含有選擇性雌激素受體調節劑和甲狀旁腺激素的治療組合物的制作方法

專利名稱：含有選擇性雌激素受體調節劑和甲狀旁腺激素的治療組合物的制作方法
背景技術：
本發明涉及含有選擇性雌激素受體調節劑(SERM)和甲狀旁腺激素(PTH)或其生物活性片段的治療組合物，它刺激骨形成、增加骨質量和提高PTH的骨康復效果。本發明還涉及含有該組合物的藥盒和該組合物在哺乳動物，包括人中治療肌與骨骼脆弱，包括骨質疏松、骨質疏松骨折、低骨質量、脆弱等中的應用。更具體地說，本發明涉及(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇或其可藥用的鹽和甲狀旁腺激素或基生物活性片段的組合物、含有該組合物的藥盒和該組合物在哺乳動物，包括人中治療肌與骨骼脆弱，包括骨質疏松、骨質疏松骨折、低骨質量、脆弱等中的應用。
骨質疏松是全身性骨疾病，其特征在于低骨質量和骨組織變質，其結果是增加骨脆弱和易于骨折。在美國，該疾病每年影響超過2,500萬人，每年導致超過130萬人骨折，包括每年500,000脊柱骨折、250,000髖骨折和240,000腕骨折。髖骨折是最嚴重的，其中5-20％患者在1年內死亡，超過50％的生存者喪失行為能力。
老人有骨質疏松的危險更大，因而，隨著人口的老化，該問題預計將明顯增加。全世界骨折發生率預測在隨后的60年中將增加3倍，人們研究確定在2050年全世界將有450萬人髖骨折。
盡管男性和女性均易受到肌與骨骼脆弱，包括骨質疏松，但與男性相比女性有骨質疏松的危險更大。在絕經期后女性立即經歷骨損失的急速加速。增加骨損失導致骨質疏松的其它因素包括吸煙、酗酒、久坐生活方式和低鈣攝入。
雌激素是避免骨質疏松或女性絕經后骨損失的選擇的藥物。此外，Black等在EP0605193A1中報導了雌激素，尤其在口服時降低了LDL的血漿含量，增加有效高密度脂蛋白(HDL)血漿含量。然而，長時間的雌激素治療涉及許多疾病，包括增加了子宮癌、子宮內膜癌和可能的乳腺癌的危險，導致許多女性或者放棄這種治療或者僅在短時間內采用藥物治療。盡管子宮內膜癌的危險被認為可通過同時使用孕激素降低，但仍涉及與使用雌激素有關的可能增加的乳腺癌的危險。最近建議的尋求降低癌危險的治療制度，例如給藥孕激素和雌激素的組合導致患者經歷不可接受的出血。此外，組合孕激素和雌激素似乎減弱了雌激素的血清膽固醇降低效果。與雌激素治療有關的明顯不合乎需要的副作用支持需要開發另一種治療骨質疏松的方法，該方法具有合乎需要的血清LDL的有效效果，但不產生不良的副作用。
近來已建議許多選擇性的雌激素受體調節劑用于治療骨質疏松。據報導(Osteoporosis Conference Scrip No.1812/13 April 16/20,1993,P29),raloxifene,6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩，模仿雌激素對骨骼和髖骨的有效作用，但不同于雌激素，具有最小的子宮刺激效果[Black,L.J.等，Raloxifene(LY139481Hcl)，預防骨質疏松大鼠骨損失和降低血清膽固醇而不引起子宮肥大，J.Clin.Invest.,1994,93:63-69和Delmas,P.D.等，Raloxifene對骨質疏松的女性骨礦物密度、血清膽固醇濃度和子宮內膜的效果，New England Journal of Medicine,1997,337:1641-1647]。
US5254595公開的藥物，例如droloxifene，預防骨損失，從而降低了骨折的危險，而沒有雌激素的副產物。然而，單獨的雌激素和雌激素激動劑僅預期降低約50％的骨折危險，導致約50％的骨質減少女性仍有骨質疏松骨折的危險。
一般轉讓的US5552412(列為本文參考文獻)公開下式SERM化合物 其中變量如上文中所定義。(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇是口服活性的高效SERM，它預防骨損失，降低總血清膽固醇和在OVX大鼠中沒有類似雌激素的子宮刺激作用。
