專利名稱：新的泰樂菌素羥基衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是泰樂菌素衍生物，具有抗菌活性的大環(huán)內(nèi)酯類的新的合成產(chǎn)物。特別是涉及式(I)的12，13-二羥基泰樂菌素衍生物
其中R代表O，R1代表CHO、CH＝NOH或CH(OCH3)2，R2代表H或碳霉糖基(mycarosyl)，R3代表N(CH3)2或NO(CH3)2，——線代表單鍵或雙鍵，前提是當——線代表單鍵時，R3代表N(CH3)2；其中R代表NOH，R1代表CHO或CH(OCH3)2，R2代表H或碳霉糖基，R3代表N(CH3)2或NO(CH3)2，——線代表單鍵或雙鍵，前提是當——線代表單鍵時，R3代表N(CH3)2；和它們的制備方法。
人們知道泰樂菌素的13-羥基衍生物可以通過12，13-環(huán)氧泰樂菌素衍生物的環(huán)氧乙烷環(huán)的開鏈還原，緊跟著催化氫化、肟化或水解反應(yīng)來制備(A.Narandja，SI 9700281)。
根據(jù)已知的現(xiàn)有技術(shù)，第二個羥基基團的引入和連位二醇的形成還沒有公開過，因此泰樂菌素的12，13-二羥基衍生物代表新的，迄今為止沒有公開過的化合物，該化合物的制備方法也是可靠的。
人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式(1)12，13-二羥基泰樂菌素衍生物
R代表O，R1代表CHO、CH＝NOH或CH(OCH3)2，R2代表H或碳霉糖鍵，R3代表N(CH3)2或NO(CH3)2，——線代表單鍵或雙鍵，前提是當——線代表單鍵時，R3代表N(CH3)2；其中R代表NOH，R1代表CHO或CH(OCH3)2，R2代表H或碳霉糖基，R3代表N(CH3)2或NO(CH3)2，——線代表單鍵或雙鍵，前提是當——線代表單鍵時，R3代表N(CH3)2；可以通過將式(II)化合物
其中R代表H或碳霉糖基，溶于鹵代烴，優(yōu)選二氯甲烷中，與3-8當量的間-氯過苯甲酸于室溫在6-20小時內(nèi)進行氧化反應(yīng)來制備，然后，任選地使，式(I)化合物，其中R代表O，R1代CH(OCH3)2，R3代表H或碳霉糖基，R3代表NO(CH3)2，——線代表雙鍵，進行A/在低級C1-C3-脂肪醇和水的混合物中，在添加3-5％w/v氯化銨及PH值為2-7，優(yōu)選為5.0-5.5的條件下，于室溫在3-6小時內(nèi)與Zn-粉進行N-氧化物的還原，或B/N-氧化物和C10-C11雙鍵的還原B1/在2-5％w/w鈀碳上，氫氣壓力為0.2-0.5Mpa條件下，于室溫在5-8小時內(nèi)在有機溶劑中通過催化氫化的方法來進行，溶劑優(yōu)選低級C1-C3脂肪醇；或B2/通過帶有陽極和陰極分隔室的電化學電解池的電化學還原方法來進行，其中把Hg-槽(Hg-basin)作為工作電極(陰極)、石墨作為對抗電極、飽和甘汞電極作為參考電極，在磷酸鹽緩沖液中(pH＝5.4)，在相對于飽和甘汞電極-1.4V恒定電位上，于室溫在40分鐘內(nèi)及80C電荷損耗下進行，或，C/在添加堿(吡啶或Na2CO3)的條件下，在氮氣流氛圍下于室溫或回流溫度下，于1-10小時內(nèi)在吡啶或低級C1-C3脂肪醇中，與1-8當量的鹽酸羥胺進行肟化反應(yīng)，或，將一種式(I)化合物，其中R代表NOH，R1代表CH(OCH3)2，R2代表H或碳霉糖基，R3代表或NO(CH3)2，——線代表雙鍵，根據(jù)方法A進行N-氧化物的還原，或任選地，如B1條件所述的通過催化氫化進行N-氧化物和雙鍵的還原，或，將一種式(I)化合物，其中R代表O，R1代表CH(OCH3)2，R2代表H或碳霉糖基，R3代表N(CH3)2，——線代表單鍵或雙鍵，進行如C條件所述的肟化反應(yīng)，或，將一種式(I)化合物，其中R代表NOH，R1代表CH(OCH3)2，R2代表H或碳霉糖基，R3代表N(CH3)2，——線代表單鍵或雙鍵，在乙腈和0.2 N HCl(2∶1)或乙腈和1％的三氟乙酸水溶液(1∶2)的混合物中于室溫2小時內(nèi)進行水解，或，將一種式(I)化合物，其中R代表O，R1代表CHO，R2代表H或碳霉糖基，R3代表或N(CH3)2，——線代表單鍵或雙鍵，進行如C條件所述的肟化反應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明，該新型化合物是通過常規(guī)的從含水的堿溶液中使用鹵代烴如二氯甲烷、氯仿和四氯甲烷萃取的方法，然后蒸發(fā)至干來分離的。
在溶劑系統(tǒng)中通過薄層硅膠(Merck 60 F254)色譜分析跟蹤反應(yīng)過程，所述溶劑體系為二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨25％(90∶9∶1.5，體系E)，(90∶9∶0.5，體系E1)或氯仿-甲醇-氫氧化銨25％(95∶15∶1.5，體系A(chǔ)J)。如果適當?shù)脑挘瑢庾V分析目的而言，可在硅膠柱(Merck 60，230-400目/ASTM，或60-230目/ASTM溶劑體系E，E1或AJ)上完成反應(yīng)產(chǎn)物的分離和產(chǎn)物的純化。通過紫外和核磁共振光譜以及質(zhì)量分析來完成該新型化合物的鑒別。
新型化合物顯示了抗菌活性，但也可以作為制備新的衍生物的中間體。
通過實施例說明本發(fā)明，但無論如何不受實施例的限制。
實施例1
12，13-二氫-12，13-二羥基-去碳霉糖泰樂菌素(3’N-氧化物)20-二甲基乙縮醛(1)將10，13-二氫-13-羥基-去碳霉糖泰樂菌素20-二甲基乙縮醛(10g，12mmol)溶解于二氯甲烷(150ml)中，加入間-氯過苯甲酸71％(11.6g，48mmol)，并將其于室溫攪拌8小時。將反應(yīng)溶液傾入到400ml水中，通過添加20％NaOH堿化，使pH值為8.5，攪拌30分鐘，隨后，在分離有機層后，通過二氯甲烷和異-丙醇(5∶1)的混合物再次萃取反應(yīng)溶液。合并的萃取液用飽和的NaHCO3溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。用柱色譜(體系E)純化粗產(chǎn)品(6.92g)。
得到產(chǎn)品4.5g(43.3％)Rf(E)0.35，MH+868；UV(EtOH)λmax230nm，log ε 3.881H-NMR(CDCl3)δppm 6.84(1H，d，H-11)，6.41(1H，d，H-10)，4.52(1H，d，1”’)，4.50(1H，m，H-20)，4.34(1H，d，1’)，3.60(3H，s，3”’OMe)，3.44(6H，s，N-Me，2”’OMe)，3.34(3H，s，20-OMe)，3.29(3H，s，20-OMe)，3.25(3H，s，N-Me)；13C-NMR(CDCl3)δppm 204.4(s，C-9)，172.2(s，C-1)，148.7(d，C-11)，127.9(d，C-10)，104.6(d，C-1’，C-20)，99.7(d，C-1”’)，76.2(s，C-12)，75.4(d，C-13)，61.3(q，3”’OMe，N-Me)，57.4(q，2”’OMe)，54.0(q，20-OMe，NMe)，51.8(q，20 OMe).
實施例212，13-二氫-12，13-二羥基-去碳霉糖泰樂菌素(3’N-氧化物)-9(E+Z)肟20-二甲基乙縮醛(2)將化合物1(3g，3.45mmol)溶解于無水吡啶(25ml)中，加入鹽酸羥胺(1.92g，27.6mmol)并將其在氮氣流氛圍下于室溫攪拌5小時。將反應(yīng)混合物傾入到150ml水中，堿化使pH值為9，然后通過共沸蒸餾除去吡啶。用CHCl3和異-PrOH(5∶1)的混合物進行萃取并將合并的萃取液干燥然后蒸發(fā)至干。將粗制品(2.45g)進行硅膠柱色譜分離(體系A(chǔ)J)。
得到產(chǎn)品1.58g(51.7％) Rf(E1)0.28，MH+883；UV(EtOH)λmax230nm，logε3.711H-NMR(DMSO-d6)δppm 10.79，10.37(1H，s，9-NOH)，D2O攪拌后消失1H-NMR(CDCl3)δppm 6.25(1H，d，H-11)，6.11(1H，d，H-10)，4.52(1H，d，1”’)，4.50(1H，m，H-20)，4.33(1H，d，1’)，3.61(3H，s，3”’OMe)，3.45(6H，s，N-Me，2”’OMe)，3.36(3H，s，20-OMe)，3.32(3H，s，20-OMe)，3.26(3H，s，N-Me)；13C-NMR(CDCl3)δppm 171.8，170.9(s，C-1)，163.8，159.0(s，C-9)，143.2，142.2(d，C-11)，123.3，115.3(d，C-10)，104.7(d，C-1’，C-20)，99.6(d，C-1”’)，76.6(s，C-12)，75.7(d，C-13)，61.3(q，3”’OMe，N-Me)，57.4(q，2”’OMe)，54.0(q，20-OMe，NMe)，51.8(q，20-OMe).
實施例312，13-二氫-12，13-二羥基-泰樂菌素(3’N-氧化物)20-二甲基乙縮醛(3)將10，13-二氫-13-羥基-泰樂菌素20-二甲基乙縮醛(2.0g，2mmol)溶解于二氯甲烷(30ml)中，加入間-氯過苯甲酸71％(2.18g，9mmol)并將其于室溫攪拌8小時。隨后進行如實施例1所述的分離。
得到產(chǎn)品0.67g(33％)Rf(E1)0.55，MH+1012；UV(EtOH)λmax230nm，logε3.581H-NMR(CDCl3)δppm 6.82(1H，d，H-11)，6.39(1H，d，H-10)，5.08(1H，d，1”)，4.55(1H，d，1”’，4.50(1H，m，H-20)，4.34(1H，d，1’)，3.60(3H，s，3”’OMe)，3.44(6H，s，NMe，2”’OMe)，3.34(3H，s，20-OMe)，3.29(3H，s，20-OMe)，3.25(3H，s，N-Me)13C-NMR(CDCl3)δppm 203.6(s，C-9)，172.2(s，C-1)148.7(d，C-11)，127.9(d，C-10)，104.6(d，C-1’，C-20)，99.7(d，C-1”’)，97.1(d，C-1”)，61.3(q，3”’OMe，N-Me)，57.4(q，2”’OMe)，54.0(q，20-OMe，NMe)，51.8(q，20-OMe).
