專利名稱：新型用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及包含煙堿受體激動劑的正性調節劑的組合物，所述正性調節劑具有增強所述煙堿受體激動劑功效的能力。
背景技術：
在正常情況下，膽堿能受體結合內源性神經遞質乙酰膽堿(ACh)，因此引發離子通道的開放。哺乳動物中樞神經系統中的ACh受體可分為蕈毒堿的(mAChR)和煙堿(nAChR)子型，它們分別以蕈毒堿和煙堿的激動劑活性為基礎。煙堿型乙酰膽堿受體是包含5個子單元并具有配體選通的離子通道(評論文獻參見Colquhon等人(1997)“藥物學進展”39,191-220；Williams等人(1994)“藥物新聞與前景”7,205-223；Doherty等人(1995)“藥物化學年報”30,41-50)。nAChR基因族的成員基于其順序分為兩組；一組成員被認為是β子單元，而第二組被歸類稱為α子單元(評論文獻參見Karlin和Akabas(1995)“神經原”15,1231-1244；Sargent(1993)“神經科學年度綜述”16,403-443)。當單獨表達時，三個α子單元α7、α8和α9形成功能性受體，并因此可能形成同質低聚物受體。
nAChR的異位轉變狀態模型至少涉及休止狀態、激活狀態和“脫敏”關閉通道狀態(Williams等人，如上所述；Karlin和Akabas，如上所述)。因此，不同的nAChR配體可不同程度地穩定它們優先結合的構象狀態。例如，激動劑ACh和(-)-煙堿穩定所述激活和脫敏狀態。
煙堿受體活性的改變涉及許多疾病。其中的一些包括例如重癥肌無力和ADNFLE(常染色體顯性夜發型前葉癲癇)(Kuryatov等人(1997)“神經科學雜志”17(23)9035-47)與煙堿傳遞活性降低有關，所述煙堿傳遞活性降低是通過減少受體數量或增強脫敏作用出現的，這是一種使受體對激動劑不敏感的過程。也有人假設煙堿受體減少可介導某些疾病，如早老性癡呆和精神分裂癥中所見到的認知缺陷(Williams等人，如上所述)。通過煙堿受體也可以介導來自煙草的煙堿的作用。增強煙堿受體的活性可降低對吸煙的需求。
在McDonald等人(1995)“煙堿型乙酰膽堿受體分子生物學、化學和藥理學”第五章《藥物化學年報》vol 30,pp 41-50,Academicpress Inc.,San Diego,CA和Williams等人(1994)在“神經元的煙堿型乙酰膽堿受體”《藥物新聞與前景》vol.7,pp.205-223中討論了利用與煙堿型乙酰膽堿受體結合的化合物來治療一系列涉及膽堿能功能降低的疾病，如早老性癡呆、認知或注意力障礙、注意力不集中性多動癥、焦慮、抑郁、戒煙癥、自閉癥、精神分裂癥、痛覺缺失、圖雷特氏綜合癥和帕金森氏病。
然而，利用在ACh相同的位點處發揮作用的煙堿型受體激動劑治療是成問題的，因為ACh通過包括脫敏(評論文獻參見Ochoa等人(1989)“細胞內和分子神經生物學”9,141-178)和非競爭性阻斷(打開通道阻斷)(Forman&Miller(1988)生物物理雜志54(1)149-58)在內的過程，不僅激活受體活性而且也阻斷受體的活性。因此，預期ACh激動劑既可降低活性也增強活性。一般對煙堿受體，特別是對α7-煙堿受體來說，脫敏作用限制了激動劑應用期間測試時電流的持續時間。
附圖的簡要說明
圖1由激動劑激起的電流蹤跡模型，它表示通過測定電流振幅來測定激動劑功效的提高。橫杠表示施用化合物的持續時間。
圖2由激動劑激起的電流蹤跡模型，它表示通過測定“曲線下面積”來測定激動劑功效的提高。箭頭表示ACh電流和ACh+調節劑電流重迭部分。橫杠表示施用化合物的持續時間。
圖35-羥基吲哚對α7-煙堿受體的ACh活性的影響。100％的電流值是由ACh曲線外推到的最大值。(·)Ach(0)Ach+0.5mM5-羥基吲哚圖45-羥基吲哚對以非洲蟾蜍屬卵母細胞表達的α7-煙堿受體(人、鼠和小雞)的ACh活性的影響。
圖5