Tang等，在成骨的雌性大鼠骨架中恢復和保持骨骼1．改變骨質量和結構，J.Bone Mineral Research 7(9),P1093-1104,1992，公開了用于損失、恢復和保持(LRM)概念的數據，用于逆轉現有骨質疏松的實際探索。LRM概念使用組成代謝藥物以恢復骨質量和骨結構(+相)，隨后切換到具有建立能力的藥物以保持骨質量，以保持新骨骼(+/-相)。采用PEG2和risedronate，一種二膦酸酯的大鼠研究以顯示由PEG2引起的大多數新松骨質和骨密質在停止PEG2后通過給藥risedronate保持至少60天。
已知PTH在骨質減少大鼠骨架中刺激骨形成和恢復骨質量。在卵巢切除(OVX)大鼠中與單獨的PTH相比，當結合治療PTH和雌二醇時，進一步增加松質骨質量和結締性。(Shen等，在卵巢切除大鼠中用雌激素和雌激素加上甲狀旁腺激素的交互治療對骨架結構和強度的影響，J.ClinicalInvestigation,1995,96:2331-2338)。Shen等還公開了組合和/或依次使用抗再吸收藥物和組成代謝藥物治療骨質疏松的數據。
發明概述本發明涉及藥物組合物，其含有a．第一化合物，所述第一化合物是(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇或其可藥用的鹽；和b．第二化合物，所述第二化合物是甲狀旁腺激素或其生物活性片段。
本發明還涉及如以上段落中所述的藥物組合物，其還含有可藥用的載體或稀釋劑。
本發明還涉及如概述的前二個段落中所述的組合物，其中所述第一化合物是(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇D-酒石酸鹽和所述第二化合物是甲狀旁腺激素1-34。
本發明還涉及如概述的前二個段落中所述的組合物，其中所述第一化合物是(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇D-酒石酸鹽和所述第二化合物是甲狀旁腺激素1-38。
本發明還涉及一種稱為方法A的治療患有肌與骨骼脆弱的哺乳動物的方法，其包括向所述哺乳動物給藥在概述的前四段的任一段中所述的藥物組合物。
在方法A中一種稱為方法B的優選方法是其中所述哺乳動物患有骨質疏松癥。
在方法A中的另一種稱為方法C的優選方法是其中所述哺乳動物患有骨切開術、兒童期自發骨損失或與牙周炎有關的骨損失。
本發明還涉及一種稱為方法A1的治療患有肌與骨骼脆弱的哺乳動物的方法，其包括向所述哺乳動物給藥a．第一化合物，所述第一化合物是(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇或其可藥用的鹽；和b．第二化合物，所述第二化合物是甲狀旁腺激素或其生物活性片段。
本發明尤其涉及一種方法A1的方法，其中第一化合物和第二化合物基本上同時給藥。
本發明還尤其涉及下文稱為方法D的方法A1的方法，其中第二化合物給藥約3個月至約3年的時間。
本發明更尤其涉及方法D的方法，接著給藥第一化合物約3個月至約3年時間，在所述該約3個月至約3年的時間內不給藥第二化合物。
本發明還更尤其涉及方法D的方法，接著給藥第一化合物的超過約3年的時間，在所述超過約3年的時間內不給藥第二化合物。
本發明還涉及一種下文稱為方法E的治療患有肌與骨骼脆弱的哺乳動物的方法，其包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的在概述的前三段的任一段中所述的組合物。
方法E中的優選方法是其中提高面部整容、上頜骨整容或下頜骨整容后的骨愈合速率，誘導椎骨骨性接合，提高長骨伸長，提高骨移植或長骨骨折的愈合速率或提高修復向內生長。
在本發明的所有方法中，優選哺乳動物是人或陪伴動物。術語“陪伴動物”是指家庭寵物或其它馴養動物，如，但不限于，牛、羊、雪貂、豬、馬、家禽、魚、兔子、山羊、狗、貓等。尤其優選的陪伴動物是狗和貓。
在本發明的所有方法中，尤其優選哺乳動物是人。
本發明還涉及用于治療患有肌與骨骼脆弱的哺乳動物的藥盒，包括a．以第一單元劑量形式的(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇或其可藥用的鹽和可藥用的載體或稀釋劑；b．以第二單元劑量形式的甲狀旁腺激素或其生物活性片段和可藥用的載體或稀釋劑；和
c．容器。
本發明尤其涉及在上一段中所述的藥盒，其中所述第一單元劑量形式含有(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇D-酒石酸鹽和第二單元劑量形式含有甲狀旁腺激素1-34。
