抑制hiv的嘧啶衍生物的制作方法

專利名稱：抑制hiv的嘧啶衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有抑制HIV復制性質的嘧啶衍生物。本發明另外涉及用于它們的制備的方法和含有它們的藥用組合物。本發明也涉及在制備用于治療患有HIV(人免疫缺陷病毒)感染的患者的藥物中所述化合物的用途。
在現有技術中公開了與本發明化合物結構上相關的化合物。
JP-2，052，360、JP-2，308，248、JP-9，080，676和JP-9，068，784公開了多種用于照相材料的三取代嘧啶類化合物。JP-8，199，163公開了用于有機電場致發光器件的三取代嘧啶類化合物。JP-2，300，264和GB-1，477，349公開了在染料工業中具有用途的嘧啶三胺類化合物。
J.Indian.Chem.Soc.(1975)，52(8)，774-775公開了一些雙(芳基氨基)嘧啶的合成。J.Heterocycl.Chem.(1 973)，10(2)，167-171公開了多種氨基嘧啶與2，4，6-三硝基苯基鹵化物的縮合。J.Org.Chem.(1961)，26，4433-4440公開了在三唑并[4，5-d]嘧啶的合成中用作中間體的幾種三氨基嘧啶類化合物。
WO 91/18887公開了作為胃酸分泌抑制劑的二氨基嘧啶。
目前已經意外地發現式(Ⅰ)化合物有效抑制人免疫缺陷病毒(HIV)的復制并且因此可用于治療被HIV感染的個體。
本發明涉及下式化合物、它們的N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽和立體化學異構體形式在制備用于治療患有HIV(人免疫缺陷病毒)感染的患者的藥物中的用途 其中A為CH、CR4或N；n為0、1、2、3或4；Q為氫或-NR1R2；R1和R2每一個獨立選自氫、羥基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷基羰基、C1-12烷氧基羰基、芳基、氨基、單-或雙(C1-12烷基)氨基、單-或雙(C1-12烷基)氨基羰基，其中前已述及的C1-12烷基的每一個可任選和單獨由一個或兩個各獨立選自羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氨基、亞氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、單-或雙(C1-6烷基)氨基、芳基和Het的取代基取代；或者R1和R2一起可形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、疊氮基或者單-或雙(C1-12烷基)氨基C1-4亞烷基；R3為氫、芳基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、以C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基；和每一個R4獨立為羥基、鹵代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三鹵甲基、三鹵甲氧基或者以氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基；R5為氫或C1-4烷基；L為C1-10烷基、C3-10鏈烯基、C3-10鏈炔基、C3-7環烷基或以一個或兩個獨立選自C3-7環烷基、2，3-二氫化茚基、吲哚基和苯基的取代基取代的C1-10烷基，其中所述苯基、2，3-二氫化茚基和吲哚基可以一個、兩個、三個、四個或(可能的話)五個取代基取代，每一個取代基獨立選自鹵代、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基、甲酰基、硝基、氨基、三鹵甲基、三鹵甲氧基和C1-6烷基羰基；或者L為-X1-R6或-X2-Alk-R7，其中R6和R7每一個獨立為苯基或者以一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代的苯基，每一個取代基獨立選自鹵代、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、甲酰基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三鹵甲氧基和三鹵甲基；和X1和X2每一個獨立為-NR3-、-NH-NH-、-N=N-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；Alk為C1-4鏈烷二基；芳基為苯基或以一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代的苯基，每一個取代基獨立選自鹵代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基和三氟甲基；Het為脂族或芳族雜環基；所述脂族雜環基選自吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基和四氫噻吩基，其中每一個所述脂族雜環基可任選由氧代基團取代；并且所述芳族雜環基選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基，其中每一個所述芳族雜環基可任選由羥基取代。
本發明也涉及治療患有HIV(人免疫缺陷病毒)感染的溫血動物的方法。所述方法包括給予與藥用載體混合的治療有效量的式(Ⅰ)化合物或者它們的任何亞類(subgroup)、它們的N-氧化物形式、藥學上可接受的加成鹽或立體化學異構體形式。
本發明也涉及下式化合物、它們的N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽和立體化學異構體形式 其中L、Q、R3、R4、R5和A如在式(Ⅰ)中定義；和R4’為鹵代、C1-6烷基、氰基、氨基羰基、硝基、三鹵甲基、三鹵甲氧基或者以氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基；n’為0、1、2或3；條件是Q和L不為苯胺基、2，4，6-三硝基-苯胺基、3-甲氧基-苯胺基、4-甲氧基-苯胺基、3，4-二甲氧基-苯胺基、3-氯-4-氟-苯胺基、4-氰基-苯胺基、2-(C1-6烷基)-苯胺基、4-(C1-6烷基)-苯胺基、3-氯-苯胺基、4-溴-苯胺基、4-硝基-苯胺基和4-氯-苯胺基。
如同在以上定義和下文中使用的，鹵代定義為氟代、氯代、溴代和碘代；作為基團或基團的一部分的C1-4烷基包括具有1至4個碳原子的直鏈和支鏈的飽和烴基團，例如像甲基、乙基、丙基、丁基等；作為基團或基團的一部分的C1-6烷基包括如同在C1-4烷基中定義的直鏈和支鏈的飽和烴基團以及含有5或6個碳原子的它們的更高的同系物，例如戊基或己基；作為基團或基團的一部分的C1-10烷基包括如同在C1-6烷基中定義的直鏈和支鏈的飽和烴基團以及含有7至10個碳原子的它們的更高的同系物，例如庚基、辛基、壬基或癸基；作為基團或基團的一部分的C1-12烷基包括如同在C1-10烷基中定義的直鏈和支鏈的飽和烴基團以及含有11或12個碳原子的它們的更高的同系物，例如十一烷基和十二烷基等；作為基團或基團的一部分的C1-4亞烷基定義為具有1至4個碳原子的二價的直鏈和支鏈的烴，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基等；作為基團或基團的一部分的C1-4鏈烷二基包括在C1-4亞烷基下定義的那些基團以及具有1至4個碳原子的其它的二價的直鏈和支鏈的烴，例如1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基等；作為基團或基團的一部分的C3-7環烷基為與環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基同屬基團；作為基團或基團的一部分的C3-10鏈烯基定義為含有一個雙鍵和具有3至10個碳原子的直鏈和支鏈的烴基團，例如2-丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-己烯基、3-庚烯基、2-辛烯基、2-壬烯基、2-癸烯基等，由此連接于所述嘧啶環的碳原子優選為脂族碳原子；作為基團或基團的一部分的C3-10炔基定義為含有一個叁鍵和具有3至10個碳原子的直鏈和支鏈的烴基團，例如2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、3-己炔基、3-庚炔基、2-辛炔基、2-壬炔基、2-癸炔基等，由此連接于所述嘧啶環的碳原子優選為脂族碳原子。
