專利名稱：氣霧劑組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種氣霧劑組合物。本發明具體涉及包含液體拋射劑和顆粒材料的懸浮體形式的氣霧劑組合物。
懸浮體形式的氣霧劑組合物的有效使用通常要求所述懸浮體包含顆粒物質的均一分散體，從而確保恒定量的已知組分的氣霧劑的生產。由于顆粒材料在拋射劑中的分散性不好和/或顆粒物質容易聚集并且甚至不可逆聚集，因而可能形成非均勻的分散體。
懸浮體形式的包含顆粒物質的氣霧劑組合物可以用來傳遞許多活性物質。具體應用包括藥物懸浮體，用于顆粒形式藥物的給藥。
含顆粒的氣霧劑組合物的藥物應用的一個實例為吸入懸浮體。吸入懸浮體用于傳遞顆粒藥物至肺或上呼吸道。所述懸浮體適于充裝于裝有計量閥的容器內。因而每次使用可以定量給藥。這些容器使用方便并且便于攜帶。
這種定量吸入器通常由壓力容器組成，所述容器具有一個固定體積的計量閥來計量裝于容器內的藥物懸浮體的各次劑量。為確保懸浮的顆粒藥物的精確劑量給藥，重要的是所述懸浮體必須穩定和均勻分散并且在所述容器的使用周期內閥運作保持可重復和有效。所述懸浮體通常包含藥物顆粒，它分散于在使用中用作拋射劑的液化氣體中。按下計量閥的閥桿，定量的拋射劑部分快速汽化從而使懸浮的顆粒藥物霧化，隨后所述藥物被使用者吸入。
通常使用含氯氟烴如CFC-11、CFC-12和CFC-114作為在定量吸入器中的拋射劑。用于肺部給藥的顆粒藥物所需的顆粒尺寸為約0.05μm-11μm的中等空氣動力學直徑。在吸入劑中藥物顆粒的尺寸范圍是重要的。較大顆粒不能或不易滲透進入肺而較小尺寸的顆粒易于被呼出。然而，約0.05μm-11μm的顆粒具有高的表面能，并因此難以在拋射劑中被初始分散，并且一旦分散，容易不需要的聚集并最終快速導致顆粒的不可逆聚集。在CFC作為拋射劑的實例中可以通過加入溶于CFC的表面活性劑來克服這個問題，表面活性劑包覆藥物顆粒并通過立體位阻來防止聚集。表面活性劑的存在也被認為有助于閥的性能。在實踐中藥物顆粒在液體CFC-11中被均化，所述CFC-11中包含了溶于其中的表面活性劑如卵磷脂、油酸或脫水山梨醇三油酸酯。得到的大量的懸浮體被配制至單個的定量吸入器中并加入高蒸氣壓的拋射劑如液化氣體CFC-12/CFC-114。這種設計被證實可滿足使用，盡管加入的表面活性劑對使用吸入劑的可察覺味道有不良影響。例如油酸產生一種苦的味道。
近年來含氯氟烴對地球大氣平流層中的臭氧層的破壞作用日益明顯。因而連續使用CFC變得不可接受并在一些情況下已被當地法規所禁止。
具有與以前使用的CFC拋射劑相同物理性能并被建議用于定量吸入劑的替代拋射劑為氫氟烷，稱為HFA-134a和HFA-227。然而在嘗試將氫氟烷配制加入氣霧劑組合物如吸入懸浮體時存在問題。首先，用于CFC基懸浮體的可接受表面活性劑不能充分溶于氫氟烷來防止顆粒藥物的不可逆聚集的發生。第二，在可接受的溫度下HFA-134a和HFA-227都不是液體，這樣在充裝至單獨壓力容器前顆粒材料的大量均化只能在壓力下進行。
曾經提出過許多建議使用氫氟烷作為壓力定量吸入劑的拋射劑，如專利說明書(WO 92/06675,Minnesota Mining and ManufacturingCompany)建議使用非揮發性的共溶劑來改進氫氟烷拋射劑的溶劑特征并由此增加溶解性并因此可以使用通常用于CFC基定量吸入劑的表面活性劑。然而共溶劑的存在可能導致較差的霧化性能。此外，所建議的醇類不揮發性的共溶劑可產生不愉快的辛辣味道。
專利說明書(WO 91/11173和WO 92/00061,Fisons)建議使用可充分溶于HFA-134a和HFA-227的替代表面活性劑。然而提出的表面活性劑在使用時可能存在毒性問題。因此在藥物管理部門允許將它們用于人用的產品前，必須進行大量的并且昂貴的毒性研究。
Glaxo Group Limited在WO 96/19968中提出藥用氣霧劑配方，該配方含有顆粒藥物、至少一種糖和一種氟烴或含氫的含氯氟烴拋射劑。據稱用于所述配方的顆料的尺寸通過使用常規技術如研磨或微粉化進行選取。據稱所述氣霧劑配方的懸浮穩定性特別突出。
提出采用氫氟烷的定量吸入劑的其它建議參見專利說明書WO92/08477(Glaxo Group Limited)和專利說明書EP 372777(RikerLaboratories,Inc.)。
因此需要提供適用于如吸入劑的氣霧劑組合物，所述組合物包含在拋射劑中的顆粒物質懸浮體，所述組合物具有良好的分散性能，不易聚集并且在使用時可有效地霧化，同時具有良好的閥性能。
本發明的一個目的是提供包含適用于如吸入劑的顆粒材料的氣霧劑組合物，其組成既能減少不需要的顆粒材料的聚集，還易于并使顆粒材料均勻分散，并能可接受地傳遞顆粒材料。
本發明的另一個目的是提供一種添加劑，它包含用于如氣霧劑組合物的制劑的顆粒材料。
本發明的另一個目的是提供一種容器，如含有這種組合物的吸入器。
本發明的另一個目的是提供一種充裝這種組合物的容器，如結合了分配裝置閥的定量吸入器，所述組合物確保良好的分散性能以及在所述容器的使用周期內良好的閥性能。