5-羥基吲哚對以非洲蟾蜍屬卵母細胞表達的α7-煙堿受體的Ach(公開出售的產品)和(-)-螺[1-氮雜二環[2.2.2.]辛烷-3,5*-噁唑烷]-2*-酮(提供的產品)活性的影響。
圖6nAChRα7調節劑對激動劑活性的影響，它是由Ca2+通過以HEK-293細胞表達的nAChRα7的流量測定的。所述激動劑由(-)-螺[1-氮雜二環[2.2.2.]辛烷-3,5*-噁唑烷]-2*-酮表示。
本發明公開內容意外地發現，某些化合物如5-羥基吲哚(5-OHi)可增強激動劑對煙堿受體的功效。所述功效增強可能大于2倍。相信具有該種作用的化合物(下文稱作正性調節劑)將特別用于治療與煙堿傳遞減少有關的疾病。在治療處置中，所述化合物可以恢復正常的神經元間的傳遞，而不影響激活作用的暫時特點。另外它們將不會象長時間應用激動劑那樣產生長期的滅活作用。
由現有技術不可能預料存在所述功效增強活動。Albuquerque等人報道了煙堿受體的另一異位，他們稱之為“非競爭性激動劑”位點。在該位點發揮作用的化合物也稱作“異位增效配體”(APL’s)。在該位點發揮作用的化合物包括幾種膽堿酯酶抑制劑、可待因和5-HT。據稱，借助所述非競爭性激動劑位點的活動不影響對ACh的最大反應水平；它使劑量-反應曲線向左移動(Maelicke&Albuquerque(1996)DDT,vol.1,53-59)。其特異性區別是，在所發現的位點發揮作用的化合物可增強對ACh的最大反應(其功效)。
APL’s和本發明之間的另一區別是在飽和濃度的激動劑存在下調節劑對總電流的影響(通過曲線下面積測定)。APL’s對以卵母細胞表達的nAChRα7曲線下面積有很小或沒有影響；在激動劑應用1秒鐘后觀察到曲線下面積增加8-10％。相反，在同樣條件下，5-OHi引起曲線下面積大大增加(～400％增加)(參見圖4上部蹤跡)。
煙堿受體族作用的特異性也是APL’s和本發明之間的另一區別特征。對所有的試驗煙堿受體，包括肌肉型(αlβδe)煙堿受體，APL’s均發揮其正調制作用。
已經發現，對某些非煙堿受體，化合物可降低受體的脫敏作用。對AMPA-型興奮性氨基酸受體，化合物，如環噻嗪、某些凝集素，如小麥胚凝集素、吡拉西坦類似物nootropics和AMPA類似物顯示可降低脫敏作用(Partin等人(1993)“神經元”11,1069-1082)。據報道，甘氨酸降低NMDA-型興奮性氨基酸受體的脫敏作用(Mayer等人(1989)“自然”338,425-427)。然而已經發現，一般來說降低一類受體脫敏作用的化合物對另一類受體沒有相同的影響。例如環噻嗪對NMDA和KA子型谷氨酸鹽受體具有很小作用或沒有作用(Partin等人(1993)“神經元”11,1069-1082)；而且發現，環噻嗪阻斷5-HT3受體(D.A.Gurley，未發表的結果)。甘氨酸對5-HT3受體沒有作用(Gurleyand Lanthorn，(付印中)“神經科學通訊”)。
利用已知降低5-HT3受體脫敏作用的化合物(5-OHi)來發現該位點(Kooyman.A.R.等人(1993)“英國藥理學雜志”108,287-289)。然而，據報道，只有另外一個產生或增強5-HT3(OHi)受體和5-HT本身活性的化合物會增強煙堿受體的活性(Schrattenholz等人(1996)“分子藥理學”49,1-6)，盡管在非洲蟾蜍屬卵母細胞中還未曾有人報道過該活性。大多數5-HT3受體激動劑沒有激動煙堿受體的活性或者是煙堿受體的拮抗劑(未發表的結果)。另外，本發明者未能再現5-HT增強煙堿受體活性的發現。因此，也不可能預見到5-OHi對煙堿受體的增強作用。
所以，一方面，本發明提供一種藥物組合物，它包含煙堿受體激動劑的正性調節劑和可藥用載體，所述正性調節劑具有增強所述受體激動劑功效的能力。就本發明目的而言，術語“正性調節劑”或“煙堿受體激動劑的正性調節劑”將理解為具有增強煙堿受體激動劑最大功效能力的化合物。
應明確，本發明包括組合物，所述組合物包含作為唯一活性物質的正性調節劑，由此調節內源性煙堿受體激動劑活性，或者包含正性調節劑和煙堿受體激動劑相結合。因此，所述包含煙堿受體激動劑正性調節劑的藥物組合物可另外還包含煙堿受體激動劑。
