專利名稱:維生素制劑的制造方法
本發明涉及制造脂溶性維生素和/或類胡蘿卜素制劑的新穎方法，及由這種方法得到的制劑。
在先有技術中，已知脂溶性維生素粉劑組合物本身可作為藥物使用，還用于如片劑、膠囊、粉劑等藥用劑量形式的制劑，以及用于動物飼料制劑。美國專利2，756，177號公開了一種用于制備自由流動干粉的方法，該方法通過形成含維生素活性材料、水、明膠和/或阿拉伯樹膠和糖的乳濁液;把乳濁液變成小滴;各個小滴捕集在大量淀粉中，這些從小滴形成的維生素活性微粒彼此保持分離，直至形成顆粒形狀;并且把維生素活性微粒從粉劑分離出來。根據上述方法制備的維生素粉劑是水溶的，對大多數用途表現出良好的穩定性。然而，當用于增加動物進食時，該材料要經受制成丸狀的應力肯定有問題，在原料制丸過程的溫度、濕度和壓力條件下，含維生素材料勢必會減少其物理完整性，并導致減少產品的物理完整性，因此應綜合考慮脂溶性維生素的穩定性。
本發明的一個重要目的是提供一種珠粒狀的維生素或類胡蘿卜素制劑，其特征在于有高的穩定性和效能。另一個目的是提供在制丸過程中原料經受溫度、濕度和壓力的珠粒而又不失其物理完整性。再一個目的是提供不溶于水的、保持生物藥效率及制丸時顯示高度穩定性的制劑。
根據本發明方法，上述這些目的可以全部達到。
這種含一種或多種脂溶性維生素和/或1種或多種類胡蘿卜素的珠粒狀制劑的制造方法，包括下述步驟;形成含活性材料、水、明膠和糖的乳濁液;乳濁液變成小滴;把這些小滴捕集在大量淀粉中，這些小滴彼此保持分離，直至持久地形成顆粒形狀;把得到的微粒從捕集淀粉分離出來。該方法特征在于這些微粒的熱處理溫度約90～180℃。
根據本發明方法，熱處理措施使珠粒的明膠基質成為不可溶性，這是由于糖的羰基與明膠分子的游離氨基部分之間的反應造成的。得到的珠粒是不溶于水的，并顯示對原料制成丸狀的應力增加了穩定性。交聯過程利用制造珠粒的組分，不需要增加交聯劑或輔助組合物。
可用于實施本發明的脂溶性維生素活性材料是含維生素油類、維生素原、純的或基本上純的維生素、天然維生素和合成維生素或其化學衍生物和混合物。其中特別感興趣的是含維生素A活性材料的珠粒制劑，尤其是維生素A乙酸酯或維生素A棕櫚酸酯，亦設想包括含任意的如維生素A、D、E或K;類胡蘿卜素如β胡蘿卜素;蝦青素;雞油菌黃質等或這些材料的混合物之類的脂溶性維生素活性材料的珠粒。
另外，這種方法可用來制備脂溶性藥物，假若這樣，最終產品不溶于胃液，但可溶于腸液。
本發明方法的第一步包括乳化活性材料與水、明膠和糖。
具有幾乎從0～約300布盧姆(bloom)的任何明膠可用于本發明的實施。可使用A型和B型明膠。
用于本發明中形成乳濁液的糖是果糖、葡萄糖、乳糖、麥芽糖及轉化糖(葡萄糖和果糖的混合物)。此外，高果糖玉米糖漿(果糖和右旋糖的混合物)也可應用于本發明的實施。
少量其他組分包括抗氧化劑，如丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、乙氧基喹(6-乙氧基-1，2-二氫-2，2，4-三甲基-喹啉)等;濕潤劑如甘油、山梨醇、聚乙二醇、丙二醇等;乳化劑如卵磷脂;補充劑;增溶劑和著色劑也可摻入本發明的乳濁液。
可以用對熟悉本技術領域：
的人顯而易見的方法實現含維生素和/或類胡蘿卜素乳濁液的制備，以下所述方法可作為一個令人滿意的實例，用適度加熱使明膠溶于水，然后在明膠溶液中分散或乳化活性材料。糖及任何組分可在添加活性材料前后摻入混合物，攪拌混合物，直至所有分散體都均勻分布，如有需要，混合物可通過均質器均布。
在本方法中用于捕集乳濁液小滴的淀粉，完全可由淀粉和/或化學改性的淀粉組成，以致更加賦于其在捕集粉劑中所要求得到的那些特性，如下文所述。捕集粉劑還可包含除淀粉和/或改性淀粉外，還有少量潤滑劑和其它改性劑，如滑石粉、硅酸、面粉、氫化酯和高級脂肪酸的金屬鹽如硬脂酸鈣。捕集粉劑應具在下列性能基本上不溶于冷水，又能防潮;具有相當大吸收水和/或吸附水的能力;能自由流動。捕集粉劑的一個重要特性是它的含濕量必須低于大約10%，市場上得到的淀粉或化學改性淀粉通過干燥，可容易地達到所要求的含濕量。