實施例412，13-二氫-12，13-二羥基-去碳霉糖泰樂菌素20-二甲基乙縮醛(4)將化合物1(1g，1.15mmol)溶解于35％的乙醇(60ml)中，并在保持pH值為5.0-5.5條件下逐步加入3.1g NH4Cl和1g Zn。將其于室溫攪拌5小時，然后，過濾分離Zn并在減壓狀態(tài)下蒸發(fā)除去EtOH。水溶液堿化到pH值為8.5，之后，用氯仿萃取。將萃取液干燥并蒸發(fā)至干。
得到產(chǎn)品0.83g(84.6％)Rf(E)0.48，Rf(E1)0.43，MH+852；UV(EtOH)λmax230nm，logε3.911H-NMR(CDCl3)δppm 6.83(1H，d，H-11)，6.39(1H，d，H-10)，4.51(1H，d，1”’)，4.49(1H，m，H-20)，4.35(1H，d，1’)，3.60(3H，s，3”’OMe)，3.44(3H，s，2”’OMe)，3.34(3H，s，20-OMe)，3.29(3H，s，20-OMe) 2.50(6H，s，NMe2)3；13C-NMR(CDCl3)δppm 204.5(s，C-9)，172.3(s，C-1)148.9(d，C-11)，127.9d，C-10)，104.6(d，C-1’，C-20)，99.8(d，C-1”’)，76.4(s，C-12)，75.4(d，C-13)，61.3(q，3”’OMe)，57.4(q，2”’OMe，54.0(q，20-OMe)，51.8(q，20-OMe)，40.1(q，NMe2).
實施例512，13-二氫-10，11，12，13-四羥基-去碳霉糖泰樂菌素20-二甲基乙縮醛(5)方法A將化合物1(1g，1.15mmol)溶解于乙醇(50ml)中，加入0.5g 10％Pd/C并將其在氫氣壓力為0.5MPa的條件下于室溫氫化8小時，然后過濾分離出催化劑并將乙醇蒸發(fā)至干。
得到產(chǎn)品0.88g(90％)Rf(E)0.45，MH+854；無紫外可見吸收1H-NMR(CDCl3)δppm 4.55(1H，d，1”’)，4.52(1H，m，H-20)，4.35(1H，d1’)，3.60(3H，s，3”’OMe)，3.44(3H，s，2”’OMe)，3.34(3H，s，20-OMe)，3.29(3H，s，20-OMe)，2.50(6H，s，NMe2)；13C-NMR(CDCl3)δppm 212.4(s，C-9)，173.0(s，C-1) 104.6(d，C-1’，C-20)，99.7(d，C1”’)，61.3(q，3”’OMe)，57.4(q，2”’OMe)，54.0(q，20-OMe)，51.8(q，20-OMe)，40.1(q，NMe2).
方法B
將化合物1(0.2g，0.23mmol)溶解于50ml磷酸鹽緩沖液中(pH＝5.4)，然后將其轉(zhuǎn)移到具有陽極和陰極分隔室的電化學電解池中。使用Hg-槽作為工作電極(陰極)，石墨作為對抗電極，把飽和的甘汞電極作為參考電極。在相對于飽和甘汞電極-1.4V恒定電位條件下于室溫在40分鐘內(nèi)及80C電荷損耗下來完成反應(yīng)。反應(yīng)溶液堿化到pH值為8.5，并用氯仿來萃取。將萃取液用飽和的NaHCO3溶液洗滌并將其蒸發(fā)至干。
得到產(chǎn)品0.16g(81.6％)Rf(E)0.45，Rf(E1)0.43，MH+854光譜特征如同方法5A得到的化合物實施例612，13-二羥基-10，11，12，13-四氫-去碳霉糖泰樂菌素-9(E+Z)肟20-二甲基乙縮醛(6)將化合物2(1g，1.13mmol)溶解于乙醇(50ml)中，加入0.5g 10％ Pd/C，并將其在氫氣壓力為0.5MPa的條件下于室溫氫化9小時，然后過濾分離出催化劑并將乙醇蒸發(fā)至干。
得到產(chǎn)品0.85g(88％)Rf(E1)0.43，MH+869；無紫外可見吸收1H-NMR(DMSO-d6)δppm 10.69，10.49(1H，s，9-NOH)，用D2O攪拌后消失；1H-NMR(CDCl3)δppm 4.51(1H，d，1”’)，4.50(1H，m，H-20)，4.32(1H，d，1’)，3.61(3H，s，3”’OMe)，3.45(3H，s，2”’OMe)，3.36(3H，s，20-OMe)，3.32(3H，s，20-OMe)，2-51(6H，s，NMe2)；13C-NMR(CDCl3)δppm 172.5(s，C-1)，165.6，162.3(s，C-9)，104.7(d，C-1’)，104.5(d，C-20)，99.6(d，C-1”’)，61.3(q，3”’OMe)，57.4(q，2”’OMe)，54.0(q，20-OMe)，51.8(q，20-OMe).
