專利名稱：具有單一核心的控釋口服片劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及關于含有一抗高血糖藥的控釋單位劑量配方。更特別地，本發明是關于一種含有雙胍(biguanide)例如二甲雙胍(metformin)或丁福明(buformin)或其醫藥上可接受的鹽類的口服劑型，其醫藥上可接受的鹽類為例如二甲雙胍氫氯化物或二甲雙胍鹽類，在美國專利案第3,957,853及4,080,472號中有描述，其內容以參考方式并于本文。
在現有技術中，已使用許多技術來提供控制的及延長釋放的醫藥劑型，以維持藥物治療的血清含量且使因患者順從性缺乏所造成藥物劑量遺漏的影響降至最小。
現有技術為具有一個由半滲透薄膜包圍的滲透活性藥核心的延長釋放片劑。這些片劑的作用是通過液體例如胃液或腸液滲透過包覆的薄膜且溶解活性成分，以使該活性成分釋放通過一包覆薄膜中的通道(passageway)，或者若該活性成分在滲透液體中不可溶時，可通過膨脹劑例如水凝膠可促使其通過該通道。這些滲透性片劑系統的一些代表性實例可見于美國專利案和3,485,770,3,916,899,4,034,758,4,077,407及4,783,337號中。美國專利案第3,952,741號教示一種滲透性裝置，其中在半滲透性薄膜內已發展出足夠的壓力而在薄膜的脆弱部分上使薄膜脹破或破裂之后，該活性劑立即由該薄膜所包圍的核心中釋放出來。
在上述引用的專利案中所敘述的基本滲透性裝置已隨時間而改良，以嘗試提供活性成分翻譯的較佳控制。舉例而言，美國專利案第4,777,049及4,851,229號敘述一種滲透性劑型，其包含一個包圍核心的半滲透壁，該核心包括一種活性成分以及一種調節劑，其中該調節劑使活性成分以脈沖(pulsed)方式釋放通過半滲透薄膜中的一通道。進一步的改良包括包圍活性核心的半透膜的改變，例如改變形成該薄膜成分的比例，見于美國專利案第5,178,867,4,522,625號中。或者增加包圍活性核心的涂覆物數量，見于美國專利案第5,650,170及4,892,739號中。
雖然針對控釋或緩釋組合物及特別是針對滲透劑型的大量研究已進行，但是極少研究在使用抗高血糖藥控釋或緩釋組合物的領域中進行。
對于使用抗高血糖藥例如二甲雙胍氫氯化物的控釋或緩釋配方的有限研究局限于抗高血糖藥以及一膨脹劑或膠凝劑的組合，以控制藥物自劑型中釋放。此有限的研究的例示是由WO96/08243中及商業上可購自Bristol-MyersSquibb Co.的含有鹽酸二甲雙胍的GLUCOPHAGE產品所示。
在第五十版的Physician’s Desk Reference,copyright 1996,p.753中記載食物會減少GLUCOPHAGE劑型所傳送的二甲雙胍的吸收程度且輕微延緩其吸收。與在禁食情況下施用相似的片劑比較，此食物造成的減少已顯示在施用含有850毫克的鹽酸二甲雙胍的單一的GLUCOPHAGE片劑后，血漿中有約40％較低的峰濃度及25％較低的AUC以及達到峰血漿濃度有35分鐘的延長時間。
本發明的一個目的在于提供一種抗高血糖的控釋或緩釋配方，其中藥物的生物可吸收性不會由于食物的存在而降低。
本發明的另一個目的在于提供一種不使用膨脹劑聚合物的抗高血糖藥控釋或緩釋配方。
本發明的另一個在于對需要治療的動物或人提供12至24小時的抗高血糖藥控釋或緩釋配方，其可提供連續及非脈沖式(non-pulsating)治療量的抗高血糖藥。
本發明的另外一個目的在于提供一種抗高血糖藥控釋或緩釋配方，其可在施用后約8至12小時得到峰血漿含量。