最佳的捕集粉劑基本上完全由含疏水基的改性淀粉組成，以致比未改性淀粉具有更高的自由流動和防潮性能，這類淀粉衍生物，尤其是淀粉酯公開于美國專利No.2，613，206。可從市場上買到的“Dry-Flo”和紐約國家淀粉制品有限公司(紐約)配給的防潮自由流動淀粉酯，適宜于用作本發明最佳實施例特定的淀粉酯。正如所指出的，“Dry-Flo”必須進行干燥處理，在使用前減少其含濕量。
通過采用對本技術領域：
熟悉的人所知的各種方法，同樣可以實現把含活性材料乳濁液的小滴摻入捕集淀粉。在實施本發明這個步驟中一個重要概念是由乳濁液小滴在捕集粉劑中形成的微粒彼此保持分離足夠長時間直至“凝結”(“set up”)，亦即微粒彼此保持分離，直至經失水而持久地形成顆粒狀為止，即達到這種程度，在非常嚴格的條件下進一步處理，例如約45℃下，微粒在料盤上散開干燥時，也不會聚結或凝結。用各種方法顯然可以達到使乳濁液小滴轉變至“凝結”微粒，例如，乳濁液小滴可以在這樣一種小滴不能在一起流動的捕集粉劑靜止層的空間，通過移動噴咀流入。或者，捕集粉劑可作為移動層(例如傳送帶)位于固定噴咀下方，調節小滴流入速率，使粉劑中這些小滴不能一起流動。還有另一種方法，把乳濁液小滴噴入攪拌的捕集粉劑，如在轉筒中或常攪拌器的容器中。使用的特殊方法并非本發明的實質，然而，最佳方法包括把乳濁液小滴噴霧物摻入攪拌過的混濁團，或懸浮在捕集粉劑微粒的氣流中。作為捕集粉劑微粒的例證，已得到對大量制劑有用的方法，包括迫使乳濁液通過有幾排小孔的旋轉噴頭，進入已粉化淀粉材料的懸浮物氣流中，用圓筒型轉鼓攪拌，該轉鼓和噴頭以相反方向旋轉，因此，混濁團或氣流中淀粉的懸浮物以與進入乳濁液噴霧物相反的旋轉方向旋流，已發現有利于保持淀粉床中粉碎的液態二氧化碳干冰，以便液態冷卻使淀粉低于10℃。
捕集粉劑與微粒分離通常靠自身作用完成。已發現適宜于簡便地把粉劑和微粒混合物加到所選孔目能通過捕集粉劑而保留微粒的搖動篩，這有利于調節形成乳濁液小滴的條件，例如，噴咀的孔徑、乳濁液的粘度和含水率等，這對熟悉本技術領域：
的人是顯而易見的。這些微粒的最終粒度基本上完全處于通過10目篩(開孔1.68毫米)，保留在200目篩(開孔74微米)上的范圍。對于動物飼料制劑的最佳微粒粒度是通過20目篩(開孔841微米)，保留在170目篩(開孔88微米)上的范圍。選擇捕集淀粉具有較小的微粒粒度，對于任何要求的微粒粒度范圍，這是可以理解的。使用的捕集粉劑微粒選擇相當小的粒度范圍，捕集粉劑的最佳粒度范圍基本上能完全通過200目篩。
含活性材料并由乳濁液小滴在捕集粉劑中形成的微粒應干燥至含濕量低于10%，約4～6%為最佳，可用各種方法干燥微粒，捕集粉劑本身干燥了一定量，吸收和吸附了包含在乳濁液液滴中的部分水，這種干燥促使“凝結”現象的產生(即小滴轉變至甚至在進一步處理期間與其它類似微粒接觸仍保留其顆粒狀的微粒)。剩余水分可用各種方法除去，例如可全部干燥含微粒的捕集粉劑，然后從已干燥的微粒分離捕集粉劑。微粒在粉劑中形成后，即他們的顆粒狀持久地形成后不久，但在完全干燥之前分離微粒是最佳的，然后干燥這些基本上已無捕集粉劑的微粒，例如在室溫下把他們暴露在空氣中，或者在干燥箱內37～45℃下適度地加熱干燥。
熱處理如此得到的珠粒組合物，在溫度約90℃處理約2小時至約180℃處理少于1分鐘左右，最好從約105℃處理60分鐘至150℃處理10分鐘，得到交聯的明膠糖基體。分析用本發明方法制備的珠粒證明在處理中如維生素A并無損失。事實上，效能的增加與珠粒剩余水分的失去成正比。該反應包含糖分子的羰基與明膠分子的游離氨基部分的反應。由這種技術交聯的珠粒在沸水中是不溶解的，并且對于制造丸狀動物飼料組合物珠粒所采用的條件，具有更好的穩定性。
由這種技術交聯的珠粒在沸水中是不溶解的，并且顯示有腸溶的性質，具體地說，在胃液(pH-1)中極少溶解或不溶解，但完全溶于腸液(pH～8)。這些性質有益于任何物質(維生素、藥物、類胡蘿卜素等)在胃內酸性環境下降解和/或在腸道內更好吸收，這種改性的凈效應提高了目標物的生物藥效率。
這種交聯方法的一個重要優點是珠粒在累積時仍保持其開始溶解的珠形。醛(如甲醛、甘油醛)或酮交聯必然隨著時間連續聚合，結果降低生物藥效率。在試管內用模擬的胃液和腸液測定這些制劑的溶解。在初步生物藥效率研究中，通過雞肝積累方法用單劑量(10，000國際單位/公斤飼料)測定選擇的成分。下文所示結果說明熱變硬的不溶珠粒與同樣組合物(取作100%)的可溶珠粒相比，具有極好的生物藥效率。
沉淀物平均值% 相對沉淀物%實施例2 39.8 107實施例4 40.3 108實施例7B 42.7 115
本發明的粉劑組合物包括20～30%最好是23～28活性材料，尤其以維生素A活性材料為佳;2～20%還原糖，以5～12%為佳;35～45%明膠，以36～40%為佳;5～20%疏水淀粉，以10～15%為佳;5～13%抗氧化劑，以6～10%為佳;0～15%濕潤劑，以5～10%為佳。組分的量值范圍是重量百分比。
參考下述實施例進一步說明本發明的方法。
實施例1246克明膠，約200布盧姆，隨著攪拌加熱至約65℃，溶解在300克蒸餾水中。45克高果糖玉米糖漿(55%)和36克甘油加到攪拌的明膠溶液，150克維生素A乙酸酯結晶(2.9百萬國際單位維生素A活性/克)和43克乙氧基喹(EMQ)在溫度約65℃時預先熔化，緩情地加到明膠/糖溶液，均化至充分分散。另將275～300毫升蒸餾水，預熱至約55℃加到乳濁液。同時攪拌到具有適宜于噴霧的粘度，乳濁液裝入備有旋轉噴頭的裝置及如上所述的相對旋轉轉鼓，轉鼓約裝有7公斤“Dry Flo”和3.5公斤干冰粉，“Dry Flo”已預干燥至含濕量3～5%。乳濁液噴入“Dry Flo”床，淀粉和維生素珠粒混合物在經170目篩篩分前，可放置過夜，收集余留在篩上的珠粒，分散在料盤上放在干燥箱內，在37℃下經7小時干燥至含濕量4%。在溫度為150℃的電烘箱內，預熱不銹鋼料盤上的珠粒經10分鐘加熱而交聯，如此得到的珠粒不溶于水，微粒粒度20～170目，含濕量1%，測得687，000國際單位維生素A活性/克。
實施例2從實施例1所述方法，由下述組分制備乳濁液克維生素A乙酸酯結晶，2.9百萬國際單位/克 156EMQ 57乳糖 42甘油 42低布盧姆明膠 240(A型，約100布盧姆)蒸餾水用于乳濁液 240用于噴霧 適量采用實施例1所述的相同裝置和方法，使所得到的乳濁液形成微粒。
小珠在150℃下加熱15分鐘交聯，這樣得到的珠粒平均粒度基本上與實施例1相同，測得674，000國際單位/克。
實施例3以實施例1所述方法，由下列組分制備乳濁液克維生素A乙酸酯結晶 2.9百萬國際單位/克 168BHI 60轉化糖 51甘油 39低布盧姆明膠 240(B型，約75布盧姆)蒸餾水(用于乳濁液) 240采用實施例1所述的相同裝置和方法，使所得到的乳濁液形成微粒。
這些珠粒在150℃下加熱10分鐘交聯，如此得到的珠粒。其平均粒度基本上與實施例1相同，測得690，000國際單位/克。
實施例4以實施例1的方法，由下列組分制備乳濁液克維生素A乙酸酯結晶，2.9百萬國際單位/克 156EMQ 57葡萄糖 42甘油 42低布盧姆明膠 240(A型，約100布盧姆)蒸餾水(用于乳濁液) 240采用實施例1所述的相同裝置和方法，使所得到的乳濁液形成微粒。
這些珠粒在135℃下加熱30分鐘交聯，如此得到的珠粒，其平均粒度基本上與實施例1相同，測得699，000國際單位/克。
