專利名稱：含6－雜環(huán)－4－氨基－1,3,4,5－四氫苯并[cd]吲哚的藥物制劑的制備方法
本申請(qǐng)是中國專利申請(qǐng)?zhí)枮?2103386.9、申請(qǐng)日為1992年3月27日、發(fā)明名稱為《6-雜環(huán)-4-氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚》的中國專利申請(qǐng)案的分案申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及6-雜環(huán)-4-氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚，它們?cè)诟纳撇溉閯?dòng)物體內(nèi)血清素的功能方面的用途，它們的藥用制劑以及其制備方法。
Flaugh在美國專利No.4576959(1986年授權(quán))中公開了一類被稱之為中樞血清素興奮劑的6-取代基-4-二烷基氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚。Leander在美國專利No.4745126(1988)中公開了一種應(yīng)用4-取代基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-羧基酰胺衍生物來治療人類精神憂慮癥的方法。
歐洲專利申請(qǐng)NO.399982公開了某些雜環(huán)取代的氨基四氫化萘。公開了這些化合物可作為血清素興奮劑，部分興奮劑或拮抗物。
盡管科學(xué)取得了如上所述的進(jìn)展，但是很多的哺乳動(dòng)物，包括人類和動(dòng)物，繼續(xù)為一些疾病折磨，而這些疾病可以用一些能夠提高體內(nèi)血清素功能的化合物來治愈或改善病情。因此，為了更為安全起見，人們繼續(xù)需要進(jìn)一步精心挑選的可以用來改善這類功能的藥物。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是為了提供某些可用于需要改善體內(nèi)血清素功能治療狀態(tài)的6-雜環(huán)取代的四氫苯并[cd]吲哚。
本發(fā)明提供了一類如通式(1)所示的化合物，
其中R1是氫、C1-C4烷基、C3-C4鏈烯基、環(huán)丙基甲基、芳基取代的C1-C4烷基、-(CH2)nS(C1-C4烷基)、-C(O)R4、-(CH2)nC(O)NR5R6；R2是氫、C1-C4烷基、環(huán)丙基甲基或C3-C4鏈烯基；R3是氫、C1-C4烷基或一種氨基保護(hù)基團(tuán)；n是1-4；R4是氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或苯基；R5和R6各自獨(dú)立地是氫、C1-C4烷基或C5-C8環(huán)烷基，但有一個(gè)條件，即當(dāng)R5和R6之中有一個(gè)是環(huán)烷基時(shí)，另一個(gè)是氫；HET是一個(gè)芳族的5或6員雜環(huán)，所述的環(huán)具有1至3個(gè)雜原子，這些雜原子可以相同或不同并可選自硫、氧和氮，但有一個(gè)條件，即所述的6員雜環(huán)只可以含有碳和氮，并且還有一個(gè)條件，即所述的5員環(huán)可以含有不多于1個(gè)氧原子或1個(gè)硫原子，但不能同時(shí)含有氧和硫。
本發(fā)明還提供一種含有通式1化合物配合藥物學(xué)上可接受的賦形劑的藥物制劑。
本發(fā)明的另一個(gè)方案是一種通過服用通式1的化合物而使5HT1A或5HT1D受體產(chǎn)生生物響應(yīng)的方法。另一個(gè)方案包括一種通過服用通式1的化合物來對(duì)那些需要調(diào)節(jié)血清素功能的哺乳動(dòng)物各種狀態(tài)進(jìn)行治療的方法。
本發(fā)明的最后一個(gè)方案是提供一種適用于制備通式1化合物的方法。
本文所用的術(shù)語＂烷基＂代表一個(gè)具有指定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈烷基。例如，＂C1-C4烷基＂是指甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基。＂C1-C8烷基＂包括上述C1-C4烷基所列的基團(tuán)以及正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、4-甲基戊基、正庚基、3-乙基戊基、2-甲基己基、2，3-二甲基戊基、正辛基、3-丙基戊基、6-甲基庚基等等。
術(shù)語＂C3-C4鏈烯基＂是指烯屬的不飽和烷基，如-CH2CH＝CH2、-CH2CH2CH＝CH2、-CH(CH3)CH＝CH2等。
術(shù)語＂芳基＂是指一個(gè)具有6至10個(gè)碳原子的芳族碳環(huán)結(jié)構(gòu)。這類環(huán)結(jié)構(gòu)的例子有苯基、萘基等。
術(shù)語＂環(huán)烷基＂是指一個(gè)在其環(huán)上具有指定碳原子數(shù)的脂族碳環(huán)結(jié)構(gòu)。例如，術(shù)語＂C3-C7環(huán)烷基＂是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基以及環(huán)庚基。
術(shù)語＂芳基(C1-C4烷基)＂是指一個(gè)連接到C1-C4烷基上的芳基結(jié)構(gòu)。這類基團(tuán)的例子有芐基、苯乙基、α-甲基芐基、3-苯丙基、α-萘甲基、β-萘甲基、4-苯丁基等。同樣地，術(shù)語＂芳基(C1-C3烷基)＂是指一個(gè)連接到C1-C3烷基上的芳族碳環(huán)結(jié)構(gòu)。
C1-C8烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)以及芳基(C1-C3烷基)可以被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代。典型的芳基和/或烷基的取代基是C1-C3烷氧基、鹵原子、羥基、C1-C3硫化烷基、硝基等。另外，芳基、芳基(C1-C4烷基)以及芳基(C1-C3烷基)等基團(tuán)也可被C1-C3烷基或三氟甲基所取代。
在上面所述中，術(shù)語＂C1-C3烷基＂是指甲基、乙基、正丙基和異丙基中的任何一種基團(tuán)；術(shù)語＂C1-C3烷氧基＂是指甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基中的任何一種基團(tuán)；術(shù)語＂鹵原子＂是指氟、氯、溴和碘中任何一種原子；以及術(shù)語＂C1-C3硫代烷基＂是甲硫基、乙硫基、正丙硫基和異丙硫基中任何一種基團(tuán)。
取代的C1-C8烷基的例子有甲氧甲基、三氟甲基、6-氯己基、2-溴丙基、2-乙氧基-4-碘丁基、3-羥戊基、甲基硫代甲基等。
取代的芳基的例子有對(duì)溴苯基、間碘丙基、對(duì)甲基苯、鄰羥苯基、β-(4-羥)萘基、對(duì)(甲基硫代)苯基、間三氟甲基苯基、2-氯-4-甲氧苯基、α-(5-氯)萘基等。
取代的芳基(C1-C4烷基)的例子有對(duì)氯芐基、鄰甲氧芐基、間-(甲基硫代)-α-甲芐基、3-(4′-三氟甲基苯基)丙基、鄰碘芐基，對(duì)甲芐基等。
本文中所用的術(shù)語＂氨基保護(hù)基團(tuán)＂，在其經(jīng)常用于合成有機(jī)化學(xué)中時(shí)，指的是這樣一種基團(tuán)，它能防止氨基參加在分子的某種其他官能團(tuán)上進(jìn)行的反應(yīng)，但如果需要，也可將這種保護(hù)基團(tuán)從胺分子除去。T.W.Greene在Protective Groups in Orqanic Synthesis.John Wiley and Sons，New York(1981)一書的第7章中以及J.W.Barton在Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie，ed.，Plenum Press，New York，(1973)一書的第2章中都對(duì)這類基團(tuán)進(jìn)行了討論，此處將其列為參考。這類基團(tuán)的例子包括芐基和取代的芐基，如3，4-二甲氧芐基，鄰硝基芐基以及三苯甲基；那些通式為COOR的基團(tuán)，其中R包括這樣一類基團(tuán)，如甲基、乙基、丙基、異丙基、2，2，2-三氯乙基、異丁基、叔丁基、叔戊基、乙烯基、烯丙基、苯基、芐基、對(duì)硝基芐基、鄰硝基芐基以及2，4-二氟芐基；?；c取代的?；?，如甲?；?、乙?；?、氯乙?；?、二氯乙?；⑷纫阴；?、三氟乙?；?、苯甲酰基以及對(duì)甲氧苯甲?；?；以及其他的基團(tuán)，如甲磺?；?duì)甲苯磺酰基、對(duì)溴苯磺?；?、對(duì)硝基苯乙基以及對(duì)甲苯磺酰氨基羰基。較佳的氨基保護(hù)基團(tuán)是芐基(-CH2C6H5)、?；鵞C(O)R]或SiR3，其中R是C1-C4烷基、鹵代甲基或2-鹵取代的(C2-C4烷氧基)。
術(shù)語＂芳族的5或6員雜環(huán)＂指的是一種含有1-3個(gè)雜原子的環(huán)，其中的雜原子可以是氮、氧或硫。5員雜環(huán)可以含有碳和氮原子以及至多為1個(gè)氧原子或1個(gè)硫原子，但不能同時(shí)含有氧原子和硫原子。當(dāng)5員環(huán)不含氧或硫時(shí)，其中的一個(gè)氮可以被氫、C1-C3烷基、苯基或(C1-C3烷基)苯基中的任一種基團(tuán)取代。6員雜環(huán)只能含有碳原子和氮原子。在5或6員環(huán)上可以有一個(gè)或兩個(gè)碳原子各自獨(dú)立地被C1-C3烷基、鹵原子、OH、C1-C3烷氧基；C1-C3烷硫基、NH2、CN或苯基取代。在雜環(huán)上相鄰的碳原子可以通過一個(gè)-CH＝CH-CH＝CH-橋而相互連接，結(jié)果在雜環(huán)上形成一個(gè)苯并稠環(huán)。
這些5或6員雜環(huán)可以是取代的或沒有取代的，它們包括呋喃、噻吩、噻唑、惡唑、異惡唑、異噻唑、惡二唑、噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯、吡唑以及三唑。該雜環(huán)可以通過其雜環(huán)例如2-或3-呋喃上的任何一個(gè)碳原子與苯環(huán)相連接。
本文中所用的下列術(shù)語是指圖示的相應(yīng)結(jié)構(gòu)并且包括所有結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體
雖然本發(fā)明的所有化合物皆可用于本文所述的目的，然而對(duì)于這些用途來說，所列的化合物中的某些化合物是較佳的。較佳的是，其中R1和R2二者皆為C1-C4烷基，特別是正丙基，R3是氫而HET是下列異惡唑、吡唑、吡啶、噻唑、呋喃、噻吩或惡二唑中的任一種基團(tuán)。本發(fā)明的其他較佳方面將在下文指出。
本發(fā)明的化合物至少具有一個(gè)手性中心，因此每一個(gè)化合物至少可存在兩個(gè)立體異構(gòu)體。在通式1的位置4處存在一個(gè)手性中心。如果一個(gè)取代基含有一個(gè)手性中心，那末就可以存在另外的立體異構(gòu)體。通式1的外消旋混合物以及基本上純的立體異構(gòu)體都被認(rèn)為處于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。術(shù)語＂基本上純＂的意思是指與其他可能存在的立體異構(gòu)體相比，所希望的立體異構(gòu)體至少占總數(shù)的約90％(摩爾)，較佳為至少約95％(摩爾)而最佳至少為約98％(摩爾)。