本發明的另一個目的包括充裝這種組合物的容器的制備方法以及所述組合物的給藥法。
根據本發明的第一方面，提供含有一種拋射劑和含于其中的第一顆粒材料和第二顆粒材料的氣霧劑組合物，第一顆粒材料含有0.05-11μm范圍內的中等空氣動力學直徑的顆粒，第二顆粒材料含有15-200μm范圍內的中等體積直徑的顆粒。
組合物貯存時拋射劑為液體形式，而在使用時蒸發。意外發現15-200μm的中等體積直徑的第二顆粒材料與0.05-11μm中等空氣動力學直徑的第一顆粒材料的組合可以改進分散并減少顆粒的聚集，降低不可逆聚集的風險，同時懸浮體在使用時還具有良好的霧化性能。初步看來這個結果是出乎意料的，其它不溶性顆粒的包含一直被認為是不適當的，會導致較差的霧化性能和由于如堵塞導致差的閥操作性。本發明因此可以恒定并且穩定的濃度傳遞顆粒材料。
盡管我們不愿受理論的束縛，但我們認為15-200μm的中等體積直徑的第二顆粒材料的存在減少了第一顆粒材料不可逆聚集的風險，因為較大顆粒相互之間不能充分緊密堆集從而進行初級最小能量的顆粒的堆集。“不可逆聚集”是指不能通過用手搖晃分散的顆粒的聚集。
在所述氣霧劑組合物中，第一和第二顆粒材料被認為以簡單的混合物的形式存在或者較小的第一顆粒材料的一些或全部與第二顆粒材料的較大顆粒相互作用的形式存在。因此第二顆粒材料的存在有助于防止第一顆粒材料非特性吸附至充裝有氣霧劑組合物的容器的內壁并且有助于破碎可能形成的第一顆粒材料的聚集體。
拋射劑中存在的第二顆粒材料可導致絮凝，即懸浮顆粒的松散締合成蓬松的絮凝體。絮凝與不可逆聚集的不同之處在于它在次級最小能量時發生并可通過用手搖晃進行分散。拋射劑中第二顆粒材料的絮凝可以在沒有或在有第一顆粒材料的存在下發生。當在沒有第一顆粒材料的存在下發生絮凝時，令人感到奇怪的是另外含有第一顆粒材料的等量的組合物可以抑制絮凝的形成。而拋射劑中的第二顆粒材料在第一顆粒材料的存在下形成的絮凝不會影響本發明，因為它可以在使用前通過用手搖晃來除去。此外，它還有助于防止在初級最低能量下的不可逆聚集。
“體積直徑”是指具有與所述顆粒相同體積的球的直徑。第二顆粒材料根據其體積直徑來選取，因為它是第二顆粒材料的物理體積，它被認為在決定懸浮體的性能上是重要的。
“空氣動力學直徑”是指體積直徑乘以所述顆粒密度(gcm-3)與密度為1gcm-3相同體積直徑的顆粒的密度之比的平方根。因此第一顆粒材料根據它的體積直徑(考慮了它的密度)進行選取。在上面給出的“空氣動力學直徑”定義中為與傳統氣霧劑實踐保持一致，假設第一顆粒材料為球形。此外，通常由于第一顆粒材料的顆粒密度約為1-2gcm-3，第一顆粒的空氣動力學直徑約等于其體積直徑。
根據本發明另一個方面，提供充裝本發明氣霧劑組合物的容器，所述容器包括一個閥出口。容器的內容物適于被加壓至最高達6.895×105Pa(100psig)的壓力。優選所述容器包括一個能傳遞氣霧劑形式的定量懸浮體的計量閥出口。優選所述容器為吸入器的形式。根據本發明的另一個方面，提供了結合了所述容器的吸入裝置。
根據本發明的另一個方面，提供了制備一種氣霧劑組合物的方法，包括(a)形成含有0.05-11μm范圍內的中等空氣動力學直徑顆粒的第一顆粒材料和15-200μm范圍內的中等體積直徑顆粒的第二顆粒材料的混合物；(b)分別將計量分數的所述混合物和拋射劑配制到一個容器內；并且(c)封口所述容器。或者在配制到各個容器前將所有組分進行混合。
所述容器適于加壓并且包括一個出口閥，優選為一個定量分配閥。
與沒有第二顆粒材料的第一顆粒材料相比，由于改進了流動特性，第一顆粒材料和第二顆粒材料的混合物易于定量充裝至所述容器中。所述混合物適于在充裝拋射劑前定量充裝至容器內。在加入的拋射劑中，所述混合物獲得的改進的分散性可以省略在配制到容器前提供均勻懸浮體的步驟。為與制備氣霧劑的傳統方法保持一致，在將所述混合物充裝至容器后封口所述容器，隨后通過如形成密封一部分的出口閥將拋射劑充裝至所述容器內。
根據本發明的另一個方面，提供了具有0.05-11μm范圍內的中等空氣動力學直徑的第一顆粒材料和具有15-200μm范圍內的中等體積直徑的第二顆粒材料的混合物。
根據本發明的另一個方面，提供了顆粒材料。例如具有15-200μm的中等體積直徑的乳糖來改進拋射劑懸浮體中具有0.05-11μm中等空氣動力學直徑的顆粒材料的分散特性的用途。
根據本發明的另一方面，提供了將顆粒材料給予需要它的病人的方法，包括病人吸入含有蒸發的拋射劑和活性劑混合物的氣霧劑，活性劑混合物包括具有0.05-11μm中等空氣動力學直徑的顆粒和具有15-200μm中等體積直徑的第二顆粒材料。在所述方法的應用中，由拋射劑蒸發產生的力將顆粒活性劑從所述混合物中分離出來，這樣可以獲得活性劑并適于吸入后的肺沉積。可以通過口腔或鼻腔應用所述方法。
根據本發明的另一個方面，提供了用于治療呼吸疾病的含有活性劑混合物的氣霧劑組合物，所述活性劑混合物包含具有0.05-11μm的中等空氣動力學直徑的顆粒和具有15-200μm的中等體積直徑顆粒的第二顆粒材料。
優選第一顆粒材料具有1-10μm，更優選為1-5μm范圍內的中等空氣動力學直徑。當本發明的氣霧劑組合物以吸入劑形式使用時這種優選范圍最適于呼吸傳遞。
優選第二顆粒材料具有大于20μm，適宜于20-125μm，較優選為25-125μm，更優選為30-125μm，更加優選為38-125μm的中等體積直徑。此外優選范圍可以包括45-125μm和63-125μm。
第二顆粒材料適宜足夠軟從而確保沒有損壞或使損壞最小，諸如在像定量吸入器的使用壽命內閥能耐受住刮擦。定量吸入器能夠提供超過一百次的噴射或觸發，并且理想的情況是每天四次、每次兩噴的使用中有良好的重現性。所述閥不能有任何明顯的損壞對于確保在容器的使用周期內提供均勻懸浮體的每個劑量足夠穩定的噴射或觸發是十分重要的，從而可確保如作為第一顆粒材料的藥物的合適和充分精確的傳遞。
足夠軟的第二顆粒材料同樣還可減少可能由于顆粒材料存積于閥頭而防止每次使用后閥的正確復位帶來的閥的泄漏的可能性。優選第二顆粒材料的軟度小于6.5Mohs硬度，較優選小于5Mohs硬度，更優選小于4Mohs硬度，并更加優選小于3Mohs硬度。最小的Mohs硬度為0。優選范圍為2-4，更優選為2-3Mohs硬度。
含有本組合物的壓力容器中閥的性能可能還和/或受包含第二顆粒材料的顆粒的形狀的負面影響。第二顆粒材料優選為基本球形或橢圓形。盡管我們不希望受到理論的束縛，但推測通常為曲線輪廓的第二顆粒材料由于減少了如閥頭的刮擦(可能導致閥的泄漏和/或不精確閥計量)的可能性而確保了更好的閥性能。第二顆粒材料的形狀和軟度的最佳組合取決于所討論的材料和使用的閥頭。例如，在使用前，特別軟的第二顆粒材料可以在充裝于容器內的氣霧劑組合物中形成必需的良好的懸浮體和分散性能，并且不產生或產生極小的損壞，盡管第二顆粒材料的顆粒大多數為非球形或非橢圓形，如片狀或盤狀。
Carr指數為粉末形狀材料流動性能的一種度量，主要取決于所含粉末的顆粒的形狀和尺寸。Carr指數的定義如下 在25℃下測量Carr指數，比較傾入容器時粉末材料的密度與在敲擊容器使粉末材料沉降達到一個基本固定的值后相同材料在相同容器中的密度。
包含第二顆粒材料、大多數顆粒(即＞50％)大于100μm的顆粒的Carr指數優選小于14％，較優選小于12％，更優選小于10％。
包含第二顆粒材料、大多數顆粒(即＞50％)小于100μm的顆粒的Carr指數優選小于28％，較優選小于26％，更優選小于24％。
包含第二顆粒材料、大多數顆粒(即＞50％)小于40μm的顆粒的Carr指數優選小于35％，較優選小于33％，更優選小于31％。
包含第二顆粒材料、大多數顆粒(即＞50％)小于20μm的顆粒的Carr指數優選小于65％，較優選小于63％，更優選小于61％。
第一顆粒材料與第二顆粒材料的重量比優選為1∶0.1-1∶500，所述重量是指與拋射劑混合的第一顆粒材料的重量與第二顆粒材料的重量并因此包含溶于拋射劑的材料。第一顆粒材料的重量與第二顆粒材料的重量比更優選為1∶1-1∶200，較優選為1∶10-1∶100，更優選為1∶25-1∶67。具體懸浮體所選的實際比率尤其取決于拋射劑中第一和第二顆粒材料各自的溶解性、顆粒材料所需的劑量和用法以及第一顆粒材料和第二顆粒材料的相互作用程度。第一與第二顆粒材料的重量比的另一個優選范圍為1∶5-1∶50。
所用的各種顆粒材料的實際量和尺寸尤其取決于拋射劑中各種顆粒材料的溶解性和所需各種顆粒材料的類型和劑量。氣霧劑組合物適于含有80-99.999％(重量)、更適于含有90-99.9％(重量)的拋射劑。因此所用顆粒材料(包括溶解和未溶解的材料)的總重量，適宜為組合物總重量的20-0.001％(重量)，更優選為組合物總重量的10-0.1％(重量)。組合物(包括溶解和未溶解的材料)中第一顆粒材料的濃度，優選為所述組合物總重量的1-0.0001％(重量)，更優選為0.5-0.005％(重量)。
第一和第二顆粒材料各自可以部分溶解于拋射劑。拋射劑中第一顆粒材料的溶解性優選不超過含有第一顆粒材料的物質總重量的49.9％(重量)。拋射劑中第一顆粒材料的溶解性較優選不超過存在的第一顆粒材料總重量的10％(重量)，更優選不超過1.0％(重量)。
拋射劑中第二顆粒材料優選不超過含有第二顆粒材料的物質的總重量的49.9％(重量)。第二顆粒材料的溶解性較優選不超過存在的第二顆粒材料總重量的10％(重量)，更優選不超過1.0％(重量)。第一顆粒材料和第二顆粒材料各自優選低的溶解性，這樣可以避免穩定性問題如由于奧斯特瓦爾德熟化導致顆粒生長的風險。
第二顆粒材料的密度與拋射劑密度之比優選為0.6∶1-1∶1.6。優選避免第二顆粒材料的密度與拋射劑密度之間的密度差太大。在每種情況下可以確定最佳的密度差，尤其涉及影響拋射劑密度的環境溫度和第二顆粒材料在第一顆粒材料的存在下產生絮凝的趨勢。當不等于拋射劑的密度時，第一顆粒材料和第二顆粒材料的密度在一些情況下適宜都大于或小于拋射劑的密度。當第一和第二顆粒材料容易沉降或形成乳油(cream)(即漂浮)時，它們可因此更容易獲得在拋射劑中的均勻分散。
含有第二顆粒材料的物質適宜為與第一顆粒材料無化學反應活性。本氣霧劑組合物可以為藥用組合物的形式。當第一顆粒材料為藥物時，優選第二顆粒材料不改變含有第一顆粒材料的藥物的生物藥物分布模式。第二顆粒材料可含有一種或多種活性或惰性物質或其混合物，例如它可含有一種或多種藥理學惰性物質，一種或多種藥理學活性物質，一種或多種調味品或其混合物。當本氣霧劑組合物用作吸入劑時，第二顆粒材料可以含有如用于口服的藥理學活性物質。
當第一顆粒材料為藥物時，第二顆粒材料應適合人的給藥。優選它已經通過管理部門的批準并且具有所需的安全模式。例如當本氣霧劑組合物用作吸入劑時，第二顆粒材料可能已經獲得管理部門用于肺部給藥的批準。第二顆粒材料應當優選相對便宜并且容易獲得的材料。
用作至少一種吸入劑的第二顆粒材料的合適物質可以選自碳水化合物如糖、單糖、二糖、三糖、低聚糖和多糖以及它們的還原形式如山梨醇；氨基酸，二肽、三肽、低聚肽和多肽以及蛋白質；生理學可接受的衍生物形式，鹽及其溶劑化物。優選第二顆粒材料選自乳糖、葡萄糖和亮氨酸及其混合物。所述材料可以為合適的形式，如乳糖可以為α-乳糖、β-乳糖，無水乳糖、無定形或其它形式的乳糖或其混合物。當閥性能顯得重要時，特別優選亮氨酸和噴霧干燥乳糖，因為它們各自都比較軟。此外噴霧干燥乳糖基本為球形并且當閥性能顯得重要時可以優選。
當第一顆粒材料為適合口腔或鼻腔吸入的顆粒藥物并且所述氣霧劑組合物擬用作吸入劑時，用于治療和預防哮喘和涉及可逆氣管阻塞的其它癥狀的合適顆料藥物的實例包括如下，它們可以單獨或以組合的形式存在(ⅰ)沙丁胺醇，沙丁胺醇硫酸酯，其混合物和生理學可接受的鹽及其溶劑化物，(ⅱ)間羥叔丁腎上腺素，間羥叔丁腎上腺素硫酸酯，其混合物和生理學可接受的鹽及其溶劑化物，(ⅲ)二丙酸氯地米松及其生理學可接受的溶劑化物，(ⅳ)布地縮松及其生理學可接受的溶劑化物，(ⅴ)氟羥脫氫皮甾醇丙酮化合物及其生理學可接受的溶劑化物，(ⅵ)異丙托溴銨及其生理學可接受鹽和溶劑化物以及(ⅶ)皮質類固醇或支氣管擴張藥。
本氣霧劑組合物形式的、適用于口腔或鼻腔吸入的顆粒藥物的其它實例包括(ⅷ)用于治療和預防上述疾病的肽、蛋白質、核酸及其衍生物，(ⅸ)用于治療和預防包括糖尿病在內的上述疾病的胰島素，降血鈣素，生長激素，黃體素釋放激素(LHRH)，亮脯利特，催產素及其生理學可接受的鹽和溶劑化物以及(ⅹ)以氣霧劑形式給藥的、0.05-11μm范圍內的中等空氣動力學直徑的藥理學活性的顆粒藥物。
其它合適的藥物還可選自如止痛藥如可待因，二氫嗎啡，麥角胺，芬太尼或嗎啡；心絞痛緩解劑如地爾硫；抗過敏藥如色甘酸鹽，酮替芬或萘多羅米；抗感染藥如頭孢菌素，青霉素，鏈霉素，硫胺類藥劑，四環素和戊烷脒；抗組胺藥如噻吡二胺；消炎藥如二丙酸倍氯米松，丙酸氟地松，9-去氟膚輕松，布地縮松，rofleponide，糠地毛他松或氟羥強的松龍丙酮化合物；抗咳嗽藥如那可汀；支氣管擴張藥，如舒喘寧，沙美特羅，麻黃素，腎上腺素，芬忒醇，喘息定，異丙基腎上腺素，異丙喘寧，苯福林，苯基丙醇胺，吡布特羅，利浦利羅，羥哌甲苯二酚，間羥叔丁腎上腺素，新異丙腎上腺素，氯丁喘胺或(-)4-氨基-3,5-二氯-α[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]甲基]苯甲醇；利尿劑如阿米洛利；抗膽堿藥如異丙阿托品，tiotropium，阿托品或oxitropium；荷爾蒙，如可的松，氫化可的松或脫氫皮甾醇；黃嘌呤，如氨茶堿，茶堿膽堿，賴氨酸茶葉堿(theophyllinate)或茶堿；治療蛋白質和肽，如胰島素或胰高血糖素。對于本領域的技術人員而言顯而易見的是，如果合適，藥物可以采用鹽的形式(如堿金屬鹽或胺鹽或酸加成鹽)或酯的形式(如較低級的烷基酯)或溶劑化物的形式(如水合物)從而優化藥物的活性和/或穩定性。
優選的藥物選自沙丁胺醇，沙美特羅，丙酸氟地松和二丙酸氯地米松及其鹽或溶劑化物，如沙丁胺醇的硫酸酯和沙美特羅的xinafoate。
還可以組合形式傳遞藥物。優選配方包括含有沙丁胺醇(如游離堿或硫酸鹽)或沙美特羅(如xinafoate鹽)與消炎的類固醇如二丙酸倍氯米松酯(如二丙酸酯)或氟地松酯(如丙酸酯)的活性組分的組合。
一種藥物的所需用量為吸入劑的傳統用量。例如當用于哮喘的吸入劑的第一顆粒材料為沙丁胺醇時，所需用量通常為觸發1-2次(即噴射)，每天0-4次，單計量含有100微克的沙丁胺醇，計量的液體拋射劑體積為20-150μl。
拋射劑優選選自含氯氟烴，氫氟烴及其混合物。當所述拋射劑為含氯氟烴如CFC-11,CFC-12,CFC-114時，本發明可提供一種避免加入味道差或可能略微有毒的表面活性劑的懸浮體。另一種拋射劑可包括氫氟烷如1,1,1,2-四氟乙烷(HFA-134a),1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA-227)及其混合物。第一顆粒材料與第二顆粒材料的組合可以降低不需要的第一顆粒材料聚集的風險并改進拋射劑中顆粒藥物的分散性。在制備懸浮體的獨立單元時，本發明提供的增加的分散性避免由均化步驟來制備初始的大量懸浮體的必要。第一顆粒材料和第二顆粒材料的組合體容易潤濕并分散至無表面活性劑或加入的共溶劑的存在下的HFA拋射劑中。由本發明提供的顆粒材料的組合顯示出的在HFA中合適的分散特性可允許進行初始分散以及通過小的能量輸入如用手搖晃進行沉降或浮油后所需的重新分散。
本懸浮體可任選含有其它合適的組分，如藥理學可接受的賦形劑如傳統的可接受量的表面活性劑、調味劑、緩中劑和防腐劑。
下面將根據如下的實施例和附圖以實例的方式對本發明的實施方案進行說明，其中
圖1為定量吸入器的垂直載面部分；圖2為圖1中定量吸入器彈簧機構的一個垂直載面部分視圖；圖3圖示三個定量吸入器在使用期內噴射的重量圖；圖4圖示定量吸入器在使用期內的噴射能力；和圖5圖示定量吸入器在使用期內的霧化性能。
本實施方案涉及吸入劑形式的氣霧劑組合物。比較例A-T實施例A-Q為比較例，說明了各種顆粒材料在無藥物的條件下的懸浮性能。
目測評估用手搖晃時每種懸浮體的分散容易性，聚集程度以及懸浮體質量。
分散容易性按良好(g)，中等(m)和差(p)的標準進行評分。
聚集程度按低，中和高的標準進行評分。另外，如果出現聚集，記錄聚集的類型。
懸浮體質量按差(p)，差-中等(p/f)，中等(f)，中等-良好(f/g)和良好(g)的標準進行評分。
下面表Ⅰ給出在一顆粒尺寸范圍內兩類乳糖的懸浮性能。實施例A采用可供商品的α-乳糖一水合物，“Lactochem(RTM)Regular forInhalation”購自Borculo of Chester,England。實施例B-G的顆粒尺寸部分通過篩分應用于實施例A的可供商品的乳糖粉末來獲得。實施例H采用可供商品的α-乳糖單水合物“Lactochem(RTM)Microfinefor Inhalation”。實施例I-M的顆粒尺寸部分通過篩分稱為“Super-Tab”(購自Lactose New Zealand)的可供商品的乳糖粉末來獲得。
采用的篩分直徑基本上等于體積直徑。應用于包含＜38μm乳糖顆粒的實施例G的部分的中等顆粒直徑約為17-18μm。應用于含有＜10μm乳糖顆粒的實施例H的部分具有約2.5-3.0μm的中等顆粒直徑。
每個實施例包含0.83％(W/W)的乳糖粉末和99.17％(W/W)的HFA-134a(即1,1,1,2-四氟乙烷)。
表Ⅰ實施例 顆粒材料顆粒尺寸 分散容 聚集程度 懸浮體(μm) 易性 質量A 乳糖 4-400 g 低 f/gB 乳糖 ＞125 g 低 fC 乳糖 125-90 g 低 f/gD 乳糖 90-63 g 低 f/gE 乳糖 63-45 g中等絮凝 fF 乳糖 45-38 g高絮凝 p/fG 乳糖 ＜38 g高絮凝 p/fH 乳糖 ＜10 p/f 高絮凝并且不可逆聚集 pI 乳糖-噴霧干燥 ＞125 g低 p/fJ 乳糖-噴霧干燥 125-90 g低 fK 乳糖-噴霧干燥 90-63 g低/中等絮凝 f/gL 乳糖-噴霧干燥 63-45 g中等/高絮凝 p/fM 乳糖-噴霧干燥 ＜45 g高絮凝 p/f由表Ⅰ的結果可以看出除了實施例H外，每種乳糖均表現出良好的分散性能，并且顆粒尺寸越大聚集程度越低，對于較小的顆粒尺寸，絮凝程度發生變化。懸浮體質量隨著乳糖顆粒尺寸的變化而變化，每種的中間尺寸為峰值。而實施例H展現了不能通過用手搖晃分散的聚集體。
下面表Ⅱ給出另外兩種顆粒材料的懸浮性能，每種顆粒尺寸的體積直徑為125-90μm。采用的亮氨酸為L-亮氨酸，購自Sigma of Poole,England。葡萄糖為無水d-葡萄糖，購自Fisons of Loughborough,England。用每種顆粒材料與作為拋射劑的各種HFA-134a(1,1,1,2-四氟乙烷)和HFA-227(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)形成懸浮體。
表Ⅱ實施例 顆粒材料 拋射劑 分散容易性 聚集程度懸浮體(w/w％) (w/w％) 質量N亮氨酸HFA-134ag 中等絮凝 g(0.83)(99.17)O亮氨酸HFA-227 g 低/中等絮凝 g(0.71)(99.29)P葡萄糖HFA-134ag 中等絮凝 f/g(0.83)(99.17)Q葡萄糖HFA-227 g 中等絮凝 f/g(0.71)(99.29)亮氨酸的密度小于使用的兩種拋射劑的任一種，并且有浮油的趨勢，即升至拋射劑的表面。葡萄糖的密度大于使用的兩種拋射劑的任一種，并且有沉降的趨勢。然而在所有實例中絮凝和其它分離的顆粒材料通過用手搖晃可以形成懸浮體。
實施例R,S和T為比較例，說明了在無第二顆粒材料的存在下拋射劑中各種藥物顆粒的懸浮性能。目測的懸浮性能為分散容易性，聚集程度和懸浮體質量，并且參照實施例A-Q進行評分。
結果和使用的組合物列于下面的表Ⅲ。每種顆粒藥物的中等顆粒尺寸為其中等體積直徑，在每個實例中中等體積直徑約等于中等空氣動力學直徑。