本發明尤其涉及在上一段中所述的藥盒，其中所述第一單元劑量形式含有(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇D-酒石酸鹽和第二單元劑量形式含有甲狀旁腺激素1-38。
在本發明的所有的組合物、方法和藥盒中，尤其優選使用(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇D-酒石酸鹽。
短語“有低骨質量的疾病”是指其中骨質量的水平低于世界衛生組織“Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteopotosis(1994),Report of a World Health Organization Study Group.World Health Organization Technical Series 843”的標準中定義的年齡具體正常值的疾病，還包括兒童期自發和原發骨質疏松。在骨質疏松治療中包括長期并發癥，例如脊柱彎曲的預防或減弱、身高不足、修復手術，和前列腺機能障礙的預防。還包括增加骨骨折愈合速率和提高成功骨移植的速率，還包括牙周疾病和牙槽骨損失。
短語“有低骨質量的疾病”還指已知具有比發生如上所述的疾病，包括骨質疏松的平均機會明顯高的哺乳動物(例如絕經期后女性、年齡超過60歲的男性和用已知由于副作用導致骨質疏松的藥物(例如糖皮質激素)治療的人)。
本領域的技術人員將認識到術語骨質量實際上是指每單位面積的骨質量，它有時(盡管不嚴格地準確)稱為骨礦物密度。
用于本說明書和權利要求書中的短語“生物活性片段”是指母體蛋白質的一部分，它在如下實施例1所述的試驗中具有活性。
短語“肌與骨骼脆弱”是指患者具有低骨質量和/或低肌肉質量身體狀況，包括疾病、病癥和癥狀，例如，但不限于，有低骨質量的癥狀、骨質疏松、有低肌肉質量的癥狀、骨切開術、兒童期自發骨損失、與牙周炎有關的骨損失、面部整容、上頜骨整容、下頜骨整容和骨折后的骨愈合。此外，肌與骨骼脆弱包括所述癥狀，例如新連接的修復和需要骨向內生長的骨之間的界面。
用于本文的術語“治療”包括治愈、預防和減輕治療。
用于本文術語中的括號內的正號或負號說明由特定立體異構體旋轉的平面偏振光方向。
本發明的組合物可包括用于其中的化合物的水合物。
本發明的藥物組合物和方法比相同劑量的單獨的如上所述的(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇或如上所述的單獨的甲狀旁腺激素或其生物活性片段獲得的有較高水平的骨質量。因此，本發明的化合物的組合增加骨質量，與使用二者中每一種藥劑相比較大程度地降低骨折率。本發明通過提供組合物和方法對現有技術作出重大貢獻，增加和保持骨質量，從而預防、阻滯和/或抑制骨質疏松和相關骨疾病。
由本發明的說明書和權利要求書，其它特征和優點將是變得清楚。
發明的詳細說明本發明的第一化合物是(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫萘-2-醇或其可藥用的鹽，它具有式Ⅰ的結構 (-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫萘-2-醇或其可藥用的鹽如上述引用的一般轉讓的US5552412中所述制備。
(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫萘-2-醇D酒石酸鹽如上一段落中所述制備或如國際專利申請公開WO97/16434號(已指定美國)中所述制備，列為本文參考文獻。
本發明的第二化合物是甲狀旁腺激素(Sigma Chemical Company,3050Spruce Street,St.Louis,Missouri,63103，參見其中的目錄和參考文獻)或其生物活性片段，例如由Sigma Chemical Company得到，3050 Spruce Street,St.Louis,Missouri,63103，參見其中的目錄和參考文獻。尤其優選的甲狀旁腺是甲狀旁腺激素1-34，這由地址如上的Sigma Chemical Company得到。另一尤其優選的甲狀旁腺是甲狀旁腺激素1-38，這由地址如上的SigmaChemical Company得到。