本文所用的符號(hào)＂R＂和＂S＂通常在有機(jī)化學(xué)中是指一種手性中心的特定構(gòu)型。符號(hào)＂R＂表示＂右＂，并且表示這樣一種手性中心的構(gòu)型，也就是當(dāng)沿著其朝向最低的優(yōu)先基團(tuán)的化學(xué)鍵觀察時(shí)，所述的手性中心具有順時(shí)針方向的基團(tuán)優(yōu)先性(從最高的至第二個(gè)最低的)關(guān)系。符號(hào)＂S＂或＂左＂表示這樣一種手性中心的構(gòu)型，也就是沿著其朝向最低的優(yōu)先基團(tuán)的化學(xué)鍵觀察時(shí)，所說的手性中心具有反時(shí)針方向的基團(tuán)優(yōu)先性(從最高的至第二個(gè)最低的)關(guān)系。所述的基團(tuán)優(yōu)先性是按照它們的原子序數(shù)來排列的(最重的同位素排在第一位)。優(yōu)先性的部分目錄和關(guān)于立體化學(xué)討論記載于下列一書中TheVocabulary of Organic Chemistry，Orchin等，John Wiley andSons Ine.，Publishers，第126頁，此處將其列為參考。
如上所述，本發(fā)明包括符合通式1的化合物在藥物學(xué)上可接受的鹽類。由于本發(fā)明的化合物屬于胺類，因此它們?cè)谛再|(zhì)上是堿性的并因此能與任何數(shù)目的無機(jī)酸和有機(jī)酸反應(yīng)以生成藥物學(xué)上可接受的鹽類，所述的無機(jī)酸如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、亞磷酸等，所述的鹽還包括與無毒的有機(jī)酸及應(yīng)而生成的鹽，這些有機(jī)酸如，脂族的單羧酸和二羧酸、氨基酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸、芳族酸、脂族的和芳族的磺酸。因此，這類藥物學(xué)上可接受的鹽類包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、硫酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、酒石酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、乙炔-1，6-二酸鹽、馬尿酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對(duì)苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥基丁酸鹽、乙二酸鹽、蘋果酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽以及甲磺酸鹽。
較佳的通式1的化合物包括這樣的化合物，其中的R3是氫，R1和R2二者皆是正丙基或甲基之一，而HET是3-異惡唑基、5-異惡唑基、3-異噻唑基、5-異噻唑基、2-咪唑基或4-咪唑基。這些化合物包括在位置4處的立體異構(gòu)體，也就是4-R和4-S的外消旋混合物以及在該化合物中的位置4處的構(gòu)型是R或S的基本上純的立體異構(gòu)體。
如流程I中所示，本發(fā)明的化合物可通過使結(jié)構(gòu)式2所表示的4-氨基-6-金屬取代的四氫苯并[cd]吲哚與由結(jié)構(gòu)式4所表示的雜環(huán)化合物進(jìn)行反應(yīng)而制得。在結(jié)構(gòu)式2中，M代表一個(gè)金屬取代的部分，例如鋰、鎂、鋅、錫、汞、硼酸(-BO2H2)等，而Z是一個(gè)氨基保護(hù)基團(tuán)。當(dāng)金屬取代的部分是多價(jià)的時(shí)候，它通常與其他部分相結(jié)合，例如，鎂與鹵原子結(jié)合(格氏試劑)，以及錫與烷基結(jié)合(三烷基錫)。由結(jié)構(gòu)式4所表示的雜環(huán)含有一個(gè)離去基團(tuán)＂L＂，例如氯、溴或三氟甲基磺氧基團(tuán)，這種基團(tuán)都可以被金屬取代的吲哚所取代。該雜環(huán)可以按如上所述的方式被取代。另一種方案是，可以使6-金屬-1，2，2a，3，5-六氫苯并[cd]吲哚3按類似方式與雜環(huán)4進(jìn)行反應(yīng)，生成6-雜芳基-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚5，然后再將其氧化并將保護(hù)基團(tuán)Z′置換掉，結(jié)果生成如通式1的化合物。
流程1
金屬取代的吲哚2或金屬取代的吲哚3與雜環(huán)4的反應(yīng)是在有鈀或鎳的催化劑，如Pd[P(C6H5)3]4、PdCl2、Pd[P(C6H5)3]2Cl2、NiCl2[P(C6H5)3]2等存在下完成的，其中的＂acac＂代表乙酰丙酮化物，而＂C6H5＂代表一個(gè)苯基。有機(jī)金屬試劑2或3是用通常在該領(lǐng)域中用于這類制備的方法來制得的，例如，鋰或鎂試劑可以這樣來制備，即把適合的6-氯、6-溴、或6-碘取代的四氫或六氫苯并吲哚與一種有機(jī)鋰試劑或金屬鎂在一種有機(jī)溶劑，如乙醚或四氫呋喃中接觸。其他的有機(jī)金屬衍生物也可以使用，如鋅、錫、汞或硼酸(-BO2H2)。鋅、錫和汞試劑可以通過將鋰化的苯并吲哚與鋅、錫和汞的衍生物，如氯化鋅、氯化三烷基錫或氯化汞進(jìn)行反應(yīng)而制得。硼酸衍生物可以通過將鋰試劑與硼酸三甲酯反應(yīng)，接著再將所獲的硼酸酯水解而制得。乙酸汞可以直接地與六氫苯并吲哚接觸，以獲得汞化的衍生物。
苯并吲哚的1-氮最好用一個(gè)諸如三苯甲基或芐基等基團(tuán)保護(hù)起來，或者只對(duì)于四氫苯并吲哚來說，可用三異丙硅烷基將其保護(hù)起來。在結(jié)構(gòu)式2和3中，這些保護(hù)基團(tuán)用Z來表示。當(dāng)偶合反應(yīng)完成以后，可以將保護(hù)基團(tuán)除去，結(jié)果獲得1-氫苯并吲哚化合物。
用于制備本發(fā)明的化合物的另一種方法包括將一種由雜環(huán)化合物的制得的有機(jī)金屬試劑與6-溴或6-碘-4-氨基苯并吲哚接觸。該反應(yīng)是在有例如在反應(yīng)流程I中所用的催化劑存在的條件下完成的。在雜環(huán)的有機(jī)金屬衍生物中的金屬可以是鋰、鎂(格氏試劑)、鋅、錫、汞或硼酸(-BO2H2)。這些有機(jī)金屬化合物可以使用如上所述的用于苯并吲哚的標(biāo)準(zhǔn)方法來制備。另外，鋰化雜環(huán)可以通過用一種強(qiáng)堿，如烷基鋰或二烷基酰胺鋰來處理一種雜環(huán)而制得。
除非另有說明，否則在下列的制備程序中，Ra和Ra′皆可各自獨(dú)立地是氫、C1-C3烷基、鹵原子、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基。Rb可以是氫、C1-C3烷基、苯基或(C1-C3烷基)苯基。Rc可以是氫或C1-C3烷基。Rd可以是OH、O(C1-C3烷基)、O(苯基)、O(C1-C3烷基苯基)、鹵原子、S(C1-C3烷基)、S(苯基)、S(C1-C3烷基苯基)、NH2、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2、OCO(C1-C3烷基)、OCO(苯基)、OCO(C1-C3烷基苯基)等等。
在一個(gè)可供選擇的制備方法中，一類在其6-位上具有一個(gè)5員雜環(huán)的本發(fā)明的化合物可以通過由結(jié)構(gòu)式8所表示的化合物(其中的R1和R2的定義同上，而B是一個(gè)氨基保護(hù)基團(tuán)或氫)與一個(gè)+T＝U-V-形式的1，3-雙極化合物(其中的T、U和V可選自下列(a)至(i)的目錄)進(jìn)行環(huán)加成的方法來制備。
T U V(a)CRa N CHRa(b)CRa N NRb(c)CRa N O(d)NN O(e)CRa CRa′ NRb(f)CRa CRa′ O(g)NCRa′ CHRb(h)NCRa′ NRb(i)NCRa′ O在此表中，Ra與Ra′不是OH或NH2，N代表氮而O代表氧。這一環(huán)加成反應(yīng)產(chǎn)生了結(jié)構(gòu)式10的產(chǎn)物，其中的R1和R2的定義同上，而B是一個(gè)氨基保護(hù)基團(tuán)或氫。
結(jié)構(gòu)式8和10中的1-氮可以用標(biāo)準(zhǔn)的保護(hù)基團(tuán)將其保護(hù)起來，較佳的保護(hù)基團(tuán)是(C2H5)2N(O)-，三異丙硅烷或苯磺基。
另一種方法是將結(jié)構(gòu)式8的6-炔取代的吲哚與一種+T-U＝V-形式的雙極化合物反應(yīng)，其中的T、U和V選自下列表中的(j)和(K)
TUV(j) CHRa NN(k) NRb NN在此表中，Ra不是OH或NH2，而N是氮。該反應(yīng)產(chǎn)生了結(jié)構(gòu)式12的產(chǎn)物。
其中R1、R2、Ra和B的定義同上。
用于制備本發(fā)明某些化合物的可供選擇的方法列于下面的流程2至18中。在這些反應(yīng)流程中所用的符號(hào)，＂Ar＂是指苯并[cd]吲哚，它可以是1，3，4，5-四氫或1，2，2a，3，4，5-六氫，并在其6一位上具有指定的取代基；＂Me＂是甲基；＂Et＂是乙基；＂NBS＂代表正溴代琥珀酰亞胺；Ra、Rb和Rc的定義同上；＂MsCl＂代表甲磺酰氯；＂△＂代表加熱；＂φ＂和＂Ph＂二者皆代表苯基；＂DMF＂代表二甲基甲酰胺；＂TMS＂代表三甲硅烷基；＂[O]＂代表一種氧化劑；Lawesson′s試劑是對(duì)甲氧基苯基硫羰基膦化硫二聚體；＂AC＂代表乙酰基；＂Ncs＂代表N-氯代琥珀酰亞胺；＂DCC＂代表二環(huán)己基碳化二亞胺；＂DMS＂代表二甲硫；＂Im＂代表1-咪唑以及＂H＂代表一種還原劑。如上所述，苯并[cd]吲哚的1-氮通常用一個(gè)氨基保護(hù)基團(tuán)保護(hù)起來。當(dāng)Ar是四氫苯并[cd]吲哚時(shí)，所述的1-保護(hù)基團(tuán)較佳是三異丙硅烷基。當(dāng)Ar是六氫苯并[cd]吲哚時(shí)，較佳的1-保護(hù)基團(tuán)是三苯甲基。在所列的反應(yīng)流程中，Ar較佳是這樣一種六氫苯并[cd]吲哚，即生成的6-雜芳基取代的六氫苯并[cd]吲哚可被氧化成相應(yīng)的四氫苯并[cd]吲哚產(chǎn)物。
流程2
*當(dāng)Ar是四氫并且當(dāng)1-氮被三異丙硅烷基保護(hù)時(shí)，可以直接進(jìn)行溴化。
流程3
*當(dāng)Rd是OH時(shí)，最好將ArCORd基質(zhì)預(yù)先與DCC或二咪唑基羰基接觸以使其活化。
流程4
*當(dāng)Ar是四氫苯并[cd]吲哚時(shí)，其中的1-氮被三異丙硅烷基保護(hù)。
流程5
*當(dāng)Ar是四氫并且當(dāng)1-氮被三異丙硅烷基保護(hù)時(shí)，可以直接進(jìn)行溴化。
流程6
*例如DCC or Im2CO.