實施例712，13-二氫-12，13-二羥基-去碳霉糖泰樂菌素-9(E+Z)肟20-二甲基乙縮醛(7)將化合物4(2g，2.34mmol)溶解于無水吡啶(25ml)中，加入鹽酸羥胺(1.9g，27.6mmol)，并將其在氮氣流氛圍下于室溫攪拌6小時。進行如實施例2所述的分離。
得到產(chǎn)品1.14g(55.9％) Rf(E1)0.39，MH+867；UV(EtOH)λmax231nm，logε3.971H-NMR(DMSO-d6)δppm 10.77，10.49(1H，s，9-NOH)，用D2O攪拌后消失；1H-NMR(CDCl3)δppm 6.23(1H，d，H-11)，6.09(1H，d，H-10)，4.52(1H，d，1”’)，4.50(1H，m，H-20)，4.33(1H，d，1’)，3.61(3H，s，3”’OMe)，3.45(3H，s，2”’OMe)，3.36(3H，s，20-OMe)，3.32(3H，s，20-OMe)，2.50(6H，s，NMe2)；13C-NMR(CDCl3)δppm 171.9(s，C-1)，163.6，159.2(s，C-9)，148.7，143.8(d，C-11)，123.6，116.0(d，C-10)，104.7(d，C-1’，C-20)，99.6(d，C-1”’)，76.6(s，C-12)，75.5(d，C-13)，61.3(q，3”’-OMe)，57.4(q，2”’OMe)，54.0(q，20-OMe)，51.8(q，20-OMe)，40.3(q，NMe2).
實施例812，13-二氫-12，13-二羥基-去碳霉糖泰樂菌素-9(E+Z)肟(8)將化合物7(0.5g，0.58mmol)溶解于乙腈和1％的三氟乙酸水溶液(10ml)中，并將其于室溫攪拌2小時。將氯仿(8ml)加入到反應(yīng)混合物中，并堿化至pH值為8.5。用氯仿再萃取一次。合并的萃取液用1％的NaHCO3溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。
得到產(chǎn)品0.4g(85％)Rf(E1)0.30，MH+821；UV(EtOH)λmax232nm，logε3.471H-NMR(DMSO-d6)δppm 10.75，10.48(1H，s，9-NOH)，用D2O攪拌后消失；1H-NMR(CDCl3)δppm 9.67(1H，s，H-20)，6.24(1H，d，H-11)，6.10(1H，d，H-10)，4.52(1H，d，1”’)，4.33(1H，d，1’)，3.61(3H，s，3”’OMe)，3.45(3H，s，2”’OMe)，2.50(6H，s，NMe2)；13C-NMR(CDCl3)δppm 203.1(d，C-20)，172.9(s，C-1)，163.2，159.6(s，C-9)，148.7(d，C-11)，123.8，115.9(d，C-10)，104.7(d，C-1’)，99.6(d，C-1”’)，61.3(q，3”’OMe)，57.4(q，2”’OMe)，40.3(q，NMe2).
實施例912，13-二氫-12，13-二羥基-去碳霉糖泰樂菌素(9)將化合物4(1g，1.17mmol)溶解于乙腈(10ml)和1％的三氟乙酸水溶液(18ml)中，然后進行如實施例8所述的水解和分離。
得到產(chǎn)品0.75g(80％)Rf(E)0.42，MH+806；UV(EtOH)λmax230nm，logε3.791H-NMR(CDCl3)δppm 9.68(1H，s，H-20)，6.81(1H，d，H-11)，6.39(1H，d，H-10)，4.52(1H，d，1”’)，4.33(1H，d，1’)，3.61(3H，s，3”’OMe)，3.45(3H，s，2”’OMe)，2.50(6H，s，NMe2)；13C-NMR(CDCl3)δppm 203.2(s，C-9)，203.1(d，C-20)，172.9(s，C-1)，148.7(d，C-11)，124.0(d，C-10)，104.7(d，C-1’)，99.6(d，C1”’)，61.3(q，3”’OMe)，57.4(q，2”’OMe)，40.3(q，NMe2).