此外，當用于本發明的組合物和方法中的化合物或其可藥用的鹽形成水合物或溶劑化物時，該水合物或溶劑化物也在本發明的范圍中。
本發明的藥物組合物和方法都適合于治療用途，作為藥物它們在哺乳動物，尤其是人中活化骨更新或預防骨吸收或增加骨形成。由于這些功能與骨質疏松和與骨骼有關的疾病密切相關，這些組合物由于它們對骨骼的作用預防、阻止、抑制或逆轉骨質疏松。
本發明的組合物和方法作為藥物在治療哺乳動物(例如人)的肌與骨骼脆弱(例如有低骨質量或低肌肉質量的疾病，包括骨質疏松)的作用由本發明的化合物在如US5552412中所述的常規試驗中的活性說明。本發明的組合物的作用的其它證據在如下實施例1中說明。該試驗還提供了一種方法，從而本發明的化合物的活性可以在本身之間進行比較或與其它已知化合物的活性比較。這些比較的結果用于確定在哺乳動物，包括人中治療該疾病的劑量范圍。
本發明的化合物的給藥可以經任何方法，它系統地和/或局部地提供本發明的組合物的化合物。這些方法包括口服途徑、腸胃外的、十二指腸內途徑等。通常本發明的化合物是口服給藥，但腸胃外給藥(例如靜脈內、肌內、經皮、皮下或髓內)也可采用，其中口服給藥不適合于緊急目的或其中患者不能咽下藥物的情況。本發明的兩種不同化合物可同時或以任何順序依次給藥或含有如上所述的第一化合物和如上所述的第二化合物和可藥用的載體或稀釋劑的單一藥物組合物給藥。
在任何情況下，給藥化合物的數量和時間當然將取決于所治療的患者、病情的嚴重程度、給藥的方式和臨床醫生的判斷。因此，由于患者與患者的變異性，如下給出的劑量僅是指導，醫生可確定藥物的劑量以獲得醫生認為對每個患者合適的活性(例如骨質量增加)。在考慮所需的活性程度時，醫生必須平衡許多因素，例如骨質量起始含量、患者的年齡、先前患的疾病以及患的其它疾病(例如心血管疾病)。例如，給藥(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫萘-2-醇可提供心血管效果，尤其對于絕經期后婦女。如下段落提供本發明的各個組分的優選劑量范圍。
(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫萘-2-醇的有效劑量為0.0001-100mg/kg/天，優選0.001-10mg/kg/天。
甲狀旁腺激素有效劑量為0.0001-10mg/kg/天，優選0.001-1.0mg/kg/天。
當上述兩種化合物的D-酒石酸鹽或其它可藥用的鹽用于本發明時，技術人員能夠通過計算鹽形式的分子量和進行簡單的計算化學計量比率計算有效劑量數量。當甲狀旁腺激素的生物活性片段用于本發明時，技術人員將通過在實施例1中的試驗中比較甲狀旁腺激素和其生物活性片段的活性確定有效劑量數量。
本發明的化合物通常以含有至少一種本發明的化合物或其可藥用的鹽與可藥用的的載體或稀釋劑的藥物組合物形式給藥。因此本發明的化合物和其可藥用的鹽可以任何常規口服、腸胃外或經皮劑量形式單獨或一起給藥。當單獨給藥時，隨后給藥本發明的其它化合物或其可藥用的鹽。
對于口服給藥，藥物組合物采取溶液、懸浮液、片劑、丸劑、膠囊、粉劑等的形式。含有各種賦形劑，例如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣的片劑與各種崩解劑，例如淀粉，優選馬鈴薯或木薯淀粉和某些復合硅酸鹽，與粘合劑，例如聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯樹膠一起使用。此外，潤滑劑，例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石通常用于片劑用途。類似類型的固體組合物還在軟和硬填充明膠膠囊中用作填料，在這方面優選的物質包括乳糖或以及高分子聚乙二醇。當口服給藥需要含水懸浮液和/或酏劑時，本發明的化合物或其可藥用的鹽可與各種增甜劑、香料、著色劑、乳化劑和/或懸浮劑，以及稀釋劑，如水、乙醇、丙二醇、甘油和其各種組合結合使用。
對于腸胃外給藥，可采用在芝麻油或花生油或含水丙二醇中的溶液，以及相應水溶性鹽的無菌水溶液。該水溶液如果需要可合適地緩沖，液體稀釋劑首先使得與足夠的鹽水或蔗糖等滲。這些水溶液尤其適用于靜脈內、肌個、皮下和經皮注射用途。在這方面，采用的無菌含水介質容易地通過本領域技術人員已知的標準技術得到。
對于經皮(例如表面)給藥，制備稀釋無菌、含水或部分含水溶液(通常為約0.1％-5％的濃度)、其它類似的上述腸胃外溶液。
用一定量的每個活性組分制備各種藥物組合物的方法是已知的，或從該公開內容對于本領域技術人員是顯而易見的，例如參見Remington’sPharmaceutical scienes,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,19th Edition(1990)。
本發明的藥物組合物可含有0.1％-95％本發明的化合物或其可藥用的鹽的復合藥，優選1％-70％。在任何情況下，給藥的組合物或制劑將以治療所治療的患者的疾病/癥狀的有效數量含有一定數量的本發明的化合物或其可藥用的鹽。
由于本發明涉及用兩種可分別給藥的活性組分的組合的治療，因此本發明還涉及以藥盒形式組合單獨的藥物組合物。藥盒包括兩種單獨的藥物組合物(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫萘-2-醇或其可藥用的鹽和甲狀旁腺激素或其生物活性片段。藥盒包括含有各自的組合物的容器，例如分裝的小瓶或分裝的箔盒，然而，各自的組合物還可包含在單一的未分裝的容器中。藥盒一般包括用于給藥各自組分的說明，藥盒形式在各自組分優選以不同劑量形式(例如口服和腸胃外)給藥時是尤其有利的，或當需要由臨床醫生確定復合藥的單個組分時以不同的劑量間隔給藥。
該藥盒的一個實例是所謂的發皰藥包裝，發皰包裝是包裝工業已知的，廣泛用于藥物單元劑量形式(片劑、膠囊等)的包裝。發皰包裝通常由覆蓋有箔的相對硬的材料，優選透明塑料材料的薄片組成。在包裝過程中，在塑料箔中形成凹穴，凹穴具有所包裝的片劑或膠囊的尺寸和形狀。隨后，將片劑或膠囊放置入凹穴中，相對硬的材料的薄片在相對于形成凹穴的方向上在箔表面上相對于塑料箔密封。結果片劑或膠囊密封在塑料箔和薄片之間的凹穴中。薄片的強度優選應使得片劑或膠囊可通過在凹穴上手工加壓，從而在薄片的凹穴位置上形成開口由水皰包裝中取出。片劑或膠囊隨后可經所述開口取出。
最好是在插卡上提供記憶幫助，例如以片劑或膠囊附近的編號形式，從而編號相應于具體在片劑或膠囊應被攝取的用藥法的天數。該記憶幫助的另一實例是印在卡上的日程表，例如如下“第一周，星期一、星期二、…等…，第二周，星期一，星期二…”等。記憶幫助的其它變化將是顯然的。“日劑量”可以是在一定天數內服用的單個片劑或膠囊或若干丸劑或膠囊。同樣SERM的日劑量可以由一個片劑或膠囊組成，而甲狀旁腺激素或其生物活性片段的日劑量可由若干片劑或膠囊組成。記憶幫助應反映這些內容。
在本發明的另一具體實施方案中，提供按照所需應用的次序一次分配日劑量的分配器。優選分配器帶有記憶幫助，從而進一步有助于按照用藥法用藥。該記憶幫助的實例是機械計數器，它指出已分配的日劑量的數目。該記憶幫助的另一實例是帶有液晶讀出器或可聞提醒信號的電池提供能量的記憶微片，例如讀出所攝取的上次日劑量數據和/或在下一次攝取時向人提醒。
實施例1將6.5月齡的S-D雌性大鼠進行模擬手術(n=18)或切除卵巢(OVX)(n=42)，手術后6天，將9天模擬手術的大鼠和7只OVX大鼠殺死作為處理前對照組，而其余的OVX大鼠用PTH(40μg/kg/天，以0.1％牛血清(BAS)溶液皮下注射(s.c.))、(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(0.1mg/kg/天，在5％乙醇/水中口腔管飼(o.g.))或兩者組合(40μg/kg/天，s.c.注射PTH和0.1mg/kg/天，口腔管飼(o.g.)(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫萘-2-醇)處理60天。所有大鼠在尸體解剖前12和2天時皮下注射10mg/kg鈣黃綠素(Sigma Chemical Co.,St.Louis,MO)。用鄰近脛骨干骺端通過標準靜態和動態組織形態學技術(ParfittA.M.et al.,Bone histomorphometry:Standardization of nomenclature,symbols,and units,J Bone Miner Res 2:595-610,1997)測定小梁骨體積(TBV,％)、標記周長百分數(L.Pm,％)、折骨周長百分數(Oc.Pm,％)、每mm骨表面的折骨數目(Oc.N)和骨形成速率/骨體積(BFR/BV,％/yr)。根據已知方法(Meng,X.W.et al.,Temporal expression of the anabolic action of PTH in cancellous boneof ovariectomized rats,J Bone Miner Res 11:421-429,1996)通過切跡試驗測定最初最大負荷和遠側股骨干骺端小梁骨的強直。
研究結果和討論與模擬的對照組相比，在60天后OVX大鼠在如下方面導致明顯下降，TBV(-61％)、最初最大負荷(-73％)和強直(-70％)，在以下方面顯示增加，L.Pm(+78％)、Oc.Pm(+100％)和BFR/BV(+127％)。通過增加骨形成和降低骨吸收，PTH治療恢復TBV和最初最大負荷和強直至超過裝假對照組的水平。與OVX對照組相比，(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫萘-2-醇明顯降低骨形成和骨吸收，沒有明顯增加TBV(+9％)和最初最大負荷(+82％)。與PTH單獨治療相比，PTH和(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫萘-2-醇的結合治療通過比骨形成更多地降低骨吸收，明顯增加TBV(+24％)和最初最大負荷(+86％)。當與裝假對照組相比時，在結合治療組中TBV和最初最大負荷明顯增加。與OVX對照組相比，在用(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫萘-2-醇治療的所有大鼠中明顯降低了總血清膽固醇，而在PTH單獨組中沒有明顯改變。
這些數據表示PTH和(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫萘-2-醇的結合治療使固定的骨質疏松的OVX大鼠同時恢復骨質量和骨強度，使這些大鼠的近側脛骨和遠側股骨增加松質骨。通過與骨形成相比更大地抑制骨吸收(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫萘-2-醇提高了PTH的骨恢復效果。這些結果清楚地說明在絕經期后骨損失的動物模型的固定骨質疏松骨骼中，組成代謝藥，例如PTH和(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫萘-2-醇的結合治療的協同效果。
應理解，本發明并不限于本文所述的具體實施方案，但可進行各種改變和改進而不違背在權利要求中限定的新概念的精神和范圍。
權利要求
1．一種藥物組合物，其含有a．第一化合物，所述第一化合物是(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇或其可藥用的鹽；和b．第二化合物，所述第二化合物是甲狀旁腺激素或其生物活性片段。
2．權利要求1的藥物組合物，其還含有可藥用的載體或稀釋劑。
3．權利要求1的藥物組合物，其中所述第一化合物是(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇D-酒石酸鹽和所述第二化合物是甲狀旁腺激素1-34。
4．權利要求1的藥物組合物，其中所述第一化合物是(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇D-酒石酸鹽和所述第二化合物是甲狀旁腺激素1-38。
5．一種治療患有肌與骨骼脆弱的哺乳動物的方法，其包括向所述哺乳動物給藥權利要求1的藥物組合物。
6．權利要求5的方法，其中所述第一化合物是(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇D-酒石酸鹽和所述第二化合物是甲狀旁腺激素1-34。
7．權利要求5的方法，其中所述第一化合物是(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇D-酒石酸鹽和所述第二化合物是甲狀旁腺激素1-38。