流程7
*當(dāng)Rd是OH時(shí)，最好使用偶合劑，例如DCC或Im2CO。
流程8
流程9
*當(dāng)Ar是四氫并且當(dāng)1-氮被三異硅烷基保護(hù)時(shí)，可以直接進(jìn)行溴化。X-8223流程10
流程11
*最好用三異丙硅烷基將1-氮保護(hù)。X-8223流程12
流程13 *，例如，SOCl2或SCl2或S2Cl2或SO2Cl2
流程14
流程15
*最好用三異丙硅烷基將1-氮保護(hù)。
流程16
流程17
流程18
流程19示出用于反應(yīng)流程1原料的制備。X-8223流程19
在流程19中，通式16所示的環(huán)氧化物對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是已知的，或可采用普通的試劑和技術(shù)，由一些普通技術(shù)人員所知的化合物來制備。例如，F(xiàn)laugh等，J.Med，Chem，31，1746(1988)；Nichols等，Org.Prep.and Proc.，Int.，9，277(1977)；以及Leanna等，Tet.lett.，30，No.30，3935(1989)，敘述了用于制備結(jié)構(gòu)式16的化合物的各種不同的方案。在有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)知道，共有四種屬于結(jié)構(gòu)式16的立體異構(gòu)體
此處所示的結(jié)構(gòu)式16a和16b統(tǒng)稱為外異構(gòu)體；類似地，結(jié)構(gòu)式16c和16d統(tǒng)稱為內(nèi)異構(gòu)體。Leanna等(見上面)敘述了結(jié)構(gòu)式16的環(huán)氧化物的制備方法，如有需要，可使該環(huán)氧化物基本上是外的或基本上是內(nèi)的。較佳的原料是其中的Z為苯甲酰基和X為氫的結(jié)構(gòu)式16的化合物；最佳的原料是基本上為其外異構(gòu)體的混合物。
結(jié)構(gòu)式18的氨基醇是通過使結(jié)構(gòu)式16的環(huán)氧化物與一種通式為R10NH2的胺進(jìn)行反應(yīng)而制得的。這類胺是很容易得到的。環(huán)氧化物的環(huán)的打開基本上是配向性地從5-位上的氨基和在4-位上的羥基開始。該反應(yīng)在這樣的意義上說也是立體有擇的，即結(jié)構(gòu)式18a-d的立體異構(gòu)體分別是由結(jié)構(gòu)式16a-d的立體異構(gòu)體形成的。
結(jié)構(gòu)式18的氨基醇的立體選擇性合成并因此所有的后續(xù)中間產(chǎn)物以及流程19的產(chǎn)物都可用一種通式為R10NH2的胺的基本上純的對(duì)映體來進(jìn)行，其中R10應(yīng)至少具有一個(gè)手性中心。所獲的氨基醇中的非對(duì)映體然后可以用一系列現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，例如用色譜法或結(jié)晶法將其分離。適用于重結(jié)晶的溶劑包括，如乙醚、正丁醇，以及己烷和乙酸乙酯的混合物。流程19示出了另一種進(jìn)行立體選擇合成的方法，該方法包括將結(jié)構(gòu)式18的所有非對(duì)映體都轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式20的相應(yīng)非對(duì)映體，接著再將所述的結(jié)構(gòu)式20的非對(duì)映體分離；該可供選擇的方法將在下面討論。如果不需要進(jìn)行立體選擇性合成，即末結(jié)構(gòu)式18的氨基醇的立體異構(gòu)體就不必分離，并因此氨R10NH2就不必是旋光性的。
對(duì)于一種高度優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式18的化合物，即1-苯甲?；?4-羥基-5(1-苯乙基)氨基-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚來說，一種特別有效的立體選擇合成方法包括將結(jié)構(gòu)式16相應(yīng)環(huán)氧化物的基本上是外異構(gòu)體的混合物或者結(jié)構(gòu)式16相應(yīng)環(huán)氧化物的基本上是內(nèi)異構(gòu)體的混合物與1-苯乙胺的一種基本上純的對(duì)映體在溶劑正丁醇中反應(yīng)，然后選擇性結(jié)晶氨基醇的兩種異構(gòu)體中的一種。反應(yīng)的溫度可以從約50℃至約150℃，較佳為約80℃至100℃。
在反應(yīng)結(jié)束后，例如可用薄層色譜法或液相色譜法進(jìn)行測(cè)定，將所需的氨基醇在約-20℃至約40℃下結(jié)晶出來；用于結(jié)晶的較佳溫度為約0℃至約15℃。因此這一方法具有一個(gè)很有利的特點(diǎn)，那就是立體異構(gòu)體的反應(yīng)與分離都能在一個(gè)單獨(dú)的步驟中有效地進(jìn)行。通過適當(dāng)?shù)剡x擇環(huán)氧化物異構(gòu)體(外異構(gòu)成內(nèi)異構(gòu))和1-苯乙胺的對(duì)映體(R或S)，我們就可以決定，在結(jié)構(gòu)式18的化合物中，究竟哪一種立體異構(gòu)體將從反應(yīng)混合物中沉淀出來。
現(xiàn)有技術(shù)中已知，有很多種方法可用于例如結(jié)構(gòu)式18的氨基醇來制備例如結(jié)構(gòu)式20的氮丙啶。二乙基偶氮二羧酸鹽和三苯基瞵的應(yīng)用(O.Mitsunobu，Synthesis，1981年1月，第1頁)以及溴和三苯膦的應(yīng)用(J.P.Freemer和P.J.Mondrom，Synthesis，1974年12月，第894頁)是二個(gè)實(shí)例。
對(duì)于上述兩種方法來說，有一種特別有效的可供選擇的方法是用一種叔胺在惰性溶劑中處理結(jié)構(gòu)式18的化合物，接著再往其中添加甲硫酰氯。下列結(jié)構(gòu)式20(20a-d)的氮丙啶的立體異構(gòu)體是分別地由于結(jié)構(gòu)式18a-d的立體異構(gòu)體生成的，因此它保留了在取代基Z、R10或X的任何一種手性中心的構(gòu)型
適用的叔胺是那些通式(R11)3N的叔胺，其中的R11基團(tuán)各自獨(dú)立地為C1-C4烷基。適用的溶劑是氯代烴類，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳和二氯乙烷；芳香烴類，如苯、甲苯和二甲苯；以及醚類，如四氫呋喃、乙醚和甲基·叔丁基醚。該反應(yīng)可在約35℃至約45℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。在一個(gè)較佳實(shí)施方案中，在約-20℃至約0℃下用三乙胺在二氯甲烷中處理氨基醇，然后將反應(yīng)混合物加溫至約15℃至約35℃以使反應(yīng)完全。如果需要，可在水溶液處理后使產(chǎn)物(結(jié)構(gòu)式20的氮丙碇)從適當(dāng)?shù)娜軇?，如乙腈或異丙醇中結(jié)晶出來。即使在基本上單一立體構(gòu)型中的Z含有至少一個(gè)手性中心以及結(jié)構(gòu)式20的氮丙啶被制成一種立體異構(gòu)體的混合物情況下，所述的立體異構(gòu)體皆可用如色譜法和結(jié)晶法等方法來分離，從而提供了一種結(jié)構(gòu)式20的氮丙啶及其后續(xù)產(chǎn)品的立體有擇的合成方法。
可以將氮丙啶的環(huán)打開以形成一種中間產(chǎn)物，即結(jié)構(gòu)式22的仲胺。眾所周知，有很多打開氮丙啶環(huán)的方法。然而很重要的一點(diǎn)是，用于打開氮丙啶環(huán)以形成結(jié)構(gòu)式22的仲胺的方法基本上是配向性的；該氮丙啶在打開時(shí)必須是基本上形成4-氨基化合物而不是5-氨基化合物。一種這樣的方法是由Y.Suqi和S.Mitsui，Bull.Chem.Soc.Jap.43.PP.1489-1496(1970)提出的催化氫解法。適用的催化劑是通常的氫化和氫解催化劑，如貴金屬催化劑；較佳的催化劑是鈀。適合的溶劑包括烷烴類，如己烷和庚烷；芳烴類，如苯、甲苯、二甲苯、乙苯和叔丁苯；醇類，如甲醇、乙醇和異丙醇；以及某些溶劑的混合物，如與所述的醇混合的乙酸。適合于制備結(jié)構(gòu)式22的化合物(其中Z是苯甲?；?、X是氫、而R10是1-苯乙基)的較佳溶劑是甲醇與磷酸或乙酸的混合物。氫源可以是以約1個(gè)大氣壓力或更高壓力供應(yīng)的元素氫氣氛，或者，氫源也可以是一種能在催化轉(zhuǎn)化氫解反應(yīng)中適合作為氫給予體的化合物，如甲酸、肼或環(huán)己烯。較佳的氫源是以約1至約10個(gè)大氣壓力供應(yīng)的氫氣。反應(yīng)溫度可以從約-20℃至約80℃；適合于氮丙啶(其中的Z是苯甲酸基，X是氫，而R10是1-苯乙基)氫解反應(yīng)的較佳溫度為約-20°至約0℃。
結(jié)構(gòu)式20的化合物轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式22化合物的過程不會(huì)干擾手性中心在結(jié)構(gòu)式22或其手性中心的2a-位或4-位處的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)，而所述的手性中心可能存在于任何一個(gè)取代基中。
如果需要，可以用普通的方法，如結(jié)晶法將結(jié)構(gòu)式22的化合物分離出來。可以用一系列在有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中已知的方法將結(jié)構(gòu)式22的仲胺轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式24的一種伯胺，或者，可供選擇地也可將仲胺本身分離出來。
然而，較佳的方法是將結(jié)構(gòu)式22的仲胺轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式24的伯胺而不分離仲胺，但是寧可簡(jiǎn)單地將反應(yīng)繼續(xù)下去而不中斷生成結(jié)構(gòu)式22的化合物的氫解反應(yīng)。因此，較佳的溶劑和催化劑與制備結(jié)構(gòu)式22仲胺的那些溶劑與催化劑相同。最好是在與結(jié)構(gòu)式20的氮丙啶的氫解反應(yīng)不同的溫度或不同的壓力或不同的溫度與壓力下進(jìn)行結(jié)構(gòu)式22的仲胺的氫解反應(yīng)。對(duì)于結(jié)構(gòu)式2的較佳化合物(其中Z是苯甲?；?，X是氫，而R10是1-苯乙基)來說，較佳的溫度為約50°至約60℃，而較佳的壓力為約1至約20個(gè)大氣壓。在這些條件下，結(jié)構(gòu)式22的化合物轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式24的化合物的氫解反應(yīng)的進(jìn)行不會(huì)影響手性中心在4-位處的立體化學(xué)構(gòu)型。
可以按常用的方法，如結(jié)晶法來實(shí)現(xiàn)結(jié)構(gòu)式24化合物的分離。如果需要，可以將結(jié)構(gòu)式24化合物進(jìn)一步純化，例如用重結(jié)晶法純化。
當(dāng)然，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將懂得，對(duì)于本發(fā)明的某些實(shí)施方案來說，流程10的一些變化方案將是合乎要求的或是必須的。例如，不希望使一種其中X為鹵原子的化合物經(jīng)受流程19的催化氫解步驟，因?yàn)辂u原子的不希望置換可能會(huì)對(duì)抗碳氮鍵所需要的氫解。一種可供選擇的對(duì)策是將鹵化步驟推遲到氫解步驟之后。另一種可供選擇的對(duì)策是使用一種較緩和的還原手段，這將使鹵原子保留在原位置上。第三種可供選擇的方法是在氫解步驟之前進(jìn)行所需的鹵原子的置換，這一方法適用于鹵原子需作為離去基團(tuán)的情況。
通式1的化合物可以采用普通的試劑與本領(lǐng)域所公知的方法由結(jié)構(gòu)式22的化合物來制備，不管后者以立體異構(gòu)體或以一種基本上純的對(duì)映體形式存在皆無關(guān)系。對(duì)于本發(fā)明的化合物來說，一種較佳的中間體是6-溴衍生物。Z較佳是一個(gè)氨基保護(hù)基團(tuán)，如苯甲?；?。一種在6-位上引入溴取代基的較佳方法是在乙酸鈉作為緩沖劑的條件下與溴在冰醋酸中的溶液中進(jìn)行反應(yīng)。如果需要，可以采用如Greene(見上)和Barton(見上)所公開的一類方法將氨基保護(hù)基團(tuán)加到4-氨基取代基上。如果需要，可以采用一些普通的方法將烷基加到4-氨基取代基上以獲得一種結(jié)構(gòu)式26的化合物，其中R1和R2的定義同上，上述的普通方法的例子如Morrison和Boyd在OrqanicChemistry，第三版Allyn和Bacon，Boston，(1973)一書的第22章中所討論的以適當(dāng)?shù)柠u化物進(jìn)行氨解的方法。如果需要，可以用已知的方法將苯甲?；鶑?-位上除去并可任選地以其他的氨基保護(hù)基置換。較佳的是，在金屬化步驟之前用結(jié)構(gòu)式28中的三苯甲基將由Z所代表的苯甲?；脫Q，以形成結(jié)構(gòu)式2的化合物。氨基保護(hù)基團(tuán)和烷基二者皆可按照需要在溴化之前或之后進(jìn)行加成。
用于制備本發(fā)明的化合物的原料4-氨基-6-溴四氫苯并[cd]吲哚可以很容易地用其他方法制得，如可采用Flaugh的美國專利No.4576959所公開的反應(yīng)流程2中所描述的方法來制備，此處將其列為參改。
結(jié)構(gòu)式26的化合物可以用諸如二氧化錳等氧化劑將其氧化成四氫苯并[cd]吲哚28。如上所討論的，化合物28(其中X是鹵原子)可以進(jìn)行金屬化以制備結(jié)構(gòu)式2的化合物。