實施例1012，13-二氫-12，13-二羥基-去碳霉糖泰樂菌素-20-肟(10)將化合物9(0.5g，0.62mmol)溶解于乙醇(10ml)中，加入吡啶(0.3ml)和鹽酸羥胺(0.043g，0.62mmol)，并將其在氮氣流氛圍下于室溫攪拌1小時。將水(10ml)加入到反應(yīng)混合物中并堿化至pH值為9，并蒸發(fā)至體積的1/3。在pH 5.5(5ml)和pH 9.0(2x5ml)時用氯仿進行萃取。將合并的萃取液(pH 9)蒸發(fā)至干。
得到產(chǎn)品0.28g(55％)Rf(E1)0.35，MH+821；UV(EtOH)λmax230nm，logε3.671H-NMR(DMS-d6)δppm 10.37(1H，s，20-NOH)，用D2O攪拌后消失，1H-NMR(CDCl3)δppm 6.81(1H，d，H-11)，6.39(1H，d，H-10)，4.52(1H，d，1”’)，4.33(1H，d，1’)，3.61(3H，s，3”’OMe)，3.45(3H，s，2”’OMe)，2.50(6H，s，NMe2)；13C-NMR CDCl3)δppm 203.2(s，C-9)，172.9(s，C-1)，151.5(d，C-20)，148.8(d，C-11)，123.8(d，C-10)，104.7(d，C-1’)，99.6(d，C1”’)，61.3(q，3”’OMe)，57.4(q，2”’OMe)，40.3(q，NMe2)。
權(quán)利要求
1.式(I)的泰樂菌素的12，13-二羥基衍生物
其中R代表O，R1代表CHO、CH＝NOH或CH(OCH3)2，R2代表H或碳霉糖基，R3代表N(CH3)2或NO(CH3)2，——線代表單鍵或雙鍵，前提是當——線代表單鍵時，R3代表N(CH3)2；其中R代表NOH，R1代表CHO或CH(OCH3)2，R2代表H或碳霉糖基，R3代表N(CH3)2或NO(CH3)2，——線代表單鍵或雙鍵，前提是當——線代表單鍵時，R3代表N(CH3)2；
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R代表O，R1代表CH(OCH3)2，R2代表H，R3代表NO(CH3)2，——線代表雙鍵。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R代表O，R1代表CH(OCH3)2，R2代表碳霉糖基，R3代表NO(CH3)2，——線代表雙鍵。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R代表NOH，R1代表CH(OCH3)2，R2代表H，R3代表NO(CH3)2，——線代表雙鍵。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R代表O，R1代表CH(OCH3)2，R2代表H，R3代表N(CH3)2，——線代表雙鍵。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R代表O，R1代表CH(OCH3)2，R2代表H，R3代表N(CH3)2，——線代表單鍵。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R代表NOH，R1代表CH(OCH3)2，R2代表H，R3代表N(CH3)2，——線代表單鍵。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R代表NOH，R1代表CH(OCH3)2，R2代表H，R3代表N(CH3)2，——線代表雙鍵。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R代表NOH，R1代表CHO，R2代表H，R3代表N(CH3)2，——線代表雙鍵。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R代表O，R1代表CHO，R2代表H，R3代表N(CH3)2，——線代表雙鍵。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R代表O，R1代表CH＝NOH，R2代表H，R3代表N(CH3)2，——線代表雙鍵。
12.式(I)的12，13-二羥基泰樂菌素衍生物的制備方法