將要理解的是在所述嘧啶環上的三個取代基[L、Q和NR3(任選取代的苯基或吡啶基)]能夠處于嘧啶環上任何自由的位置。因此，給出所述嘧啶環的以下編號 所述三個取代基可以三種不同的方式連接于嘧啶環上2-L，4-Q，6-NR3(任選取代的苯基或吡啶基)；或者4-L，2-Q，6-NR3(任選取代的苯基或吡啶基)；或者6-L，4-Q，2-NR3(任選取代的苯基或吡啶基)。
所述位置4和6彼此是等價的。例如，為優選取代模式的取代模式6-L，4-Q，2-NR3(任選取代的苯基或吡啶基)等價于取代模式4-L，6-Q，2-NR3(任選取代的苯基或吡啶基)。所述化合物亞類由下式表示 一組重要化合物為下式化合物 特別重要的是那些其中L和Q不為苯胺基、2，4，6-三硝基苯胺基、4-(C1-6烷基)-苯胺基、4-溴-苯胺基、4-硝基-苯胺基和4-氯-苯胺基的式(Ⅰ’-1)化合物；更特別重要的是那些其中R4’為氰基、氨基羰基或以氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基的化合物。
如同在此提及的加成鹽意指包括本發明化合物能夠與適當的酸形成的具有治療活性的加成鹽形式，例如與無機酸如氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸，或者有機酸例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己烷氨基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸、撲酸等酸的加成鹽形式。
如同在上文提到的藥學上可接受的加成鹽也意指包括本發明化合物能夠形成的具有治療活性的非毒性堿，特別是金屬或胺加成鹽形式。通過以適當的有機和無機堿處理含有酸性氫原子的本發明化合物能夠便利地得到所述鹽，如銨鹽、堿和堿土金屬鹽例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，與有機堿的鹽如芐星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺(hydrabamine)的鹽和與氨基酸如精氨酸、賴氨酸等形成的鹽。相反，所述鹽形式通過以適當的堿或酸處理能夠轉化為游離的酸或堿形式。
術語加成鹽也包括本發明化合物能夠形成的水合物和溶劑加成形式。這樣形式的實例為例如水合物、醇合物等。
如同在上文中使用的那樣，術語本發明化合物的立體化學異構體形式定義為其由相同的鍵順序連接的相同原子組成的但是具有不可相互轉化的本發明化合物可具有的不同的三維結構的所有可能的化合物。除非另外提到或者指明，化合物的化學名稱包括所述化合物可具有的所有可能的立體化學異構體形式的混合物。所述混合物可含有所述化合物的基本分子結構的所有非對映體和/或對映體。以純的或彼此混合物形式存在的本發明化合物的所有立體化學異構體形式打算包括在本發明范圍內。
一些本發明化合物也可以它們的互變異構體形式存在。盡管在上式中并不明顯指明，這樣的形式打算包括在本發明范圍內。
無論在下文中是否使用，術語“本發明化合物”意指包括式(Ⅰ)(Ⅰ-1)、(Ⅰ’)、(Ⅰ’-1)化合物”或者它們的任何亞類，也包括N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽和所有的立體化學異構體形式。
含有那些本發明化合物的組是重要的，其中Q為NR1R2，每一個R4獨立為羥基、鹵代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三鹵甲基或三鹵甲氧基；L為C1-10烷基、C3-10鏈烯基、C3-10炔基、C3-7環烷基或以一個或兩個獨立選自C3-7環烷基、吲哚基或以一個、兩個、三個或四個(每一個獨立選自鹵代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三鹵甲基、三鹵甲氧基和C1-6烷基羰基)的取代基取代的吲哚基、苯基或以一個、兩個、三個、四個或五個(每一個獨立選自鹵代、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三鹵甲基、三鹵甲氧基和C1-6烷基羰基)的取代基取代的苯基的取代基取代的C1-10烷基；或者L為-X1-R6，其中R6為苯基或以一個、兩個、三個、四個或五個每一個獨立選自鹵代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、氰基、硝基和三氟甲基的取代基取代的苯基。
含有那些本發明化合物的組也是重要的，其中Q為NR1R2，每一個R4獨立為羥基、鹵代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三鹵甲基或三鹵甲氧基；L為以一個或兩個獨立選自苯基或以一個、兩個、三個、四個或五個(每一個獨立選自鹵代、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三鹵甲基、三鹵甲氧基和C1-6烷基羰基)的取代基取代的苯基的取代基取代的C1-10烷基；或者L為-X1-R6，其中R6為苯基或以一個、兩個、三個、四個或五個每一個獨立選自鹵代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、氰基、硝基和三氟甲基的取代基取代的苯基；條件是不包括下列化合物(a)N2-羥基-N2-甲基-N4，N6-二苯基-2，4，6-嘧啶三胺；(b)N，N，N’，N’，N”N”-六(3-甲基苯基)-2，4，6-嘧啶三胺；(c)N4-甲基-N2-(2-甲基苯基)-N4-苯基-2，4，6-嘧啶三胺；(d)N4-甲基-N2-(2-甲基苯基)-N4-苯基-6-(苯基甲基)-2，4-嘧啶二胺；(e)N4-(2-甲基苯基)-6-(苯基甲基)-2，4-嘧啶二胺；(f)N，N’，N”-三(4-甲氧基苯基)-2，4，6-嘧啶三胺；(g)N，N’-雙(4-己基苯基)-6-(4-甲氧基苯氧基)-2，4-嘧啶二胺；(h)N2，N4-雙(4-己基苯基)-N6，N6-二甲基-2，4，6-嘧啶三胺；(i)N，N’，N”-三(4-己基苯基)-2，4，6-嘧啶三胺；(j)N2，N2-二甲基-N4，N6-雙(4-甲基苯基)-2，4，6-嘧啶三胺；(k)N，N’，N”-三(4-甲基苯基)-2，4，6-嘧啶三胺；(l)N，N’N”-三苯基-2，4，6-嘧啶三胺；(m)N，N，N’，N”，N”-六(4-乙氧基苯基)-24，6-嘧啶三胺；(n)N4，N6-雙(2-氯苯基)-2，4，6-嘧啶三胺；(o)N4，N6-雙(3-氯苯基)-2，4，6-嘧啶三胺；(p)N4，N6-雙(2-乙氧苯基)-2，4，6-嘧啶三胺；(q)N4，N6-雙(4-乙氧苯基)-2，4，6-嘧啶三胺；(r)N4，N6-雙(2-甲基苯基)-2，4，6-嘧啶三胺；(s)N4，N6-雙(4-溴苯基)-2，4，6-嘧啶三胺；(t)N4，N6-雙(4-甲基苯基)-2，4，6-嘧啶三胺；(u)N2，N4-雙(4-甲氧基苯基)-2，4，6-嘧啶三胺；(v)N2，N4-雙(4-甲基苯基)-2，4，6-嘧啶三胺；
(w)N，N’，N”-三(2，4，6-三硝基苯基)-2，4，6-嘧啶三胺；(x)N4，N6-雙(4-氯苯基)-2，4，6-嘧啶三胺；(y)N4，N6-雙(4-甲氧基苯基)-2，4，6-嘧啶三胺；(z)N2，N4，N6-三甲基-N2，N4，N6-三苯基嘧啶-2，4，6-三基三胺；(aa)N4，N4-二甲基-N2，N6-二-對甲苯基-嘧啶-2，4，6-三基三胺；和(bb)N2，N4-二苯基-嘧啶-2，4，6-三基三胺。
Q適宜地也可在以上兩個重要的組中為氫。
一組特別的化合物為那些其中n至少為1和至少一個R4為氰基的式(Ⅰ)或(Ⅰ’)化合物；優選地，n為1和R4為在相對于所述NR3部分的對位取代的氰基。
另一個特別組的化合物包括那些不為以下的式(Ⅰ)或(Ⅰ’)化合物(c)N4-甲基-N2-(2-甲基苯基)-N4-苯基-2，4，6-嘧啶三胺；(d)N4-甲基-N2-(2-甲基苯基)-N4-苯基-6-(苯基甲基)-2，4-嘧啶二胺；(e)N4-(2-甲基苯基)-6-(苯基甲基)-2，4-嘧啶二胺；它們的N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽和立體化學異構體形式。
一組重要的化合物為那些其中所述NR3(取代的苯基或吡啶基)部分處于嘧啶環的4-或6-位的本發明化合物。
另一組重要的化合物為那些本發明化合物，其中每一個R4獨立為羥基、鹵代、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三鹵甲基或三鹵甲氧基；R6為苯基或以一個、兩個或三個、四個或五個每一個獨立選自鹵代、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、氰基、硝基和三氟甲基的取代基取代的苯基；并且芳基為苯基或以一個、兩個、三個、四個或五個每一個獨立選自鹵代、C1-6烷氧基、氰基、硝基和三氟甲基的取代基取代的苯基。
Q適宜為NR1R2，其中R1為氫、羥基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷基羰基、C1-12烷氧基羰基、芳基、氨基、單-或雙(C1-12烷基)氨基、單-或雙(C1-12烷基)氨基羰基；并且R2為羥基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷基羰基、C1-12烷氧基羰基、芳基、氨基、單-或雙(C1-12烷基)氨基、單-或雙(C1-12烷基)氨基羰基；其中前已述及的C1-12烷基的每一個可任選和單獨由一個或兩個每一個獨立選自羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氨基、亞氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、單-或雙(C1-6烷基)氨基、芳基和Het的取代基取代；或者R1和R2一起可形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、疊氮基或者單-或雙(C1-12烷基)氨基C1-4亞烷基。
L適宜為以一個或兩個獨立選自C3-7環烷基、2，3-二氫化茚基、吲哚基和苯基的取代基取代的C1-10烷基，其中所述苯基、2，3-二氫化茚基和吲哚基可以一個、兩個、三個、四個或(可能的話)五個取代基取代，每一個取代基獨立選自鹵代、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基、甲酰基、硝基、氨基、三鹵甲基、三鹵甲氧基和C1-6烷基羰基；或者L為-X1-R6或-X2-Alk-R7，并且當X1為NR3時，那么R6為以一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代的苯基，每一個取代基獨立選自C1-6烷氧基羰基、甲酰基、硝基和三鹵甲氧基。
R4或R4’適宜為硝基、三鹵甲氧基或以氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基。
R6適宜為苯基或者以一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代的苯基，每一個取代基獨立選自鹵代、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、甲酰基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三鹵甲氧基和三鹵甲基。
Q和R5均適宜為氫。
L適宜為以一個或兩個獨立選自C3-7環烷基、2，3-二氫化茚基、吲哚基和苯基的取代基取代的C1-10烷基，其中所述苯基、2，3-二氫化茚基和吲哚基可以一個、兩個、三個、四個或(可能的話)五個取代基取代，每一個取代基獨立選自鹵代、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基、甲酰基、硝基、氨基、三鹵甲基、三鹵甲氧基和C1-6烷基羰基；或者L為-X1-R6或-X2-Alk-R7，并且R5為氫。
具體組的化合物為其中滿足一個或多個以下條件的那些組(ⅰ)n為0、1、2或3；(ⅱ)Q為氫；(ⅲ)Q為NR1R2，其中R1和R2每一個獨立選自氫、羥基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷基羰基、C1-12烷氧基羰基、氰基，其中前已述及的C1-12烷基可任選和單獨由一個或兩個每一個獨立選自羥基、氰基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、芳基和Het的取代基取代；或者R1和R2一起可形成單-或雙(C1-12烷基)氨基C1-4亞烷基；(ⅳ)R3為氫或C1-6烷基；(ⅴ)R4為氰基、氨基羰基、氨基、硝基、羥基、鹵代、C1-6烷基或氰基C1-6烷基；(ⅵ)R4為氰基、氨基羰基、鹵代、C1-6烷基或氰基C1-6烷基；(ⅶ)R5為氫或甲基；(ⅷ)L為以苯基取代的C1-10烷基，該苯基以一個或兩個鹵素取代；或者L為-X1-R6，其中R6為以一個、兩個或三個選自C1-6烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和鹵素的取代基取代的苯基和X1為-S-、-O-或-NR3-；或者L為-X2-Alk-R7，其中R7為以一個、兩個或三個選自C1-6烷基、氰基和鹵素的取代基取代的苯基和X2為NH。
其它具體的化合物為那些其中L包括苯基、2，6-二取代-苯基、2，4，6-三取代-苯基或2，3，4，5-四取代-苯基的本發明化合物；L尤其包括苯基、2，4，6-三鹵-苯基、2，4，6-三C1-4烷基-苯基、2，3，4，5-四鹵-苯基、2，4-二鹵-6-C1-4烷基-苯基、2，6-二鹵-4-C1-4烷基-苯基、2，6-二鹵-4-氰基-苯基、2，6-二鹵-4-三氟甲氧基-苯基、2，6-二鹵-4-三氟甲基-苯基、2，6-二C1-4烷基-4-鹵-苯基、2，6-二C1-4烷基-4-氰基-苯基、2，6-二鹵-苯基或2，6-二C1-4烷基-苯基；L更具體包括苯基、2，4，6-三氯-苯基、2，4，6-三甲基-苯基、2，4-二溴-3，5-二氯-苯基、2，4-二溴-6-氟-苯基、2，4-二氯-6-甲基-苯基、2，6-二溴-4-異丙基-苯基、2，6-二溴-4-甲基-苯基、2，6-二溴-4-丙-1-基-苯基、2，6-二氯-4-氰基-苯基、2，6-二氯-4-三氟甲氧基-苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基、2，6-二氯-苯基、2，6-二甲基-4-(1，1-二甲基乙基)-苯基、2，6-二甲基-苯基、2-溴-4-氟-6-甲基-苯基、2-溴-6-氯-4-氟-苯基、4-溴-2，6-二甲基-苯基、4-氯-2，6-二甲基-苯基或4-氰基-2，6-二甲基-苯基。
更具體的化合物為那些其中L為2，6-二氯芐基或L為-X1-R6的本發明化合物，其中X1為-NR3-、-S-或-O-和R6為2，4，6-三氯-苯基、2，4，6-三甲基-苯基、2，4-二溴-3，5-二氯-苯基、2，4-二溴-6-氟-苯基、2，4-二氯-6-甲基-苯基、2，6-二溴-4-異丙基-苯基、2，6-二溴-4-甲基-苯基、2，6-二溴-4-丙-1-基-苯基、2，6-二氯-4-氰基-苯基、2，6-二氯-4-三氟甲氧基-苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基、2，6-二氯-苯基、2，6-二甲基-4-(1，1-二甲基乙基)-苯基、2，6-二甲基-苯基、2-溴-4-氟-6-甲基-苯基、2-溴-6-氯-4-氟-苯基、4-溴-2，6-二甲基-苯基、4-氯-2，6-二甲基-苯基、4-氰基-2，6-二甲基-苯基；或者L為-X2-Alk-R7，其中-X1-Alk-為-NH-CH2和R7為苯基。
其它具體的化合物為那些其中R3為氫，A為CH，n為1和R4為鹵、甲基或氰基并位于所述苯環的4位的式(Ⅰ)化合物。
優選的化合物為那些其中L為2，6-二氯芐基和所述NR3(任選取代的苯基或吡啶基)部分表示對-氰基-苯胺基并處于所述嘧啶環2位的本發明化合物。
其它優選的化合物為那些本發明化合物，其中Q為氫，L為其中X1為-NH-和R6為2，4，6-三甲基-苯基或4-氰基-2，6-二甲基苯基的-X1-R6，所述NR3(任選取代的苯基或吡啶基)部分表示對-氰基-苯胺基并處于所述嘧啶環的2位。
其它仍然優選的化合物為那些其中L為-X2-Alk-R7的本發明化合物，其中X2為-NH-，Alk為亞甲基和R7為苯基、2，6-二氯-苯基、2，4，6-三甲基-苯基或4-氰基-2，6-二甲基苯基。