使用4，5-環(huán)氧化物的流程19的步驟提供了一種方便的方法來制備本發(fā)明化合物的旋光性異構(gòu)體。這類異構(gòu)體也可采用離析外消旋混合物的方法來分離。這種離析操作可以在有拆解試劑存在的條件下通過色譜或重復(fù)結(jié)晶的方法來進(jìn)行。特別有用的拆解試劑是d-和l-酒石酸、d-和l-二甲苯酰酒石酸等。
在流程2-18所述的制備方法所獲得的化合物中，雜芳環(huán)可以是也可以不是取代的。下面對(duì)所提供的總反應(yīng)按照在雜芳環(huán)上引入、轉(zhuǎn)變和除去取代基的分類方法來排列。由Richard C.Larock編著的Comprehensive Orqanic TransformationsVCH Publishers，Inc.New York(1989)一書中列舉了其他一些用于進(jìn)行這類轉(zhuǎn)換的方法，現(xiàn)將其列為參數(shù)。＂HET＂是指連接到四氫苯并[cd]吲哚的C-6位置上的雜芳環(huán)基。1、鹵素取代基(X)HET-OH→HET-X POX3，PX3，SOX2，PPh3·X2，或P(OR3)X2HET-NH2→HET-X 1、HONO；2、CuX，或KI，或HBF4，△2、O(C1-C3烷基)，即[OR]HET-X→HET-OR RO-，CuI，(DMF，或DMAc，或NMP)，△HET-OH→HET-OR堿，RX；或CH2N23、羥基取代基HET-NH2→HET-OH 1、HONO；2、H3O+，△HET-OMe→HET-OH 48％HBr，△；或BBr34、氰基取代基HET-NH2→HET-CN 1、HONO；2、CuCNHET-X→HET-CN CuCN，(DMF，或DMAc，或NMP)，△；或CN-，△5、S(C1-C3烷基)；即[SR]HET-NH2→HET-SR 1、HONO；2、RSN，堿HET-X→HET-SR RS-，CuI，(DMF，或DMAc，或NMP)，△6、氨基取代基HET-NO2→HET-NH2H2，催化劑(即Pt或Pd)7、氫取代基HET-X→HET-H H2，催化劑，或R3SnH，2，2′-偶氮二(2-甲基丙腈)，△HET-OH→HET-H 1、5-氯-1-苯基四唑2、H2，催化劑HET-NH2→HET-H 1、HONO，2、H3PO2
HET-CH2Pn→HET-H H2，催化劑(即Pd)(如果芐基在雜環(huán)中連接到氮上則使用它)HET-SR→HET-H 阮內(nèi)Ni在制備本發(fā)明的某些化合物時(shí)，特別是在制備6-異噁唑-吲哚和6-吡唑-吲哚時(shí)，6-?；?取代的四氫苯并[cd]吲哚是較佳的中間體。6-?；〈倪胚峥墒褂萌缌鞒?0中所示的，結(jié)構(gòu)式30的6-碘-取代的吲哚通過幾個(gè)途徑制得。其中R1，R2和Z的定義同上。
流程20
在如流程20所示的優(yōu)選制備方法中，使腈32在標(biāo)準(zhǔn)條件下與有機(jī)金屬試劑，例如格利雅試劑接觸，以制備6-?；苌?4。對(duì)于這一反應(yīng)來說，Z較佳為三異丙硅烷基。此外，可先制備結(jié)構(gòu)式36的6-炔中間體，然后將其氫化，以獲得?；苌?8。這種方法可提供一個(gè)與羰基鄰位的亞甲基。盡管1-氮最好是未加保護(hù)的，即Z是氫，但在此方法中Z可以是氨基保護(hù)基團(tuán)，例如苯甲酰基。結(jié)構(gòu)式30的化合物可以與鈀催化劑Pd(PPh3)4[其中ph是苯基]和錫炔化合物R12-c∫c-Sn(CH3)3接觸，其中R12是C1-C7烷基，取代的C1-C7烷基，芳基(C1-C3烷基)，取代的芳基(C1-C3烷基)，或C3-C7環(huán)烷基。這一反應(yīng)通常在溶劑中，例如在甲苯中于提高的溫度下，例如在約100℃下進(jìn)行。一般情況下，過量的錫炔與約0.25當(dāng)量的以結(jié)構(gòu)式30為基礎(chǔ)的鈀化合物一起使用。然后使6-炔36在水中與HgSO4接觸，以產(chǎn)出酮38。如果需要，可將相應(yīng)的1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚用于與流程20類似的反應(yīng)流程中，繼而進(jìn)行氧化步驟以產(chǎn)出結(jié)構(gòu)式38的化合物。在此情況下，對(duì)于1-氮的較佳保護(hù)基團(tuán)(即Z)是苯甲酰基或三苯甲基。
在流程21所示的另一個(gè)制備方法中，6-碘代衍生物30可用于直接制備某些6-?；衔铩Ｈ缬嘘P(guān)芳基鹵的文獻(xiàn)[A.Schoenberg和R.F.Heck，J.Org.Chem.，39，P.3327(1974)；以及A.Schoenberq，I.Bartoletti和R.F.Heck，J.Org.Chem.，39，P.3318(1974)]中所述，這是通過將6-碘化合物在鈀催化劑Pd(PPh3)4[其中Ph是苯基]存在的條件下與三烷基錫配合物和一氧化碳接觸而完成的。雖然保護(hù)基團(tuán)Z(如二乙基氨基甲?；?可用于此方法中，但該方法也可在Z是氫，或在除去保護(hù)基團(tuán)的條件下完成，以產(chǎn)出結(jié)構(gòu)式40的化合物，其中的R1，R2和R12均如以上所定義。此外，相應(yīng)的二氫吲哚可在流程21的步驟中使用，繼而經(jīng)氧化步驟以產(chǎn)出結(jié)構(gòu)式40的化合物。
流程號(hào)21
該領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，本文所討論的任何反應(yīng)流程、試劑和步驟的改變，對(duì)于本發(fā)明的某些實(shí)施方案而言可能是希望的或者是必需的。這些改變將被認(rèn)為屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
下述的實(shí)施例進(jìn)一步解釋制備本發(fā)明化合物的方法。所提供的實(shí)施例僅僅是為了解釋本發(fā)明而決不是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
在本發(fā)明實(shí)施例中所使用的術(shù)語和縮寫符號(hào)具有它們通常的含義，只是另有標(biāo)明的除外，例如＂℃＂表示攝氏度；＂N＂表示標(biāo)準(zhǔn)的或標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)；＂mmol＂表示毫摩爾；＂g＂表示克；＂ml＂表示毫升；＂M＂表示摩示；＂min＂表示分；＂hr＂表示小時(shí)；＂NMR＂表示核磁共振；＂IR＂表示紅外光譜；＂U.V.＂表示紫外光譜；而＂MS＂表示質(zhì)譜。
實(shí)施例1A、制備(±)-1-苯甲?；?6-氰基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[c，d]吲哚在N2氣氛下，向(±)-1-苯甲?；?6-溴-4-(二正丙氨基)六氫苯并[cd]吲哚(5.5g，12.5mmol)在DMF(100ml)中的溶液加入3.4g(37.5mmol)的CuCN和7.1g(37.5mmol)的CuI，然后在140℃下攪拌該反應(yīng)混合物6小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒在冰上，用水稀釋，添加CH2Cl2并攪拌30分鐘。該混合物用硅藻土填料過濾，濾液用CH2Cl2萃取兩次。有機(jī)溶液用飽和NaCl溶液洗滌兩次。CH2Cl2溶液用MgSO4干燥然后將其蒸發(fā)，結(jié)果得到4g固體。在硅膠上用1∶19MeOH/CH2Cl2作為洗脫液對(duì)此粗產(chǎn)品進(jìn)行色譜法分離，得到3g(62％)產(chǎn)物。
B、制備(-)(2aR，4S)-1-苯甲?；?6-氰基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚向(-)6-溴代化合物(30.0g；0.068mol)在500mlDMF中的溶液加入CuCN(18.3g；0.2mol)和CuI(38.0g；0.2mol)。然后在140℃下攪拌該混合物6小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入4升水中。收集沉淀物并用水洗滌幾次。將該沉淀物懸浮在稀NH4OH中，并用乙酸乙酯漿化。全部混合物通過硅藻土填料過濾。分離該乙酸乙酯溶液并用鹽水溶液洗滌。干燥該乙酸乙酯溶液(MgSO4)并將其濃縮至干，結(jié)果得到21.3g(-)-6-腈。
C、制備實(shí)施例1B的(+)(2aS，4R)-6-氰基對(duì)應(yīng)物以與上述實(shí)施例1B類似的方法，在300mlDMF中使(+)-6-溴代化合物(17.1g；0.039mol)與CuCN(10.75g；0.12mol)，和CuI(22.8g；0.12mol)接觸，得到11.6克(+)-6-氰基化合物。
實(shí)施例2制備(±)-6-氰基-4-(二正丙氨基-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚在N2氣氛下，向攪拌著的4.8g(0.0124mol)(±)-1-苯甲?；?6-氰基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚在200ml冷卻到-78℃的THF中的溶液，加入16ml(0.025mol)1.6M正丁基鋰在己烷中的溶液。將該反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然后讓其升溫至-20℃。向該反應(yīng)混合物中加入100ml1NHCl。用乙醚萃取該混合物一次。加入冷的5N NaOH溶液以使該酸性溶液變成堿性。用CH2Cl2萃取該堿性混合物兩次。將合并的有機(jī)溶液用飽和NaCl溶液洗滌。用MgSO4干燥該CH2Cl2溶液并蒸發(fā)，得到4g油狀物。在硅膠柱上用乙酸乙酯作洗脫液對(duì)此油狀物進(jìn)行色譜法分離，得到3g(85％)油狀產(chǎn)物，它在靜置時(shí)固化。
實(shí)施例3制備(+)(2aS，4R)-1-三苯甲基-6-氰基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚在室溫下，向(+)(2aS，4R)-6-氰基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚(12.8g，0.045mol)和三乙胺(4.5g，0.045mol)在400ml二氯甲烷中的溶液，滴加三苯甲基氯(三苯甲基的氯化物)(12.6g，0.045mol)在100ml二氯甲烷中的溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。用水和冷的1N HCl萃取反應(yīng)混合物。分別用飽和NaHCO3溶液和飽和鹽水溶液洗滌該有機(jī)溶液。將有機(jī)層干燥(MgSO4)并在真空中濃縮至于，得到一種殘留物。將該殘留物用溫?zé)峒和闈{化，再冷卻并過濾，以去除不溶物。將濾液濃縮成一種油狀物。將該油狀物進(jìn)行色譜分離(硅膠柱，20％乙酸乙酯在已烷中的溶液)，得到20.6g(+)-三苯甲基腈實(shí)施例4制備(+)(2aS，4R)-6-乙?；?4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚將2.4g(4.6mmol)(+)-1-三苯甲基-6-氰基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚在100mlTHF中的溶液，用25ml2.0M甲基鎂化溴在乙醚中的溶液處理。將該反應(yīng)混合物回流加熱16小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物，并且加入飽和的NH4Cl溶液以使過量的格利雅試劑分解。用乙酸乙酯萃取該反應(yīng)混合物。將該有機(jī)溶液蒸發(fā)，得到一種油狀物。將該油狀物溶于25ml5NHCl中，并將該溶液在室溫下攪拌30分鐘。加入過量的濃NH4OH溶液以使該酸性溶液變成堿性。用乙酸乙酯萃取該堿性混合物兩次。將合并的有機(jī)溶液用飽和NaCl溶液洗滌一次并用MgSO4干燥。蒸發(fā)該乙酸乙酯溶液，產(chǎn)出1.4克油狀物。在硅膠上用乙酸乙酯作為洗脫液對(duì)這一油狀物進(jìn)行色譜分離，得到1.2g(87％)的產(chǎn)物。將該產(chǎn)物置己烷中進(jìn)行重結(jié)晶，產(chǎn)出840mg產(chǎn)物(+)酮。mp＝121-122℃。
實(shí)施例5制備(±)-6-乙酰基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚將0.5g(1.8mmol)(±)-6-氰基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚在75ml苯中的溶液用5ml2.0M甲基溴化鎂在乙醚中的溶液處理。將反應(yīng)混合物回流加熱兩天。冷卻該反應(yīng)混合物，加入飽和的NH4Cl溶液以使過量的格利雅試劑分解。分離苯層并用飽和NH4Cl溶液洗滌一次。蒸發(fā)該有機(jī)溶液，得到一種油狀物。將該油狀物溶解于25ml5N HCl中，并在室溫下將該溶液攪拌30分鐘。加入過量的濃NH4OH溶液使該酸性溶液變成堿性。用CH2Cl2萃取該堿性混合物二次。將合并的有機(jī)溶液用飽和NaCl溶液洗滌一次并用MgSO4干燥。蒸發(fā)該CH2Cl2溶液，產(chǎn)出0.5g油狀物。在硅膠柱上以乙酸乙酯作為洗脫液對(duì)這種油狀物進(jìn)行色譜分離，得到0.4g(75％)的油狀產(chǎn)物，它在靜置時(shí)固化。mp＝76-77℃實(shí)施例6制備(+)(2aS，4R)-6-(3-吡唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚·2HCl將(+)-1-三苯甲基-6-乙酰基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚(1.67g，3mmol)和3ml三(二甲氨基)甲烷在50ml甲苯中的溶液回流加熱5小時(shí)，將反應(yīng)物在真空中濃縮并將殘留物溶于100mlCH3OH中。向該CH3OH溶液添加2ml85％的肼并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。向反應(yīng)混合物加入50ml的1NHCl并再攪拌1小時(shí)。將該溶液在真空中濃縮以去除CH3OH，并用乙酸乙酯萃取該酸性溶液。分出該酸性溶液并往其中加入過量的濃NH4OH以使其變成堿性。用乙酸乙酯萃取該堿性混合物。用鹽水溶液洗滌該乙酸乙酯溶液，將其干燥(MgSO4)并在真空中濃縮，得到900mg油狀物。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱(閃蒸柱，乙酸乙酯)進(jìn)行色譜分離，產(chǎn)出700mg吡唑化合物。將該油狀物溶于50mlCH3OH并往該溶液中加入2當(dāng)量的0.1N HCl溶液。將溶液在真空中濃縮，將殘留物置乙醇/乙醚中進(jìn)行重結(jié)晶。產(chǎn)率-400mgmp＝260℃dMS m/e 324(FD)對(duì)C20H28N4·2HCl的計(jì)算分析理論值C，60.45；H，7.61；N，14.1；實(shí)測(cè)值C，60.21；H，7.60；N，14.6。
實(shí)施例7制備(±)-6-(5-異噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲唑·2HCl
在N2氣氛下，向(±)-6-乙酰基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚(2.3g，7.7mmol)和三乙胺(1.1ml，8mmol)在90ml CH2Cl2中的溶液滴加2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯。在室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。用水和1N HCl萃取該CH2Cl2溶液。分別用飽和NaHCO3溶液和鹽水溶液洗滌該有機(jī)溶液。將該CH2Cl2溶液干燥(MgSO4)并在真空中濃縮，得到3.3g1-氨基甲酰二氫吲哚。
將這種1-氨基甲酰二氫吲哚(3.3g，7.7mmol)和三(二甲氨基)甲烷(5ml)在70ml甲苯中的溶液回流加熱16小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮至干。將殘留物溶于50ml乙酸中并加入羥基胺氫氯化物(2.5g，36mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)，然后將其在真空中濃縮至干。將殘留物懸浮于水中并向該混合物添加過量的濃NH4OH。用CH2Cl2萃取該堿性混合物。將所獲有機(jī)溶液用鹽水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，并在真空中濃縮，得到3.1g油狀物。對(duì)該粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜分離(閃蒸柱，硅膠，20％己烷在乙酸乙酯中的溶液)，產(chǎn)出2.0g(±)-1-氨基甲酰-6-異噁唑基二氫吲哚。
將這種異噁唑氨基甲酸酯溶于20ml乙酸中，同時(shí)加入1g鋅粉。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過硅藻土填料過濾，將濾液在真空中濃縮至干。將殘留物懸浮于飽和NaHCO3溶液中并用CH2Cl2萃取。將該有機(jī)溶液用鹽水溶液洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到一種油狀物。對(duì)該粗產(chǎn)品進(jìn)行色譜分離(閃蒸柱，硅膠，乙酸乙酯)，得到500mg異噁唑二氫吲哚。將產(chǎn)物溶于50mlCH3OH中并加入2當(dāng)量0.1N HCl。將該溶液濃縮至干并將殘留物置乙醇/乙醚中結(jié)晶，得到85mg作為二氫氯化物的異噁唑取代產(chǎn)物。mp＝226℃dMS m/e 325(FD)對(duì)C20H27N3O·2HCl的計(jì)算分析理論值C，60.30；H，7.34；N，10.55；實(shí)測(cè)值C，58.83；H，7.18；N，10.01實(shí)施例8制備(+)(2aS，4R)-6-(3-異噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚·2HCl將(+)-1-三苯甲基-6-乙?；?4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚(3.33g，6mmol)，5g羥基胺氫氯化物，20ml吡啶和30ml乙醇共同構(gòu)成的溶液回流加熱16小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮至干，將殘留物溶于5N HCl中。用乙酸乙酯萃取該酸性混合物。用過量的濃NH4OH溶液使酸性溶液變成堿性，并用乙酸乙酯萃取。用鹽水溶液洗滌該乙酸乙酯溶液，將其干燥(MgSO4)并在真空中濃縮。得到1.5g粗產(chǎn)物，并對(duì)其進(jìn)行色譜分離(閃蒸柱，硅膠，乙酸乙酯)，得到1.2g肟。mp＝129-130℃在N2氣氛中并在攪拌下，向這種肟(1.2g，3.8mmol)在100ml冷卻到-5℃的THF中的溶液滴加正丁基鋰(1.6M己烷溶液)。繼續(xù)冷卻和攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。同時(shí)向該反應(yīng)混合物加入2ml(26mmol)DMF，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒進(jìn)50ml1NH2SO4中并在蒸汽浴上溫?zé)嵩撍嵝匀芤?小時(shí)。冷卻該酸性溶液，用乙醚萃取，然后用過量的5N NaOH將其變成堿性。將有機(jī)層用鹽水溶液洗滌、干燥(MgSO4)并在真空中濃縮，得到1g油狀物。對(duì)該油狀物進(jìn)行色譜分離(閃蒸柱，硅膠，乙酸乙酯)，產(chǎn)出500mg油狀產(chǎn)物。將其溶于50ml CH3OH并往其中加入2當(dāng)量的0.1N HCl。將該溶液在真空中濃縮至干，并將殘留物置乙醇/乙醚中結(jié)晶。結(jié)晶后得到300mg 6-異噁唑基二氫氯化物產(chǎn)品。mp＝215℃dMS m/e 325(FD)實(shí)施例9制備(±)-1-苯甲酰基-6-[4-(2-氨基噻唑基)]-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚向(±)-6-乙酰基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚(205mg，0.7mmol)和三乙胺(81mg，0.8mmol)在20mlCH2Cl2中的溶液加入苯甲酰氯(112mg，0.8mmol)在20mlCH2Cl2中的溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。將反應(yīng)混合物依次用水、飽和NaHCO3溶液、鹽水溶液洗滌并將其干燥(MgSO4)。在真空中將有機(jī)層濃縮至干，得到200mg苯甲酰衍生物。
將這種N-苯甲?；衔?200mg，0.5mmol)在20ml乙酸中的溶液用HBr(氣體)飽和。向該溶液中滴加溴(0.2ml)在5ml乙酸中的溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)物30分鐘，然后在真空中濃縮至干。將殘留物溶于30ml乙醇中，然后加入500mg硫脲，并將混合物回流加熱16小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮至干并將殘留物溶于水中。加入過量的飽和NH4OH以使該酸性溶液變成堿性。用CH2Cl2萃取該堿性混合物。將此有機(jī)溶液用鹽水溶液洗滌。干燥(MgSO4)并蒸發(fā)至干，得到200mg油狀物。對(duì)油狀物進(jìn)行色譜分離(閃蒸柱，硅膠，乙酸乙酯)，得到140mg名稱為氨基噻唑基化合物的物質(zhì)。MS m/e 460(FD)實(shí)施例10制備(+)(2aS，4R)-6-(5-異噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚·2HCl向(+)(2aS，4R)-6-乙?；?4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚(1.7g，5，7mmol)和三乙胺(0.8ml，6mmol)在90mlCH2Cl2中的溶液滴加2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.3g.6mmol)在10mlCH2Cl2中的溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后用水和1NHCl萃取。依次用飽和NaHCO3溶液和飽和鹽水溶液洗滌該有機(jī)溶液，用MgSO3干燥，然后將其在真空中濃縮至干，得到2.5g1-氨基甲酰二氫吲哚。
將1-氨基甲酰二氫吲哚(2.5g，5.7mmol)和三(二甲氨基)甲烷(5ml)在100ml甲苯中的溶液在回流加熱下攪拌16小時(shí)。16小時(shí)后將反應(yīng)混合物于真空中濃縮至干。將所獲殘留物溶于50ml乙酸中并添加1.5g(22mmol)羥基胺氫氯化物溶液。將所獲反應(yīng)混合物于室溫下攪拌16小時(shí)，然后在真空中濃縮至干。將所獲殘留物懸浮于水中并加入過量的濃NH4OH溶液以使該混合物變成堿性。然后用CH2Cl2萃取此堿性混合物，將所獲有機(jī)萃取液用飽和鹽水溶液洗滌并用MgSO4干燥，然后在真空中濃縮，得到2.1g油狀物。對(duì)此油狀物進(jìn)行色譜分離(閃蒸柱，硅膠，EtOAc)，產(chǎn)出1.9g(+)(2aS，4R)-6-異噁唑基二氫吲哚。將上述化合物溶于30ml乙酸中并立刻將1.5g鋅粉全部加入。在室溫下攪拌所獲反應(yīng)混合物4小時(shí)，接著通過硅藻土填料過濾。然后將所獲濾液在真空中濃縮至干。將所獲殘留物懸浮于飽和NaHCO3溶液中，然后用CH2Cl2萃取。接著用飽和鹽水洗滌萃取液，用MgSO4干燥并在真空中濃縮，得到一種油狀物。對(duì)此油狀物進(jìn)行色譜分離(閃蒸柱，硅膠，EtOAc)，得到400mg異噁唑基二氫吲哚，將這種化合物溶于50ml甲醇中并加入2當(dāng)量的0.1HCl。將所獲溶液在真空中濃縮至干，然后將殘留物置乙醇/乙醚中結(jié)果，得到170mg標(biāo)題化合物。mp＝235℃dMS m/e 325(FD)[α]D+27.29°(MeOH)對(duì)C20H27N3O·2HCl的計(jì)算分析理論值C，60.30；H，7.34；N，10.55；實(shí)測(cè)值C，60.53；H，7.54；N，10.25實(shí)施例11制備(一)(2aR，4S)-6-(5-異噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚·2HCl使用2.5g(8.3mmol)(一)(2aR，4S)-6-乙酰基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并(吲哚)(基本上按實(shí)施例4所述方法制備)和1.5g(22mmol)羥胺氫氯化物溶液，基本按照以上實(shí)施例10所述的方法來制備標(biāo)題化合物。這種反應(yīng)程序的結(jié)果得到500mg標(biāo)題化合物。m.p.235℃dMS m/e 325(FD)[α]D-29.18°(MeOH)對(duì)C20H27N3O·2HCl的計(jì)算分析理論值C，60.30；H，7.34；N，10.55；實(shí)測(cè)值C，60.11；H，7.41；N，10.43實(shí)施例12制備(一)(2aR，4S)-6-(3-苯基噁二唑-5-基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚將49mg(2.1mmol)鈉溶于35ml乙醇中，制得乙醇鈉溶液。將苯羥基脒(1.73g，12.71mmol)和6-乙氧基羰基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚(890mg，2.1mmol)加入該乙醇鹽溶液中，將所獲溶液回流加熱并在該溫度下攪拌6.25小時(shí)，然后在室溫下攪拌過夜。第二天早晨另外添加乙醇鈉溶液(50mg鈉在10ml乙醇中的溶液)，并將反應(yīng)混合物在回流加熱下再次攪拌過夜。下一個(gè)早晨向反應(yīng)混合物中加水，所得溶液用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液依次用水和飽和鹽水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到2.33g褐色的油狀物。該油狀物經(jīng)閃蒸色譜分離[2.5％異丙醇在氯仿中的溶液(NH4OH)]，得到260mg淡黃色固體的標(biāo)題產(chǎn)物。將這種產(chǎn)物置己烷中進(jìn)行重結(jié)晶以使其純化。
對(duì)C25H30N4O的計(jì)算分析理論值；C，74.59；H，7.51；N，13.92；實(shí)測(cè)值C，74.59；H，7.52；N，13.90；
實(shí)施例13制備(一)(2aR，4S)-6-(2-呋喃基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚向一個(gè)用螺紋密封的，內(nèi)裝13ml干燥四氫呋喃的試管內(nèi)加入1.2g(2.46mmol)的(+)(2aS，4R)-1-芐基-6-碘-4(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚，968mg(2.71mmol)的2-(三丁基甲錫烷基)呋喃和200mg的雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物。然后將所得混合物用氬脫氣15分鐘。脫氣后用聚四氟乙烯蓋密封，將內(nèi)容物在回流溫度下加熱24小時(shí)。24小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物，過濾并在真空中濃縮，得到一種粘性的橙色油狀物。在硅膠柱上用60％乙酸乙酯/己烷加0.5％氫氧化銨作為洗脫液對(duì)這種油狀物進(jìn)行閃蒸色譜分離，結(jié)果以61％的產(chǎn)率得到被保護(hù)的標(biāo)題化合物的類似物。
將上述被保護(hù)的類似物(635mg，1.4mmol)溶于10ml干燥的四氫呋喃中，將所得溶液冷卻至-78℃。待其一旦冷卻，便將1.5ml(2.39mmol)1.7M正丁基鋰在乙烷中的溶液通過注射器滴加進(jìn)去。一旦將正丁基鋰全部加入，便將該反應(yīng)混合物加熱至室溫，用飽和的NaHCO3溶液急冷反應(yīng)混合物，然后使其在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配，含水層用乙酸乙酯萃取，然后將各有機(jī)層合并，用飽和鹽水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到粘性的橙色油狀物。在硅膠柱上(用20％乙酸乙酯/己烷加0.5％氫氧化銨洗脫)對(duì)此油狀物進(jìn)行色譜分離，得到161mg淺黃色油狀的標(biāo)題化合物。MS m/e 324(FD)[α]D-45.63°(MeOH)
對(duì)C21H28N2O的計(jì)算分析理論值C，77.4；H，8.70；N，8.63；實(shí)測(cè)值C，78.74；H，8.82；N，8.27實(shí)施例14制備(+)(2aS，4R)-6-(2-呋喃基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚基本上按照以上實(shí)施例13所述的方法，使用1.5g(3.07mmol)的(一)(2aR，4S)-1-芐基-6-碘-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚，250mg雙(三苯基膦)鈀II的氯化物和1.21g(3.38mmol)2-(三丁基甲錫烷基)呋喃來制備標(biāo)題化合物，得到592mg標(biāo)題化合物，它是粘性的褐色油狀物。MS m/e 325.22(FD)[α]D+42.0°(MeOH)對(duì)C21H28N2O的計(jì)算分析理論值C，77.74；H，8.70；N，8.63；實(shí)測(cè)值C，77.59；H，8.10；N，8.83實(shí)施例15制備(一)(2aR，4S)-6-(3-呋喃基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚基本上按照以上實(shí)施例13所述的方法，使用1.5g(3.07mmol)的(+)(2aS，4R)-1-芐基-6-碘-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚，1.21g(3.38mmol)的3-(三丁基甲錫烷基)呋喃和250mg雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物來制備標(biāo)題化合物，得到711mg標(biāo)題產(chǎn)物，它是一種淺黃色粘性的油狀物。MS m/e 324(FD)對(duì)C21H28N2O計(jì)算分析理論值C，77.24；H，8.70；N，8.63；實(shí)測(cè)值C，77.49；H，8.68；N，8.45實(shí)施例16制備(+)(2aS，4R)-6-(2-苯硫基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚基本上按以上實(shí)施例13所述的方法，使用1.5g(3.1mmol)的(一)(2aR，4S)-1-芐基-6-碘-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚，150mg雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物和1.27g(3.41mmol)的2-(三丁基甲錫烷基)噻吩來制備標(biāo)題化合物，得到719mg淡褐色粘性油狀的標(biāo)題化合物。MS m/e 341(FD)對(duì)C21H28N2S的計(jì)算分析理論值C，74.07；H，8.29；N，18.60；S，9.42；實(shí)測(cè)值C，74.24；H，8.60；N，7.52；S，9.15實(shí)施例17制備(+)(2aS，4R)-6-(2-吡啶基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚基本上按照以上實(shí)施例13所述的方法，使用1.50g(3.07mmol)的(一)(2aR，4S)-1-芐基-6-碘-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚，250mg雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物和1.24g(3.38mmol)的2-(三丁基甲錫烷基)吡啶來制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)出474mg無色泡沫狀的標(biāo)題化合物。將該泡沫溶于乙醚中，然后用鹽酸在甲醇中的飽和溶液來處理所得溶液，制得該標(biāo)題化合物的氫氯化物鹽。將其在真空中膿縮后，產(chǎn)出由這種鹽構(gòu)成的黃色泡沫狀物。MS m/e 336.24(FD)對(duì)C22H29N3·HCl的計(jì)算分析理論值C，71.04；H，8.13；N，11.30；實(shí)測(cè)值C，70.60；H，8.46；N，10.58實(shí)施例18制備(+)(2aS，4R)-6-(3-吡啶基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚基本上按照以上實(shí)施例13所述的步驟，使用1.50g(3.07mmol)的(一)(2aR，4S)-1-芐基-6-碘-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚，250mg雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物和1.24g(3.38mmol)3-(三丁基甲錫烷基)吡啶來制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)出475mg淺黃色油狀的標(biāo)題化合物。將該油狀物溶于乙醚中，然后加入鹽酸在甲醇中的飽和溶液，制得標(biāo)題化合物的雙鹽酸鹽。一旦加入過量的鹽酸，便將該混合物在真空中濃縮，得到一種淺黃色的泡沫狀物。MS m/e 326.24(FD)對(duì)C22H29N3·2HCl的計(jì)算分析理論值C，64.70；H，7.65N，7.29；
實(shí)測(cè)值C，65.84；H，7.55；N，9.76實(shí)施例19制備(一)(2aR，4S)-6-(2-噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚A、2-三丁基甲錫烷基噁唑?qū)?.00g(14.5mmol)噁唑在-78℃的25mlTHF中的溶液用1.43M丁基鋰在己烷中的溶液處理。攪拌30分鐘后，添加3.93ml(14.5mmol)三丁基氯化錫，使該溶液溫?zé)嶂潦覝?。?dāng)大部分溶劑在真空中蒸發(fā)后，再繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將所得殘留物加入50ml己烷中，用濾槽來過濾分離產(chǎn)生的沉淀物。從濾液中蒸去溶劑，得到5.13g無色油狀物，用NMR對(duì)其鑒定，證明它是2-甲錫烷基衍生物加少量的四丁基錫烷。
B、(一)(2aR，4S)-1-苯甲酰基-6-(2-惡唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚將以上制得的5.0g(13.8mmol)粗2-三丁基甲錫烷基噁唑和6.8g(13.9mmol)的(+)(2aS，4R)-1-苯?；?6-碘-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲唑在100ml甲苯中的溶液，用0.7g(0.6mmol)四(三苯基膦)鈀處理，然后在氮?dú)庀禄亓骷訜?0小時(shí)，待冷卻后，將該反應(yīng)混合物用飽和鹽水溶液洗滌，然后用Na2SO4干燥，真空濃縮，得到一種粘性的油狀物，在硅膠柱上對(duì)其進(jìn)行色譜分離，使用由甲苯到1∶1甲苯/EtOAc的溶劑梯度方法。將柱上的產(chǎn)物溶于1M HCl中。然后用乙醚洗滌此溶液，用5M NaOH使其堿化，并用CH2Cl2萃取。在真空中濃縮該萃取液，得到約4g褐色油狀物。當(dāng)這種油狀物溶于戊烷時(shí)，分離出少量的紅/褐色樹脂，留下透明的黃色溶液。將該樹脂分出并蒸發(fā)戊烷，得到一種殘留物。將此殘留物溶于少量CH2Cl2中并緩慢地加入異辛烷以使殘留物結(jié)晶。結(jié)晶的(一)(2aR，4S)-1-苯?；?6-(2-噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚共收集四次，重量2.63g，mp＝103-4℃C、(一)(2aR，4S)-6-(2-噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚在-78℃下攪拌上述1.00g(2.33mmol)苯?；衔镌?5mlTHF中的溶液，伴隨加入3.0ml(4.29mmol)1.43M丁基鋰在己烷中的溶液。讓所得溶液溫?zé)嶂?℃，然后將其倒入水中并用CH2Cl2萃取。然后該CH2Cl2萃取液再用1M HCl萃取。將所得含水萃取液用1M NaOH堿化，再用CH2Cl2萃取。用Na2SO4干燥后，在真空中濃縮該萃取液，得到粘性油狀的標(biāo)題化合物。MS m/e 326(FD)[α]D＝-60°(MeOH)對(duì)C20H27N3O的計(jì)算分析理論值；C，73.81；H，8.36；N，12.91；實(shí)測(cè)值C，73.37；H，8.26；N，12.09實(shí)施例20制備(一)(2aR，4S)-6-(5-異噁唑基)-4-[二(環(huán)丙甲基)氯基]-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚向(一)(2aR，4S)-6-乙?；?4-[二(環(huán)丙甲基)氨基]-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚(2.5g，7.7mmol)和三乙胺(1.1ml，8mmol)在90ml CH2Cl2中的溶液滴加2，2，2-三氯乙基氯代甲酸酯(1.7g，8mmol)在10ml CH2Cl2中的溶液。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后用水和1N HCl萃取。將該有機(jī)溶液先后用飽和NaHCO3溶液和飽和鹽水溶液洗滌，用MgSO4干燥，然后真空濃縮至干，得到3.1g氨基甲酰二氫吲哚。
將1-氨基甲酰二氫吲哚(3.1g，6.2mmol)和三(二甲氨基)甲烷(5ml)在100ml甲苯中的溶液于回流加熱下攪拌16小時(shí)。16小時(shí)后，真空濃縮該反應(yīng)混合物至干。將所獲殘留物溶解于50ml乙酸中并加入2.0g(29mmol)鹽酸羥胺溶液。在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)，然后將其在真空中濃縮至干。將所得殘留物懸浮于水中并加入過量的NH4OH溶液以堿化該混合物。然后將堿性混合物用CH2Cl2萃取，所得的有機(jī)萃取液用飽和鹽水溶液洗滌，用MgSO4干燥，然后真空濃縮，得到2.1g油狀物。對(duì)這種油狀物進(jìn)行色譜分離(閃蒸柱，硅膠，EtOAc)，產(chǎn)出1.7g被保護(hù)的(一)(2aR，4S)-6-異噁唑基二氫吲哚。
將上述化合物(1.7g，3.2mmol)溶于30ml乙酸中，并立刻加入1.5g鋅粉。將所得的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后通過硅藻土填料過濾，接著將獲得的濾液在真空中濃縮至干。將所得殘留物懸浮在飽和的NaHCO3溶液中，用CH2Cl2對(duì)其進(jìn)行萃取，然后用飽和鹽水溶液洗滌該有機(jī)萃取液，用MgSO4干燥并真空濃縮，得到一種油狀物。對(duì)此油狀物進(jìn)行色譜分離(閃蒸柱，硅膠，EtOAc)，得到660mg標(biāo)題化合物。
實(shí)施例21制備(+)(4S)-6-(3-異噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚將(+)-6-(3-異噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚(180mg，0.5mmol)和1g MnO2在40mlCH2Cl2中的混合物以50-55KHz聲波處理2小時(shí)。在該段時(shí)間內(nèi)將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂粱亓鳒囟?。將反?yīng)混合物通過硅藻土填料過濾，濾液經(jīng)真空濃縮至干。對(duì)殘留物進(jìn)行色譜分離(閃蒸柱，硅膠，乙酸乙酯)，得到50mg油狀的異惡唑吲哚產(chǎn)物。
實(shí)施例22制備(一)(4R)-6-(3-異噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚將(一)(2aR，4S)-6-(3-異噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚(400mg，1.2mmol)和1g MnO2在100ml CH2Cl2中的混合物以50-55KHz的聲波處理4小時(shí)。在該段時(shí)間內(nèi)將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂粱亓鳒囟取Ｋ男r(shí)后，將反應(yīng)混合物通過硅藻土填料過濾并將濾液真空濃縮至干。對(duì)所得殘留物進(jìn)行色譜分離(閃蒸柱，硅膠，EtOAc)，得到55mg油狀的標(biāo)題產(chǎn)物。MS m/e 323(FD)NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90(t，6H)；1.2-1.6(m，5H)；2.2-3.6(m，8H)；6.6(S，1H)；6.9(S，1H)；7.2(d，1H)；7.4(d，1H)；8.0(bs，1H)；8.4(S，1H)。
實(shí)施例23制備(一)(4R)-6-(5-異噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，34，5-四氫苯并[cd]吲哚將(一)(2aR，4S)-6-(5-異噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚(253mg，0.8mmol)和1g MnO2在100ml CH2Cl2中的混合物用50-55KHz的聲波處理4小時(shí)。在該段時(shí)間內(nèi)將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂粱亓鳒囟取?小時(shí)后，將反應(yīng)混合物通過硅藻土填料過濾，并將濾液真空濃縮至干。對(duì)所得殘留物進(jìn)行色譜分離(閃蒸柱，硅膠，EtOAc)，得到130mg標(biāo)題產(chǎn)物。
在己烷中進(jìn)行重結(jié)晶，得到60mg純化的標(biāo)題產(chǎn)物。mp 126-127℃MS m/e 323(FD)對(duì)C20H25N3O的計(jì)算分析理論值C，74.27；H，7.79；N，12.99；實(shí)測(cè)值C，74.44；H，7.71；N，12.78實(shí)施例24制備(一)(4R)-6-(5-異噁唑基-4-[二(環(huán)丙甲基)氨基]-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚將(一)(2aR，4S)-6-(5-異噁唑基)-4-[二(環(huán)丙甲基)氨基]-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚(660mg，1.9mmol)和3g MnO2在100ml CH2Cl2中的混合物用50-55KHz的聲波處理4小時(shí)。在這段時(shí)間內(nèi)將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂粱亓鳒囟取?小時(shí)后，將反應(yīng)混合物通過硅藻土填料過濾，濾液真空濃縮至干。對(duì)所得殘留物進(jìn)行色譜分離(閃蒸柱，硅膠，EtOAc)，得到300mg標(biāo)題產(chǎn)物。在己烷中進(jìn)行重結(jié)晶，得到125mg純化的標(biāo)題產(chǎn)物。mp 146-147℃MS m/e 347(FD)對(duì)C22H25N3O的計(jì)算分析理論值C，76.05；H，7.25；N，12.09；實(shí)測(cè)值C，76.09；H，7.37；N，12.10實(shí)施例25制備(一)(4R)-6-(3-吡唑基)-4-[二(環(huán)丙甲基)氨基]-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚將(一)(4R)-6-乙酰基-4-[二(環(huán)丙甲基)氨基]-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚(0.5g，1.6mmol)和2ml三(二甲氨基)甲烷在100ml甲苯中的溶液回流加熱16小時(shí)。16小時(shí)后，將反應(yīng)溶液在真空中濃縮至干，將所得殘留物溶于100ml乙醇中。向該乙醇溶液加入2ml85％的肼溶液，將所得的反應(yīng)混合物在回流溫度下攪拌2小時(shí)。2小時(shí)后，再將反應(yīng)混合物在真空中濃縮至干。然后將所得殘留物溶于50ml 1N鹽酸中，并將該酸性溶液用EtOAc萃取。在用EtOAc萃取后，加入過量的濃NH4OH溶液以使該酸性溶液堿化。然后用EtOAc萃取此堿性混合物。有機(jī)萃取液用飽和鹽水溶液洗滌，再用MgSO4干燥，然后在真空中濃縮至干， 得到500mg油狀物。此油狀物經(jīng)色譜法(硅膠，閃蒸柱，EtOAc)提純，得到400mg油狀的標(biāo)題化合物。MS m/e 346(FD)NMR(300MHz，CDCl3)δ0.1(bS，4H)；0.5(m，4H)；0.95(m，2H)；1.3(dd，1H)；2.6-3.8(m，9H)；6.4(S，1H)；6.9(S，1H)；7.2(d，1H)；7.3(d，1H)；7.6(S，1H)；8.2(bS，1H)。
實(shí)施例26制備(一)(4R)-6-(3-吡唑基)-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚將(一)(4R)-6-乙酰基-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚(04g，13mmol)和2ml三(二甲氨基)甲烷在100ml甲苯中的溶液回流加熱16小時(shí)。在這段時(shí)間之后，真空濃縮該反應(yīng)溶液至干，并將所得殘留物溶于100ml乙醇中。將2ml85％的肼溶液加入該乙醇溶液中，將所得的反應(yīng)混合物在回流加熱下攪拌2小時(shí)。2小時(shí)后，將反應(yīng)溶液在真空中濃縮至干，將所得殘留物溶于50ml的1N鹽酸中。用EtOAc萃取該酸性溶液，然后加入過量的濃NH4OH溶液以使其堿化。接著將該堿性混合物用EtOAc萃取。用飽和鹽水溶液洗滌該有機(jī)萃取液，用MgSO4干燥，然后真空濃縮，得到一種油狀物。比油狀物經(jīng)色譜法(硅膠，閃蒸柱，EtOAc)提純，得到400mg油狀的標(biāo)題化合物。MS m/e 322(FD)NMR(300MHz CDCl3)δ0.9(t，6H)；1.5(m，4H)；2.4-2.6(m，4H)；2.8(dd，1H)；3.0(m，2H)；3.1-3.3(m，2H)；6.5(S，1H)；6.9(S，1H)；7.1(d，1H)；7.3(bS，1H)；7.7(d，1H)；8.1(bS，1H)。
實(shí)施例27制備(一)(4R)-6-(3-苯基噁二唑-5-基)-4-(二丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚將二氧化錳(200mg)加入(一)(2aR，4S)-6-(3-苯基噁二唑-5-基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚(40mg，0.1mmol)在15ml己烷中的溶液。然后將反應(yīng)混合物用50-55KHz聲波處理135分鐘，同時(shí)保持反應(yīng)溶液的溫度在25-35℃之間，在此段時(shí)間之后，將反應(yīng)混合物通過硅藻土填料過濾，并將所獲的固體依次用己烷和CH2Cl2洗滌。將濾液和有機(jī)洗滌液合并，所得溶液依次用水和飽和鹽水溶液洗滌，用Na2SO4干燥，然后真空濃縮，得到30mg橙色的膜狀物。將此膜狀物進(jìn)行閃蒸色譜提純[2∶3乙醚/己烷(NH4OH)]，得到70mg標(biāo)題產(chǎn)物。將此產(chǎn)物置CH2Cl2/己烷溶液體系中重結(jié)晶以將其純化，得到50mg淡綠色固體的標(biāo)題化合物。mp 154-155℃對(duì)C25H28N4O·0.25H2O的計(jì)算分析理論值C，74.14；H，7.09；N，13.83；實(shí)測(cè)值C，74.21；H，7.01；N，13.58；實(shí)施例28制備(一)(4R)-6-(2-噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚將(一)(2aR，4S)-6-(2-噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚(650mg，2.0mmol)在2.5g MnO2在30ml CH2Cl2中的混合物用50-55KHz聲波處理5小時(shí)。5小時(shí)后，反應(yīng)混合物用硅藻土填料過濾，將濾液真空濃縮至干。對(duì)所得殘留物進(jìn)行色譜分離(閃蒸柱，硅膠，1∶9EtOAc/甲苯)，產(chǎn)出一種固體，將其置異辛烷中重結(jié)晶，得到240mg標(biāo)題產(chǎn)物。mp 73-74℃MS m/e 324(FD)[α]D＝-60°(MeOH)對(duì)C20H25N3O的計(jì)算分析理論值C，74.27；H，7.79；N，12.99；實(shí)測(cè)值C，73.97；H，7.84；N，12.90；已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，結(jié)構(gòu)式1的本發(fā)明的化合物對(duì)腦中的5HT受體具有選擇性的親和性，而對(duì)其他受體具有更小的親和性。由于它們能夠連接到5HT受體上，所以結(jié)構(gòu)式1的化合物可用于治療那些需要改變5HT受體功能，特別是5-HT14和/或5HT10受體功能的疾病，但不會(huì)引起那些由較小選擇性的化合物所引起的副作用。這種改變可包括再生(興奮劑)或抑制(拮抗物)血清素的功能。這些病態(tài)包括焦慮、抑郁、胃酸分泌過多、高血壓、惡心、性功能障礙、識(shí)別障礙(cognition)、老年性癡呆、偏頭痛、消耗性疾病，如食欲混亂、酒精中毒和吸煙。上述病況可用藥物有效量的結(jié)構(gòu)式1的化合物或它們?cè)谒幬飳W(xué)上可接受的鹽來治療。
此處所用的術(shù)語＂藥物有效量＂代表能夠減輕特定疾病有害癥狀的本發(fā)明化合物的用量。服用本發(fā)明化合物的具體劑量當(dāng)然要根據(jù)具體情況而定，這些情況包括服用的化合物、服用的方法、被治療的特定病況，以及類似的考慮。該化合物可通過多種方式給藥，包括口服、直腸、透過皮膚、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或鼻內(nèi)給藥的方式。然而當(dāng)通過口服給藥時(shí)，一般用于預(yù)防性治療的單一劑量含有約0.01mg/kg至約50mg/kg的本發(fā)明的活性化合物。較佳的口服劑量是約0.1至約3.0mg/kg，理想的是約0.01至約0.1mg/kg。當(dāng)本化合物用于口服時(shí)，服用該化合物的次數(shù)可能每天要多于一次，例如約每8小時(shí)一次。對(duì)于做成大藥丸(bolus)的IV的給藥，其劑量為約10μg/kg至約300μg/kg，較佳為約20μg/kg至約50μg/kg。
進(jìn)行下述試驗(yàn)以證實(shí)結(jié)構(gòu)式1的化合物連接到5-HT受體上的能力。這些實(shí)驗(yàn)證實(shí)了在治療需改變5-HT受體功能的疾病(如以上所注明的疾病)中，結(jié)構(gòu)式1的化合物的有效性。
使用Taylor等人在J.Pharmacol.Exp.Ther.，236，118-125(1986)一書中所述改進(jìn)的結(jié)合試驗(yàn)(binding assay)來測(cè)定結(jié)構(gòu)式1的某些化合物在中樞5-HT1A受體處的親合力。用于結(jié)合試驗(yàn)的膜用雄性Sprague-Dawley鼠(150-250g)來制備。將該雄鼠斷頭殺死，并將腦快速冷凍并解剖，以獲得海馬體(hippocampi)。由海馬體取出的膜或是當(dāng)天制備，或是將海馬體冰凍貯存(-70℃)至制備的日子。通過使用Techmar Tissumizer(定位于65處15秒)在40體積的用冰冷卻的Tris-HCl緩沖液(50mM，PH7.4，22℃)中均化該組織，并將該均漿以39800xg離心分離10分鐘。然后將所得的丸狀物再懸浮在同樣的緩沖液中，并且將離心分離和再懸浮過程再重復(fù)三次，以洗滌該膜。在第二和第三次洗滌之間，將重新懸浮的膜于37℃培育10分鐘，以促進(jìn)內(nèi)生配體的去除。將最終的丸狀物再懸浮在67mM，PH7.4的Tris-HCl中，以使其濃度達(dá)到該組織的原始濕重2mg/200μl。將這種均漿冰凍貯存(-70℃)至結(jié)合試驗(yàn)日。用于結(jié)合試驗(yàn)的每根試管的最終體積為800μl，其中含有下列物質(zhì)Tris-HCl(50mM)，巴吉林(10μM)，CaCl2(3mM)，[3H]8-OH-DPAT(1.0nM)，感興趣藥物的適當(dāng)稀釋物，以及對(duì)于最終PH為7.4而言相當(dāng)于2mg原始組織濕重的膜的再懸浮物，將該測(cè)定試管在37℃下培育10分鐘，然后將內(nèi)容物通過GF/B過濾器(用0.5％聚氮丙啶預(yù)處理過的)迅速過濾，繼而用冰冷卻的緩沖液洗滌4次，每次1ml。用液體閃爍譜儀測(cè)定被過濾器所捕集的放射性的量，并且根據(jù)存在和缺少10μM 5-HT這兩種情況下的兩個(gè)[3H]8-OH-DPAT連接值之間的差別來確定結(jié)合到5-HT1A位置的特定的[3H]8-OH-DPAT。
在上述試驗(yàn)體系中，結(jié)構(gòu)式1的各種化合物的測(cè)定結(jié)果列于下表1。在表1中，第一欄列出了被測(cè)定化合物的實(shí)施例號(hào)，而第二欄列出了抑制50％(記作IC50)[3H]8-OH-DPAT連接所需的試驗(yàn)化合物(以纖摩爾濃度表示)的量。
表 1實(shí)施例號(hào) 在試管中5-HT1A連接(IC50，nM)21 0.6123 0.1027 7.1結(jié)構(gòu)式1的某些化合物在中樞5-HT1D結(jié)合位置處的親和性使用Heuring和Peroutka在J.Neurosci.，7，894(1987)一書中所述的改進(jìn)的結(jié)合試驗(yàn)法來確定。獲取牛的腦髓并剖出尾狀核，將其在-70℃下冰凍直至為進(jìn)行結(jié)合試驗(yàn)而制備膜的時(shí)候。在此時(shí)使用TechmarTissumizer(定位于65處15秒)將該組織在40體積的冰冷卻的Tris-HCl緩沖液(50mM，在22℃時(shí)PH7.4)中均化，并將該均漿以39800xg離心分離10分鐘。然后將所得丸狀物重新懸浮在同樣的緩沖液中，將離心分離和再懸浮過程再重復(fù)三次以洗滌該膜。在第二和第三次洗滌操作之間，將再懸浮的膜于37℃下培育10分鐘，以促進(jìn)內(nèi)生的5-HT的去除。為了在連接測(cè)定中使用，將最終的丸狀物懸浮在Tris緩沖液中，以使其濃度達(dá)到該組織的原始濕重25mg/ml。用于連接測(cè)定的每根試管的最終體積均為800μl，并裝有下列物質(zhì)Tris-HCl(50mM)，巴吉林(10μM)，抗壞血酸鹽(5.7mM)，CaCl2(3mM)；8-OH-DPAT(100nM，為掩蔽5-HT1A受體)，二甲基麥角酰胺(Mesulergine)(100nM，為掩蔽5-HT10受體)，[3H]5-HT(1.7-1.9nM)，對(duì)感興趣藥物的適當(dāng)稀釋劑，以及對(duì)最終PH為7.4而言相當(dāng)于5mg原組織濕重的膜的再懸浮物。將測(cè)定試管于37℃下培育10分鐘，然后將內(nèi)容物迅速通過GF/B過濾器(用0.5％聚氮丙啶預(yù)處理過的)過濾，接著用冰冷卻的緩沖液洗滌四次，每次1ml。用液體閃爍譜儀來測(cè)定被過濾器所捕集的放射性的量，并且根據(jù)存在和缺少10μM 5-HT這兩種情況下的兩個(gè)[3H]5-HT值之間的區(qū)別來確定結(jié)合到5-HT1D位置的特定的[3H]5-HT。
在上述試驗(yàn)體系中結(jié)構(gòu)式1的各種化合物的測(cè)定結(jié)果列于下表2。在表2中，第一欄列出了被測(cè)定化合物的實(shí)施例號(hào)，而第二欄列出了抑制50％(記作IC50)[3H]-5-HT結(jié)合所需的試驗(yàn)化合物(以纖摩爾表示)的量。
表 2試管中于5-HT1D受體的結(jié)合活性實(shí)施例號(hào)試管中5-HT10的結(jié)合(IC50，nM)21 18.6023 46.36本發(fā)明的化合物最好在服用前進(jìn)行配制，因而本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是一種藥物制劑，它含有本發(fā)明的化合物和藥物學(xué)上可接受的賦形劑。
本發(fā)明的藥物制劑是使用公知的方法和容易購得的組分而制成的。在制造本發(fā)明的組合物時(shí)，活性組分通常與賦形劑混合，或用賦形劑稀釋，或?qū)⑵浞忾]在作為載體的賦形劑內(nèi)，這種載體可以是以膠囊、香囊(sachet)、紙或其他容器的形式。當(dāng)賦形劑用作稀釋劑時(shí)，它可以是固體、半固體或液體物質(zhì)，它們的作用是作為有效成分的媒介物，載體或介質(zhì)。因而，組合物的形式可以是片劑、丸劑、粉劑、錠劑、香囊、扁囊劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液、糖漿、氣溶膠劑(作為固體或在流體介質(zhì)中)、軟膏劑(含有最多達(dá)10％的活性化合物重量)、軟的和硬的明膠膠囊劑、栓劑、無菌注射液和無菌包裝粉劑。
適宜賦形劑的某些實(shí)例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶態(tài)的纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿、以及甲基纖維素。該制劑可以附加地含有潤滑劑(如滑石粉、硬酯酸鎂和礦物油)，增濕劑、乳化劑和懸浮劑、防腐劑(如甲基和丙羥基苯甲酸酯)，增甜劑或香味劑。本發(fā)明的組合物可以按本領(lǐng)域公知的步驟進(jìn)行配制，以使得在患者服藥之后能迅速地、持久地或滯后地釋放活性組分。
本組合物最好以單次劑量的形式配制，每一劑量含約0.5至約50mg，更通常是含約1至10mg活性組分。術(shù)語＂單次劑量形式＂指的是實(shí)際上不連續(xù)的單位，它適于人和其他哺乳動(dòng)物的一次劑量，每一單元包含預(yù)先確定的，為了與適宜的藥物賦形劑相結(jié)合以產(chǎn)生所希望的治療效果而計(jì)算出來的活性物質(zhì)的量。
下面的配方實(shí)例僅僅是用于解釋本發(fā)明而決不是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
配方1使用下列組分制備硬質(zhì)明膠膠囊數(shù)量(mg/膠囊)(+)-6-(3-異噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚 25淀粉，干燥的 425硬脂酸鎂 10總計(jì) 460mg把上述組分混合并以460mg數(shù)量充填入硬質(zhì)明膠膠囊。
配方2使用以下組分制備片劑配方數(shù)量(mg/片)(±)-6-[3-(5-氨基噻唑基)]-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚 25纖維素，微晶態(tài)的 625膠態(tài)二氧化硅 10硬脂酸 5將各組分混合并壓制成片劑，每片重665mg。
配方3制備干粉吸入劑配方，它包含下列組分重量％(±)-6-(5-異噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚 5乳糖 95將活性化合物與乳糖混合，并將混合物加進(jìn)干粉吸入裝置中。
配方4每片含60mg活性組分的片劑按下列方法制備(+)-6-(2-吡唑基)-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚 60mg淀粉45mg微晶態(tài)纖維素35mg聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液) 4mg羧甲基鈉淀粉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石粉 1mg
總計(jì) 150mg活性組分，淀粉和纖維素通過NO.20目的U.S.篩網(wǎng)并在通過時(shí)混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與合成的粉末混合，然后使其通過NO.4目的U.S.篩網(wǎng)。將這樣產(chǎn)生的顆粒在50-60℃下干燥并通過NO.16目的U.S.篩網(wǎng)。然后將預(yù)先通過NO.30目的U.S.篩網(wǎng)的羧甲基鈉淀粉、硬脂酸鎂和滑石粉加入該粉粒中，混勻后將其置壓片機(jī)中壓制，產(chǎn)出每片重150mg的片劑。
配方5每片含20mg藥物的膠囊按以下步驟制備(±)-6-(5-噁二唑基)-4-(二甲氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚 20mg淀粉 169mg硬脂酸鎂 1mg總計(jì) 190mg將活性組分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合，通過NO.20目的U.S.篩網(wǎng)，并以190mg的量充填進(jìn)硬質(zhì)明膠膠囊中。
配方6每片含225mg活性組分的栓劑按以下步驟制備(±)-6-(4-吡啶基)-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚 225mg飽和的脂肪酸甘油酯加至 2000mg將活性組分通過NO.60目的U.S.篩網(wǎng)，并懸浮在以最小熱量預(yù)先熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。然后將混合物倒入標(biāo)定為2g容量的栓劑模中，并使之冷卻。
配方7每5ml劑量含50mg藥物的懸浮液按如下步驟制備(±)-6-(2-噻唑基)-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚 50mg黃原膠 4mg羧-甲基纖維素鈉(11％)微晶態(tài)纖維素(89％)50mg蔗糖1.75mg苯甲酸鈉 10mg香味劑 q.v.色素 q.v.加水至 5ml將藥物、蔗糖和黃原膠混合，通過NO.10目的U.S.篩網(wǎng)，然后與預(yù)先制得的微晶態(tài)纖維素和羧甲基纖維素鈉在水中的溶液混合。將苯甲酸鈉，香味劑和色素用一些水稀釋并伴隨攪拌加入，然后加入足夠的水以產(chǎn)出所要求的體積。
配方8每個(gè)含50mg藥物的囊劑按如下步驟制備(±)-6-(5-異噁唑基)-4-(二甲氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚 50mg淀粉 507mg硬脂酸鎂 3mg
總計(jì) 560mg將活性組分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合，通過NO.20目的U.S.篩網(wǎng)，并填充進(jìn)硬質(zhì)明膠膠囊中。
權(quán)利要求
1.一種含有如下所述的式(1)化合物或其可作藥用的酸加成鹽作為其活性成分的藥物制劑的制備方法
其中R1是氫、C1-C4烷基、環(huán)丙基甲基、被苯基取代的C1-C4烷基、-(CH2)nS(C1-C4烷基)、-C(O)R4、或-(CH2)nC(O)NR5R6；R2是氫、C1-C4烷基、環(huán)丙基甲基或C3-C4鏈烯基；R3是氫、C1-C4烷基或氨基保護(hù)基；n是1-4；R4是氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或苯基；R5和R6各自獨(dú)立地是氫、C1-C4烷基或C5-C8環(huán)烷基，但其條件是當(dāng)R5或R6之一是環(huán)烷基時(shí)，另一個(gè)則是氫；HET為芳香族5或6員雜環(huán)，所述的環(huán)具有1-3個(gè)相同或不同的并由硫、氧和氮原子中選出的雜原子，其條件是6員雜環(huán)僅僅可以含有碳和氮，另一條件是5員環(huán)含有不多于一個(gè)氧或一個(gè)硫原子，而不能同時(shí)含有氧和硫原子二者；該方法包括將該式(1)化合物或其可作藥用的酸加成鹽作為該藥物制劑的活性成分與一種或多種可在藥物中應(yīng)用的載體、稀釋劑或賦形劑相混合。
2.權(quán)利要求1的方法，其中在用以作為該藥物制劑的活性成分的式(1)化合物中，HET是異噁唑環(huán)、吡唑環(huán)、吡啶環(huán)、噻唑環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)或噁二唑環(huán)。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中在作為該藥物制劑的活性成分的式(1)化合物中R1和R2分別為C1-C3烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中在作為該藥物制劑的活性成分的式(1)化合物中R3是氫。
5.權(quán)利要求3的方法，其中在作為該藥物制劑的活性成分的式(1)化合物中R3是氫。
6.權(quán)利要求1或2的方法，其中作為該藥物制劑的活性成分的化合物是其中的R1是-(CH2)nC(O)NR5R6，R2是C1-C3烷基，而R3為氫或C1-C4烷基的式(1)化合物或其可作藥用的酸加成鹽，而在-(CH2)nC(O)NR5R6中的n為2，R5是氫，R6是環(huán)己基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中作為該藥物制劑的活性成分的式(1)化合物是式(1)化合物的基本上純凈的立體異構(gòu)體。
8.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中用以作為該藥物制劑的活性成分的式(1)化合物是式(1)化合物的基本上純凈的立體異構(gòu)體。
9.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中用以作為該藥物制劑的活性成分的式(1)化合物是式(1)化合物的基本上純凈的立體異構(gòu)體。
10.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中用以作為該藥物制劑的活性成分的式(1)化合物是式(1)化合物的基本上純凈的立體異構(gòu)體。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中用以作為該藥物制劑的活性成分的化合物是選自以下所列的一種式(1)化合物或其可作藥用的酸加成鹽(+)(4S)-6-(3-異噁唑基)-4-(二-n-丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚；(-)(4R)-6-(5-異噁唑基)-4-(二-n-丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚；(-)(4R)-6-(5-異噁唑基)-4-[二-(環(huán)丙基甲基)氨基]-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚；(-)(4R)-6-(3-異噁唑基)-4-(二-n-丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚；(-)(4R)-6-(3-吡唑基)-4-[二-(環(huán)丙基甲基)氨基]-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚；(-)(4R)-6-(3-吡唑基)-4-(二-n-丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚；(-)(4R)-6-(3-苯基噁二唑-5-基)-4-(二-n-丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚；和(-)(4R)-6-(2-噁唑基)-4-(二-n-丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有6－雜環(huán)－4－氨基－1,3,4,5－四氫苯并(cd)吲哚的藥物制劑的制備方法,該藥物制劑可用于改善動(dòng)物血清素官能。
文檔編號(hào)A61K31/422GK1268352SQ9911810
公開日2000年10月4日 申請(qǐng)日期1999年8月17日 優(yōu)先權(quán)日1991年3月28日
發(fā)明者R·N·布赫, D·E·勞霍恩, 小C·J·佩吉特, J·M·紹斯 申請(qǐng)人:伊萊利利公司