其中R代表O，R1代表CHO、CH＝NOH或CH(OCH3)2，R2代表H或碳霉糖基，R3代表N(CH3)2或NO(CH3)2，——線代表單鍵或雙鍵，前提是當——線代表單鍵時，R3代表N(CH3)2；其中R代表NOH，R1代表CHO或CH(OCH3)2，R2代表H或碳霉糖基，R3代表N(CH3)2或NO(CH3)2，——線代表單鍵或雙鍵，前提是當——線代表單鍵時，R3代表N(CH3)2；其特征在于一種式(II)化合物
其中R代表H或碳霉糖基，進行氧化反應(yīng)，于是得到式(I)化合物，其中R代表O，R1代表CH(OCH3)2，R2代表H或碳霉糖基，R3代表NO(CH3)2，——線代表雙鍵，并任選進行A/N-氧化物的還原；或任選進行B/N-氧化物和C10-C11雙鍵的還原或任選進行C/肟化反應(yīng)，或任選，將一種式(I)化合物，其中R代表NOH，R1代表CH(OCH3)2，R2代表H或碳霉糖基，R3代表NO(CH3)2，——線代表雙鍵，進行N-氧化物的還原；或任選，通過催化氫化進行N-氧化物和C10-C11雙鍵的還原；或任選將一種式(I)化合物，其中R代表O，R1代表CH(OCH3)2，R2代表H或碳霉糖基，R3代表或N(CH3)2，——線代表單鍵或雙鍵，進行肟化反應(yīng)；或任選將一種式(I)化合物，其中R代表NOH，R1代表CH(OCH3)2，R2代表H或碳霉糖基，R3代表N(CH3)2，——線代表單鍵或雙鍵，進行水解。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其特征在于所述氧化是用3-8當量的間-氯過苯甲酸在鹵代烴，優(yōu)選二氯甲烷中，于室溫在6-20小時內(nèi)完成的。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其特征在于所述N-氧化物的還原是用Zn粉在低級C1-C3脂肪醇和水(1∶2)的混合物中，在添加3-5％w/v/氯化銨以及pH-值為2-7，優(yōu)選為5.0-5.5的條件下，于室溫在3-6小時內(nèi)完成的。
15.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其特征在于所述N-氧化物和C10-C11雙鍵的還原是在2-5％w/w鈀/碳的存在下，氫氣壓為0.2-0.5MPa的條件下，于室溫在5-8小時內(nèi)在有機溶劑中，優(yōu)選低級C1-C3-脂肪醇中通過催化氫化來完成的。
16.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其特征在于所述的N-氧化物和C10-C11雙鍵的還原是通過在帶有陽極和陰極分隔室的電化學電解池中的電化學還原來完成的，其中Hg-槽作為工作電極(陰極)，石墨作為對抗電極，飽和的甘汞電極作為參考電極，在磷酸鹽緩沖液(pH＝5.4)中，在相對于飽和甘汞電極為-1.4V的恒定電位下，于室溫在40分鐘內(nèi)及80C電荷損耗下完成的。
17.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其特征在于所述氧化是用1-8當量的鹽酸羥胺在吡啶或低級C1-C3的脂肪醇中，在添加堿(吡啶或Na2CO3)的條件下，在氮氣流氛圍下于室溫或回流溫度在1-10小時內(nèi)來完成的。
18.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其特征在于水解是在乙腈和0.2 N HCl(2∶1)或乙腈和1％的三氟乙酸水溶液(1∶2)的混合物中于室溫在2小時內(nèi)完成的。
全文摘要
本發(fā)明涉及的是泰樂菌素的12,13－二羥基衍生物,大環(huán)內(nèi)酯類的新型半合成化合物,以及它們的制備方法。根據(jù)本發(fā)明通過13－羥基衍生物的氧化得到12,13－二羥基化合物,隨合將該化合物進行一系列反應(yīng)如肟化、還原(催化還原、電化學還原)或水解而得到相應(yīng)的二氫或四氫12,13－二羥基衍生物。
文檔編號A61P31/04GK1250054SQ9912206
公開日2000年4月12日 申請日期1999年9月10日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月10日
發(fā)明者A·納拉德加, N·羅普塔, Z·曼迪克 申請人:普利瓦藥物工業(yè)公司