本發明的再一個目的在于提供一種僅具有均質滲透核心的控釋或緩釋醫藥片劑，其中該滲透核心成分可用常規片劑壓制技術制得。
發明概述前述目標由一種控釋劑型來達到，該劑型包含(a)一個核心，其包含(ⅰ)抗高血糖藥(ⅱ)選擇性粘合劑；及
(ⅲ)選擇性吸收增進劑；(b)包圍該核心的半透膜涂覆物；以及(c)至少一個半透膜內的通道。
本發明的劑型可提供12至24小時治療量的抗高血糖藥，且若與食物一同攝取時不會降低生物利用度。事實上，當本發明的控釋劑型與食物一起施用時會觀察到抗高血糖藥的生物利用度有些微升高。在一個較佳具體實施例中，該劑型將每天施用一次，理想上與餐食一起或在餐后施用，且最佳是與晚餐一起或之后施用，并在一天中提供治療量的藥物，其峰血漿含量于施用8至12小時后達到。
附圖的簡要說明
圖1為實施例1所述配方的模擬腸液(pH 7.5磷酸緩沖液)及模擬胃液(SGF)中的溶解分布圖，根據美國藥典ⅩⅩⅢ(Unired States Pharmacopeia ⅩⅢ)，第2劑型裝置(Apparatus 2)以75rpm中的程序來測試。
圖2為實施例2所述配方的模擬腸液(pH 7.5磷酸緩沖液)及模擬胃液(SGF)中的溶解分布圖，根據美國藥典ⅩⅩⅢ，第2劑型裝置(Apparatus 2)以75rpm中的程序來測試。
圖3為實施例3所述配方的模擬腸液(pH 7.5磷酸緩沖液)及模擬胃液(SGF)中的溶解分布圖，根據美國藥典ⅩⅩⅢ，第2劑型裝置(Aparatus 2)以75rpm中的程序來測試。
圖4為禁食情況下實施例1中所述配方的體內二甲雙胍血漿分布以及商業上可購得的鹽酸二甲雙胍產品GLUCOPHAGE的體內二甲雙胍血漿分布圖。
圖5為禁食情況下實施例2中所述配方的體內二甲雙胍血漿分布以及商業上可購得的鹽酸二甲雙胍產品GLUCOPHAGE的體內二甲雙胍血漿分布圖。
圖6為喂食情況下實施例2中所述配方的體內二甲雙胍血漿分布以及商業上可購得的鹽酸二甲雙胍產品GLUCOPHAGE的體內二甲雙胍血漿分布圖。
圖7為喂食情況(早餐后)下實施例3中所述配方的體內二甲雙胍血漿分布以及商業上可購得的鹽酸二甲雙胍產品GLUCOPHAGE的體內二甲雙胍血漿分布圖。
圖8為喂食情況(晚餐后)下實施例3中所述配方的體內二甲雙胍血漿分布以及商業上可購得的鹽酸二甲雙胍產品GLUCOPHAGE的體內二甲雙胍血漿分布圖。
發明詳述在此說明書中所使用的抗高血糖藥一詞系指有效控制或駕馭非胰島素依賴性糖尿糖(NIDDM)的藥物。較佳地，抗高血糖藥為雙胍，例如二甲雙胍(metformin)或丁福明(buformin)或其醫藥上可接受的鹽類如二甲雙胍氫氯化物。
粘合劑可為任何公知的醫藥上可接受的粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷酮，羥基丙基纖維素，羥基乙基纖維素，乙基纖維素，聚甲基羧酸酯，蠟質及類似物。上述粘合劑的混合物也可使用。較佳的粘合劑為具有水溶性的，例如平均分子量為25,000至3,000,000的聚乙烯吡咯烷酮。該粘合劑包含核心總重量的約0至約40％，較佳為核心總重量的約3至約15％。
該核心可選擇性地包含吸收增進劑，該吸收增進劑可為本領域公知的任何形式的吸收增進劑，例如脂肪酸、表面活性劑、螯合劑、膽鹽或其混合物。一些較佳的吸收增進劑的實例為脂肪酸，例如癸酸、油酸及其等單甘油酯；表面活性劑例如月桂基硫酸鈉、牛磺膽酸鈉及聚山梨酸酯80(polysorbate80)，螯合劑例如檸檬酸、植酸、乙二胺四乙酸(EDTA)及乙二醇-二(β-胺基乙基醚)-N,N,N,N-四乙酸(EGTA)。該核心包含約0至20％的吸收增進劑(基于核心總重量)，最佳地為核心總重量的約2％至約10％。
