專利名稱：皮膚刺激的處理方法
發明所屬領域本發明涉及含維生素B3化合物的護膚組合物和用于處理和／或預防輕度皮膚刺激的方法。
背景技術：
多年來，業已對人體輕度皮疹的成因和治療進行了研究。這樣的皮疹一般是由過敏、皮膚長時間暴露于寒冷氣候或暴露于熱的潮濕條件(如洗盤子等)、或暴露于局部產品或成分中的刺激性材料(例如類視黃醇(retinoiod)、羥基酸、酮酸)造成的。這些皮疹還可能由皮膚未充分保濕而過度干燥造成。
雖然成因可能不同，癥狀一般包括輕度皮膚刺激性皮疹、產生皮屑和皸裂，伴隨有灼熱、刺痛、疼痛和不適。多年來，業已進行了無數嘗試以研制局部膏霜、軟膏和藥物，用于減輕或緩解一般與這樣的皮膚刺激相聯系的疼痛和／或瘙癢。這些嘗試的實例可參見USP5，620，695；5，244，679；4，923，875；和4，137，301。
盡管護膚領域中公開了這樣的內容，仍需要提供改進的緩解輕度皮膚刺激癥狀的其它組合物。
因此，本發明的一個目的是提供用于減輕哺乳動物特別是人的輕度皮疹、發紅、瘙癢、干燥、皮疹和皸裂癥狀的方法。
本發明的另一目的是提供用于緩解輕度皮膚刺激癥狀的局部皮膚制劑，該制劑中含有安全有效量的維生素B3化合物。
通過以下詳細說明，這些以及其它目的將是不言而喻的。
發明簡述本發明涉及輕度皮膚刺激的處理方法，該方法包括給予安全有效量的護膚組合物的步驟，該組合物含有(a)至少高于2．5％的選自維生素B3化合物及其混合物的抗皮膚刺激劑，和(b)用于所述維生素B3化合物的皮膚病學可接受的載體。
本發明還涉及通過施用安全有效量的護膚組合物來處理輕度皮膚刺激的方法。
本發明進一步涉及制品，該制品包括在用于所述護膚組合物的包裝中含約0．1％-約40％維生素B3化合物的護膚組合物，以及關于使用維生素B3化合物來處理輕度皮膚刺激的信息和／或說明。
發明詳述除非另外指出，本文使用的所有百分數和比率均以全部組合物的重量計。除非另外指出，所有重量百分數均以活性物重量計。除非另外指出，所有測定均在約25℃下進行。本發明可以包含這里描述的必要以及任選成分和組分，或由它們組成，或基本上由它們組成。
這里使用的術語“抗皮膚刺激劑”是指用于減輕與輕度皮膚刺激相聯系的癥狀的試劑。這樣的癥狀的實例包括但不限于瘙癢、炎癥、接觸性皮炎、輕度皮疹、灼熱、曬傷、刺痛、發紅、敏感、脫皮／起鱗等。接觸性皮炎具體來講是由物質的原發性刺激作用或由對與皮膚接觸的物質敏感造成的皮膚炎性狀況。其中皮疹是由不透氣造成的，如在尿布、婦女衛生墊、應急墊、繃帶、經皮或美容敷片等下面的皮膚上發生。皮疹的發生還可能是對繃帶及類似器具中的粘合劑的反應。此外，皮疹的發生還可能是對皮膚受到的物理、生物或化學傷害的反應，例如來自植物(例如葛(Rhus)層植物如毒葉藤、櫟葉漆樹、毒漆樹等)、植物材料(例如荊棘、蕁麻等)、昆蟲(例如蜂蜇、蚊咬、蠅叮、以及跳蚤、虱、螨類、蜱、螞蟻等的叮咬)、蜘蛛叮咬、水母蜇、微生物、酶、極端pH值、洗滌劑、表面活性劑、香料、香水、防腐劑、刺激性化妝品、高含量的鹽或金屬如鎳；在尿布或應急墊環境里的皮膚(包括肛門和生殖組織)上產生某些這類狀況，其中尿及糞便的內容物和／或分解產物成為大部分生物和化學傷害的原因之一。這里使用的術語“安全有效量”是指化合物或組合物的用量足以明顯產生積極作用，優選積極的皮膚外觀或感覺作用，獨立地包括這里公開的作用，但又足夠低以避免嚴重的副作用，即在熟練的技術人員的正確判斷范圍內提供了合理的利害比。
必要組分維生素B3組分本發明的組合物包含安全有效量的天然或合成維生素B3化合物作為抗皮膚刺激劑。本發明的組合物優選包含約0．1％-約50％，更優選約5％-約40％，進一步更優選約5％-約30％，最優選高于10％-約30％的維生素B3化合物。
這里使用的“維生素B3化合物”是指下式所示的化合物 其中R是-CONH2(即煙酰胺)、-COOH(即煙酸)或-CH2OH(即煙醇)；它們的衍生物；以及上述中任一種的鹽。
上述維生素B3化合物的例舉性衍生物包括煙酸酯，包括煙酸的非血管舒張性酯類、煙氨基酸、羧酸煙醇酯、煙酸N-氧化物和煙酰胺N-氧化物。
適用的煙酸酯包括C1-C22，優選C1-C16，更優選C1-C6醇的煙酸酯。醇適于為直鏈或支鏈的、環狀或無環的、飽和或不飽和(包括芳族)的、以及取代或未取代的。酯類優選是非潮紅性的(non-rubifacient)。這里使用的“非潮紅性”是指以題目組合物施用于皮膚后，酯通常不會產生可見的潮紅反應(大多數普通人不會經歷可見的潮紅反應，盡管這樣的化合物可以引起裸眼不可見的血管舒張)。另外，較高劑量下為潮紅性的煙酸材料，可使用較低劑量以降低潮紅作用。煙酸的非潮紅性酯包括煙酸生育酚酯和六煙酸肌醇酯；優選煙酸生育酚酯。
維生B3化合物的其它衍生物有一或多個酰胺基氫取代得到的煙酰胺衍生物。用于此處的煙酰胺衍生物的非限定性實例包括衍生于例如活性煙酸化合物(例如煙酸疊氮化物或煙酰氯)與氨基酸的反應的煙氨基酸，以及有機羧酸(例如C1-C18)的煙醇酯。這樣的衍生物的具體實例包括煙酰甘氨酸和煙異羥肟酸，它們的化學結構如下煙酰甘氨酸 煙異羥肟酸 例舉性煙醇酯包括羧酸、水楊酸、乙酸、乙醇酸、棕櫚酸等的煙醇酯。用于此處的維生素B3化合物的其它非限定性實例有2-氯代煙酰胺、6-氨基煙酰胺、6-甲基煙酰胺、N-甲基-煙酰胺、N，N-二乙基煙酰胺、N-(羥甲基)-煙酰胺，喹啉二酰亞胺、N-煙酰苯胺(nicotin-anilide)、N-芐基煙酰胺、N-乙基煙酰胺、煙胺比林、煙堿醛、異煙酸、甲基異煙酸、硫代煙酰胺、丙酰芐胺異煙肼、1-(3-吡啶基甲基)脲、2-巰基煙酸、煙酸環己醇酯和煙胺哌嗪。
上述維生素B3化合物的實例是本領域眾所周知的，可由許多來源商購，例如Sigma化學公司(St．Louis，MO)；ICN Biomedicals，Inc．(Irvin，CA)和Aldrich化學公司(Milwaukee，WI)。
這里可以使用一種或多種維生素B3化合物。優選的維生素B3化合物是煙酰胺和煙酸生育酚酯。更優選煙酰胺。
當使用時，煙酰胺的鹽、衍生物和鹽衍生物優選那些基本上具有與這里描述的調節皮膚狀況的方法中的煙酰胺相同功效的物質。
維生素B3化合物的鹽也適用于此。適用于此的維生素B3化合物的鹽的非限定性實例包括有機或無機鹽，如無機陰離子形式的無機鹽(例如氯化物、溴化物、碘化物、碳酸鹽，優選氯化物)和有機羧酸鹽(包括一元-、二-和三-C1-C18羧酸鹽，例如乙酸鹽、水楊酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽，優選一元羧酸鹽，如乙酸鹽)。熟練的技術人員可以很容易制備維生素B3化合物的這些以及其它鹽，例如，如W．Wenner在“L-抗壞血酸和D-異抗壞血酸與煙酸及其酰胺的反應”(《有機化學雜志》，第14卷，22-26(1949))中所述，將它引入本文作為參考。Wenner描述了煙酰胺的抗壞血酸鹽的合成。
在優選的實施方案中，維生素B3化合物的環氮基本上是化學游離的(例如未結合和／或未受阻)，或在傳送到皮膚后變成基本上化學游離的(下文中，“化學游離的”也叫作“未絡合的”)。更優選維生素B3化合物基本上是未絡合的。因此，如果組合物含有鹽或其它絡合形式的維生素B3化合物，組合物一傳送到皮膚，這樣的絡合物優選基本上是可逆的，更優選本質上是可逆的。例如，這樣的絡合物在約5．0-約6．0的pH下應該基本上是可逆的。這樣的可逆性由本領域普通技術人員可以很容易確定。