在本發明優選形式中，所述正性調節劑是5-羥基吲哚。
在本發明另一優選形式中，所述煙堿受體激動劑是α7-煙堿受體激動劑。α7-煙堿受體激動劑的實例是(-)-螺[1-氮雜二環[2.2.2.]辛烷-3,5*-噁唑烷]-2*-酮。有幾種α7-煙堿受體激動劑是本領域已知的，例如來自WO96/06098、WO97/30998和WO99/03859。
另一方面，本發明提供一種治療與煙堿傳遞減少有關疾病的方法，該方法包括給予需要該治療的病人醫療有效量的煙堿受體激動劑的正性調節劑，所述正性調節劑具有增強所述煙堿受體激動劑功效的能力。
應明確，本發明治療方法包括給予作為唯一活性物質的正性調節劑，由此調節內源性煙堿受體激動劑活性，或者與煙堿受體激動劑一起給予正性調節劑和。
在本發明優選形式中，所述治療方法包含的正性調節劑是5-羥基吲哚。
在本發明另一優選形式中，所述治療方法包含的煙堿受體激動劑是α7-煙堿受體激動劑。α7-煙堿受體激動劑的實例是(-)-螺[1-氮雜二環[2.2.2.]辛烷-3,5*-噁唑烷]-2*-酮。有幾種α7-煙堿受體激動劑是本領域已知的，例如來自WO96/06098,WO97/30998和WO99/03859。
另一方面，本發明以本發明藥物組合物來生產用于治療或預防下列所述疾病中之一種的、與煙堿受體傳遞減少有關，或與煙堿密度減少有關疾病的藥物，其中所述治療或預防方法包括給予病人醫療有效量的本發明化合物。
應明確，所述應用包括其中包含作為唯一活性物質的正性調節劑，由此調節內源性煙堿受體激動劑活性，或者包含正性調節劑和煙堿受體激動劑的組合物。因此，所述包含煙堿受體激動劑正性調節劑的藥物組合物的應用可另外還包含煙堿受體激動劑。
在本發明優選形式中，所述應用包含的正性調節劑是5-羥基吲哚。
在本發明另一優選形式中，所述應用所采用的煙堿受體激動劑是α7-煙堿受體激動劑。α7-煙堿受體激動劑的實例是(-)-螺[1-氮雜二環[2.2.2.]辛烷-3,5*-噁唑烷]-2*-酮。有幾種α7-煙堿受體激動劑是本領域已知的，例如來自WO96/06098,WO97/30998和WO99/03859。
所述疾病的實例包括精神分裂癥、躁狂和躁狂性抑郁、焦慮、早老性癡呆、學習缺陷、認知缺陷、注意力不集中、記憶喪失和注意力不集中性多動癥、帕金森氏病、杭廷頓氏舞蹈病、圖雷特氏綜合癥、乘噴氣式飛機引起的神經紊亂和煙堿成癮(包括暴露于含煙堿產品引起的疾病)。
應明確，所述正性調節劑系以對內源性煙堿受體激動劑發揮作用的目的給藥，或者以與外源性煙堿受體激動劑組合物的形式給藥。
另一方面，本發明涉及用于治療或預防上述由哺乳動物，優選人類的煙堿型乙酰膽堿受體神經傳遞機能障礙引起的疾病的藥物組合物，所述組合物包含作為唯一活性物質的正性調節劑，由此調節內源性煙堿受體激動劑活性，或者包含正性調節劑和煙堿受體激動劑相結合。因此，所述包含煙堿受體激動劑正性調節劑的藥物組合物可另外還包含治療或預防所述疾病有效量的煙堿受體激動劑和惰性可藥用載體。
當然，就上述應用而言，所給予的劑量將依賴于所使用的組合物、給藥方式和所需要的治療效果。然而，一般地，當以每公斤體重哺乳動物大約0.1mg-約20mg的每日劑量，優選分為每日1-4次，或以緩釋形式給予所述活性組分時，將得到令人滿意的結果。對人來說，每日總劑量為5mg-1400mg，更優選10mg-100mg，并且適用于口服給藥的單位劑量形式包含2mg-1400mg與固態或液態可藥用載體或稀釋劑混合的活性組分。
上述組合物可以單獨或以其適宜的藥用制劑形式通過腸內、非腸道、口服、直腸或鼻給予。
適宜的稀釋劑或載體的實例為-對于片劑和糖錠劑來說乳糖、淀粉、滑石粉、硬脂酸；對于膠囊劑來說酒石酸或乳糖；-對于可注射溶液劑來說水、醇、甘油、植物油；對于栓劑來說天然或硬化油或蠟。
本發明也提供一種制備所述藥物組合物的方法，它包括將所述組分同時或相繼混合。