更優選的為那些式(Ⅰ’-1)的化合物，其中R4’為鹵代、氰基、氨基羰基或氰基C1-6烷基；n為零，A為CH，R3為氫；R5為氫或甲基；Q為氫或NHR1；并且L包括苯基、2，4，6-三氯-苯基、2，4，6-三甲基-苯基、2，4-二溴-3，5-二氯-苯基、2，4-二溴-6-氟-苯基、2，4-二氯-6-甲基-苯基、2，6-二溴-4-異丙基-苯基、2，6-二溴-4-甲基-苯基、2，6-二溴-4-丙-1-基-苯基、2，6-二氯-4-氰基-苯基、2，6-二氯-4-三氟甲氧基-苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基、2，6-二氯-苯基、2，6-二甲基-4-(1，1-二甲基乙基)-苯基、2，6-二甲基-苯基、2-溴-4-氟-6-甲基-苯基、2-溴-6-氯-4-氟-苯基、4-溴-2，6-二甲基-苯基、4-氯-2，6-二甲基-苯基或4-氰基-2，6-二甲基-苯基。
最優選的化合物為4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-N2-(4-氟苯基)-2，4-嘧啶二胺；4-[[4-[(2，4-二氯苯基)甲基]-6-[(4-羥基丁基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[(3-羥基丙基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；N-[2-[(4-氰基苯基)氨基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-4-嘧啶基]-乙酰胺；N-[2-[(4-氰基苯基)氨基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-4-嘧啶基]-丁酰胺；4-[[2-氨基-6-(2，6-二氯苯氧基)-4-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[(2-羥基-2-苯基乙基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[[2-(2-羥基乙氧基)乙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈單鹽酸鹽；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[(2，3-二羥基丙基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-(羥基氨基)-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2-氰基乙基)氨基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]芐腈；N2-(4-溴苯基)-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-5-甲基-2，4-嘧啶二胺；4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[2-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)硫代]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[[2，6-二溴-4-(1-甲基乙基)苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，4-二氯-6-甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[2-[(氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-3，5-二甲基芐腈；4-[[4-[(2，4-二溴-6-氟苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]苯乙腈；4-[[4-[甲基(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，4，6-三氯苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)硫代]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[2-氨基-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-(2-溴-4-氯-6-甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-(4-氯-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；3，5-二氯-4-[[2-[(4-氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，4-二溴-3，6-二氯苯基氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，6-二溴-4-丙基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺；4-[[4-[(4-(1，1-二甲基乙基)-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[2-[(4-氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氧基]-3，5-二甲基芐腈；4-[[4-[(4-氯-2，6-二甲基苯基)氨基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[2-[(4-氰基苯基)氨基]-5-甲基-4-嘧啶基]氨基-3，5-二甲基芐腈；4-[[4-[[4-(1，1-二甲基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(4-溴-2，6-二甲基苯基)氨基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[5-甲基-4-[(2，4，6-三甲基苯基)硫代]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，6-二溴-4-丙基苯基)氨基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺N3-氧化物；N2-(4-氯苯基)-N4-(2，4，6-三甲基苯基)-2，4-嘧啶二胺；4-[[4-[[2，6-二溴-4-(1-甲基乙基)苯基]氨基]-5-甲基-2嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[2-[(4-氰基苯基)氨基]-5-甲基-4-嘧啶基]氨基]-3，5-二甲基芐腈；4-[[4-(苯基甲基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；它們的N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽和立體化學異構體形式。
按照本領域已知的方法能夠制備式(Ⅰ)化合物。
任選在溶劑例如水、2-丙醇、乙醚、1-甲基-2-吡咯烷酮等中并且任選在酸例如在乙醚中的1N鹽酸存在下，通常通過使其中W1為適宜的離去基團例如鹵素的式(Ⅱ-A)中間體與式(Ⅲ)氨基衍生物反應能夠制備式(Ⅰ’)化合物。在反應惰性氣氛例如無氧的氬氣或氮氣中，能夠便利地進行所述反應。 在該制備和以下制備中，可從反應介質中分離所述反應產物，并且如果必要，按照本領域眾所周知的方法例如提取、結晶、蒸餾、研磨和層析法進一步純化。
類似于以上描述的反應方法，H-NR1R2(Ⅵ)也能夠與式(Ⅱ-B)的中間體反應。 用于以上反應適宜的溶劑包括例如2-丙醇或1，4-二氧六環。
在Q為NR1R2和R2包括羥基部分的情況中，用保護形式的中間體(Ⅵ)進行以上的反應是便利的，因而所述羥基部分帶有適宜的保護基團例如P為芐基，并且隨后按照本領域已知的方法例如在氮氣氛下在二氯甲烷中與BBr3反應除去所述保護基團。
在適宜的溶劑例如1，4-二氧六環中，使H-X1-R6與式(Ⅱ-C)中間體反應，由此得到其中L為-X1-R6的式(Ⅰ’)化合物也是可能的，所述化合物由式(Ⅰ’-c)表示。 依X1的性質而定，適宜的堿或酸可用于改善反應速率。例如，在X1為-O-的情況中，氫化鈉可被用作適宜的堿；或者在X1為NR3的情況中，HCl可被用作適宜的酸。
按照本領域已知的基團轉化反應，通過使式(Ⅰ’)化合物相互轉化可另外制備式(Ⅰ’)化合物。
例如，通過使其中R1和R2為氫的式(Ⅰ’)化合物與式(Ⅳ)中間體或其功能衍生物反應，可制備其中Q為NR1R2和R1和R2一起形成單-或雙(C1-12烷基)氨基C1-4亞烷基的式(Ⅰ’)化合物，所述化合物由式(Ⅰ’-a)表示。 在適宜的堿例如吡啶存在下，在反應惰性溶劑例如二氯甲烷中，其中Q為NR1R2并且R1和R2為氫的式(Ⅰ’)化合物也可另外與酰鹵或者氯甲酸烷基酯反應，分別形成相應的酰胺、氨基甲酸酯衍生物。
本發明中一些式(Ⅰ’)化合物和一些中間體可包含不對稱碳原子。通過應用本領域已知的方法能夠得到純的立體化學異構體形式的所述化合物和所述中間體。例如，通過物理方法例如選擇性結晶或層析技術如逆流分布法、液相色譜法等方法能夠分離非對映體。通過以適宜的拆分試劑例如手性酸首先將所述外消旋混合物轉化為非對映體鹽或化合物的混合物；然后通過例如選擇性結晶或色譜技術例如液相色譜法等方法物理上分離所述非對映體鹽或化合物的混合物；最后使所述分離的非對映體鹽或化合物轉化為相應的對映體，這能夠從外消旋混合物得到對映體。也可從所述純的立體化學異構體形式的適當的中間體和原料得到純的立體化學異構體形式，條件是中間反應以立體有擇發生。
分離式(Ⅰ’)化合物和中間體的對映體形式的其它方法包括液相色譜法，特別是使用手性固定相的液相色譜法。
以上用于制備式(Ⅰ’)化合物或它們的亞類的特定反應也能夠應用于制備式(Ⅰ)化合物。
一些所述中間體和原料為已知化合物并可市售得到或可按照本領域已知的方法來制備。
在反應惰性溶劑例如1，4-二氧六環、2-丙醇等中，通過使其中W2為適宜的離去基團例如鹵素的式(Ⅴ)嘧啶衍生物與HNR1R2(Ⅵ)反應，能夠制備其中Q為NR1R2的式(Ⅱ-A)中間體，所述中間體由式(Ⅱ-A-1)表示。可形成不同的區域專一的異構體并且使用適宜的分離技術例如層析法能夠彼此分離。 從中間體(Ⅱ-A)和(Ⅲ)起始，以類似于制備式(Ⅰ’)化合物的方法能夠制備式(Ⅱ-B)中間體。 式(Ⅱ-B)中間體的具體亞類由下式表示 式(Ⅱ’-B)的具體中間體為那些其中W1為鹵素更尤其為氯原子的化合物。
在溶劑例如乙醇中并在例如鈉的存在下，通過使式(Ⅶ)亞胺酰胺(imidamide)與式(Ⅷ)的丙二酸酯反應，隨后使由此形成的式(Ⅸ)中間體與適宜的試劑例如磷酰氯反應，能夠制備其中Q為NR1R2和L為L’-CH2并連接在所述嘧啶環2位并且W2為氯的式(Ⅴ)中間體，所述中間體由式(Ⅴ-a)表示。 在溶劑例如乙醇中并在例如鈉的存在下，通過使式(Ⅹ)中間體與脲或其官能衍生物反應，隨后使由此形成的式(Ⅺ)中間體與適宜的試劑例如磷酰氯反應，能夠制備其中Q為NR1R2和L為L’-CH2并連接在所述嘧啶環4或6位并且W2為氯的式(Ⅴ)中間體，所述中間體由式(Ⅴ-b)表示。 按照格氏反應的方法，通過使Q為NR1R2的式(Ⅻ-1)中間體和Q為氫的式(Ⅻ-2)中間體，其中W2為適宜的離去基團例如鹵素，與其中W3為適宜的離去基團例如鹵素的式(ⅩⅢ)中間體反應，能夠制備其中Q為NR1R2和L為L’-CH2并連接在所述嘧啶環的任何位置的式(Ⅴ)中間體，所述中間體由式(Ⅴ-c)表示。 通過在適宜的堿例如氫氧化鉀或二異丙基乙胺或氫化鈉存在下，在反應惰性溶劑例如四氫呋喃或1，4-二氧六環中，使式(ⅩⅣ)中間體與其中W2為適宜的離去基團例如鹵素的式(Ⅻ)中間體反應，能夠制備其中Q為NR1R2和L為-O-R6或-NH-R6并連接在所述嘧啶環的4或6位的式(Ⅴ)中間體，所述中間體由式(Ⅴ-d)表示。 以類似于其中Q為氫的式(Ⅰ’)化合物的方法，能夠制備式(Ⅴ-a)至(Ⅴ-d)中間體。為達到這個效果，在各自原料的嘧啶環上至少存在一個離去基團W2。
式(Ⅰ’)化合物和一些中間體在它們的結構中可具有一個或多個立體中心，以R或S構型呈現。
如同在上文中描述的方法中制備的式(Ⅰ’)化合物可被作為立體異構體形式的混合物、特別是以對映體的外消旋混合物來合成，能夠按照本領域已知的拆分方法相互分離該混合物。通過與適宜的手性酸反應，可把式(Ⅰ)外消旋化合物轉化為相應的非對映體鹽形式。隨后例如通過選擇性或部分結晶分離所述非對映體鹽形式，并且通過堿從中將所述對映體釋放出來。分離式(Ⅰ)化合物的對映體形式的另一種方法包括使用手性固定相的液相色譜法。所述純的立體化學異構體形式也可衍生于相應純的適當的原料的立體化學異構體形式，條件是所述反應立體有擇地發生。如果優選要求特定的立體異構體，所述化合物將通過立體有擇制備方法來合成。這些方法將有利地使用對映體純的原料。
本發明化合物和式(Ⅱ’-B)中間體顯示抗逆轉錄病毒性質，尤其是抗人免疫缺陷病毒(HIV)，該病毒為在人的獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)中的病因學劑。所述HIV病毒優選感染人T-4細胞并摧毀它們或者改變它們的正常功能，尤其是所述免疫系統的協同作用。結果，受到感染的患者具有的T-4細胞數量不斷減少，而且該細胞行為異常。因此，所述免疫防御系統不能抵御感染和腫瘤并且所述HIV感染患者通常由于機會性感染例如肺炎或者由于癌癥而死亡。其它與HIV感染有關的疾病包括血小板減少癥、卡波西肉瘤和其特征在于進行性脫髓鞘作用、導致癡呆和癥狀例如進行性構音障礙、共濟失調和定向力障礙的中樞神經系統的感染。HIV感染另外也與外周神經病變、進行性全身淋巴結病(PGL)和與AIDS相關的復癥(ARC)有關。
本發明化合物也顯示抗具有對本領域已知的非核苷類逆轉錄酶抑制劑獲得性抵抗力的HIV-1株的活性。它們也對人α-1酸性糖蛋白具有極少的或不具有結合親合力。
由于它們的抗逆轉錄病毒性質，特別是它們的抗HIV性質，尤其是它們的抗HIV-1活性，本發明化合物被用于受到HIV感染的個體的治療和用于這些個體的預防。通常，本發明化合物可用于治療以病毒感染的溫血動物，該病毒由所述酶逆轉錄酶的介導而存在或取決于該逆轉錄酶。以本發明化合物治療或預防的疾病特別是與HIV和其它致病逆轉錄病毒有關的疾病包括AIDS、與AIDS有關的復癥(ARC)、進行性全身淋巴結病(PGL)以及由逆轉錄病毒引起的慢性CNS疾病例如HIV介導的癡呆和多發性硬化癥。
本發明化合物或者它們的任何亞類可由此用作抗以上提到的疾病的藥物。作為藥物或治療方法的所述用途包括全身給予HIV感染的患者有效抵抗與HIV和其它致病逆轉錄病毒尤其是HIV-1有關的疾病的量。
本發明化合物或它們的任何亞類可配制成用于給藥目的多種藥用形式。作為適當的組合物，包括可通常用于全身給藥藥物的所有組合物。為制備本發明的藥用組合物，將任選以加成鹽形式的有效量的具體化合物作為活性成分與藥學上可接受的載體混合成為緊密的混合物，依所要求給藥的制劑形式，該載體可采用廣泛的形式。這些藥用組合物以特別適宜于口服、直腸、皮下或經非腸道注射給藥的劑型存在是合乎需要的。例如在制備以口服劑型存在的組合物中，可使用任何通常的藥用介質，例如在口服液體制劑如混懸劑、糖漿劑、酏劑和溶液劑情況中使用水、二元醇、油類、醇等；或者在散劑、丸劑、膠囊劑和片劑情況中，使用固體載體例如淀粉、糖類、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于它們易于給藥，片劑和膠囊劑代表最有利的口服劑型，在這種情況中明顯使用固體藥用載體。對非腸道組合物而言，盡管可包括其它的成分例如輔助溶解的成分，但所述載體通常將包括滅菌水(至少大部分)。例如，可制備其中所述載體包括鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽和葡萄糖的混合物的注射液。也可制備其中可使用適當的液體載體、懸浮劑等的注射懸浮液。也包括在臨用前打算被轉化為液體形式制劑的固體形式制劑。在適宜于皮下給藥的組合物中，所述載體任選包括滲透增強劑和/或適宜的濕潤劑，任選與以最小比例存在的適宜的任何性質的添加劑，該添加劑在皮膚上不產生顯著的有害作用。
配制前已述及的以易于給藥和均一劑量的劑型單位存在的藥用組合物是特別有利的。在此使用的劑型單位指的是適宜用作單位劑量的物理上獨立的單位，每單位含有與所要求的藥用載體相關的、預先確定量的、計算產生所述要求的治療效果的活性成分。這樣的劑型單位的實例為片劑(包括刻痕或包衣片劑)、膠囊劑、丸劑、粉末袋劑、糯米紙囊劑、注射溶液劑或混懸劑等和它們分離的多單位。
在治療HIV感染中，技術人員能夠從這里顯示的實驗結果中確定每日有效劑量。通常，所期待的每日有效劑量為0.01mg/kg至50mg/kg體重，更優選為0.1 mg/kg至10mg/kg體重。可以理解在每天中適當的間隔以兩次、三次、四次或更多的亞劑量給予所要求劑量。所述亞劑量可配制為單位劑量形式，例如，每單位劑量形式含有1至1000mg，特別是含有5至200mg的活性成分。
精確的劑量和給藥次數依所使用的具體式(Ⅰ)化合物、所治療的具體疾病、所治療疾病的嚴重性、具體患者的年齡、體重和一般身體條件以及所述個體可服用的本領域技術人員熟知的其它藥物而定。此外，顯然依所述受治療者的反應和/或依開出本發明化合物處方的醫師的評價而定來降低或增加所述每日有效劑量。因此上文所提到的每日有效劑量范圍僅僅是指導性的，而不打算在任何程度上限制本發明的范圍或用途。
抗逆轉錄病毒化合物和本發明化合物也能夠組合用藥。因此，本發明也涉及作為組合制劑用于在抗HIV治療中同時、分開或順序使用的含有(a)本發明化合物和(b)另一種抗逆轉錄病毒化合物的產物。所述不同的藥物可與藥學上可接受的載體一起組合在單一制劑中。所述其它的抗逆轉錄病毒化合物可為已知的抗逆轉錄病毒化合物如核苷類逆轉錄酶抑制劑，例如齊多夫定(3’-疊氮基-3’-脫氧胸苷，AZT)、去羥肌苷(雙脫氧肌苷，ddI)、扎西他濱(雙脫氧胞苷，ddC)或拉米夫定(3’-硫代-2’-3’-雙脫氧胞苷，3TC)等；非核苷類逆轉錄酶抑制劑例如舒拉明、膦甲酸鈉(膦酰基甲酸三鈉鹽)、奈韋拉平(11-環丙基-5，11-二氫-4-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2’，3’-e][1，4]二氮雜_-6-酮)、sustiva(efavirenz)、他克林(四氫-氨基吖啶)等；TIBO(四氫-咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜_-2(1H)-酮和硫酮)類型的化合物例如(S)-8-氯-4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并-[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜_-2(1H)-硫酮；α-APA(α-苯胺基苯基乙酰胺)類型的化合物例如α-[(2-硝基-苯基)氨基]-2，6-二氯苯-乙酰胺等；TAT抑制劑例如RO-5-3335等；蛋白酶抑制劑例如indinavir、ritanovir、沙奎那韋等；NMDA受體抑制劑例如戊脒；α-糖苷酶抑制劑例如澳粟精胺等；核糖核酸酶H抑制劑例如葡聚糖(葡聚糖硫酸酯)等；或者免疫調節劑例如左旋咪唑、胸腺噴丁等。
以下實施例打算闡明本發明。實驗部分A.中間體化合物
b)將在2-丙醇(100ml)中的中間體(1)(0.0081mol)加熱至完全溶解。然后把該溶液轉移至壓力管中并鼓泡通入NH3氣體20分鐘。然后將該混合物加熱至80℃反應16小時。蒸發溶劑，得到兩個化合物的殘余物2-氯-6-[(2，6-二氯-苯基)甲基]-4-嘧啶胺(中間體2)和4-氯-6-[(2，6-二氯-苯基)甲基]-2-嘧啶胺(中間體3)。
b)將在磷酰氯(50ml)中的中間體(4)(0.0095mol)的混合物攪拌并且回流過夜。然后蒸發過量的磷酰氯。將冰-水加入到殘余物中。形成白色沉淀，濾出并干燥。該殘余物經在硅膠上的快速柱層析法(洗脫液CH2Cl2)純化。收集要求的部分并蒸發溶劑，得到2.06g(67％)的2，4-二氯-6-[(2，6-二氯-苯基)甲基]-5-甲基-嘧啶(中間體5)。
c)按照在實施例A1b中描述的方法，從中間體5制備4-氯-6-[(2，6-二氯-苯基)甲基]-5-甲基-2-嘧啶胺(中間體6)和2-氯-6-[(2，6-二氯-苯基)甲基]-5-甲基-4-嘧啶胺(中間體7)。
b)按照在實施例A.1.b、A2.b和A2.c中描述的方法，從中間體8起始制備6-氯-2-[(2，6-二氯-苯基)甲基]-4-嘧啶胺(中間體9)。
b)在氬氣氛下還原。將2，4，6-三甲基苯胺(0.0678mol)加入到在1，4-二氧六環(100ml)中的2，4-二氯嘧啶(0.0664mol)中。加入N，N-二(1-甲基乙基)乙胺(0.0830mol)。將該反應混合物攪拌并回流4天且蒸發溶劑。將殘余物溶于CH2Cl2，以飽和的NaHCO3溶液洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發溶劑，得到17.1g固體殘余物。將該固體溶于CH2Cl2∶己烷(1∶1；150ml)中，把所生成的溶液濃縮至100ml，然后過濾。殘余物經在KP-Sil上的柱層析法(洗脫劑CH2Cl2)純化。收集要求的部分并蒸發溶劑。將低極性的部分在CH2Cl2中攪拌3小時并過濾，得到0.44g的4-氯-N-(2，4，6-三甲基苯基)-2-嘧啶胺(中間體48)。第二部分以乙腈重結晶，濾出并干燥，得到2-氯-N-(2，4，6-三甲基-苯基)-4-嘧啶胺(中間體49)。
表1和2列出按照類似以上實施例之一的方法制備的中間體。
表1a
表1b
表2 B.式(Ⅰ’)化合物
b)在45℃下，將4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]芐腈(0.021mol)和在2-丙醇中的HCl(0.0095mol)在水(30ml)中的混合物攪拌1小時。加入4-氨基-3，5-二甲基-芐腈(0.025mol)并將反應混合物攪拌且回流過夜。把該混合物冷卻至室溫，然后以NaHCO3中和。以乙酸乙酯提取該混合物。以鹽水洗滌分離的有機層，干燥，過濾并蒸發溶劑。殘余物以CH3CN結晶，濾出并干燥。在沸騰的CH2Cl2(20ml)中攪拌該殘余物，然后濾出并干燥。殘余物從甲基異丁基酮中結晶，濾出并干燥，得到0.3g的4-[[2-[(氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-3，5-二甲基芐腈(化合物69)。
b)在氬氣流下，于燒瓶中將4-[[4-[(4-氯-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]芐腈(0.01541mol)、4-氨基-3，5-二甲基-芐腈(0.00219mol)、1-甲基-2-吡咯烷酮(4ml)、1，4-二氧六環(15ml)和二異丙基乙基胺(0.0154mol)混合，并在160-230℃下加熱16小時。加入CH2Cl2和1N NaOH，并將該混合物攪拌1小時且過濾，得到棕色固體(*)。將該CH2Cl2濾液分離并蒸發，并且經快速柱層析法(洗脫液2％CH3OH/CH2Cl2)純化。合并要求的部分，蒸發并在CH2Cl2中將殘余物攪拌。濾出固體沉淀，與所述棕色固體(*)合并且從CH3CN中重結晶。濾出沉淀并干燥，得到1.57g(29％)的4-[[2-[(4-氰基苯)氨基]-5-甲基-4-嘧啶基]氨基]-3，5-二甲基芐腈(化合物89)。
c)在1，4-氧六環(2.5ml)中，把2-[(4-氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基三氟甲磺酸酯(0.0022mol)和2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯胺(0.0044mol)混合并且在Ar下于170℃下在密封管中加熱40小時。使該反應混合物冷卻至室溫。加入硅膠，并蒸發溶劑。殘余物經硅膠上的快速柱層析法(洗脫梯度CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH 100∶0∶0至97∶2.7∶0.3)純化。收集要求的部分并蒸發溶劑。該殘余物從CH3CN中重結晶，濾出并干燥，得到0.086g(9.2％)的4-[[4-[[2，6-二氯-4-(三氟甲基)-苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈(化合物66)。
表3、4、5和6列出按照以上實施例之一的方法制備的式(Ⅰ)化合物。
表3
表4
表5
表6
C.藥理學實施例表7
D.組合物實施例以下制劑舉例說明典型的適宜于全身給予動物和人體的本發明藥用組合物。
如同這些實施例中使用的“活性成分”(A.I.)涉及式(Ⅰ)化合物或它們的藥學上可接受的加成鹽。實施例D.1薄膜包衣片片芯的制備將100gA.I.、570g乳糖和200g淀粉的混合物徹底混合，此后以5g十二烷基硫酸鈉和10g聚乙烯基吡咯烷酮在大約200ml水中的溶液濕潤。將濕的粉末混合物過篩，干燥并再次過篩。然后加入100g微晶纖維素和15g氫化植物油。將其整體徹底混合并壓制成片劑，得到10，000片，每片含有10mg的活性成分。包衣向10g甲基纖維素在75ml變性乙醇中的溶液中加入5g乙基纖維素在150ml二氯甲烷中的溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml的1，2，3-丙三醇。將10g聚乙二醇熔融并溶于75ml二氯甲烷中。將后者溶液加入到前者溶液中，然后加入2.5g硬脂酸鎂、5g聚乙烯基吡咯烷酮和30ml濃的著色懸浮液并使其整體勻化。在包衣裝置中，以由此得到的混合物給片芯包衣。
權利要求