本發明的核心包含抗高血糖藥、較佳為醫藥上可接受的水溶性聚合物粘合劑以及吸收增進劑，該吸收增進劑較佳系藉由將核心成分進行濕式制粒且加入潤滑劑將顆粒于一旋轉壓模上壓縮為片劑而形成。該核心也可藉由將核心成分進行干式制粒且加入潤滑劑將顆粒于一旋轉壓模上壓縮為片劑或藉由直接壓縮而形成。
該核心中也可加入其他公知的賦形劑，如潤滑劑、顏料或染料。
該均質核心系被一個半透膜、較佳為一修飾的聚合物薄膜所涂覆而形成本發明的控釋片劑。半透膜對于外來液體(例如水及生物液體)的通過具有可滲透性，而對核心中抗高血糖藥的通過不具可滲透性。有效用于形成半透膜的物質為纖維素酯，纖維素二酯，纖維素三酯，纖維素醚，纖維素酯一醚，纖維素酰化物，纖維素二酰化物，纖維素三酰化物，纖維素乙酸酯，纖維素二乙酸酯，纖維素三乙酸酯，纖維素乙酸丙酸酯以及纖維素乙酸丁酸酯。其他適合的聚合物見于美國專利申請案第3,845,770,3,916,899,4,008,719,4,036,228及4,11210號中，其內容并入本文以供參考。最佳的半透膜為纖維素乙酸酯，其包含39.3至40.3％的乙酰基含量，其可由市面上得自EastmanFine Chemicals公司。
在另外一個較佳實施例中，半透膜可由上述聚合物以及流動增進劑(fluxenhancing agent)，流動增進劑會增加吸收到核心中的液體體積，以使該劑型可以分配幾乎所有的抗高血糖藥通過通道及/或多孔薄膜。該流動增進劑可為水溶性物質或腸衣物質，作為流動增進劑有效的較佳物質的實例為氯化鈉，氯化鉀，蔗糖，山梨醇，甘露醇，聚乙二醇(PEG)，丙二醇，羥基丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯，纖維素乙酸苯二甲酸酯，聚乙烯醇，甲基丙烯酸共聚物以及其混合物。較佳的流動增進劑為PEG400。
流動增進劑也可為水溶性藥物，例如二甲雙胍或其醫藥上可接受的鹽類，或是在腸環境下可溶性的藥物。若是流動增進劑為一藥物，則本發明的劑型具有提供選作流動增進劑的藥物立即釋放的額外優點。
流動增進劑包含涂覆物總重量的約0至約40％，最佳為涂覆物總重量的約2％至約20％。流動增進劑會溶解或自半透膜中滲出，而在半透膜中形成通道(paths)以使液體進入核心且溶解活性成分。
半透膜也可以公知賦形劑例如塑化劑而形成。一些公知的塑化劑包括己二酸鹽、壬二酸鹽、安索鹽(enzoate)、檸檬酸鹽、硬脂酸鹽、異布卡鹽(isoebucate)、癸二酸鹽、三乙基檸檬酸鹽、三-正丁基檸檬酸鹽、乙酰基三-正丁基檸檬酸鹽、檸檬酸酯，及John Wiley＆Sons出版的Encyclopedia ofPolymer Science andTechnology,Vol.10(1969)中所描述的物質。較佳的塑化劑為甘油三醋酸酯(triacetin)，乙酰化單甘油酯，葡萄子油，橄欖油，芝麻油，乙酰基三丁基檸檬酸酯，乙酰基三乙基檸檬酸酯，甘油山梨醇，二乙基草酸酯，二乙基蘋果酸酯，二乙基反式丁烯二酸酯，二丁基琥珀酸酯，二乙基丙二酸酯，二辛基苯二甲酸酯，二丁基癸二酸酯，三乙基檸檬酸酯，三丁基檸檬酸酯，甘油三丁酸酯，及類似物。視特定的塑化劑而定，可基于涂覆物總重量使用約0％至約25％、且較佳約2％至約15％的塑化劑。
如在此所使用，通道一詞包括孔(aperture)、孔口(orifice)、穿孔(bore)、洞、脆弱區域或磨損元件，例如明膠塞(plug)，其可被侵蝕而形成滲透性通道以使抗高血糖藥由劑型中釋放出來。通道的詳細敘述見于如美國專利案第3,845,770,3,916,899,4,034,758,4,077,407,4,783,337以及5,071,607號中。