另一方面，本發明提供識別煙堿受體激動劑正性調節劑的方法。如果在飽和濃度nAChRα7受體激動劑ACh存在下，測定基線到峰值的電流(參見實驗方法)，當所誘發的電流超過對照電流200％(100％增效)時，認為化合物是“正性調節劑”。對照電流定義為在不存在調節劑情況下由激動劑誘發的電流。ACh飽和濃度的定義為對所使用特異性nAChRα7型而言為EC50的10倍。EC50定義為誘發一半最大反應的濃度。一般來說，nAChRα7子型的EC50值的范圍在100-300μM(Bertrand等人(1992)“神經科學通訊”146,87-90；Peng等人(1994)“分子藥理學”45,546-554)。此外，如果在飽和濃度激動劑存在下，通過所述受體的總電流(流出)超過200％對照電流，認為該化合物是“正性調節劑”。總電流的一種度量是在激動劑施用過程中曲線(電流蹤跡)下的面積。
因此，本發明識別煙堿受體激動劑正性調節劑的方法可包括步驟(a)在細胞表面表達煙堿受體；(b)將所述煙堿受體與已知是煙堿受體激動劑的化合物和準備測定其正調節活性的化合物接觸；(c)測定所述待測定化合物對所述煙堿受體激動劑的作用是否顯示正調節作用，導致電流振幅(通過測定基線到峰值間的電流值)或總電流(通過電流蹤跡曲線下面積測定)大于對照物200％(100％增效)。所述細胞可以是非洲蟾蜍屬卵母細胞、HEK-293細胞或培養的神經元。所述煙堿受體可以是人、大鼠、雞、小鼠或牛的煙堿受體。
另一方面，本發明涉及識別煙堿受體激動劑正性調節劑的方法，所述煙堿受體是α7-煙堿受體。
另一方面，本發明提供識別作為煙堿受體激動劑化合物的方法，所述方法包括步驟(a)在細胞表面表達煙堿受體；(b)在煙堿受體激動劑的正性調節劑存在下，將所述煙堿受體與準備測定其煙堿受體激動劑活性的化合物接觸；(c)測定所述待測定化合物是否顯示煙堿受體激動劑活性。所述細胞可以是非洲蟾蜍屬卵母細胞、HEK-293細胞或培養的神經元。所述煙堿受體可以是人、大鼠、雞、小鼠或牛的煙堿受體。本領域技術人員可以理解，“煙堿受體激動劑活性”可通過本領域已知的方法，如下面的“實驗方法”部分所描述的那些方法測定。
另一方面，本發明涉及識別作為煙堿受體激動劑化合物的方法，所述煙堿受體是α7-煙堿受體。實驗方法(a)非洲蟾蜍屬卵母細胞的電流記錄非洲蟾蜍屬卵母細胞提供了一種估價認為是配體選通離子通道子單元的蛋白質功能的有力手段。注射由編碼適宜受體子單元的cDNA克隆轉錄的RNA，或注射其編碼序列置于啟動子下游的cDNA，結果在卵母細胞表面出現功能性配體選通離子通道(例如參見Boulter等人(1987)“美國國家科學院學報”84,7763-7767)。
因此，一種方便的評價煙堿功效增強作用的技術是記錄表達來自cRNA的α7-煙堿受體的非洲蟾蜍屬卵母細胞的雙電極箝位電壓。
將有爪蟾蜍屬青蛙(非洲蟾蜍屬I,Kalamazoo,MI)用0.15％三卡因麻醉。將卵母細胞取出放到OR2溶液(82mM NaCl,2.5mM KCl,5mMHEPES,1.5mM NaH2PO4,1mM MgCl2,0.1mM EDTA；pH7.4)中。在以1Hz的頻率振動的振動臺上，在25ml含0.2％膠原酶1A(Sigma)的OR2中孵育兩次60分鐘，將所述卵母細胞去卵泡(defolliculate)，并貯存在Leibovitz’s L-15培養基(50μg/ml慶大霉素、10單位/ml青霉素和10μg/ml鏈霉素)中。第二天，每個卵母細胞注射大約50ngcRNA。cRNA是通過使用Message Machine(購于Abion)，由cDNA合成的。
外部的記錄用溶液是由90mM NaCl、1mM KCl、1mM MgCl2、1mM BaCl2和5mM HEPES組成，pH7.4。通過使用卵母細胞箝位放大器(OC 725C；Warner Instrument,Hamden,CT)進行雙電極箝位電壓記錄。將卵母細胞用充滿3M KCl并且尖端電阻為1-2MΩ的兩個電極刺穿。當膜電位穩定在負值至-20mV時開始記錄(當槽液中用Ba++代替Ca++時，靜止膜電位是較小負值)。膜電位固定在-80mV。ACh購于Sigma.
