新的咪唑衍生物及其制備方法

專利名稱：：新的咪唑衍生物及其制備方法
技術領域：
：本發明專利申請是申請日為1994年12月1日，申請號為94194450.6，名稱為“新的咪唑衍生物及其制備方法”的發明專利申請的分案申請。本發明涉及新的咪唑衍生物類治療藥，特別是抗膽堿能藥類咪唑衍生物，尤其是毒蕈堿型乙酰膽堿受體的選擇性拮抗劑，它們的制備方法，以及含有它們的藥物組合物。抗膽堿能藥顯示抗痙作用及抗分泌作用，用作腸道、膀胱等功能障礙的治療藥物。目前已知阿托品等生物堿、奧昔布寧和溴丙胺太林等氨基烷醇酯類，它們的季銨鹽等是抗膽堿能藥，而且它們是毒蕈堿型乙酰膽堿受體的阻滯劑。然而由于它們的拮抗作用器官選擇性較差，會引起副作用，這成為它們的問題。因此，臨床上要求開發具有高度選擇性的抗膽堿能藥。雖然有報告說5-〔1-(咪唑)甲基〕-3，3-二取代-2(3H)-呋喃酮衍生物是毒蕈堿型乙酰膽堿受體的拮抗劑，它們帶有咪唑基取代基(日本未審查專利公開號平4-103581)，但這些化合物的結構不同于本發明的化合物，且它們也不具有足以令人滿意的活性。本發明提供的藥物對于平滑肌的毒蕈堿型乙酰膽堿受體比對心臟毒蕈堿型乙酰膽堿受體具有更高的選擇性和更強的拮抗活性。為了上述目的，本發明者對咪唑衍生物作了精心研究。結果發現通式1表示的咪唑衍生物〔其中R1是可帶有取代基的苯基或噻吩基，R2為氰基、羧基、CONR7R8基團(其中R7和R8各獨立地表示氫原子或低級烷基，或R7和R8可由亞烷基鏈(可含有雜原子)形成環)或COOR9基(其中R9是低級烷基)，R3是氫原子或低級烷基，R4，R5及R6各獨立地表示氫原子、可帶有取代基的低級烷基，或者環烷基，或者在R5及R6位可與苯環形成一稠環，而m為1至6的整數〕，或通式2表示的咪唑衍生物〔其中R1是可帶有取代基的苯基或者噻吩基，R2是氰基、羧基、CONR7R8基(其中R7和R8各獨立地表示氫原子或低級烷基，或R7和R8可由亞烷基鏈(可含有雜原子)形成環)或COOR9基(其中R9是低級烷基)，R3是氫原子或低級烷基，R4，R5及R6各獨立地表示氫原子，可帶有取代基的低級烷基或者環烷基，或者在R5和R6位可與苯環形成一稠環，R10是低級烷基或可帶有取代基的芳烷基，m是1至6的整數，而Z是鹵原子〕，具有強抗膽堿能活性，特別對消化道、氣管、膀胱等的平滑肌的毒蕈堿型受體具有選擇性和強拮抗活性，從而完成了本發明。因此本發明的化合物可用于治療消化道運動障礙如過敏性腸綜合癥、憩室病、功能性腹瀉、食管弛緩不能及賁門痙攣，治療膽道和尿道痙攣、尿失禁等，治療慢性呼吸道阻塞性疾病等。本發明中所用的苯基的“取代基”一詞系指鹵素、低級烷基、低級烷氧基、硝基、苯基等。“鹵素”一詞系指氟、氯、溴和碘。“低級烷基”系指碳原子數為1至6的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基和異丙基。“低級烷氧基”一詞系指與氧原子連接的含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲氧基、乙氧基及異丙氧基。“低級烷基的取代基”一詞系指鹵素、低級烷氧基、羥基、苯基等。“環烷基”一詞系指含3至8個碳原子的脂環烴類，如環丙基和環己基。“芳烷基”一詞系指與可帶有取代基的苯基連接的含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，如芐基和苯乙基。“雜原子”一詞系指氧原子、硫原子及氮原子。在本發明中由通式(3)表示的化合物〔其中R1、R3、R4、R5、R6及m的定義如上〕，可由通式(4)表示的化合物〔其中R1、R3及m的定義如上，X為離去基團〕，與由通式(5)表示的化合物〔其中R4、R5及R6的定義同上〕反應而制備，該反應最好在堿的存在下進行。在這里，“離去基團”一詞系指鹵素，甲基磺酰氧基等脂肪族磺酰氧基，甲苯磺酰氧基等芳基磺酰氧基，等等。