8．權利要求5的方法，其中所述哺乳動物患有骨質疏松癥。
9．權利要求5的方法，其中所述哺乳動物患有骨切開術、兒童期自發骨損失或與牙周炎有關的骨損失。
10．權利要求5的方法，其中治療骨折、面部整容、上頜骨整容或下頜骨整容后的骨愈合，誘導椎骨骨性接合，提高長骨伸長，提高骨移植的愈合速率或提高修復向內生長。
11．權利要求10的方法，其中治療人骨折。
12．權利要求8的方法，其中治療人骨質疏松。
13．一種治療患有肌與骨骼脆弱的哺乳動物的方法，其包括向所述哺乳動物給藥a．第一化合物，所述第一化合物是(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇或其可藥用的鹽；和b．第二化合物，所述第二化合物是甲狀旁腺激素或其生物活性片段。
14．權利要求13的方法，其中第一化合物和第二化合物基本上同時給藥。
15．權利要求13的方法，其中第二化合物給藥約3個月至約3年的時間。
16．權利要求15的方法，接著給藥第一化合物約3個月至約3年時間，在所述約3個月至約3年的時間內不給藥第二化合物。
17．權利要求15的方法，接著給藥第一化合物的超過約3年的時間，在所述超過約3年的時間內不給藥第二化合物。
18．權利要求13的方法，其中所述哺乳動物患有骨質疏松癥。
19．權利要求18的方法，其中所述哺乳動物是人。
20．權利要求13的方法，其中所述哺乳動物患有骨切開術、兒童期自發骨損失或與牙周炎有關的骨損失。
21．權利要求13的方法，其中治療骨折、面部整容、上頜骨整容或下頜骨整容后的骨愈合，誘導椎骨骨性接合，提高長骨伸長，提高骨移植的愈合速率或提高修復向內生長。
22．權利要求21的方法，其中治療人骨折。
23．一種藥盒，其包括a．以第一單元劑量形式的(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇或其可藥用的鹽和可藥用的載體或稀釋劑；b．以第二單元劑量形式的甲狀旁腺激素或其生物活性片段和可藥用的載體或稀釋劑；和c．容器。
24．權利要求23的藥盒，其中所述第一單元劑量形式含有(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇D-酒石酸鹽和所述第二單元劑量形式含有甲狀旁腺激素1-34。
25．權利要求23的藥盒，其中所述第一單元劑量形式含有(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇D-酒石酸鹽和所述第二單元劑量形式含有甲狀旁腺激素1-38。
26．權利要求1的藥物組合物在制備用于治療患有肌與骨骼脆弱的哺乳動物的藥物中的用途。
27．權利要求26的用途，其中所述第一化合物是(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇D-酒石酸鹽和所述第二化合物是甲狀旁腺激素1-34。
28．權利要求26的用途，其中所述第一化合物是(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇D-酒石酸鹽和所述第二化合物是甲狀旁腺激素1-38。
29．權利要求26的用途，其中所述哺乳動物患有骨質疏松癥。
30．權利要求26的用途，其中所述哺乳動物患有骨切開術、兒童期自發骨損失或與牙周炎有關的骨損失。
31．權利要求26的用途，其中治療骨折、面部整容、上頜骨整容或下頜骨整容后的骨愈合，誘導椎骨骨性接合，提高長骨伸長，提高骨移植的愈合速率或提高修復向內生長。
32．權利要求31的用途，其中治療人骨折。
33．權利要求29的用途，其中治療人骨質疏松。
全文摘要
本發明涉及含有(－)－順－6－苯基－5－(4－(2－吡咯烷－1－基—乙氧基)－苯基)－5,6,7,8－四氫萘－2－醇或其可藥用的鹽和甲狀旁腺激素或其生物活性片段的藥物組合物和方法,使用該組合物的方法和含有該組合物的藥盒。該組合物用于治療肌與骨骼脆弱,包括骨質疏松、骨質疏松骨折、低骨質量和脆弱。
文檔編號A61K38/29GK1305373SQ99807345
公開日2001年7月25日 申請日期1999年5月26日 優先權日1998年6月16日
發明者柯華珠, 戴維·D·湯普森 申請人:輝瑞產品公司