更優選在傳送到皮膚之前維生素B3化合物在組合物中基本上是未絡合的。最大限度減少或防止不希望有的絡合物的形成的例舉性方法包括去掉與維生素B3化合物形成基本上不可逆的或其它絡合物的材料，調節pH，調節離子強度，使用表面活性劑，以及配方研究(其中維生素B3化合物和與其絡合的材料處于不同相中)。這樣的方法是本領域普通技術人員熟知的。
因此，在優選的實施方案中，維生素B3化合物包含有限量的鹽形式，更優選基本上不含維生素B3化合物的鹽。優選維生素B3化合物含低于約50％的這樣的鹽，更優選基本上不含鹽形式。本文pH為約4-約7的組合物中的維生素B3化合物一般含有低于約50％的鹽形式。
包含的維生素B3化合物可以作為基本上純的物質，或作為由天然(例如植物)來源經適宜的物理和／或化學分離得到的提取物。維生素B3化合物優選基本上是純的，更優選本來是純的。
根據抗原刺激，細胞，特別是炎癥細胞釋放出各種成分，包括氧化自由基，其會破壞皮膚細胞或皮膚組織(氧化性應激)。細胞或組織水平的這種破壞造成或成為皮膚刺激癥狀，例如發紅、瘙癢等的原因之一。維生素B3化合物如煙酰胺作為諸如煙酰胺腺嘌呤核苷酸(NAD)和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽(NADP)及其還原形式(NADH和NADPH)的酶輔因子的前體發揮作用。這些輔因子是保持細胞的能量平衡或還原能力(即產生和／或維持抗氧化物質如超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽、生育酚等)所必需的。盡管不受理論限制，但認為這些輔因子(和／或其前體)含量的提高改善了細胞的還原能力，從而有助于中和并降低與這些自由基相聯系的氧化性應激。本文使用的術語“抗氧化刺激物”是指上述的輔因子及其前體。
載體本發明的組合物還含有皮膚病學可接受的載體。這里使用的短語“皮膚病學可接受的載體”是指載體適合局部施用于皮膚，具有良好的美感性質，與本發明的活性物和任何其它組分相容，并且不會導致任何不適宜的安全或毒性問題。載體的安全有效量(以組合物計)，為約50％-約99．99％，優選約99．9％-約80％，更優選約98％-約90％，最優選約95％-約90％。
載體可為各種形式。例如乳液載體，包括但不限于水包油型、油包水型、水包油再包水型和聚硅氧烷包水再包油型乳液，適用于此。這些乳液可以覆蓋寬的粘度范圍，例如為約100-約200，000厘泊。這些乳液也可以用機械泵送容器或用常規推進劑的加壓氣溶膠容器，以噴霧形式傳送。這些載體也可以摩絲形式傳送。其它適用的局部載體包括非水液體溶劑，如油、醇和聚硅氧烷(例如礦物油、乙醇、異丙醇、聚二甲基硅氧烷、環甲基硅酮等)；水基單相液體溶劑(例如水-醇溶劑體系)；以及這些非水和水基單相溶劑的增稠形式(例如通過加入適當的膠、樹脂、蠟、聚合物、鹽等，增大溶劑的粘度以形成固體或半固體的形式)。用于本發明的局部載體體系的實例在以下四篇參考文獻中進行了描述，文獻全部整體引入本發明中作為參考“防曬產品配方集”，《化妝品和盥洗用品》，105卷，122-139頁(1990年12月)；“防曬產品配方集”，《化妝品和盥洗用品》，102卷，117-136頁(1987年3月)；USP4，960，764(Figueroa等人，1990年10月2日頒發)；和USP4，254，105(Fukuda等人，1981年3月3日頒發)。
護膚組合物的載體的含量，以本發明組合物的重量計，可為約50％-約99％，優選約75％-約99％，最優選約85％-約95％。
優選的化妝和／或藥物學可接受的局部載體包括水-醇體系和水包油型乳液。當載體是水-醇體系時，載體可含約0％-約99％的乙醇、異丙醇或其混合物，以及約1％-約99％的水。更優選的載體含約5％-約60％的乙醇、異丙醇或其混合物，以及約40％-約95％的水。特別優選的載體含約20％-約50％的乙醇、異丙醇或其混合物，以及約50％-約80％的水。當載體是水包油型乳液時，載體可含有用于制備這些乳液的任何常見的賦形劑成分。適用載體的更詳細的討論見于USP5，605，894(Blank等人)以及PCT申請WO97／39733(1997年10月30日公開，Oblong等人)中，將它們整體引入本發明中作為參考。
任選組分本發明的組合物可任選地包含附加的皮膚活性物。這樣的皮膚活性物的非限定性實例包括羥基酸如水楊酸；脫屑劑如兩性離子表面活性劑；防曬劑如2-乙基己基-對甲氧基肉桂酸酯、4，4’-叔丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷、氰雙苯丙烯酸辛酯、苯基苯并咪唑磺酸；日光阻斷劑如氧化鋅和二氧化鈦；抗炎劑(甾族和非甾族)；皮質類固醇如氫化可的松、甲基潑尼松龍、地塞米松、醋酸曲安縮松和desoxa-metasone；麻醉藥如苯佐卡因、達克羅寧、利多卡因和丁卡因；止癢藥如莰酮、薄荷醇、燕麥粉(膠態)、丙嗎卡因、苯甲醇、酚和雷鎖辛；抗氧化劑／自由基清除劑如生育酚及其酯；螯合劑；類視色素如視黃醇、棕櫚酸視黃醇酯、乙酸視黃醇酯、丙酸視黃醇酯，以及視黃醛；羥基酸如乙醇酸；酮酸如丙酮酸；N-乙酰基-L-半胱氨酸及其衍生物；苯并呋喃衍生物；以及皮膚防護劑。也可使用上述任何皮膚活性物的混合物。這些活性物的更詳細的描述見于USP 5，605，894(Blank等人)(上文已引入供參考)中。優選的皮膚活性物包括羥基酸如水楊酸、防曬劑、抗氧化劑及其混合物。
本發明組合物中也可包括其它傳統的護膚產品添加劑。例如脲、胍、甘油、凡士林、礦物油、糖酯和多酯(或聚酯)、聚烯烴、異硬脂酸甲酯、異硬脂酸乙酯、蓖麻油酸鯨蠟醇酯、異壬酸異壬酯、異十六烷、羊毛脂、羊毛脂酯類、膽甾醇、吡咯烷酮羧酸／鹽(PCA)、三甲基甘氨酸(甜菜堿)、凝血酸、氨基酸(例如絲氨酸、丙氨酸)、泛醇及其衍生物、膠原、透明質酸、彈性蛋白、水解產物、櫻草油、霍霍巴油、表皮生長因子、大豆皂甙、粘多糖，以及它們的混合物均可使用。其它適用的添加劑或皮膚活性物在PCT申請WO 97／39733(Oblong等人，1997年10月30日公開)中進行了更具體的討論，全文引入本發明作為參考。
護膚組合物的制備本發明組合物一般通過諸如本領域已知的制備局部組合物的常規方法進行制備。這樣的方法一般包括在一步或多步中將成分混合至相對均勻的狀態，有或無加熱、冷卻、利用真空等。產品形式的非限定性實例可以是凝膠、乳液、洗劑、膏霜、軟膏、溶液、液體等。
皮膚刺激的處理方法本發明方法用于處理或預防哺乳類動物皮膚，特別是哺乳類動物皮膚的真皮和表皮的刺激。本發明降低刺激的方法包括將安全有效量的本發明的護膚組合物局部施用于皮膚。組合物的施用量、施用頻率和使用周期根據給定組合物的維生素B3化合物和／或其它組分的含量以及所需的刺激降低程度而在寬范圍內變化。
本發明的護膚組合物可長期施用于皮膚。“長期局部施用”是指在受驗者一生中經長時間連續局部施用組合物，優選至少約1周的時間，更優選至少約2周的時間，進一步更優選至少1個月的時間，進一步更優選至少約3個月的時間，進一步更優選至少約6個月的時間，進一步更優選至少約1年。雖然經不同的最長時期的使用后可獲得有益效果(例如5年、10年或20年)，但優選經常施用延續受驗者一生，以保持和／或增強所獲得的有益效果。在這樣的長時期中，施用一般約為每日1-4次，但施用速率可高于每日4次，尤其是在特別容易受到刺激的部位，如面部、手部和腿部。
可以使用寬范圍的量的本發明組合物以提供皮膚外觀和／或感覺的有益效果。本組合物每次施用的施用量(以mg組合物／cm2皮膚計)，一般為約0．1mg／cm2-約10mg／cm2。特別有用的施用量為約2mg／cm2。
皮膚刺激的處理方法優選通過施用皮膚洗劑、膏霜、凝膠、化妝品等形式的組合物來實施，該組合物應留在皮膚上以達到某些美的、預防、治療或其它有益效果(即“留存”組合物)。將組合物施用于皮膚后，優選其在皮膚上保留至少約15分鐘，更優選至少約30分鐘，進一步更優選至少約1小時，最優選至少幾小時，例如長達約12小時。
確保皮膚連續暴露于至少最低含量的維生素B3化合物的另一方法是通過使用敷片來施用化合物。這樣的方法特別用于需要更集中處理的皮膚疾患部位。敷片可以是閉塞的、半閉塞的或透氣的。維生素B3化合物組合物可包含在敷片中，或在施用敷片前施用于皮膚。敷片還可含有附加活性物，如放熱反應的化學引發劑，如PCT申請WO9701313(Burkett等人)中所描述的那些物質。優選敷片以夜間治療形式在夜間施用。
實施例以下實施例在本發明范圍內進一步描述和說明了實施方案。給出實施例僅為了解釋而非限制本發明，因為不背離本發明的實質和范圍可能做出多種改動。
權利要求
1．一種通過給予受刺激的皮膚安全有效量的護膚組合物而處理輕度皮膚刺激的方法，該組合物包含a)至少高于2．5％的選自維生素B3化合物及其混合物的抗皮膚刺激劑；和b)用于所述維生素B3化合物的皮膚病學可接受的載體。
2．根據權利要求1的方法，其中抗皮膚刺激劑的濃度大于5％。
3．根據上述權利要求中任一權利要求所述的方法，其中所述維生素B3化合物選自煙酰胺、煙酰胺衍生物、煙酸的非血管舒張性酯類，及其混合物。
4．根據上述權利要求中任一權利要求所述的方法，其中組合物進一步包含選自抗氧化劑、皮質類固醇、非甾族抗炎劑、麻醉劑、止癢藥、氧化鋅及其混合物的附加的皮膚活性物。
5．一種通過給予安全有效量的護膚組合物而處理化學化合物造成的輕度皮膚刺激的方法，該組合物包含a)至少高于2．5％的選自維生素B3化合物及其混合物的抗皮膚刺激劑；和b)用于所述維生素B3化合物的皮膚病學可接受的載體。
6．一種通過給予安全有效量的護膚組合物而中和皮膚細胞中的氧化自由基的方法，該組合物包含a)選自維生素B3化合物及其混合物的安全有效量的抗氧化刺激物；和b)用于所述維生素B3化合物的皮膚病學可接受的載體。
7．一種通過給予安全有效量的護膚組合物而處理輕度皮膚刺激的方法，該組合物包含a)由煙酸生育酚酯組成的安全有效量的抗皮膚刺激劑；和b)用于所述維生素B3化合物的皮膚病學可接受的載體。
8．一種制品，該制品包括護膚組合物，所述組合物在用于其的包裝中含0．1％-40％的維生素B3化合物，以及關于使用維生素B3化合物來處理輕度皮膚刺激的信息和／或說明。
9．一種通過給予安全有效量的護膚組合物而處理輕度皮膚刺激的方法，該組合物基本上由以下成分組成a)至少高于2．5％的選自維生素B3化合物及其混合物的抗皮膚刺激劑；和b)用于所述維生素B3化合物的皮膚病學可接受的載體。
10．一種通過給予安全有效量的護膚組合物而處理接觸性皮炎的方法，該組合物包含a)安全有效量的維生素B3化合物或其混合物；和b)用于所述維生素B3化合物的皮膚病學可接受的載體。
全文摘要
本發明涉及含維生素B
文檔編號A61K8/00GK1292699SQ99803779
公開日2001年4月25日 申請日期1999年3月12日 優先權日1998年3月16日
發明者D·L·彼塞特, J·A·阿達姆斯 申請人:寶潔公司