該反應可在0～200℃，最好在60～150℃，在有機溶劑如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N′-二甲基咪唑烷酮、二甲基亞砜或二甲苯中，在無機堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉或碳酸鉀、或者有機堿如三乙胺或吡啶的存在下進行。另外，本發明中由通式(6)表示的化合物〔其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8和m的定義同上〕可由通式(7)表示的化合物〔其中R1、R3、R7、R8和m的定義同上，X為離去基團〕與通式(5)表示的化合物〔其中R4、R5及R6的定義同上〕反應而制備，該反應最好在堿的存在下進行。該反應可在0～200℃，最好在60～150℃，在有機溶劑如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N′-二甲基咪唑烷酮、二甲基亞砜或二甲苯中，在無機堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物、碳酸鈉或碳酸鉀等金屬碳酸鹽，或者有機堿如三乙胺或吡啶中進行。本發明中由通式(8)表示的化合物〔其中R1、R3、R4、R5、R6和m的定義同上〕，可由通式(3)表示的化合物經水解制備〔其中R1、R3、R4、R5、R6和m的定義同上〕。該反應可在0～150℃，最好在100～150℃，在硫酸或多磷酸等的酸性水溶液或氫氧化鈉或氫氧化鉀等的堿性水溶液中進行。本發明中由通式(9)表示的化合物〔其中R1、R3、R4、R5、R6、R9和m的定義同上〕可由通式(3)表示的化合物經醇解制備〔其中R1、R3、R4、R5、R6和m的定義同上〕。該反應可在0～150℃，最好在100～150℃，在含水的醇中，在無機酸如硫酸或有機酸如對甲苯磺酸的存在下進行。由通式(10)表示的化合物〔其中R1、R3、R4、R5、R6和m的定義同上〕，可由通式(11)表示的化合物〔其中R3、R4、R5、R6和m的定義同上，而R11為低級烷基〕，與通式(12)表示的化合物R1-Y(12)〔其中R1的定義同上，Y為鋰或鹵化鎂〕在惰性氣體中反應制備。該反應可在-78～30℃在無水四氫呋喃或乙醚中進行。通式(2)表示的化合物〔其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R10和m的定義同上，Z為鹵原子〕可由通式(1)表示的化合物〔其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和m的定義同上〕，與通式(13)表示的化合物R10-Z(13)〔其中R10與Z的定義同上〕反應而制備。該反應可在0～100℃在有機溶劑如丙酮、乙醇、乙腈或二甲基甲酰胺中進行。當本發明的咪唑衍生物含有一個或多個不對稱碳原子時，將出現光學異構體。本發明包括這些異構體和混合物。本發明的新化合物可通過常規方法與藥學上可接受的無機酸如鹽酸、硫酸、氫溴酸和磷酸或有機酸如馬來酸、富馬酸、乙酸、草酸、酒石酸、苯磺酸等形成酸式加成鹽類。本發明的新化合物可以片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、吸入劑、糖漿劑等形式口服給藥，或者用注射劑或栓劑等形式給藥。實現本發明的最佳實施方案下面將用實施例詳細說明本發明。實施例14-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁腈·鹽酸鹽將4-溴-2，2-二苯基丁腈(3.00g，10.0mmol)、2-甲基咪唑(2.46g，30.0mmol)、三乙胺(1.40ml，10.0mmol)和二甲基甲酰胺(50ml)混合，并在封管中于150℃加熱攪拌30小時。將此溶液注入水中，以苯萃取。有機萃取液以無水硫酸鈉干燥，然后濃縮。殘留物經硅膠色譜純化(洗脫溶劑二氯甲烷∶乙醇＝10∶1)，用氯化氫-乙醚溶液生成鹽酸鹽。然后用乙酸乙酯重結晶，得到無色粉狀的標題化合物2.60g，收率77％。熔點157～158.5℃。元素分析(％)C20H19N3·HCl·H2O計算值C67.50H6.23N11.81測定值C67.55H6.21N11.991H-NMR(CDCl3，δ)，7.35-7.42(10H，m)，6.90(1H，s)，6.77(1H，s)，3.90-3.94(2H，m)，2.75-2.79(2H，m)，2.25(3H，s).實施例2至10按實施例1的方法，制得下列化合物(表1)。表1</tables>實施例114-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺將4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁腈(7.83g，26.0mmol)和70％硫酸(50ml)混合，于140～150℃攪拌40分鐘。將該溶液調節至堿性，并用氯仿與乙醇的混合溶劑(5∶1)萃取。有機萃取液用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮。殘留物用乙酸乙酯-乙醇重結晶，得無色針狀結晶的標題化合物2.02g，收率32％。熔點189～190℃元素分析(％)C20H21N3O計算值C75.21H6.63N13.16測定值C74.98H6.80N13.001H-NMR(CDCl3，δ)，7.31-7.42(10H，m)，6.85(1H，s)，6.73(1H，s)，5.49(1H，s)，5.33(1H，s)，3.77-3.82(2H，m)，2.69-2.74(2H，m)，2.23(3H，s).實施例12至20按實施例11的方法，制備下列化合物(表2)。表2實施例214-(2-異丙基-3-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺·碘化物在封管中將4-(2-異丙基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺(250mg，0.720mmol)、甲基碘(5.0ml)、丙酮(100ml)和乙醇(1.0ml)的混合物加熱攪拌10小時。將溶液濃縮后，殘留物以乙酸乙酯/乙醇重結晶，得到標題化合物的淺黃色針狀結晶0.35g，收率99％。熔點238～239℃元素分析(％)C23H28IN3O計算值C56.45H5.77N8.59測定值C56.35H5.64N8.731H-NMR(d6-DMSO，δ)，7.64(1H，s)，7.61(1H，s)，7.46(1H，s)，7.31-7.43(10H，m)，6.88(1H，s)，3.81-3.88(5H，m)，3.24-3.30(1H，m)，2.73-2.78(2H，m)，1.16(6H，d，J＝7.3Hz).實施例22至26按實施例21的方法，合成下列化合物(表3)。表3實施例273-(2-甲基-1-咪唑基)-1，1-二苯基丙醇在200ml二頸燒瓶中，在氬氣氛下，于0℃將3-(2-甲基-1-咪唑基)丙酸乙酯(3.37g，18.5mmol)在無水四氫呋喃中的溶液加入至50ml1.8M苯基鋰溶液中。于10℃攪拌3.5小時后，將混合物于室溫放置過夜。將溶液注入水中，并用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水溶液洗滌該有機萃取液，用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮。殘留物用硅膠色譜純化(洗脫溶劑乙酸乙酯/乙醇＝10∶1)，然后用正己烷/乙酸乙酯重結晶，再用乙醇/苯進一步重結晶，得到標題化合物白色針狀結晶320mg，收率6％。熔點212～214℃元素分析(％)C19H20N2O·1/10H2O計算值C77.57H6.92N9.52測定值C77.66H6.87N9.241H-NMR(CDCl3，δ)，7.22-7.44(10H，m)，6.80(1H，s)，6.72(1H，2)，3.79-3.84(2H，m)，2.90(1H，brs)，2.64-2.69(2H，m)，2.18(3H，s).實施例283-(2-甲基-1-咪唑基)-1，1-二苯基丁醇與實施例24類似，但用3.60g(18.3mmol)3-(2-甲基-1-咪唑基)丁酸乙酯代替3-(2-甲基-1-咪唑基)丙酸乙酯，得到標題化合物白色結晶600mg，收率11％。熔點168～169℃元素分析(％)C20H22N2O·1/5H2O計算值C77.49H7.28N9.04測定值C77.21H7.18N8.901H-NMR(CDCl3，δ)，7.19-7.42(10H，m)，6.87(1H，d，J＝2.0Hz)，6.85(1H，s)，4.25(1H，sextet，J＝6.2Hz)，2.75(2H，d，J＝5.9Hz)，2.52(1H，brs)，2.00(3H，s)，1.34(3H，d，J＝6.9Hz).實施例29按實施例1的方法合成下列化合物(表4)。表4實施例30至33按實施例11的方法，合成下列化合物(表5)。表5實施例34至53按實施例21的方法，合成下列化合物(表6，表7)。表6表7實驗例1.對豚鼠回腸和心房的抗膽堿能作用雄性Hartley豚鼠經打擊頭部并放血處死。在32℃將回腸片(約3cm長)懸掛在含有以95％O2和5％CO2的混合物平衡的Tyrode氏溶液的器官浴槽中。在張力為1g時等張地記錄對累積加入浴液中的乙酰膽堿(ACh)的效應。在不加供試化合物，以及在加入ACh前5分鐘浴中不同濃度的供試化合物存在時測定ACh的劑量一效應曲線。根據Schild法(Arunlakshana，O.及Schild，H.O.(1959)，Brit.J.Pharmacol.，14；48～58)測定供試化合物對毒蕈堿型受體的親和力(pA2)。在32℃于含以95％O2和5％CO2處理的Tyrode氏溶液的器官浴槽中在0.5g張力下懸掛離體心房。在累積加入ACh的過程中得到劑量一效應曲線，然后在不同濃度的供試化合物存在下重復測定，平衡時間為10分鐘。如上所述，測定供試化合物的親和性。結果列于表8。表8本發明的化合物對豚鼠回腸的毒蕈堿受體具有高親和性，而對心臟受體則親和性要低得多。特別是實施例8、11和14的化合物對回腸受體的親和性與對心臟受體的親和性相比要大10倍。2.對膀胱節律性收縮的作用在氟烷麻醉下將雄性Wistar大鼠固定于仰臥位，通過沿中線開口于下腹尖端的小切口將帶氣球尖端的導管插入膀胱，然后用荷包口縫術縫口。導管從縫合的腹部切口的上端引出，與壓力換能器連接。氣球中灌以約0.1～0.3ml的水。在膀胱的節律性收縮穩定于膀胱內壓閾值之后，于十二指腸內給予供試化合物。由膀胱收縮幅度的減小估計其抑制作用。本發明的化合物在劑量為0.03mg/kg或更大時能使膀胱的收縮幅度減小。3.對氨基甲酰甲基膽堿誘導的腹瀉的作用給雄性ICR小鼠口服供試化合物，30分鐘后皮下注射氨基甲酰甲基膽堿20mg/kg。自給予氨基甲酰甲基膽堿直至給藥后0.5小時，觀察腹瀉的發生。本發明的化合物在劑量為0.06mg/kg或更大時顯示抑制作用。4.對豚鼠氣管的抗膽堿能作用用打擊頭部和放血的方法處死雄性Hartley豚鼠。在器官浴槽中充滿Tyrode氏溶液，保持在37℃并用95％O2和5％CO2的混合物處理，將氣管環片懸掛在浴液中。在張力為1g時等長地記錄對ACh的效應。累積加入ACh得出濃度—效應曲線，并在存在不同濃度的供試化合物時重復進行，平衡時間為10分鐘。供試化合物對毒蕈堿型受體的親和性(pA2)按Schild法(Arun-lakshana，O.及Schild，H.O.(1959)，Brit.J.Pharmacol.，1448～58)或vanRossum法(vanRossum，J.M.(1963)，Arch，Int，Pharmacodyn，Ther.，143，299-330)測定。結果列于表9。表9本發明的化合物對氣管毒蕈堿型受體的親和性(pA2)顯著大于對心臟受體的親和性。本發明的實用性如上所述，本發明的化合物在臨床上可用于治療過敏性腸道綜合癥、排尿困難如尿頻及尿失禁，以及慢性呼吸道阻塞性疾病。權利要求1.由通式(2)表示的咪唑衍生物及其藥學上可接受的鹽類其中R1是可帶有取代基的苯基，R2是氰基、羧基、CONR7R8基，其中R7及R8各獨立地表示氫原子或低級烷基，或COOR9基，其中R9是低級烷基，R3是氫原子或低級烷基，R4、R5及R6各獨立地表示氫原子、可帶有取代基的低級烷基或者環烷基，R10是低級烷基或可帶有取代基的芳烷基，m是1至6的整數，而Z為鹵原子。2.一種制備通式(2)表示的化合物的方法其中R1是可帶有取代基的苯基，R2是氰基、羧基、CONR7R8基團，其中R7及R8各獨立地表示氫原子或低級烷基，或COOR9基，其中R9是低級烷基，R3是氫原子或低級烷基，R4、R5及R6各獨立地表示氫原子、可帶有取代基的低級烷基或者環烷基，R10是低級烷基或可帶有取代基的芳烷基，m是1至6的整數，而Z是鹵原子，其特征在于使通式(1)表示的化合物與通式(13)表示的化合物反應，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6及m的定義同上，R10-Z(13)其中R10及Z的定義同上。3.一種用作膽堿能受體拮抗劑的藥物組合物，它含有通式(2)表示的咪唑衍生物其中R1是可帶有取代基的苯基，R2是氰基、羧基、CONR7R8基團，其中R7及R8各獨立地表示氫原子或低級烷基，或COOR9基，其中R9是低級烷基，R3是氫原子或低級烷基，R4、R5及R6各獨立地表示氫原子、可帶有取代基的低級烷基或者環烷基，R10是低級烷基或可帶有取代基的芳烷基，m是1至6的整數，而Z是鹵原子，其藥學上可接受的鹽類以及藥學上可接受的賦形劑。4.一種用于治療泌尿道疾病的藥物組合物，它含有通式(2)表示的咪唑衍生物其中R1是可帶有取代基的苯基，R2是氰基、羧基、CONR7R8基團，其中R7及R8各獨立地表示氫原子或低級烷基，或COOR9基，其中R9是低級烷基，R3是氫原子或低級烷基，R4、R5及R6各獨立地表示氫原子、可帶有取代基的低級烷基或者環烷基，R10是低級烷基或可帶有取代基的芳烷基，m是1至6的整數，而Z表示鹵原子，其藥學上可接受的鹽類，以及藥學上可接受的賦形劑。5.一種用于治療過敏性腸綜合癥的藥物組合物，它含有通式(2)表示的咪唑衍生物其中R1是可帶有取代基的苯基，R2是氰基、羧基、CONR7R8基團，其中R7及R8各獨立地表示氫原子或低級烷基，或COOR9基，其中R9是低級烷基，R3是氫原子或低級烷基，R4、R5及R6各獨立地表示氫原子、可帶有取代基的低級烷基或者環烷基，R10是低級烷基或可帶有取代基的芳烷基，m是1至6的整數，而Z表示鹵原子，其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的賦形劑。6.一種用于治療慢性呼吸道阻塞性疾病的藥物組合物，它含有通式(2)表示的咪唑衍生物其中R1是可帶有取代基的苯基，R2是氰基、羧基、CONR7R8基團，其中R7及R8各獨立地表示氫原子或低級烷基，或COOR9基，其中R9是低級烷基，R3是氫原子或低級烷基，R4、R5及R6各獨立地表示氫原子、可帶有取代基的低級烷基或者環烷基，R10是低級烷基或可帶有取代基的芳烷基，m是1至6的整數，而Z表示鹵原子，其藥學上可接受的鹽類，以及藥學上可接受的賦形劑。全文摘要本發明涉及作為毒蕈堿型乙酰膽堿受體的選擇性拮抗劑的咪唑衍生物,提供了通式(1)或(2)表示的咪唑衍生物[其中R文檔編號A61K31/415GK1258673SQ9912335公開日2000年7月5日申請日期1999年10月20日優先權日1993年12月10日發明者宮地弘幸,岡崎敬,清田博己,瀨川滿申請人:杏林制藥株式會社