實施例5以實施1的方法，由下列組分制備乳濁液克維生素A乙酸酯結晶，2.9百萬國際單位/克 156EMQ 57結晶果糖 54甘油 54低布盧姆明膠 216(A型，約100布盧姆)蒸餾水(用于乳濁液) 220用20%(重量/重量)氫氧化鈉溶液把乳濁液調至pH8.2。
采用實施例1所述的相同裝置和方法，使所得到的乳濁液形成微粒。
這些珠粒在105℃下加熱60分鐘交聯，如此得到的珠粒，其平均粒度基本上與實施例1相同，測得686，000國際單位/克。
實施例6以實施1所述方法，由下列組分制備乳濁液克維生素A乙酸酯結晶，2.9百萬國際單位/克 150EMQ 43果糖玉米糖漿(55%) 92明膠(約200布盧姆) 246蒸餾水(用于乳濁液) 300采用實施例1所述的相同裝置和方法，使所得到的乳濁液形成微粒。
這些珠粒在150℃下加熱10分鐘交聯，如此得到的珠粒，其平均粒度基本上與實施例1相同，測得684，000國際單位/克。
實施例7以實施例1所述方法，由下列組分制備乳濁液克維生素A乙酸酯結晶，2.9百萬國際單位/克 156EMQ 57轉化糖 55甘油 42低布盧姆明膠 240(A型，約100布盧姆)蒸餾水(用于乳濁液) 240采用實施例1所述的相同裝置和方法，使所得到的乳濁液形成微粒。
這些珠粒分成三部分，使用下述條件交聯熱處理 測定(國際單位/克)7A 150℃，10分鐘， 712，0007B 135℃，25分鐘， 690，0007C 120℃，50分鐘， 712，000實施例8采用實施例1所述方法，由下列組分制備乳濁液克維生素A乙酸酯結晶，2.9百萬國際單位/克 156EMQ 57轉化糖 55甘油 42水解明膠 270蒸餾水(用于乳濁液) 270采用實施例1所述的相同裝置和方法，使所得到的乳濁液形成微粒。
這些珠粒在150℃下加熱10分鐘交聯，如此得到的珠粒，其平均粒度基本上與實施例1相同，測得701，000國際單位/克。
實施例9以實施例1所述方法，由下列組分制備乳濁液克維生素A乙酸酯結晶，2.9百萬國際單位/克 150EMQ 43高果糖玉米糖漿(55%) 45丙二醇 36明膠(約200布盧姆) 246蒸餾水(用于乳濁液) 300
采用實施例1所述的相同裝置和方法，使所得到的乳濁液形成微粒。
這些珠粒在150℃下加熱10分鐘交聯，如此得到的珠粒，其平均粒度基本上與實施例1相同，測得694，000國際單位/克。
權利要求
1.珠粒狀的含有一種或多種脂溶性維生素和/或1種或多種類胡蘿卜素制劑的制造方法，包括下述步驟，即形成含活性材料、水、明膠和糖的乳濁液；乳濁液變成小滴；把這些小滴捕集在大量淀粉中，這些小滴彼此保持分離，直至持久地形成顆粒狀；把得到的微粒從捕淀粉分離出來，該方法特征在于這些微粒的熱處理溫度約90～180℃。
2.根據權利要求
1的方法，其特征在于熱處理從溫度約90℃2小時至約180℃少于1分鐘左右。
3.根據權利要求
1或2所述的方法，其特征在于熱處理從溫度約105℃60分鐘至約150℃10分鐘。
4.根據權利要求
1～3中任一項所述的方法，其特征在于制備的制劑含脂溶性維生素活性材料。
5.根據權利要求
1～3中任一項所述的方法制備的珠粒型制劑，含1種或多種脂溶性維生素和/或1種或多種類胡蘿卜素。
6.根據權利要求
5的制劑，包括20～30%活性材料，2～20%還原糖，35～45%明膠，5～20%疏水淀粉，5～13%抗氧化劑以及0～15%濕潤劑。
7.根據權利要求
5或6的制劑，其中活性材料是脂溶性維生素活性材料。
專利摘要
敘述一種珠粒狀的脂溶性維生素和/或類胡蘿卜素制劑的制造方法，在原料制丸過程中其穩定性極其明顯。
文檔編號A61K9/16GK87103281SQ87103281
公開日1988年11月16日 申請日期1987年4月30日
發明者倫納德·約瑟夫·夏爾皮 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan