專利名稱：程序化和隨時間釋放的多顆粒藥物劑型及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種用于口服的程序化和隨時間釋放的多顆粒藥物劑型。本發明也涉及該藥物劑型的制備方法。
目前可以得到許多用于口服的延遲釋放的藥物劑型。由于治療目的和活性成分的藥理特性的緣故，必須控制活性成分的釋放。結果，不是總要求血漿速率是恒定的。相反，為了避免任何習性的形成和為了限制由活性成分引起的副作用，血漿速率符合代謝規律和患者在特定晝夜期間的特殊需要是絕對有益的。例如，在些慢性疾病如局部缺血性心臟病、哮喘和關節炎的情況中，為了除去夜間癥狀或者醒來時的癥狀，應當按照這樣一種方式給藥，即僅在需要的時刻，也就是說在睡覺中或剛剛清醒時，達到理想的血漿治療水平。
在文章“一種用于口服控制釋放制劑的有機酸誘發的乙狀結腸釋放系統”藥學研究，第11卷，No.1(1994)中公開了一種藥物劑型其中活性成分的釋放是乙狀結腸型的。但是，在該文章中暗示了只要把有機酸加入藥物劑型就能夠獲得活性成分的乙狀結腸的釋放。但是，由于有有機酸的存在，這類藥物劑型會有刺激作用，這種刺激作用帶來了許多缺點，尤其在長期持續治療中。
所以，目前沒有一種不含有機酸的多顆粒的藥物劑型能夠實現在患者需要的時候達到活性成分的高濃度，同時在整天維持血漿的最小治療濃度。
申請人現已出人意料地發現獲得容易給藥并沒有刺激作用的藥物劑型是可能的。
這樣，本發明的藥物劑型釋放活性成分是延遲的和隨時間性的并且能夠在吸收后4到8小時內使得活性成分開始有效，然后在以后的8到20小時逐漸釋放全部活性成分，本發明的藥物劑型特征在于它不含有機酸并且是微顆粒或藥物球體形式，該球體由中性球芯組成，該球芯含有的第一層包衣是以至少一種水溶性聚合物和至少一種不溶于水的聚合物的混合物為主，在該混合物中均勻分布活性成分組成的顆粒，整個含有的第二層包衣是以至少兩種pH獨立的聚合物為主，該聚合物就不同的胃腸環境來說具有一定程度的滲透性，任選在該包衣中分布有至少一種依賴pH的聚合物、至少一種可塑劑和至少一種惰性填充劑。
在包裹中性球芯的包衣中活性成分的濃度是非常高的，該中性球芯使得能夠得到體積減小了的含藥球體并且由此確定小體積的藥物劑型，這種藥物劑型更容易和更樂于被患者吸收并且使每個給藥單位可給予較高劑量。
按照優選的技術方案，本發明藥物劑型的特征在于活性成分是以包裹中性球芯的包衣重量的20到100％存在的，優選60到90％，并且更優選80到90％。
包裹中性球芯和含有活性成分的包衣部分組分是水溶性聚合物，其選自于下組，尤其是聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素及其混合物，而不溶于水的聚合物選自于下組，尤其是丙烯酸和/或甲基丙烯酸樹脂、纖維素聚合物及其混合物。
水溶性聚合物與不溶于水的聚合物的重量比為0.1到0.9，優選0.3到0.7，更優選0.45到0.55。
本發明的第二層包衣是以至少兩種不依賴于pH的聚合物為主，就胃腸介質而言，這兩種聚合物的滲透速率是相互不同的，任選在該包衣中完全均勻地分布有至少一種依賴pH的聚合物、至少一種增塑劑和至少一種惰性載體。
在第二層包衣中，滲透性最低的聚合物與滲透性最高的聚合物之間的比例為97/3到80/20。
在不同滲透性速率的聚合物之間必需注意這些比例。實際上，當低滲透性的聚合物高于97％時，活性成分的釋放太遲緩；相反，當低滲透性的聚合物低于80％時，活性成分的釋放不足以延遲。
第二層包衣中的聚合物選自于下組，尤其是丙烯酸和/或甲基丙烯酸樹脂、纖維素聚合物及其混合物。
在整個第二層包衣中均勻分布的惰性載體選自于下組，尤其是滑石、無水膠體二氧化硅、硬脂酸鎂、甘油單硬脂酸酯及其混合物。
作為第二層包衣部分組分的增塑劑必須是藥學上可接受的；它選自于下組，尤其是鄰苯二甲酸乙酯、枸櫞酸三乙酯、癸二酸二丁酯、甘油三醋酸酯及其混合物。
按照本發明的優選技術方案，活性成分選自于下組，尤其是對心血管系統有活性的分子，更具體地說，是地爾硫和維拉帕米、抗炎藥、抗過敏藥和抗組胺藥。
在睡覺時間服用本發明的藥物劑型。
這樣，因為在吸收后4到8小時有效成分起效，也就是說，是在患者清醒的時刻，即在心血管意外危險最高的某些癥狀時刻。
在隨后8-20小時規律性地持續釋放。
在活性成分全部釋放完后幾個小時進行下一次給藥，患者在整個晝夜中有最小治療血漿濃度。
按照本發明藥物劑型的制備方法，它的特征在于包括下面步驟-根據流化床原理，把中性球芯放入正在工作的反應容器中；-在有機和/或含水溶劑中把懸浮于至少一種水溶性聚合物和至少一種不溶于水聚合物的溶液中的活性成分顆粒噴涂在中性球芯上；-把包衣懸浮液噴涂在上述步驟獲得的包衣顆粒上，其中包衣懸浮液含有至少一種惰性載體，其懸浮于至少兩種具有就胃腸介質而言相互不同滲透性的聚合物的混合物溶液中；-任選干燥所得該含藥球體。
把0.7g直徑為300到400μm的中性球芯裝入GPCG1型空氣流化床反應容器中并在這里給該球芯上噴涂含下列組分的懸浮液EUDRAGIT RS 100 0.525kgPVP K90 0.525kg地爾硫7.000kg藥用醇 18.760kg。
然后，把包衣混懸液噴涂在由此得到的顆粒上，混懸液含下列組分EUDRAGIT RS 100 2.000kgEUDRAGIT RL 100 0.100kg鄰苯二甲酸乙酯 0.192kgAEROSIL 0.320kg藥用滑石 0.400kg藥用醇 10.500kg丙酮 4.500kg。
把這樣得到的400到500個含藥球體裝入傳統組成的明膠硬膠囊中。
如下進行活性成分的體外釋放試驗使用帶有欄柵的常用溶解測定儀；使用純化水作溶解介質；溶解測定儀的使用條件是900ml純化水和100rpm；裝入膠囊的量相當于一個治療單位。
如下測定相對于含在所裝膠囊中的活性成分總量所釋放的活性成分量(用重量百分比表示)從0到第4小時期間每隔1小時進行溶液取樣，然后從第4到第16小時每隔2小時進行溶液取樣。用帶有240nm的UV測定儀的HPLC裝置測定樣本溶液中釋放的地爾硫。
表1中收集了所獲得的結果。
表1
實施例2構成本發明藥物劑型的含藥球體的制備其中活性成分為地爾硫使用含有下列組分的包衣混懸液按照實施例1所述的方法制備含藥球體
EUDRAGIT RS 1003.060kgEUDRAGIT RL 1000.340kg鄰苯二甲酸乙酯 0.340kgINWITOR 9000.170kg異丙醇 14.28kg丙酮 9.52kg。
按照與實施例1相同的方法，測定溶解度。結果收集在下列表2中。
表2
實施例3構成本發明藥物劑型的含藥球體的制備并且活性成分為地爾硫使用含有下列組分的包衣混懸液按照實施例1所述的方法制備含藥球體EUDRAGIT RS 1003.612kgEUDRAGIT RL 1000.638kg鄰苯二甲酸乙酯 0.425kg
INWITOR 9000.213kg異丙醇 17.850kg丙酮 11.900kg。
按照與實施例1相同的方法，測定溶解度。結果收集在下列表3中。
表3
實施例4構成本發明藥物劑型的含藥球體的制備并且活性成分為維拉帕米使用含有下列組分的包衣混懸液用維拉帕米替代地爾硫作活性成分，按照與實施例1相同的方法制備含藥球體EUDRAGIT RS 100 1.650kgEUDRAGIT RL 100 0.87kgEUDRAGIT L 100 0.063kg鄰苯二甲酸乙酯 0.165kgAEROSIL 0.274kg滑石 0.343kg藥用醇 9.000kg
丙酮 3.857kg。
按照與實施例1相同的方法，測定溶解度，使用色譜儀在278nm的UV測定釋放的維拉帕米。結果收集在下列表4中。
表權利要求
1．一種延遲和計時釋放的多顆粒的藥物劑型，它能夠在藥物劑型吸收后4到8小時內使得活性成分的藥效起作用，然后在之后的8到20小時逐漸釋放全部活性成分，其中它不含有機酸并且是含藥球體形式，該球體由中性球芯組成，該球芯含有的第一層包衣是以至少一種水溶性聚合物和至少一種不溶于水的聚合物的混合物為主，在整個混合物中都均勻分布了活性成分組成的顆粒，它們整個含有的第二層包衣是以至少兩種不依賴于pH的聚合物為主，對胃腸介質來說這些聚合物的滲透率是不相同的，任選在整個包衣中均勻地分布至少一種依賴pH的聚合物、至少一種增塑劑和至少一種惰性載體。
2．按照權利要求1所述的藥物劑型，其中活性成分是以包裹中性球芯的包衣重量的20-100％，優選60-90％，更優選80-90％存在的。
3．按照權利要求1所述的藥物劑型，其中水溶性聚合物和不溶于水的聚合物重量比是0.1到0.9，優選0.3到0.7，更優選為0.45到0.55。
4．按照權利要求1-3的任何一種所述的藥物劑型，其中水溶性聚合物選自于下組，特別是聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素及其混合物，而不溶于水的聚合物選自于下組，特別是丙烯酸和/或甲基丙烯酸樹脂、纖維素聚合物及其混合物。
5．按照權利要求1-4的任何一種所述的藥物劑型，其中滲透性最低的聚合物與滲透性最高的聚合物之間的比例為97/3到80/20。
6．按照權利要求1到5中任何一個所述的藥物劑型，其中第二層包衣的聚合物選自于下組，特別是丙烯酸和/或甲基丙烯酸樹脂、纖維素聚合物及其混合物。
7．按照權利要求1到6中任何一個所述的藥物劑型，其中均勻分布在整個第二層包衣中的惰性載體選自于下組，特別是滑石、無水膠狀二氧化硅、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯及其混合物。
8．按照權利要求1到7中任何一個所述的藥物劑型，其中活性成分選自于下組，特別是對心血管系統具有活性的分子，更具體地說是地爾硫和維拉帕米、消炎藥、抗過敏藥和抗組胺藥。
9．制備權利要求1-8中任何一個所述的藥物劑型的方法，它包括-根據流化床的原理，把中性球芯到入反應容器中；-在有機和/或含水溶劑中把懸浮于至少一種水溶性聚合物和至少一種不溶于水的聚合物溶液中的活性成分顆粒噴涂在該中性球芯上；-在上述步驟得到的包衣顆粒上噴涂包衣混懸液，該包衣混懸液含有懸浮于由至少兩種對胃腸介質具有相互不同滲透性的聚合物組成的混合物溶液中的至少一種惰性載體；-任選干燥所得含藥球體。
全文摘要
本發明涉及延遲和計時釋放的多種顆粒的藥物劑型,該劑型能夠在吸收后4到8小時內使得活性成分開始有效,然后在以后的8到20小時逐漸釋放全部活性成分。該發明的特征在于它不含有機酸并且它是含藥球體形式,該球體由中性球狀載體組成,該球狀載體含有的第一層包衣是以至少一種水溶性聚合物和至少一種不溶于水的聚合物的混合物為主,在整個混合物中都均勻分布了活性成分組成的顆粒,它們整個含有的第二層包衣是以至少兩種不依賴于pH的聚合物為主,這些聚合物對不同的胃腸環境具有不同程度的滲透性,任選在該包衣中分布有至少一種依賴pH的聚合物、至少一種增塑劑和至少一種惰性填充劑。
文檔編號A61K31/554GK1305371SQ9980743
公開日2001年7月25日 申請日期1999年5月20日 優先權日1998年5月20日
發明者E·根德羅特, G·考森, F·拉格特, M－C·克里－博維特 申請人:普羅格拉法姆實驗室公司