一般而言,核心周圍的薄膜涂覆物將包含基于核心及涂覆物總重量約1％至約5％且較佳約2％至約3％。
在另一個具體實施例中，本發明的劑型也可包含一有效量的可用于立即釋放的抗高血糖藥。有效量的用于立即釋放的抗高血糖藥的可被涂覆在劑型的半透膜上或可被加入到半透膜中。
在一個較佳具體實施例中，劑型具有下列的組成較佳最佳核心藥物50-98％ 75-95％粘合劑 0-30％ 3-15％吸收增進劑 0-20％ 2-10％涂覆物半滲透性聚合物 50-99％ 75-95％流動增進劑 0-30％ 2-20％塑化劑 0-25％ 2-15％當于900毫升的模擬腸液(pH 7.5的磷酸緩沖液)中及在37℃以75rpm于USP第2劑型裝置測試時，根據本發明制備的劑型應顯示下列的溶解分布
較佳 最佳時間(小時)20-25％ 0-15％3 10-35％20-30％8 30-90％35-90％12 NTL 50％ NTL 60％16 NTL 60％ NTL 70％20 NTL 70％ NTL 80％NTL=不少于在本發明片劑的制備上，可使用不同公知的溶劑以制備顆粒且施用外部涂覆物于本發明的片劑上。除此之外，可使用揭示于Remington’sPharmaceuticalSciences,1995版本中的不同稀釋劑、賦形劑、滑劑、染料、顏料、分散劑等以使本發明的配方最佳化。
較佳具體實施例說明實施例1一種含有850毫克的鹽酸二甲雙胍且具有下列配方的控釋片劑制備如下Ⅰ．核心鹽酸二甲雙胍 90.53％聚乙烯吡咯酮(providone)1,USP 4.38％三元磷酸鈉 4.58％硬脂酸鎂0.5％1大約分子量=50,000；動力粘性(在20℃時10％w/v溶液)=5.5-8.5m Pas。
(a)制粒將鹽酸二甲雙胍通過一個40目篩去除團塊，收集在干凈、聚乙烯襯裡的容器中。聚乙烯吡咯酮(providone)K-30以及三元磷酸鈉系溶解于純水中。接著將去除團塊的鹽酸二甲雙胍加入一頂端噴淋的流化床制粒器中，且在下列條件下藉由噴淋聚乙烯吡咯酮及三元磷酸納的結合溶液而制成顆粒入口氣溫50-70℃；霧化(atomization)氣壓1-3巴；以及噴淋速率10-100毫升/分鐘。
(b)壓片將硬脂酸鎂通過一個40目篩且與鹽酸二甲雙胍顆粒混合約五分鐘。混合后，將顆粒在裝設有15/32”圓形標準凹面沖頭(平坦的下沖模，具有約1毫米壓痕針的上沖頭)的旋轉壓模上壓片。
(c)密封涂覆(選擇性)核心片系以Opadry物質或其他合適的水溶性物質密封涂覆，先將Opadry物質、較佳為Opadry Clear溶解于純水中，接著在下列條件下使用一盤涂料器將Opadry溶液噴淋至核心片上排氣氣溫38至42℃；務化壓力28至40 psi；噴淋速率10-15毫升/分鐘。以密封用溶液涂覆核心片，直到得到理論值約為2％的涂覆含量。
Ⅱ．緩釋涂覆物纖維素乙酸酯(398-10)285％甘油三醋酸酯 5％PEG 400 10％2乙酰基含量39.3-40.3％。
(d)緩釋涂覆在以均質器攪拌下將纖維素乙酸酯溶解于丙酮中，將聚乙二醇400及甘油三醋酸酯加入纖維素乙酸酯溶液中且攪拌直到得到一清澈的溶液。然后，使用下列條件于一流化床涂料器中將清澈的涂覆溶液噴淋至密封涂覆片劑上產物溫度16至22℃；務化壓力約3巴；噴淋速率120至150毫升/分鐘。密封的核心片被涂覆，直到得到理論涂覆量約為3％。
所得到的片劑在模擬的腸液(pH 7.5)以及模擬胃液(SGF)中測試，根據美國藥典ⅩⅩⅢ中的程序于第2劑型裝置(Aparatus 2)以75rpm進行，發現得到下列釋放分布
時間(小時)％釋放(SGF)％釋放(pH 7.5)2 9 123 27 328 62 821282 1001688 1052092 08在此實施例中所制備的緩釋產物于pH 7.5及SGF中的釋放分布示于表1中。
圖4系說明此實施例中所制備的緩釋產物的體內二甲雙胍血漿分布。圖4也顯示GLUCOPHAGE(一種市面上可得之含有藥物鹽酸二甲雙胍的醫藥產品)的體內二甲雙胍血漿分布。
實施例2一種含有850毫克的鹽酸二甲雙胍且具有下列配方的控釋片劑制備如下Ⅰ．核心鹽酸二甲雙胍 88.555％聚乙烯吡咯酮(providone)3,USP 6.368％月桂基硫酸鈉3.577％硬脂酸鎂 0.5％3大約分子量=1,000,000；動力粘性(在20℃時10％w/v溶液)=300-700m Pas。
(a)制粒將鹽酸二甲雙胍及月桂基硫酸鈉通過一個40目篩去除團塊，收集其于一干凈、聚乙烯襯裡的容器中。將聚乙烯吡咯酮(providone)K-90F溶解于純水中。接著將去除團塊的鹽酸二甲雙胍及月桂基硫酸鈉加入一頂端噴淋的流化床制粒器中，且在下列條件下藉由噴淋聚乙烯吡咯酮的結合溶液而制成顆粒入口氣溫50-70℃；務化氣壓1-3巴；噴淋速率10-100毫升/分鐘。
一旦去除結合溶液，使顆粒于制粒器中干燥，直到干燥的損失少于2％。將干燥的顆粒通過一裝配有一個18目篩的相等物之Comil。
(b)壓片將使硬脂酸鎂通過40目不銹鋼篩，與鹽酸二甲雙胍顆粒混合約五分鐘。混合后，將顆粒在一裝設有15/32”圓形標準凹面沖頭(平坦的下沖模，具有約1毫米壓痕針的上沖頭)的旋轉壓模上壓片。
(c)密封涂覆(選擇性)將核心片以Opadry物質或其他合適的水溶性物質密封涂覆，首先將Opadry物質、較佳為Opadry Clear溶解于純水中，接著在下列條件下使用一盤涂料器將Opadry溶液噴淋至核心片上；排氣氣溫38至42℃；霧化壓力28至40 psi；噴淋速率10-15毫升/分鐘。以密封用溶液涂覆核心片，直到得到理論值約為2％的涂覆含量。
Ⅱ．緩釋涂覆物纖維素乙酸酯(398-10)485％甘油三醋酸酯 5％PEG400 10％4乙酰基含量39.3-40.3％。
(d)緩釋涂覆在以均質器攪拌下將纖維素乙酸酯溶解于丙酮中，將聚乙二醇400及甘油三醋酸酯加入纖維素乙酸酯溶液中，攪拌直到得到一清澈的溶液。然后，使用下列條件在一流化床涂料器中將清澈的涂覆溶液噴淋至密封涂覆片劑上產物溫度16至22℃；霧化壓力約3巴；噴淋速率120至150毫升/分鐘。密封的核心片被涂覆，直到得到理論涂覆量約為3％。
所得到的片劑在模擬腸液(pH 7.5)以及模擬胃液(SGF)中測試，根據美國藥典ⅩⅩⅢ中的程序于第2劑型裝置(Aparatus 2)以75rpm進行，發現得到下列釋放分布
時間(小時)％釋放(SGF) ％釋放(pH7.5)2 13 123 29 278 55 5212 72 7116 81 8320 87 91在此實施例中所制備的緩釋產物在pH 7.5及SGF中的釋放分布示于表2中。
圖5系說明在禁食情況下此實施例中所制備的緩釋產物的體內二甲雙胍血漿分布。圖5也顯示在禁食情況下GLUCOPHAGE產品的體內二甲雙胍血漿分布。
圖6系說明在喂食情況下此實施例中所制備的緩釋產物的體內二甲雙胍血漿分布。圖6也顯示在喂食情況下GLUCOPHAGE產品的體內二甲雙胍血漿分布。
圖5及6清楚顯示根據本發明所制備的劑型在喂食及禁食情況下顯現恒定的生物可利用性，而GLUCOPHAGE產品的生物利用度則在食物出現時會降低。
實施例3一種含有850毫克的鹽酸二甲雙胍且具有如實施例2相同配方的控釋片劑如同實施例2中所述制備，除了在涂覆的片劑的平坦面上鉆的一個額外的洞以外，此額外的洞具有大約1毫米的直徑。
所得到的片劑在模擬腸液(pH 7.5)以及模擬胃液(SGF)中測試，根據美國藥典ⅩⅩⅢ中的程序于第2劑型裝置(Aparatus 2)以75rpm進行，發現得到下列釋放分布
時間(小時)％釋放(SGF)％釋放(pH 7.5)2 13 133 27 288 50 6312 67 8316 83 9520 97 102在此實施例中所制備的緩釋產物在pH 7.5及SGF中的釋放分布示于表3中。
圖7系說明此實施例中所制備的緩釋產物在早餐不久后施用時的體內二甲雙胍血漿分布。圖7也顯示在早餐不久后施用時GLUCOPHAGE產品的體內二甲雙胍血漿分布。
圖8系說明此實施例中所制備的緩釋產物在晚餐不久后施用時的體內二甲雙胍血漿分布。圖8也顯示在晚餐不久后施用時GLUCOPHAGE產品的體內二甲雙胍血漿分布。
表1系示于圖3至8中生物可利用性比較數據(即試驗/參考組比率)之總覽，其中GLUCOPHAGE產品為n=6的兩方雙向(two way crossover)生物試驗中之參考產品。
表1配方圖試驗AUCCmaxTmax實施例13禁食 0.202 012 2.15實施例25禁食 0.369 02131.73實施例26喂食(bkft) 0.628 03051.93實施例37喂食(bkft) 0.797 05281.82實施例38喂食(晚餐) 0.850 07512.00bkft=早餐表1以及圖3至8所記載的結果顯示根據本發明所制備的劑型在食物存在時表現抗高血糖藥的生物利用度的增加，特別是當與晚餐一起或在晚餐不久后服用時。
雖然本發明特定較佳及另外的具體實施例系已為揭示本發明的目的而闡述，但是熟習此技術者可對揭示的具體實施例作修改。因此，所附權利要求意欲包含本發明的所有具體實施例以及其修改形式，而不背離本發明的精神及范圍。
權利要求
1．一種控釋醫藥片劑，包含(a)一個核心，其包含(ⅰ)抗高血糖藥；(ⅱ)選擇性粘合劑；及(ⅲ)選擇性吸收增進劑；(b)包圍該核心的半透膜涂覆物；以及(c)至少一個半透膜內的通道。
2．如權利要求1所述控釋醫藥片劑，其中所述抗高血糖藥為雙胍。
3．如權利要求2所述控釋醫藥片劑，其中所述抗高血糖藥為二甲雙胍或其醫藥上可接受的鹽類。
4．如權利要求2所述控釋醫藥片劑，其中所述抗高血糖藥為丁福明或其醫藥上可接受的鹽類。
5．如權利要求1所述控釋醫藥片劑，其中所述粘合劑具有水溶性。
6．如權利要求1所述控釋醫藥片劑，其中所述水溶性粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮，羥基丙基纖維素，羥基乙基纖維素，蠟質或其混合物。
7．如權利要求6所述控釋醫藥片劑，其中所述水溶性粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮。
8．如權利要求1所述控釋醫藥片劑，其中所述吸收增進劑選自脂肪酸、表面活性劑、螯合劑、膽鹽或其混合物。
9．如權利要求1所述控釋醫藥片劑，其中所述吸收增進劑選自癸酸、油酸及其單甘油酯所組成的組中的脂肪酸。
10．如權利要求第1所述控釋醫藥片劑，其中所述吸收增進劑選自月桂基硫酸鈉、牛磺膽酸鈉及聚山梨酸酯80所組成的組中的表面活性劑。
11．如權利要求1所述控釋醫藥片劑，其中所述吸收增進劑為選自檸檬酸、植酸、乙二胺四乙酸及乙二醇-二(β-胺基乙基醚)-N,N,N,N-四乙酸所組成的組中的螯合劑。
12．如權利要求1所述控釋醫藥片劑，其中所述吸收增進劑為膽鹽。
13．如權利要求1所述控釋醫藥片劑，其中所述吸收增進劑為月桂基硫酸鈉。
14．如權利要求1所述控釋醫藥片劑，其中包圍所述核心的半透膜為非水溶性纖維素衍生物。
15．如權利要求第14所述控釋醫藥片劑，其中包圍所述核心的薄膜的非水溶性纖維素衍生物為纖維素乙酸酯。
16．如權利要求1所述控釋醫藥片劑，其中所述半透膜包含一流動增進劑。
17．如權利要求16所述控釋醫藥片劑，其中所述流動增進劑為氯化鈉，氯化鉀，蔗糖，山梨醇，甘露醇，聚乙二醇，丙二醇，羥基丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯，纖維素乙酸苯二甲酸酯，聚乙烯醇，甲基丙烯酸共聚物以及其混合物。
18．如權利要求17所述控釋醫藥片劑，其中所述流動增進劑為平均分子量介于380及420的聚乙二醇。
19．如權利要求1所述控釋醫藥片劑，其中所述半透膜包含塑化劑。
20．如權利要求19所述控釋醫藥片劑，其中所述塑化劑為甘油三醋酸酯。
21．如權利要求1所述控釋醫藥片劑，其中至少兩個通道形成于該半透膜中。
22．如權利要求1所述控釋醫藥片劑，其峰濃度在服用8至12小時后達到。
23．如權利要求1所述控釋醫藥片劑，其進一步包含有效量的抗高血糖藥，其被涂覆在半透膜上或混合至半透膜中，以提供立即釋放該有效量的抗高血糖藥。
24．如權利要求1所述控釋醫藥片劑，其中所述核心包含50-98％的藥物；0-40％的粘合劑；以及0-20％的吸收增進劑；且所述涂覆物包含50-99％的半滲透性聚合物；0-40％的流動增進劑；以及0-25％的塑化劑。
25．如權利要求1所述控釋醫藥片劑，其中所述核心包含75-95％的藥物；3-15％的粘合劑；以及2-10％的吸收增進劑；且所述涂覆物包含75-95％的半滲透性聚合物；2-20％的流動增進劑；以及2-15％的塑化劑。
26．如權利要求1所述控釋醫藥片劑，其在900毫升模擬腸液(pH 7.5磷酸緩沖液)中及在37℃以75rpm于USP第2劑型裝置測試時，顯示如下溶解分布2小時后有0-25％藥物釋出；4小時后有10-45％藥物釋出；8小時后有30-90％藥物釋出；12小時后有不少于50％的藥物釋出；16小時后有不少于60％的藥物釋出；及20小時后有不少于70％的藥物釋出。
27．如權利要求1所述控釋醫藥片劑，其在900毫升模擬腸液(pH 7.5磷酸緩沖液)中及在37℃以75rpm于USP第2劑型裝置測試時，顯示如下溶解分布2小時后有0-15％藥物釋出；4小時后有20-40％藥物釋出；8小時后有45-90％藥物釋出；12小時后有不少于60％的藥物釋出；16小時后有不少于70％的藥物釋出；及20小時后有不少于80％的藥物釋出。
28．如權利要求1所述控釋醫藥片劑，其與晚餐一起或在晚餐不久后服用。
29．一種控釋抗高血糖片劑，包含(a)一個核心，其主要由如下物質組成(ⅰ)二甲雙胍或其醫藥上可接受的鹽類；(ⅱ)水溶性粘合劑；及(ⅲ)吸收增進劑；(b)包圍該核心的半透膜涂覆物，其包含(ⅰ)纖維素乙酸酯；(ⅱ)流動增進劑；及(ⅲ)塑化劑；以及(c)至少一個半透膜內的通道。
30．如權利要求29所述控釋醫藥片劑，其血漿峰含量在服用8至12小時后達到。
全文摘要
一種抗高血糖藥控釋片劑,它不含膨脹聚合物,而包含一個含抗高血糖藥的核心、一個包圍該核心的半滲透性薄膜涂覆物及至少一個該薄膜內的通道。
文檔編號A61K9/22GK1308520SQ99806434
公開日2001年8月15日 申請日期1999年3月19日 優先權日1998年3月20日
發明者鄭秋秋, 陳志明, 冉史帝夫, 周約瑟 申請人:安得克斯制藥公司