專利名稱:用作口服的新的藥用制劑的制作方法
本發明是關于含有奧美普拉唑(omeprazole)穩定的新的口服藥用制劑，制備該制劑的方法，以及當應用該制劑時影響胃酸分泌及提供胃腸細胞保護作用的方法。
從EP-A1-0005129已知，奧美普拉唑(omeprazole)，5-甲氧基-2(((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)-1H-苯并咪唑，是有效的胃酸抑制劑。奧美普拉唑對于胃酸分泌具有很好的抑制作用(Lancet，Nov 27，1982，P.1223～1224)，并且可用于治療胃和十二指腸潰瘍。但是，奧美普拉唑在酸性和中性反應介質中易于降解/轉變。在pH值小于4的水溶液中，奧美普拉唑的半存留期小于10分鐘。在中性pH值，降解反應也進行得較快，例如在pH＝7的情況下，奧美普拉唑的半存留期約為14小時，然而在較高的pH值，在溶液中的穩定性更好(pilbrant和cederberg，scand.J.Gastroenterology 1985，20(Suppl.108)P.113～120)。在固體狀態下的穩定性是相同的。奧美普拉唑的降解作用可被呈酸性反應的化合物催化，但在與呈堿性反應的化合物形成的混合物是穩定的。奧美普拉唑的穩定性還受溫度和有機溶劑的影響。
從以上關于奧美普拉唑的穩定性特點中可以明顯看出，奧美普拉唑的口服劑型必須要避免與呈酸性反應的胃酸接觸，以便到達小腸而沒有降解。
在人的藥理學研究中發現，奧美普拉唑從藥用劑型中釋放的速率可以影響奧美普拉唑吸收到全身循環的總水平(Pilbrant和Cederberg，scand.J.Gastroenterology 1985，20(Suppl.108)P.113-120)。生物上完全有效的奧美普拉唑的劑型必須在胃腸道鄰近部位迅速地釋放有效藥物。
為了得到能避免奧美普拉唑與酸性胃液接觸的奧美普拉唑的藥用劑型，芯子必須要包腸溶衣。但是，普通的腸溶衣是用酸性化合物制成的。如果用這樣的腸溶衣進行包衣，那么奧美普拉唑會由于直接或間接地與它接觸而迅速地分解，結果是制劑嚴重地變色，并且會隨著時間的推移使奧美普拉唑的含量降低。
為了提高貯存穩定性，含奧美普拉唑的芯子也必須含呈堿性反應的成分。當這樣的堿性芯子用各種普通的腸溶衣聚合物進行腸包衣，那么就會使包衣和含在芯子中的有效藥物在小腸的鄰近部位溶解，并且在該劑型流入小腸之前存在于胃內期間，還會允許胃液中的水份通過腸溶衣擴散到芯子中。胃液中擴散的水份將會溶解部分緊靠著腸溶液層的芯子，并且在那里形成包衣劑型內的堿性溶液。該堿性溶液將會影響腸溶衣并且最終使它溶解。
奧美普拉唑的腸包衣劑型由pilbrant和cederberg在上面所引的文獻scand.J.Gastroenterlogy 1985，20(supl.108)P.113～120中報道。pilbrant和cederberg敘述了普通的腸包衣劑型，并且說明該劑型作為臨床研究具有合格的貯存穩定性。以后發現，當作為銷售的藥用劑型需要長期貯存時，該劑型的穩定性是不夠的。
如果奧美普拉唑應用普通的配方，那么其穩定性尤其在濕度方面是不能令人滿意的。為了減少麻煩，采用了特定的防溫包裝。但是，在當今的藥物分發體系，這仍不能滿意的解決問題，并且還導致費用增加。在這種情況下，有必要研究具有較好穩定性的奧美普拉唑新腸溶制劑。
DE-A1-3046559敘述了使劑型包衣的方法。首先，劑型用含微晶纖維素的水不溶層包衣，然后包第二腸溶衣層，以便得到在結腸中釋放有效藥物的劑型。設制劑的方法不能按所要求使奧美普拉唑在小腸內釋放。
US-A-2540979敘述了一種腸包衣的口服劑型，其中腸溶衣與第二和/或第一層水不溶的“蠟”層結合。該制劑的方法不適用于含奧美普拉唑的芯子，因為在材料如乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)與奧美普拉唑之間直接的接觸會引起奧美普拉唑降解或變色。
DE-B2-2336218敘述了由一種或多種普通的腸溶衣聚合物和一種或多種不可溶的纖維素衍生物的混合物組成的滲析膜的制備方法。在胃液中，這樣的膜不會給予奧美普拉唑適當的保護。
DE-A1-1204363敘述了三層包衣的方法。第一層在胃中是可溶的，但在腸液中不溶。第二層是與pH無關的水可溶層，第三層是腸溶衣。該制劑以及DE-A1-1617615所敘的制劑產生了在胃液中不溶的劑型和緩慢在腸液中溶解的劑型。這樣的制劑不適用于其中要求藥物在小腸中需迅速釋放的奧美普拉唑。
DE-A1-1204363敘述了三層包衣，以便在回腸中釋放藥物，這是不屬于本發明范圍內的目標。
GB-A-1485676敘述了得到一種制劑的方法，把含有效藥物和發氣泡系統(如碳酸鹽和/或碳酸氫鹽與藥學上可以接受的酸的混合物)的芯子包上腸溶衣，因而該制劑能在小腸內發氣泡。該配方不能適用于含奧美普拉唑的藥用劑型，因為在芯子中酸與奧美普拉唑的接觸會導致奧美普拉唑降解。
WO85/03436敘述了一種藥用制劑，其中芯子含有用作保持恒定pH和恒定擴散速率的緩沖劑化合物(例如磷酸二氫鈉)與有效藥物的混合物，芯子用控制擴散的第一包衣層包衣。該制劑不適用于其中要求在小腸中需迅速釋放的奧美普拉唑。在芯子上直接包腸溶衣，也會有害地影響含奧美普拉唑的上述劑型的貯存穩定性。
本發明的目的是提供奧美普拉唑的腸溶衣劑型，該劑型能在酸性介質中抗溶解，在中性～堿性介質中可迅速地溶解，并且具有很好的長期貯存穩定性。下面敘述該新劑型的牡征。含奧美普拉唑與堿性化合物的混合物的芯子，或含奧美普拉唑有選擇的堿性鹽與堿性化合物的混合物的芯子用二層或多層包衣，第一層是在水中可溶的或在水中可迅速地降解，并且由非酸性的或惰性的藥學上可以接受的物質構成。第一層將堿性芯子材料與外層腸溶衣隔離開。最后的腸包衣劑型以適當的方式處理，以便使水含量降到很低的水平，結果得到具有良好的長期貯存穩定性的劑型。
芯子將奧美普拉唑與惰性的最好是水可溶普通藥用成分混合，在最后的混合物中得到奧美普拉唑的優選濃度，并與呈堿性反應的或惰性的藥學上可以接受的物質相混合，當水吸收到混合物的顆粒中或當以少量水加到混合物中時，結果在奧美普拉唑顆粒四周形成pH不小于7，最好“微觀pH”(micro-pH)不小于8。上述物質可以選自以下物質，例如磷酸、碳酸、檸檬酸或其他合適的弱無機酸或有機酸的鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽;一般用作抗酸制劑的物質，如鋁、鈣和鎂的氫氧化物;氧化鎂或復合的物質，如Al2O3·6MgO·CO2·12H2O，(Mg6Al2(OH)16CO3、4H2O)，MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O或類似化合物;有機的pH一緩沖物質，如三羥甲氨基甲烷或其他類似的藥學上可接受的pH一緩沖物質，但不限于這些物質。應用奧美普拉唑呈堿性反應的鹽，如鈉、鉀、鎂、鈣等(見EP-A2-124495所述)，或單獨應用，或與以前所述的普通緩沖物質合并使用，可以得到穩定的、高pH值的粉狀混合物。
然后，用普通的制劑方法將粉狀混合物配制成小球，即丸劑、片劑、硬明膠膠囊或軟明膠膠囊。丸劑、片劑、膠囊劑可用作下一步的芯子。
隔離層含有奧美普拉唑的呈堿性反應的芯子必須與含游離羧基的腸溶衣聚合物隔離開，否則在包衣過程中或貯存中會引起奧美普拉唑降解/變色。底包衣層(下面稱為隔離層)還可作為pH緩沖區域，其中從外面向堿性芯子內擴散的氫離子可以和從堿性芯子向包衣制品表面擴散的羥基反應。通過引入選自以下一組通常用于抗酸劑配方的化合物到該層中，隔層的pH一緩沖性質可以進一步加強，例子有氧化鎂、氫氧化鎂或碳酸鎂、氫氧化鋁、氫氧化鈣、碳酸鋁、碳酸鈣、硅酸鋁、硅酸鈣;復合的鋁/鎂化合物，如Al2O3·6MgO·CO2·12H2O.(Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O)、MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O或類似化合物;或其他藥學上可以接受的pH一緩沖化合物，如磷酸、檸檬酸或其他合適的弱無機酸或有機酸的鈉、鉀、鈣、鎂或鋁鹽。