將卵母細胞用含或不含ACh的記錄溶液連續灌注(5ml/min)。
測定基線到峰值的電流振幅。通過用GraphPad Prism(GraphPadSoftware,Inc.,San Diego,CA)將數據調整使之適合對數方程式來估測EC50值、最大作用和Hill斜率。
可通過兩種方法計算由正性調節劑誘發的激動劑功效的提高(1)、以電流振幅增強百分數計算，所述電流振幅增強定義為100(Im-Ic)/Ic，其中Im是調節劑存在下的電流振幅，而Ic是不存在調節劑下的電流振幅(圖1)。
(2)、以激動劑蹤跡“曲線下面積”增效百分數計算。曲線下面積是通過通道的總離子流量的一般表示方法(圖2)。在圖2所顯示的實例中，盡管電流振幅不增加，但在激動劑應用的持續時間內，曲線下面積大約超過對照組100％。(b)Ca2+流量成像將在細胞系中瞬時表達的nAChRα7受體中流過的Ca2+流量成像，是評價調節劑活性的另一方法。
將表達α7受體的細胞(例如HEK-293細胞或細胞培養的神經元)在96孔培養皿中培養，并加入熒光鈣指示劑fluo-3。為了篩選α7的調節活性，將96孔培養皿放在熒光成像板讀數器(FLIPR)上，并將試驗化合物與α7激動劑一起同時加于所有孔中。通過流入細胞中的鈣來測定受體的激活作用，其中所述流入細胞中的鈣是由各孔中熒光強度的增強來定量的。同時由FLIPR進行記錄。通過超過單獨應用激動劑的熒光增強來測定調節劑作用。類似地，為了測定nAChRα7激動劑的活性，將試驗化合物與α7調節劑一起同時加于所有孔中。通過流入細胞中的鈣來測定受體的激活作用，其中所述流入細胞中的鈣是由各孔中熒光強度的增強來定量的。同時由FLIPR進行記錄。通過超過單獨應用調節劑的熒光增強來測定激動劑的作用。
按照下列方法制備細胞培養的神經元將18天齡的Sprague-Dawley鼠胎兒(E-18)從懷孕雌性鼠的體內無菌取出，處死，取出腦的額皮質，將腦膜剝離，并將干凈的皮質放到冷卻的HBSS中。如果想要海馬，將海馬從所述皮質中切下來，然后放到冷卻的HBSS中。通過機械操作將組織分散開，在HBSS中洗滌一次(在4℃下，200g 30分鐘)，重新懸浮在其中補加了谷氨酰胺、抗生素、氯化鉀、胰島素、轉鐵蛋白、硒和5％加熱滅活胎牛血清(FBS；不含內毒素)的改良Sato氏培養基中，并放入24孔培養皿的各孔(涂布聚L-賴氨酸)中。各孔上也可能包括涂布了PLL的條狀玻璃蓋板。將培養皿在37℃下的CO2恒溫箱中培養。24小時后除去培養基，加入新鮮的培養基，并讓細胞再生長至少11天，必要時供給細胞養料。
確定5-OHi(0.5mM)對飽和濃度激動劑(3mM ACh)的“曲線下面積”的影響。5-OHi引起曲線下面積的明顯增加(增加～400％)(見圖4)。
使用5-羥基吲哚本身不誘導注射α7煙堿受體cRNA的卵母細胞產生電流。
具有類似結果的試驗化合物包括(-)煙堿和膽堿(數據未顯示)。所以效果對任何膽堿能激動劑來說似乎是普遍的。
權利要求
1.一種藥物組合物，包含煙堿受體激動劑的正性調節劑和可藥用載體，所述正性調節劑具有增強所述煙堿受體激動劑功效的能力。
2.權利要求1的藥物組合物，另外還包含煙堿受體激動劑。
3.權利要求1或2的藥物組合物，其中所述正性調節劑是5-羥基吲哚。
4.權利要求1-3任一項的藥物組合物，其中所述煙堿受體激動劑是α7-煙堿受體激動劑。
5.一種治療與煙堿傳遞減少有關的疾病的方法，該方法包括給予需要該治療的病人治療有效量的煙堿受體激動劑的正性調節劑，所述正性調節劑具有增強所述煙堿受體激動劑功效的能力。
6.權利要求5的方法，其中將所述正性調節劑與所述煙堿受體激動劑一起給藥。
7.權利要求5或6的方法，其中所述正性調節劑是5-羥基吲哚。
8.權利要求5-7任一項的方法，其中所述煙堿受體激動劑是α7-煙堿受體激動劑。
9.權利要求5-8任一項的方法，該方法用于治療早老性癡呆癥、注意力不集中性多動癥、精神分裂癥、焦慮癥或煙堿成癮癥。
10.權利要求5-8任一項的方法，該方法用于治療早老性癡呆癥。
11.權利要求5-8任一項的方法，該方法用于治療注意力不集中性多動癥。
12.權利要求5-8任一項的方法，該方法用于治療精神分裂癥。
13.權利要求5-8任一項的方法，該方法用于治療煙堿成癮癥。
14.一種識別煙堿受體激動劑正性調節劑的方法，所述方法包括步驟(a)在細胞表面表達煙堿受體；(b)將所述煙堿受體與已知是煙堿受體激動劑的化合物，和準備測定其正調節活性的化合物接觸；(c)測定是否所述待測定化合物顯示對所述煙堿受體激動劑作用的正性調節作用。
15.一種識別煙堿受體激動劑化合物的方法，所述方法包括步驟(a)在細胞表面表達煙堿受體；(b)在煙堿受體激動劑的正性調節劑存在下，將所述煙堿受體與準備測定其煙堿受體激動劑活性的化合物接觸；(c)測定是否所述待測定化合物顯示煙堿受體激動劑活性。
16.權利要求14或15的方法，其中所述細胞是非洲蟾蜍屬卵母細胞、HEK-293細胞或細胞培養的神經元。
17.權利要求14或15的方法，其中所述煙堿受體是α7-煙堿受體。
18.權利要求14或15的方法，其中所述煙堿受體是人、大鼠、雞、小鼠或牛的煙堿受體。
19.一種可通過權利要求10-18任一項的方法識別的化合物。
20.煙堿受體激動劑的正性調節劑在生產用于治療或預防與煙堿傳遞減少有關疾病的藥物中的應用。
21.煙堿受體激動劑的正性調節劑與煙堿受體激動劑相結合在生產用于治療與煙堿傳遞減少有關疾病的藥物中的應用。
22.權利要求20或21的應用，其中所述調節劑是5-羥基吲哚。
23.權利要求20或21的應用，其中所述煙堿受體激動劑是α7-煙堿受體激動劑。
24.權利要求20-23任一項的應用，用于生產治療早老性癡呆癥、注意力不集中性多動癥、精神分裂癥、焦慮癥或煙堿成癮癥的藥物。
25.權利要求20-23任一項的應用，用于生產治療早老性癡呆癥的藥物。
26.權利要求20-23任一項的應用，用于生產治療注意力不集中性多動癥的藥物。
27.權利要求20-23任一項的應用，用于生產治療精神分裂癥的藥物。
28.權利要求20-23任一項的應用，用于生產治療煙堿成癮癥的藥物。
全文摘要
本發明涉及含煙堿受體激動劑正性調節劑的藥物組合物,所述正性調節劑具有增強所述煙堿受體激動劑功效的能力。
文檔編號A61K31/404GK1299279SQ99805760
公開日2001年6月13日 申請日期1999年4月28日 優先權日1998年5月4日
發明者D·古爾利, T·蘭托恩 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司