1．下式化合物、它們的N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽或立體化學異構體形式在制備用于治療患有HIV(人免疫缺陷病毒)感染的患者的藥物中的用途 其中A為CH、CR4或N；n為0、1、2、3或4；Q為氫或-NR1R2；R1和R2每一個獨立選自氫、羥基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷基羰基、C1-12烷氧基羰基、芳基、氨基、單-或雙(C1-12烷基)氨基、單-或雙(C1-12烷基)氨基羰基，其中前已述及的C1-12烷基的每一個可任選和單獨由一個或兩個各獨立選自羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氨基、亞氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、單-或雙(C1-6烷基)氨基、芳基和Het的取代基取代；或者R1和R2一起可形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、疊氮基或者單-或雙(C1-12烷基)氨基C1-4亞烷基；R3為氫、芳基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、以C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基；和每一個R4獨立為羥基、鹵代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三鹵甲基、三鹵甲氧基或者以氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基；R5為氫或C1-4烷基；L為C1-10烷基、C3-10鏈烯基、C3-10鏈炔基、C3-7環烷基或以一個或兩個獨立選自C3-7環烷基、2，3-二氫化茚基、吲哚基和苯基的取代基取代的C1-10烷基，其中所述苯基、2，3-二氫化茚基和吲哚基可以一個、兩個、三個、四個或(可能的話)五個取代基取代，每一個取代基獨立選自鹵代、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基、甲酰基、硝基、氨基、三鹵甲基、三鹵甲氧基和C1-6烷基羰基；或者L為-X1-R6或-X2-Alk-R7，其中R6和R7每一個獨立為苯基或者以一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代的苯基，每一個取代基獨立選自鹵代、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、甲酰基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三鹵甲氧基和三鹵甲基；和X1和X2每一個獨立為-NR3-、-NH-NH-、-N=N-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；Alk為C1-4鏈烷二基；芳基為苯基或以一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代的苯基，每一個取代基獨立選自鹵代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基和三氟甲基；Het為脂族或芳族雜環基；所述脂族雜環基選自吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基和四氫噻吩基，其中每一個所述脂族雜環基可任選由氧代基團取代；并且所述芳族雜環基選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基，其中每一個所述芳族雜環基可任選由羥基取代。
2．如同在權利要求1中要求的化合物的用途，其中n至少為1和至少一個R4為氰基。
3．如同在權利要求1或2中要求的化合物的用途，其中所述化合物具有下式
4．如同在權利要求1至3中任何一項要求的化合物的用途，其中所述化合物具有下式
5．下式化合物、它們的N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽或立體化學異構體形式 其中L、Q、R3、R4、R5和A如在式(Ⅰ)中定義，并且R4’為鹵代、C1-6烷基、氰基、氨基羰基、硝基、三鹵甲基、三鹵甲氧基或者以氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基；n’為0、1、2或3；條件是Q和L不為苯胺基、2，4，6-三硝基-苯胺基、3-甲氧基-苯胺基、4-甲氧基-苯胺基、3，4-二甲氧基-苯胺基、3-氯-4-氟-苯胺基、4-氰基-苯胺基、2-(C1-6烷基)-苯胺基、4-(C1-6烷基)-苯胺基、3-氯-苯胺基、4-溴-苯胺基、4-硝基-苯胺基和4-氯-苯胺基。
6．如同在權利要求5中要求的化合物，其中所述化合物具有下式
7．如同在權利要求6中要求的化合物，其中L和Q不為苯胺基、2，4，6-三硝基-苯胺基、4-(C1-6烷基)-苯胺基、4-溴-苯胺基、4-硝基-苯胺基和4-氯-苯胺基。
8．如同在權利要求6或7中要求的化合物，其中R4’為氰基、氨基羰基或以氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基。
9．如同在權利要求5至8中任何一項要求的化合物，其中L為2，6-二氯芐基或L為-X1-R6，其中X1為-NR3、-S-或-O-和R6為2，4，6-三氯苯基、2，4，6-三甲基-苯基、2，4-二溴-3，5-二氯-苯基、2，4-二溴-6-氟-苯基、2，4-二氯-6-甲基-苯基、2，6-二溴-4-異丙基-苯基、2，6-二溴-4-甲基苯基、2，6-二溴-4-丙-1-基-苯基、2，6-二氯-4-氰基-苯基、2，6-二氯-4-三氟甲氧基-苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基、2，6-二氯-苯基、2，6-二甲基-4-(1，1-二甲基乙基)-苯基、2，6-二甲基-苯基、2-溴-4-氟-6-甲基-苯基、2-溴-6-氯-4-氟-苯基、4-溴-2，6-二甲基-苯基、4-氯-2，6-二甲基-苯基、4-氰基-2，6-二甲基-苯基；或者L為-X2-Alk-R7，其中-X2-Alk-為-NH-CH2-和R7為苯基。
10．如同在權利要求5至9中任何一項要求的化合物，其中Q為氫，L為其中X1為-NH-和R6為2，4，6-三甲基-苯基或4-氰基-2，6-二甲基苯基的-X1-R6，所述NR3(任選取代的苯基或吡啶基)部分表示對-氰基-苯胺基并處于所述嘧啶環的2位。
11．如同在權利要求5至10中任何一項要求的化合物，其中R4’為鹵代、氰基、氨基羰基或氰基C1-6烷基；n為零，A為CH，R3為氫；R5為氫或甲基；Q為氫或NHR1；并且L包括苯基、2，4，6-三氯-苯基、2，4，6-三甲基-苯基、2，4-二溴-3，5-二氯-苯基、2，4-二溴-6-氟-苯基、2，4-二氯-6-甲基-苯基、2，6-二溴-4-異丙基-苯基、2，6-二溴-4-甲基-苯基、2，6-二溴-4-丙-1-基-苯基、2，6-二氯-4-氰基-苯基、2，6-二氯-4-三氟甲氧基-苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基、2，6-二氯-苯基、2，6-二甲基-4-(1，1-二甲基乙基)-苯基、2，6-二甲基-苯基、2-溴-4-氟-6-甲基-苯基、2-溴-6-氯-4-氟-苯基、4-溴-2，6-二甲基-苯基、4-氯-2，6-二甲基-苯基或4-氰基-2，6-二甲基-苯基。
12．如同在權利要求5中要求的化合物，其中所述化合物為4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-N2-(4-氟苯基)-2，4-嘧啶二胺；4-[[4-[(2，4-二氯苯基)甲基]-6-[(4-羥基丁基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[(3-羥基丙基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；N-[2-[(4-氰基苯基)氨基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-4-嘧啶基]乙酰胺；N-[2-[(4-氰基苯基)氨基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-4-嘧啶基]-丁酰胺；4-[[2-氨基-6-(2，6-二氯苯氧基)-4-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[(2-羥基-2-苯基乙基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[[2-(2-羥基乙氧基)乙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[(2，3-二羥基丙基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-(羥基氨基)-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2-氰基乙基)氨基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]芐腈；N2-(4-溴苯基)-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-5-甲基-2，4-嘧啶二胺；4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[2-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)硫代]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[[2，6-二溴-4-(1-甲基乙基)苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，4-二氯-6-甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[2-[(氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-3，5-二甲基芐腈；4-[[4-[(2，4-二溴-6-氟苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]苯乙腈；4-[[4-[甲基(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，4，6-三氯苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)硫代]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[2-氨基-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-(2-溴-4-氯-6-甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(4-氯-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；3，5-二氯-4-[[2-[(4-氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，4-二溴-3，6-二氯苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，6-二溴-4-丙基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺；4-[[4-[(4-(1，1-二甲基乙基)-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[2-[(4-氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氧基]-3，5-二甲基芐腈；4-[[4-[(4-氯-2，6-二甲基苯基)氨基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[2-[(4-氰基苯基)氨基]-5-甲基-4-嘧啶基]氨基-3，5-二甲基芐腈；4-[[4-[[4-(1，1-二甲基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(4-溴-2，6-二甲基苯基)氨基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[5-甲基-4-[(2，4，6-三甲基苯基)硫代]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，6-二溴-4-丙基苯基)氨基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺N3-氧化物；N2-(4-氯苯基)-N4-(2，4，6-三甲基苯基)-2，4-嘧啶二胺；4-[[4-[[2，6-二溴-4-(1-甲基乙基)苯基]氨基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[2-[(4-氰基苯基)氨基]-5-甲基-4-嘧啶基]氨基]-3，5-二甲基芐腈；4-[[4-[(苯基甲基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；它們的N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽和立體化學異構體形式。
13．藥用組合物，含有藥學上可接受的載體和治療活性量的如同在權利要求5至12中任何一項定義的化合物。
14．用于制備如同在權利要求13中定義的藥用組合物的方法，其特征在于將治療有效量的如同在權利要求5至12中任何一項定義的化合物與藥學上可接受的載體緊密混合。
15．用于制備如同在權利要求5中定義的化合物的方法，其特征在于a)在反應惰性氣氛下，任選在溶劑中并任選在酸的存在下，使其中W1為適宜的離去基團的式(Ⅱ-A)中間體與式(Ⅲ)氨基衍生物反應 其中Q、R3、R4、R4’、R5、A、n’和L如在權利要求5中定義；b)在反應惰性氣氛下，任選在溶劑中并任選在酸的存在下，使其中W1為適宜的離去基團的式(Ⅱ-B)中間體與式(Ⅵ)氨基衍生物反應 c)任選在適宜的酸或堿存在下，在適宜的溶劑中使中間體H-X1-R6與式(Ⅱ-C)中間體反應；從而得到其中L為-X1-R6的式(Ⅰ’)化合物，所述化合物由式(Ⅰ’-c)表示 或者，如果需要，按照本領域已知的轉化方法，使式(Ⅰ’)化合物相互轉化，并且另外如果要求，通過以酸處理將式(Ⅰ’)化合物轉化為治療活性的非毒性酸加成鹽，或者通過以堿處理將式(Ⅰ’)化合物轉化為治療活性的非毒性堿加成鹽，或者相反，通過以堿處理將所述酸加成鹽形式轉化為所述游離的堿，或者通過以酸處理將所述堿加成鹽轉化為所述游離的酸；并且，如果需要，制備它們的立體化學異構體形式或N-氧化物。
16．如同在權利要求5中要求的化合物用作藥物。
17．如同在權利要求1中定義的式(Ⅰ)化合物與另一種抗逆轉錄病毒化合物組合。
18．如同在權利要求5中定義的式(Ⅰ’)化合物與另一種抗逆轉錄病毒化合物組合。
19．如同在權利要求17或18中要求的組合用作藥物。
20．含有(a)如同在權利要求1中定義的式(Ⅰ)化合物和(b)另一種抗逆轉錄病毒化合物的產物在抗HIV治療中作為同時、分開或順序使用的組合制劑。
21．含有(a)如同在權利要求5中定義的式(Ⅰ’)化合物和(b)另一種抗逆轉錄病毒化合物的產物在抗HIV治療中作為同時、分開或順序使用的組合制劑。
22．藥用組合物，含有藥學上可接受的載體和作為活性成分的(a)如同在權利要求1中定義的式(Ⅰ)化合物和(b)另一種抗逆轉錄病毒化合物。
23．藥用組合物，含有藥學上可接受的載體和作為活性成分的(a)如同在權利要求5中定義的式(Ⅰ’)化合物和(b)另一種抗逆轉錄病毒化合物。
24．式(Ⅱ’-B)化合物 其中R3、R4、R4’、n’、A和L如在權利要求5中定義并且W1為氫。
全文摘要
本發明涉及式(Ⅰ)化合物、它們的N－氧化物、藥學上可接受的加成鹽和立體化學異構體形式在制備用于治療患有HIV(人免疫缺陷病毒)感染的患者的藥物中的用途;其中A為CH、CR
文檔編號A61P31/18GK1295564SQ99804449
公開日2001年5月16日 申請日期1999年3月24日 優先權日1998年3月27日
發明者K·J·L·M·安德里斯, B·德科爾特, M·R·德瓊格, J·赫雷斯, C·Y·侯, M·A·C·詹森, P·A·J·詹森, L·M·H·科伊曼斯, M·J·庫克拉, D·W·盧多維奇, K·J·A·范阿肯 申請人:詹森藥業有限公司