隔離層由一層或多層水可溶的惰性層所組成，可以有選擇地含有具pH一緩沖作用的化合物。
應用普通的包衣技術，在適當的包衣鍋內或在流化床內，應用水和/或一般的有機溶劑作為包衣溶液，可以將隔離層應用于芯子一丸劑或片劑。隔離層材料選自于藥學上可以接受的水可溶的惰性化合物，或用作薄膜包衣聚合物，例如糖、聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯縮乙醛二乙胺基醋酸酯等。隔離層的厚度不超過2微米，對于園的小丸劑最好不少于4微米，對于片劑最好不少于10微米。
在片劑的情況下，適用于包衣的另外方法是應用干壓包衣技術。首先，按上述方法壓制含有奧美普拉唑的片子。應用合適的壓片機，圍繞該片子壓一層。該外層(隔離層)是由在水中可溶或在水中能迅速崩解的藥學上可以接受的片劑賦形劑組成的。該隔離層的厚度為不少于1毫米。該隔離層還可含有普通的增塑劑、著色劑、色素、二氧化鈦、滑石和其他添加劑。
在明膠膠囊的情況下，明膠膠囊本身可用作為隔離層。
腸溶衣層可以應普通的包衣技術，例如用包衣鍋或包衣流化床，應用聚合物在水和/或合適有機溶劑中的溶液或用該聚合物的膠乳懸浮液，將腸溶衣層色在底包衣的芯子上。可以應用的腸溶衣聚合物有例如乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、羧甲基乙基纖維素、共聚的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯，如商品名Eudragit
L12，5或Eudragit
L100(Rǒhm pharma)的已知化合物，或用于腸溶衣的類似化合物。腸溶衣還可以用以水為基質的聚合物分散劑，例如Aquateric
(FMC公司)、Eudragit
L-100-55(Rohm pharma)、溶衣CE5142(BASF)。腸溶衣層可以有選擇地含有藥學上可以接受的增塑劑，例如鯨蠟醇、甘油三乙酸酯、檸檬酸酯，如商品名為Citroflex(pfizer)的已知化合物，苯二甲酸酯、琥珀酸二丁酯或類似的增塑劑。對各個腸溶衣聚合物，通常需選定增塑劑用量的最佳數值，一般為腸溶衣聚合物的1～20%。腸溶衣層內還可以含有分散劑(如滑石)、著色劑和色素。
因此，本發明的特定制劑包括奧美普拉唑與呈堿性反應的化合物的混合物組成的芯子，或奧美普拉唑有選擇的堿性鹽與呈堿性反應的化合物的混合物組成的芯子。呈堿性反應的芯子材料和/或有效成分(奧美普拉唑)的堿性鹽可以提奧美普拉唑的穩定性。混懸在水中的芯子形成具有一定pH的溶液或混懸液，其pH值高于其中用作腸溶衣的可溶性聚合物形成的溶液的pH值。芯子用水可溶的或在水中能迅速崩解的呈惰性反應的包衣材料，優先用pH緩沖劑物質進行包衣，該層包衣將堿性芯子與腸溶衣隔離開。如果沒有這層隔離層，那么抗胃液作用的時間會太短和/或劑型的貯存穩定性也會不合格。最后，底包衣的劑型包腸溶衣，以使該劑型在酸性介質中不溶，但在中性～堿性介質，例如在鄰近小腸部位的液體中可以迅速地崩解/溶解，在該位置溶解正是所需要的。
最后的劑型最后的劑型或者是腸溶衣的片劑、膠囊劑，或者是在腸溶衣丸劑的情況下，為混懸在硬明膠膠囊內的丸劑，小藥囊或配制在片劑中的丸劑。對于長期貯存穩定性來說，十分重要的是含奧美普拉唑的最后劑型(腸溶衣片劑、膠囊劑或丸劑)的水份含量要保持很低，最好不超過1.5%(重量)。因此，用腸溶衣丸劑裝填的硬明膠膠囊最后的包裝容器中最好還要放置干燥劑，這樣可以使明膠殼的水份含量降低到一定的水平，其中裝在膠囊中的腸溶衣丸劑的水份含量不得超過1.5%(重量)。
方法制備口服劑型的方法是本發明的另一方面內容。在制得芯子之后，芯子首先包隔離層，然后包上腸溶衣層。包衣可按上述方法進行。
本發明的制劑在減少胃酸分泌和/或提供胃腸細胞保護作用方面是特別有益的。每天服用本發明制劑1次～數次。每天服用的有效物質的常用劑量可以改變，并可根據各種因素(如各個患者的需要、服用的方式和病情)而決定。一般來說，每天服用奧美普拉唑的劑量為1～400毫克。應用本發明新的口服劑型治療上述疾病的方法是本發明又一方面的內容。
以下述實例詳細敘述本發明。
實例1評價腸包衣片劑中各種鎂化合物的作用。首先按照表1中列出的配方，用已知技術制備片芯，隨后包上表2所述的隔離層和腸溶衣層。
表1 片芯的配方(毫克)配方序號 1 2 3 4 5 6 7奧美普拉唑 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0乳糖 134.0 119.0 119.0 119.0 118.8 118.5 119.0羥丙基纖維素(低級取代) 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0羥丙基纖維素 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0滑石 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0Na2HPO - 15.0 - - 0.2 - -十二烷基硫酸鈉 - - - - - 0.5 -MgO - - 15.0 - - - -Mg(OH)2- - - 15.0 15.0 15.0 -合成的含水滑塊石〔Al2O3·6MgO. - - - - - - 15.0CO2·12H2O〕總計 160.0 160.0 160.0 160.0 160.0 160.0 160.0
表2 腸溶衣層的配方(毫克)配方序號 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ隔離層(內層)羥丙基纖維素 - 2.0 2.0 2.0氫氧化鎂 - - 0.3 -合成的含水滑塊石 - - - 0.3隔離層(外層)羥丙基纖維素 - 2.0 2.0 2.0腸溶衣層羥丙基甲基宋鄰苯二甲酸酯 7.0 7.0 7.0 7.0鯨蠟醇 0.5 0.5 0.5 0.5所得的片劑在通常所說的加速條件(即40℃75%相對濕度)下以開的形式貯存，觀察其外觀隨時間的推移的變化。在上述條件下貯存六個月相當于在通尚常溫度下貯存三年。如果藥物在上述條件下貯存大約一星期仍然是完整無變化的，則表示實際應用時可以保證有較高的穩定性。結果總結于表得3中，從表中可見，當鎂化合物包含在內隔離層中時，可得到顯著的穩定作用。
表3 穩定作用(制劑的外觀)片芯材料包衣層 1 2 3 4 5 6 7開始 C A A A A A AⅠ.60℃;7天以后 E D C C C C D40℃，75%相對濕度;7天以后 F E B B B B E開始 A A A A A A AⅡ.60℃;7天以后 E B A A A A C40℃，75%相對濕度;7天以后 E D A A A A D開始 A A A A A A AⅢ.60℃;15天以后 B A A A A A A40℃，30天以后 A A A A A A A40℃，75%相對濕度;15天以后 B A A A A A A開始 A A A A A A AⅣ.60℃;15天以后 B A A A A A A40℃，30天以后 A A A A A A A40℃，75%相對濕度;15天以后 B A A A A A AA白色， B棕白色， C暗棕色，D淺棕色， E棕色， F深棕色。
上表中評為A(白色)的所有樣品表示即使在表面有裂縫也無任何變色現象。評價為B(棕白色)的樣品在外觀上內有一點變化，但在裂縫表面可觀察到一些變色現象。