表Ⅲ實施例 藥物顆粒 顆粒的中等尺寸 分散容易性 聚集程度 懸浮體質(w/w％) (μm) 量R 沙丁胺醇 2.71 差 高差(0.08)S 沙丁胺醇硫 3.57 差 高差酸酯(0.08)T 布地縮松 1.83 差 高差(0.17)實施例R,S和T均表現出差的分散性能和差的懸浮體質量。在每個實例中，多數藥物顆粒以約20個聚集體的形式存在，所述聚集體不能通過用手搖晃來解聚。體現本發明的實施例1-22附圖1-2中圖示的定量吸入器包含一個倒轉的容器(1)和一個計量閥(2)。所述倒轉容器能夠承受高達6.895×105Pa(100psig)的壓力并通過一個密封蓋(3)進行密封。定量閥(2)穿過密封蓋(3)并且包括一個固定體積室(4)、不進行觸發時保持閥密封的偏壓的彈簧機構(5)和開口于膨脹室(7)的出口桿(6)。容器(1)和計量閥(2)安裝在固定架(9)的支架(8)上，固定架(9)與觸發管(10)為一整體，延伸的觸發管與固定架(9)成一鈍角。由圖可以看出膨脹室(7)向噴霧管(11)開口進入觸發管(10)。容器(1)充裝含有拋射劑和懸浮顆粒物質的氣霧劑組合物(12)。
使用中相對固定架(9)推下容器(1)，使室(4)開口于空氣，其中固定體積的液化氣體膨脹將懸浮體壓入膨脹室(7)，其中液化氣體繼續膨脹并蒸發。觸發管(10)引導這樣形成的氣霧劑進入病人(如需要的話)的口或鼻腔進行吸入。
在實施例1-7中，通過在研缽中用不銹鋼刮刀手動將顆粒藥物與第二顆粒材料混合，顆粒藥物與第二顆粒材料的比例為1∶10。將得到的混合物定量加入上述定量吸入劑的容器中，就地壓上密封蓋并如下面表Ⅳ所示加入拋射劑。每種組合物的平衡(balance)包括1∶10的顆粒藥物和第二顆粒材料的混合物。
目測所得懸浮體的分散容易性、懸浮體質量和聚集程度并如上對實施例A到R進行打分。所得結果列于下面的表Ⅳ。
另外，對每種懸浮體的噴射重量和霧化性能進行評估。以60L/min的速率采用4級液體沖擊霧化器或Copley兩級沖擊霧化器來評估每種懸浮體的霧化特性，并記錄微粒部分(可能到達病人肺部的氣霧劑比例的標志)。至少40％的得分評為良好(g),30-40％為中等(f)以及低于30％為差(p)。
對噴射重量，即閥每次觸發的計量懸浮體的重量進行評估。在每個實例中，具有重復性的噴射重量表明閥機構沒有不利的堵塞或閉塞。
表Ⅳ實施 藥物顆粒 第二顆 拋射劑分散容 聚集程 懸浮體 氣霧劑例(μm) 粒材料 (w/w％)易性 度 質量微粒部(μm) 分1布地縮松乳糖HFA- g 低 f/g f/g(1.83)(90-63) 134a(99.09)2沙丁胺醇硫 乳糖 HFA-227g 低 f/g g酸酯 (90-63) (99.29)(3.57)3沙丁胺醇硫 乳糖 HFA-227g 低 f/g g酸酯 (125-90) (99.29)(3.57)4沙丁胺醇硫 亮氨酸HFA- g 中等絮 f/g g酸酯 (125-90) 113a 凝(3.57) (99.17)5沙丁胺醇硫 亮氨酸 HFA-227g 中等絮 f/g g酸酯 (125-90) (99.29) 凝(3.57)6沙丁胺醇硫 葡萄糖 HFA- g 低/中等 f/g g酸酯 (125-90) 134a絮凝(3.57) (99.17)7沙丁胺醇硫 葡萄糖 HFA-227g 中等絮 f/g g酸酯 (125-90) (99.29) 凝(3.57)表Ⅳ給出的實施例1-7的各自得分表明組合物具有可接受的懸浮和霧化性能。實施例4-7中的絮凝材料可通過用手搖晃進行分散。
實施例8-21中采用的拋射劑為HFA-134a，即1,1,1,2-四氟乙烷。
實施例8-11和實施例13和20含有作為顆粒藥物的沙丁胺醇。顆粒沙丁胺醇具有2.71μm的中等體積直徑，它約等于沙丁胺醇的中等空氣動力學直徑。
實施例12、14-19和21含有作為顆粒藥物的沙丁胺醇硫酸酯。沙丁胺醇硫酸酯顆粒具有3.57μm的中等體積直徑，其中沙丁胺醇硫酸酯的體積直徑約等于中等空氣動力學直徑。
在實施例8-21中，按下面所示將顆粒組分定量加入并通過用不銹鋼刮刀在研缽中進行混合。按下面所示將所述混合物加入如上所述的定量吸入劑的透明容器內，就地裝上計量閥并用如下所示的拋射劑充裝所述容器。
目測評估這樣形成的懸浮體的分散容易性和懸浮體質量，按差(p)、差-中等(p/f)、中等(f)、中等-良好(f/g)、良好(g)的標準對每項評估進行評分。
還對每種懸浮體的聚集程度進行目測評估，每個實施例的評分如下。
對噴射重量，即每次觸發閥的計量懸浮體的重量進行評估。在每個實例中，噴射重量具有可重復性，意味閥機構沒有不利的堵塞或閉塞。
采用4級液體沖擊霧化器或Copley兩級沖擊霧化器以60L/min的速率對實施例8-19的每種懸浮體的霧化特性進行評估，并對微粒部分(可能到達病人肺部的氣霧劑比例的標志)進行記錄。得分為至少40％評為良好(g)、30-40％為中等(f)以及低于30％為差(p)。
實施例8-13研究了在顆粒組分的初始混合物中，顆粒藥物與顆粒乳糖重量比的影響，所述比率變化范圍為1∶2.5-1∶100。考慮每次觸發所提供藥物的治療劑量來確定根據加入的拋射劑的量計的總的組成。
制備的組合物以及涉及分散容易性、懸浮性能和氣霧劑微粒部分的伴隨結果列于下面表Ⅴ。
表Ⅴ實施 混合物 拋射劑 藥物∶乳糖 分散容 聚集程 懸浮體 氣霧劑例 的重量比 易性度 質量的微粒部分80.2999.711∶2.5 f 低 f/g g90.9199.091∶10 g 低 f/g g10 2.1597.851∶25 g 低 f/g g11 4.2195.791∶50 g 低 f/g f/g12 6.7793.331∶67 g 低 f/g f/g13 8.3591.651∶100 g 低 f/g p/f由表Ⅴ可以看出增大顆粒乳糖與顆粒藥物之比，拋射劑中混合物的分散容易性增大。然而顆粒乳糖與顆粒藥物之比越大，可測微粒部分(即氣霧劑的顆粒藥物)越小。
在下面的實施例14-19中，變化顆粒乳糖的顆粒尺寸從而確定其效果。通過篩分可供商品獲得乳糖的不同尺寸部分，篩分部分的顆粒直徑大致等于體積直徑。含有＜38μm的乳糖顆粒的實施例15的所用部分具有約17-18μm的中等顆粒尺寸。所述混合物含有的顆粒沙丁胺醇硫酸酯與乳糖的重量比為1∶10，并且每個實例中所述混合物為總的組合物的1.1％(重量)(與其平衡的為98.90％的拋射劑)，從而在每次觸發時提供藥物的治療劑量。涉及分散容易性、懸浮體質量和氣霧劑的微粒部分的結果列于下面的表Ⅵ。
表Ⅵ實施例 材料的顆粒尺寸 聚集程 分散容易 懸浮體質 氣霧劑的微(μm) 度 性 量 粒部分14 4-400 低 g f/gg15 ＜38 低 g g -16 38-45 低 g g f17 45-63 低 g g f/g18 63-90 低 g f/gf/g19 90-125 低 g f/gf/g實施例14-19的灰一個均形成了具有良好易分散性的懸浮體。在所有實例中懸浮體質量均可被接受，盡管在＜38、38-45和45-63μm范圍的較好。然而根據藥物的微粒部分，具有較大顆粒尺寸的顆粒乳糖的霧化性能較好。
在本實施例20中，對上面所述的、含有上面實施例9的組合物的定量吸入劑進行氣霧劑微粒的測試，從而說明在吸入劑的使用期內懸浮體的效率。
所述結果列于下面的表Ⅶ(根據噴射次數，即在吸入劑的使用期內閥的觸發次數)。
表Ⅶ噴射次數 氣霧劑的微粒部分4-5 g41-42 g62-63 g在本實施例21中，對上面實施例12的組合物進行離心(5000g,30分鐘)。可以觀察到離心的懸浮體易分散性良好、聚集程度低以及懸浮質量中等/良好。設計所述測試用來說明懸浮體隨時間不可逆聚集或結塊的傾向或相反的情況。
按模仿潛在病人使用定量吸入劑時可能的使用情況設計的型式來噴射罐。因此每天噴射罐高達4次，每次2噴。測量每次噴射的重量。測定所述單元使用期的開頭、中間或末尾(即0、20和42天)時間霧化性能和噴射效能。
使用四級液體沖擊霧化器，通過測量微粒部分來評估霧化性能。
通過各次觸發來確定噴射效能。
圖3表明在42天內按照每天四次，每次2噴的標準觸發時間表收集的罐的平均噴射重量對應噴射次數的結果。可看到在42天內噴射重量具有重復性，并因此說明了閥的完整。少數幾次噴射遠離估計的噴射重量。對病人觸發裝置的所述變化看來可以為人接受。
圖4為圖3所示的在使用期的開頭、中間和末尾測試時每次觸發的噴射效能(即藥物劑量)的圖解形式。數據表明在單元使用期的開頭、中間和末尾標準劑量具有可重復和高的再現性，甚至在經過40℃、75％相對濕度下42天的貯存后(沒有進行測試)也是如此。噴射203次的高能力是高噴射重量的結果。如果使所述噴射重量標準化，它可與圖4的其它噴射數據相比。圖4的數據說明由測量的代表性的等份可以形成均勻的懸浮體。
圖5說明在罐的使用期內均保持著良好的霧化性能。
權利要求
1．包含拋射劑和含于拋射劑中的第一顆粒材料和第二顆粒材料的氣霧劑組合物，第一顆粒材料含有0.05-11μm中值動力學直徑的顆粒，第二顆粒材料含有15-200μm中值體積直徑的顆粒。
2．根據權利要求1的組合物，其中第二顆粒材料具有20-125μm，優選為25-125μm，較優選為38-125μm，更優選為45-125μm，甚至更優選為63-125μm的中值體積直徑。
3．根據上述權利要求中任一項的組合物，其中第一顆粒材料與第二顆粒材料的重量比為1∶0.1-1∶500。
4．根據權利要求3的組合物，其中第一顆粒材料與第二顆粒材料的重量比為1∶10-1∶100，優選為1∶25-1∶67。
5根據權利要求1的組合物，其中第一顆粒材料具有1-10μm、優選為1-5μm范圍內的中值動力學直徑。
6．根據上述權利要求中任一項的組合物，其中第二顆粒材料的Mohs硬度值小于6.5，優選小于5，較優選小于4，更優選小于3。
7．根據上述權利要求中任一項的組合物，其中第二顆粒材料的Carr指數值為大于100μm的顆粒，其值小于14％，優選小于12％，更優選小于10％；小于100μm的顆粒，其值小于28％，優選小于26％，更優選小于24％；小于40μm的顆粒，其值小于35％，優選小于33％，更優選小于31％；小于20μm的顆粒，其值小于65％，較優選小于63％，更優選小于61％。
8．根據上述權利要求中任一項的組合物，其中第一顆粒材料在拋射劑中的溶解性小于存在于組合物(包括第一顆粒材料)的物質的總重量的49.9％(重量)，優選小于10％(重量)，更優選小于1.0％(重量)。
9．根據上述權利要求中任一項的組合物，其中第二顆粒材料在拋射劑中的溶解性小于存在于組合物(包含第二顆粒材料)的物質的總重量的49.9％(重量)，優選小于10％(重量)，更優選小于1.0％(重量)。
10．根據上述權利要求中任一項的組合物，其中所述組合物含有至少80％(重量)至高達99.999％(重量)的拋射劑，更優選為至少90％(重量)至高達99.9％(重量)的拋射劑。
11．根據上述權利要求中任一項的組合物，其中所述組合物存在的第一和第二顆粒材料的總量為至少0.001％(重量)至高達20％(重量)，更優選存在的第一和第二顆粒材料的總量為至少0.1％(重量)至高達10％(重量)。
12．根據上述權利要求中任一項的組合物，進一步包含表面活性劑、調味品、緩沖劑、防腐劑或其混合物。
13．根據上述權利要求中任一項的組合物，其中所述拋射劑選自含氯氟烴、氫氟烴及其混合物。
14．根據上述權利要求中任一項的組合物，其中所述拋射劑選自氫氟化碳及其混合物。
15．根據權利要求14的組合物，其中所述拋射劑為氫氟烷，選自1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷及其任何混合物。
16．根據上述權利要求中任一項的組合物，其中第二顆粒材料選自碳水化合物，包括糖、單糖、二糖、三糖、低聚糖、多糖，和其生理學可接受的衍生物、鹽、及溶劑化物形式，及其混合物。
17．根據上述權利要求中任一項的組合物，其中顆粒材料選自氨基酸、二肽、三肽、低聚肽、多肽，蛋白質和其生理學可接受的衍生物、鹽、及溶劑化物形式及其混合物。
18．根據上述權利要求中任一項的組合物，其中第一顆粒材料為藥物。
19．根據權利要求18的組合物，其中所述藥物選自沙丁胺醇、沙丁胺醇硫酸酯、間羥叔丁腎上腺素、間羥叔丁腎上腺素硫酸酯、異丙托溴銨或其生理學可接受的鹽或溶劑化物；二丙酸倍氯米松、布地縮松、氟羥強的松龍丙酮化合物或其生理學可接受的溶劑化物；皮質類固醇、支氣管擴張藥；肽、蛋白質、核酸或其衍生物；胰島素、降血鈣素、生長激素、黃體化激素(lutenising hormone)釋放激素、亮脯利特、催產素或其生理學可接受的鹽或其溶劑化物，或其混合物。
20．根據權利要求18的組合物，其中所述藥物為salmeterolxinafoate或其與權利要求19中的藥物的混合物。
21．根據權利要求18或19的組合物，其中所述藥物為沙丁胺醇硫酸酯。
22．根據權利要求18的組合物，其中所述藥物為丙酸氟地松或其與權利要求19中的藥物的混合物。
23.根據權利要求18或19的組合物，其中藥物為二丙酸倍氯米松或其生理學可接受的溶劑化物，或其與權利要求19中的藥物的混合物。
24．包含拋射劑和含于拋射劑中的顆粒藥物的藥用組合物，顆粒藥物包含具有0.05-11μm范圍內的中值動力學直徑的顆粒，第二顆粒含有15-200μm范圍內的中值體積直徑的顆粒。
25．含有根據上述權利要求中任一項的組合物的容器，其中所述容器包括一個閥出口。
26．根據權利要求18的容器，其中所述閥出口為定量分配閥。
27．結合了權利要求25或26的容器的吸入裝置。
28．根據權利要求26的容器，其形式為定量吸入器。
29．制備根據權利要求1-24中任一項的氣霧劑組合物的方法，包括(a)形成第一顆粒材料和第二顆粒材料的混合物；(b)分別將計量份數的所述混合物和拋射劑配制到一個容器內；并(c)封口所述容器。
30．根據權利要求29的方法，其中所述混合物在拋射劑前被配制到容器內。
31．根據權利要求1-24中任一項的氣霧劑組合物的制備方法，包括在配制到容器和密封所述容器前混合所述組分。
32．根據權利要求29-31中任一項的方法，其中所述容器包括一個出口閥，優選為一個定量分配閥。
33．第一顆粒材料和第二顆粒材料的混合物，第一顆粒材料具有0.05-11μm范圍內的中值動力學直徑，第二顆粒材料具有15-200μm范圍內的中值體積直徑。
34．給予需要藥物的病人顆粒藥物的方法，包括由根據權利要求18-24中任一項的氣霧劑組合物形成氣霧劑以及病人吸入所述氣霧劑。
35．根據權利要求18-24中任一項的用于治療呼吸疾病的氣霧劑組合物。
全文摘要
含有拋射劑和第一顆粒材料如適用于肺部吸入的藥物以及第二顆粒材料的氣霧劑組合物,第一顆粒材料含有0.05—11μm中等空氣動力學直徑的顆粒,第二顆粒材料含有15—200μm中等體積直徑的顆粒。第二顆粒材料的存在提供了良好的懸浮性能,尤其當所述拋射劑為氫氟烷時。
文檔編號A61K31/135GK1303270SQ9980671
公開日2001年7月11日 申請日期1999年4月1日 優先權日1998年4月3日
發明者P·A·迪金森, S·J·瓦倫 申請人:卡迪夫大學學院顧問有限公司, 卡迪夫閃爍圖示有限公司