表4列出了按照實例1(配方4-Ⅳ)配制的奧美普拉唑的穩定性試驗結果。該配方組合物于室溫下在指示時間內貯存在密閉的玻璃瓶中，該試驗清楚地表明，可獲得穩定性非常高的制劑。
表4 腸溶衣的奧美普拉唑制劑的穩定性(配方4-Ⅳ的片劑)貯存時間 外觀 奧美普拉唑含量(%)試驗開始 白色 100.0于室溫下一年 白色 99.9于室溫下二年 白色 100.0實例2未包衣的丸劑
將無水成份(Ⅰ)預先在攪拌器中混勻，加入含有混懸的奧美普拉唑的制粒液體(Ⅲ)，用濕法將團塊混合至適當均勻。濕團塊經擠壓機擠壓并制成丸劑。將丸劑干燥并按適當的顆粒大小進行分類。
底包衣的丸劑未包衣的奧美普拉唑丸劑 6000克
在流化床裝置中將聚合物溶液(Ⅲ)噴霧到未包衣的丸劑上，噴霧器放置于上述流化床裝置上面。
包有腸溶衣的丸劑底包衣的丸劑 500克
在流化床裝置內用置于流化床上面的噴霧器將聚合物溶液(Ⅳ)噴霧到底包衣的丸劑上。干燥至水份含量為0.5%以后，將腸溶衣丸劑分類，并裝填到硬膠囊內，其量為225毫克，相當于20毫克奧美普拉唑。30粒膠囊裝入帶有干燥劑的容器內，并密閉。
實例3本實例敘述了可用于底包衣的各種聚合物，例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇。
未包衣的丸劑
未包衣的丸劑按實例2所述方法制備。
底包衣的丸劑
底包衣的丸劑按實例2所述方法制備。
包有腸溶衣的丸劑
腸溶衣丸劑按實例2所述方法制備。
實例4未包衣的丸劑
未包衣的丸劑按實例2所述方法制備。
底包衣的丸劑未包衣的丸劑 500克
底包衣的丸劑按實例2所述方法制備。
包有腸溶衣的丸劑底包衣的丸劑 500克
腸溶衣丸劑按實例2所述方法制備。
實例5本實例敘述了可用作腸溶衣材料的各種聚合物，例如乙酸鄰苯二甲酸纖維素，聚一(乙酸乙烯酯/乙烯醇鄰苯二甲酸酯)，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，聚一(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)，聚一(丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)。上述聚合物可以與增塑劑一起應用，或單獨應用，增塑劑有例如聚乙二醇、甘油三乙酸酯、二甲基聚硅氧烷、Citroflex R鯨蠟醇、十八烷醇、鄰苯二甲酸二乙酯。
腸溶衣丸劑也可用以水為基質的聚合物分散劑，如Aquateric(FMC公司)、Eudragit R L100-55、包衣CE 5142(BASF)進行制備。
未包衣的丸劑
未包衣的丸劑按上述方法進行制備。
底包衣的丸劑將未包衣的丸劑按實例2所述方法包底衣。
腸溶衣丸劑底包衣的丸劑 500克
腸溶衣丸劑按上述方法進行制備實例6含奧美普拉唑鈉鹽的配方未包衣的丸劑
除了用奧美普拉唑鈉鹽和混合物Ⅰ中其他成分一起加入之外，其余可按實例2所述方法制備該制劑。
底包衣的丸劑未包衣的丸劑 500克
用Ⅲ包底衣的丸劑 500克
按前述方法在流化床中依次將二個底包衣層(Ⅲ和Ⅳ)包到未包衣的丸劑上。
包有腸溶衣的丸劑底包衣的丸劑 500克
腸溶衣丸劑按實例2所述方法制備。
實例7和8含奧美普拉唑鎂鹽的配方未包衣的丸劑 實例編號7 8
除了用奧美普拉唑鎂鹽和混合物Ⅰ中其他成分一起加入外，其余可按實例2所述方法制備該制劑。
底包衣的丸劑 實例編號7和8未包衣的丸劑 500克
該丸劑按實例2所述方法制備。
包有腸溶衣的丸劑 實例編號7和8底包衣的丸劑 500克
該腸溶衣丸劑按實例2所述方法制備。
實例9和10制備片劑片芯 實例編號9 10奧類普拉唑 400克 -
硬脂酸鎂 30克 30克將粉狀混合物Ⅰ仔細地混勻并用溶液Ⅱ制成顆粒。濕的塊團在流化床干燥器中通入50℃空氣干燥30分鐘。然后經干燥的混合物強制通過孔經為0.5毫米的篩子。與硬脂酸鎂混合后，在壓片機上將顆粒用6毫米沖頭壓成片劑。片劑重100毫克。
底包衣含奧類普拉唑的片劑在多孔包衣鍋裝置中用約10%(重量)羥丙基甲基纖維素水溶液包底衣。
含奧類普拉唑鈉鹽的片劑用干包衣技術包底衣，含有以下成分的片劑顆粒按下法制備無水乳糖 4000克聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 180克乙醇95% 420克硬脂酸鎂 42克乳糖用PVP乙醇溶液制成顆粒并干燥，干燥后與硬脂酸鎂混合。
應用Manesty Dry CotaR壓片機將顆粒用干法包在實例9的片芯周圍。干法包衣片劑的片重為475毫克，每片含20毫克奧美普拉唑。
腸溶衣上面制得的底包衣片劑應用相同的包衣溶液包腸溶衣羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯 1500克鯨蠟醇 105克二氯甲烷 15000克異丙醇 15000克蒸餾水 3150克在多孔包衣鍋中進行包衣。每公斤片劑需應用約1公斤的包衣溶液。
比較例Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ下述實例敘述了當底包衣層不存在時，應用的緩沖鹽發揮了腸溶衣奧美普拉唑丸劑的作用。為使產品能夠長期貯存，需要大量的緩沖鹽。同時，該類型丸劑的抗酸性較差。參見上述實例4。
未包衣的丸劑 比較例編號Ⅰ Ⅱ Ⅲ
按以上實例2所述方法制備未包衣的丸劑。
包有腸溶衣的丸劑未包衣的丸劑 500克
按以上實例2所述方法制備未包衣的丸劑。
例Ⅳ該配方與以上實例6是相同的，但不用底衣層。
未包衣的丸劑
按實例6所述方法制備。
包有腸溶衣的丸劑未包衣的丸劑 500克羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯 57克
腸溶衣丸劑按實例2所述方法制備。
例Ⅴ
該配方與以上實例8是相同的，但不用底衣層。
未包衣的么劑
按實例8所述方法進行制備。
包有腸溶衣的丸劑未包衣的丸劑 500克
該丸劑按以上實例2所述方法制備。
腸溶衣丸劑的特性對于以上實例2～8和比較例Ⅰ-Ⅴ，進行以下一項或兩項的研究。
抗酸性按以下方法進行下面配方抗酸性的研究將配方組合物加到美國藥典規定的胃液〔不用酶，37℃(槳式攪棒)100轉/分〕中。2小時后，測定配方中實際仍然完整的奧美普拉唑的量。
在緩沖溶液中的溶解速率為了確定在小腸中的溶解速率，將配方加入到緩沖溶液中。緩沖溶液于37℃，置于美國藥典規定的溶解儀NO.2(槳式攪棒)上，100轉/分。10或30分鐘后測定溶解的奧美普拉唑的量。結果列于下面表5。
表5例號 奧美普拉唑含量 抗酸性，2小時后未 10或30分鐘后，不同毫克/克 受損的奧美普拉唑 PH∶S條件下溶解的奧的量(%) 美普拉唑(%)% PH 分2 89.2 95 100 6.8 103 90 96 91 6.0 104 88 89 ＊)5 82 93 70 7.5 306 81.3 87 93 6.8 107 91 95 ＊＊)8 89 98 ＊＊)Ⅰ 93 97 ＊)Ⅱ 92 94 ＊)Ⅲ 94 58 ＊)Ⅳ 86.5 4Ⅴ 91 93 ＊＊)＊)研究配方在附有干燥裝置的玻璃瓶中貯存期間的穩定性。實例4的配方于+50℃貯存一個月后，在外觀或理化性質上無實質變化。例Ⅰ和Ⅱ的丸劑由于降解變成棕色，而例Ⅲ的丸劑仍保持原有的白色。
＊＊)實例7和8的配方為白色，并不受包衣方法的影響。例Ⅴ的腸溶衣丸劑的腸包衣過程中已經變色，其中腸溶衣直接應用在實例8的芯上。
進一步的比較試驗本實例表明了本發明制劑水份含量對貯存穩定性的影響。
將本發明的奧美普拉唑丸劑與水份含量較高的奧美普拉唑丸劑的穩定性進行比較。根據本發明，制備含水量為1%的奧美普拉唑丸劑。其它二個相同配方規定含水量分別為2%和5%。將三個配方裝入不含干燥劑的密閉容器內，于+50%貯存一個月，一個月后打開密閉容器，用高壓液相色譜分析奧美普拉唑的含量。根據本發明制備的配方，奧美普拉唑的開始的含量為98.5%，其它二個含水量分別為2%和5%的配方實際上完全降解了或僅含微量未降解的奧美普拉唑。
討論從表5所示的結果可以看出，抗酸性合格的含有奧美普拉唑的制劑可應用常規的腸溶衣技術制備(見例Ⅰ，Ⅱ和Ⅴ)。顯然，在提高貯存溫度的短期貯存試驗(例Ⅰ和Ⅱ)中由于出現了變色，或在包腸溶衣過程中已經出現降解，可見例Ⅰ、Ⅱ)中由于出現了變色，或在包腸溶衣過程中已經出現變色(實例Ⅴ)，這些均表明奧美普拉唑已經降解，可見例Ⅰ、Ⅱ和Ⅴ制劑的貯存穩定性是不合格的。
如果芯子中堿性物質的量增加到一定水平，其中奧美普拉唑具有滿意的貯存穩定性(例Ⅲ)，或如果在芯子制備中應用奧美普拉唑的堿性鹽(例Ⅳ)，而且沒有本發明的隔離層，那么抵抗在酸性介質中溶解的能力就會變得很低，結果大部份或所有的有效物質早在胃中降解，因此它對胃酸分泌不產生影響。
當按照本發明實例4進行制備時，可獲得抗胃液效果好并在長期貯存中具有良好穩定性的制劑。這與實例Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ中的制劑大不相同，實例Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的制劑或者可以得到合格的抗酸性或者可以得到合格的貯存穩定性，但不是兩者都可得到。可以在本發明實例7和8的制劑與省去隔離層的例Ⅴ的制劑之間進行同樣的比較，實例8的芯子中包含緩沖物質，氫氧化鎂，對于這一點實例7和8是不同的。與實例7相比，這進一步提高了實例8的抗酸性和貯存穩定性。
進一步的比較試驗表明，制劑中水份含量低是十分重要的。
為了制備奧美普拉唑的藥用口服制劑，該制劑在長期貯存中具有較好的穩定性并在服藥后在胃中停留期間也具有較好的穩定性，可按下述方法進行制備a)芯子材料包括奧美普拉唑與一個或多個呈堿性反應的化合物的混合物，或奧美普拉唑有選擇的呈堿性反應的鹽與呈堿性反應的化合物的混合物。
b)芯子材料用一種或幾種惰性的、在水中可溶的或在水中能迅速崩解的層色底衣，底衣層把呈堿性反應的芯子與腸溶衣隔開。底衣層可有選擇的含有pH緩沖化合物。
c)底包衣的芯子用不溶于酸的腸溶衣包衣，腸溶衣中可有選擇地含有增塑劑。
生物藥劑學的研究給12名健康的，青年男性志愿者按以下方法服用實例2的硬明膠囊劑志愿者從實驗前一天晚上10點鐘開始禁食。早晨來到實驗室，采O時血樣，將一粒按實例2制備的奧美普拉唑膠囊和150毫升自來水一起服用，當天再采血樣。
另一實驗中相同志愿者服用20毫克奧美普拉唑(為奧美普拉唑的微小顆在碳酸氫鈉水溶液中的混懸劑)。為了使奧美普拉唑在胃中降解減低到最小，在服用奧美普拉唑混懸劑之前給受試者服碳酸氫鈉溶液，并且在服奧美普拉唑之后，每隔10分鐘再四次給受試者服碳酸氫鈉溶液。用高壓液相色譜測定奧美普拉唑在血漿中的濃度(Persson，Lagerstrom和Grundevik.Scand J.Gastroenterol 1985，20，(Suppl.108)，71～77。表6列出血漿中藥物的平均濃度。
表6單次口服按實例2制備的含20毫克奧美普拉唑的硬明膠膠囊、20毫克奧美普拉唑的微小顆粒在碳酸氫鈉水溶液中的混懸劑之后，血漿中的藥物濃度(微摩爾/升)時間(分鐘) 膠囊劑 混懸劑10 0.8420 0.9030 0.03 0.8445 0.6460 0.22 0.4490 0.36 0.24120 0.39 0.13150 0.29180 0.20 0.04210 0.10240 0.05 0.01300 0.02 0360 0.01420 0雖然兩個制劑中奧美普拉唑在血漿中的濃度達到峰值的時間不同，但是兩個制劑在生物學上是等效的。與混懸劑相比，膠囊劑的相對平均生物利用度為85%+23%(標準差)。比較是以各個血漿濃度與時間的關系曲線下的總面積為基礎。
因此應用根據本發明制備的膠囊劑，可以得到與含有相同量微小顆粒有效成分的混懸劑相同的生物利用度。但是應該注意，服用混懸劑時還必須時常維患者服碳酸氫鈉，以便使吸收之前于胃中降解的奧美普拉唑減低到最少。
權利要求
1.含有奧美普拉唑的口服藥用制劑，其特征在于，它是由芯子材料、在該芯子材料上的一層或多層呈惰性反應的底包衣層和外層腸溶衣層組成，芯子材料含有奧美普拉唑和呈堿性反應的化合物，或者含有奧美普拉唑有選擇的堿性鹽和呈堿性反應的化合物，底包衣層含有在水中可溶的或能迅速崩解的片劑賦形劑或水可溶的能形成膜的聚合化合物，在呈堿性反應的芯子和外層腸溶衣之間，還可以有選擇地含有緩沖pH的堿性化合物。
2.按照權利要求
1所述的制劑，其中底包衣層含有氧化鎂、氫氧化鎂或復合物〔Al2O3·6MgO·CO2·12H2O或MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O〕中的一種或一種以上物質，其中n不是整數并且小于2。
3.按照權利要求
1所述的制劑，其中底色衣包括二層或多層底層。
4.按照權利要求
3所述的制劑，其中底包衣含有羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮。
5.按照權利要求
1所述的制劑，其中堿性芯子含有奧美普拉唑和使奧美普拉唑微小環境的pH值為7～12的緩沖pH的堿性化合物。
6.按照權利要求
5所述的制劑，其中堿性化合物包括氧化鎂、氫氧化鎂或碳酸鎂，氫氧化鋁，碳酸、磷酸或檸檬酸的鋁、鈣、鈉、或鉀鹽，復合的鋁/鎂化合物Al2O3·6MgO·CO2·12H2O或MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O，其中n不是整數并且小于2。
7.按照權利要求
1所述的制劑，其中堿性芯子含有奧美普拉唑的堿性鹽，例如鈉、鉀、鎂、鈣或銨鹽。
8.按照權利要求
7所述的制劑，其中堿性芯子含有奧美普拉唑的堿性鹽與惰性的堿性化合物的混合物。
9.按照權利要求
1所述的制劑，其中腸溶衣包括羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、共聚的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯或聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯，并可以有選擇地含有增塑劑。
10.按照權利要求
1所述的制劑，其中含有奧美普拉唑最后劑型的水份含量不得超過1.5%(重量)。
11.配制含有奧美普拉唑口服藥物配方的方法，其中含有奧美普拉唑與呈堿性反應的化合物混合構成的芯子，或含有奧美普拉唑有選擇的堿性鹽與呈堿性反應的化合物混合構成的芯子，包一層或一層以上呈惰性反應的底包衣層，然后底包衣的芯子再包腸溶衣。
12.治療胃腸疾病的方法，其特征在于，給需要這樣治療的患者服用治療有效量的權利要求
1的制劑。
13.應用權利要求
1所述的制劑制備治療胃腸疾病的藥物。
專利摘要
一種由芯子材料、一層或多層底包衣層和腸溶衣組成的藥用制劑，它們的制備方法以及在治療胃腸疾病中的應用。其中芯子材料含有奧美普拉唑和呈堿性反應的化合物，或含有奧美普拉唑有選擇的堿性鹽和呈堿性反應的化合物；底包衣層含有在水中可溶的或能迅速崩解的呈惰性反應的化合物，或水中可溶的能形成膜的聚合化合物，還可以有選擇地含有緩沖pH的堿性化合物。
文檔編號A61K9/20GK87103284SQ87103284
公開日1987年11月11日 申請日期1987年4月30日
發明者庫爾特·英格馬·洛夫格倫, 阿克·岡納·皮爾布蘭特, 安林滿, 森恒聰, 小田稔, 大石直寬 申請人:哈斯萊股份公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan