專利名稱：口服胰島素微粒劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種口服胰島素微粒劑及其制備方法。是降血糖藥物胰島素的新劑型。為生化藥物口服給藥探索一條新路。
胰島素為蛋白質多肽類藥物，可被胃腸道的蛋白水解酶降解，且不被吸收，口服無效，一般是注射給藥。糖尿病患者需長期注射，很不方便并產生皮下脂肪萎縮等。國內外均在研究口服等非注射給藥劑型，口服給藥劑型主要集中以下幾方面1)制成腸溶制劑英國專利將胰島素吸附在纖維素及葡萄糖凝膠顆粒上，包腸溶衣供口服(GB 1987，2180746)，Saffran將胰島素微粒包衣后裝腸溶膠囊(Science，1987，2331081)。2)加酶抑制劑或保護劑Zir等研制了含有大豆胰蛋白酶抑制劑的胰島素片劑(J Pharm Sic，1994，83(6)792)；日本專利介紹粘蛋白可保護胰島素制成腸溶膠囊(JP 1979，54028807(A))。3)加入吸收促進劑Touitou等用西土馬哥1000與胰島素制成混合物制劑(J Pharm Pharmacol1980，32108)。4)胰島素微囊與毫微球Fallouh等制成胰島素毫微囊(IntJ Pharm，1986，28(2)125)，國內張強等制備聚氰基丙烯酸烷基酯胰島素毫微球均能有一定的降血糖作用(藥學學報，1998，32(2)152)。5)胰島素脂質體加拿大專利用脂質體包裹胰島素制成口服制劑(CA，1994，1328401)。6)胰島素乳劑Smithkline Beecham公司系統研制開發了胰島素乳劑(WO，1994，9408603；US，1993，5179079；WO，1994，9408604)；國內吳瓊珠等將胰島素制成多層乳(W/O/W)給小鼠灌胃，劑量為70U/kg有降血糖作用(中國醫藥工業雜志，1990，21(10)445)。綜上所述，研究報道、專利雖有很多，但至今未在臨床應用，主要問題是口服給藥劑量偏高，生物利用度較低，因此難于在臨床上實際推廣應用。
本發明的目的是利用胰島素明膠復合物與脂質體制備技術相結合制成口服胰島素微粒劑裝入腸溶膠囊供口服使用。
本發明的目的是通過如下方案實現的口服胰島素微粒劑組成為胰島素明膠復合物與脂質體前體微粒劑，對胰島素的包裹率在90％以上。首先，將胰島素與明膠制成復合物。胰島素與明膠的用量重量比1∶1～5，溶液濃度胰島素為5～10％，明膠為1～6％，pH值應控制在5～6，結合率為85％；其次，將復合物制成脂質體微粒分散系，磷脂混合表面活性劑制備豆磷脂1.2～2.0，膽固醇0～0.5，波洛沙姆0.2～1.0，三氯叔丁醇0.1～0.2加乙醇溶解，減壓，回收乙醇，制成磷脂混合表面活性劑，胰島素明膠復合物與混合表面活性劑用量比為1∶5～10；然后，制成胰島素明膠復合物脂質體分散系，加入適量支持劑微晶纖維素、微粉硅膠等再進行冷凍干燥，以微粉硅膠為好。將上述制成物在-18℃冷凍24小時，再冷凍干燥，干燥微粒結塊，經粉碎加適量微粉硅膠研磨過32目篩。
本發明的優點是可以減少胰島素失活，口服給藥劑量適當，生物利用度較高，經對模型小鼠口服給藥劑量8U/kg時，降血糖百分率為33％，并對高血糖兔、正常血糖的狗均有降血糖作用，因而具有廣泛的臨床應用前景。可以避免糖尿病患者長期注射給藥產生的皮下脂肪萎縮等副作用。
下面結合實施例對本發明做進一步詳細的描述。
胰島素微粒劑的制備工藝步驟如下1、胰島素明膠復合物制備1)胰島素1g加入鹽酸溶液(pH 1-2)10ml溶解，溶解后以氫氧化鈉溶液(10％-20％)調pH值為4。
2)明膠1g-2g加入蒸餾水50-100ml溶解成明膠溶液。
3)將胰島素溶液在攪拌下加入明膠溶液中，混合均勻，以10％NaOH溶液調pH5-8，復合物析出，形成胰島素明膠復合物懸濁液，以保護胰島素的穩定性。
2、胰島素明膠復合物脂質體制備1)胰島素明膠復合物懸濁液中加入磷脂混合表面活性劑，目的在于將復合物包裹于脂質體中，經搗碎機10000rpm分散3分鐘形成復合物脂質體，可以進一步增強胰島素的穩定性與促進吸收。
2)磷脂混合表面活性劑的配制大豆磷脂12g加入2g膽固醇，2g-5g波洛沙姆，0.5-1g三氯叔丁醇，再加入無水乙醇溶解成溶液，減壓下回收乙醇，抽干制備磷脂混合表面活性劑，其用量與復合物比為5-10∶1。
3、胰島素微粒劑的制備1)胰島素明膠復合物脂質體加入支持劑微晶纖維素、微粉硅膠適量，攪拌分散均勻，于冰柜冷凍24小時，再冷凍干燥。
2)將干燥結塊于乳缽中研磨粉碎并加入微粉硅膠適量以吸干殘留水份，過32目篩，裝入腸溶膠囊，密封，冰箱凍存。
實施例11、胰島素0.1g加pH2鹽酸溶液1.0ml溶解，溶解后以10％NaOH溶液調pH4制成胰島素溶液。
2、明膠0.1g加水5.0ml溶解成溶液，在攪拌下，將胰島素溶液加入混合成溶液，以10％NaOH溶液調pH5.8，有沉淀析出，為胰島素明膠復合物，形成復合物混濁液。
3、胰島素明膠復合物混懸液中加磷脂混合表面活性劑1.7g(組成豆磷脂1.2g，膽固醇0.2g，波洛沙姆0.2g，三氯叔丁醇0.1g加乙醇溶解混合，減壓，回收乙醇制成磷脂混合表面活性劑)，經搗碎機分散3分鐘，再加微粉硅膠1.0g，攪拌分散均勻脂質體分散系。
4、將制成的胰島素明膠復合物與脂質體分散系于冰柜(-18℃)冷凍24小時，再冷凍干燥。
5、干燥的固體在乳缽中研磨，加入吸干劑微粉硅膠成微粒，過32目篩，即得胰島素微粒劑，測定效價。密封，冰箱貯存。
實施例21、胰島素0.2g加pH2鹽酸溶液1.0ml溶解，溶解后以10％NaOH溶液調pH4，配成胰島素液。
2、明膠0.2g加水5.0ml加熱溶解，放冷至20℃在攪拌下加配成的胰島素溶液，均勻混合成溶液，以10％NaOH溶液調pH5.8，有沉淀析出，形成胰島素明膠復合物。
3、胰島素明膠復合物混懸液中加入磷脂混合表面活性劑3.4g(組成豆磷脂2.4g，膽固醇0.4g，波洛沙姆0.4g，三氯叔丁醇0.2g)，經搗碎機10000rpm分散3分鐘后，再加微晶纖維素1g，攪拌分散成均勻脂質體分散系，包封率低。
4、將均勻分散系于冰柜(-18℃)冷凍24小時，再冷凍干燥。
5、干燥的胰島素明膠復合物微粒結塊在乳缽中研磨粉碎并加適量的微粉硅膠吸收殘余水份成微粒，過32目篩，制成胰島素微粒劑，測定效價，標出，密封，冰箱貯存。
實施例31、胰島素1g加入pH2鹽酸溶液5ml溶解，溶解后以濃NaOH溶液調pH4.5，配成胰島素溶液。
2、明膠1g加水50ml溶解成溶液，在攪拌下將胰島素溶液滴加入其中，混合均勻，以濃NaOH溶液調pH5.8，沉淀析出，為胰島素明膠復合物，形成復合物混濁液。
3、在胰島素明膠混濁液中加磷脂混合表面活性劑17g(組成豆磷脂12g，膽固醇2g，波洛沙姆2g，三氯叔丁醇1g加乙醇溶解混合，回收乙醇，制成磷脂混合表面活性劑)，經搗碎機10000rpm分散3分鐘，再加入微粉硅膠10g，攪拌分散混勻，形成胰島素明膠微粒分散系。
4、將微粒分散系于冰柜(-18℃)中，冷凍24小時，冷凍干燥。
5、干燥的分散微粒結塊在乳缽中研磨粉碎，并加適量微粉硅膠吸收殘余水份成微粒，過32目篩，制成胰島素微粒劑，測定效價標出，密封，冰箱貯存。
權利要求
1.口服胰島素微粒劑及其制備方法，其特征在于口服胰島素微粒劑組成為胰島素明膠復合物與脂質體前體微粒劑，對胰島素的包裹率在90％以上，為腸溶膠囊。
2.根據權利要求1所述的口服胰島素微粒劑及其制備方法，其特征在于1)將胰島素與明膠制成復合物。胰島素與明膠的用量重量比1∶1～5，溶液濃度胰島素為5～10％，明膠為1～6％，pH值應控制在5～6，結合率為85％；2)將復合物制成脂質體微粒分散系，磷脂混合表面活性劑制備豆磷脂1.2～2.0，膽固醇0～0.5，波洛沙姆0.2～1.0，三氯叔丁醇0.1～0.2加乙醇溶解，減壓，回收乙醇，制成磷脂混合表面活性劑，胰島素明膠復合物與混合表面活性劑用量比為1∶5～10；3)胰島素明膠復合物脂質體分散系，加入適量支持劑微晶纖維素、微粉硅膠等再進行冷凍干燥。
3.根據權利要求2所述的口服胰島素微粒劑及其制備方法，其特征在于制成物在-18℃冷凍24小時，再冷凍干燥，干燥微粒結塊，經粉碎加適量微粉硅膠研磨過32目篩。
全文摘要
本發明是一種口服胰島素微粒劑及其制備方法,它可以口服給藥起到降血糖的作用。它是由胰島素明膠復合物與脂質體前體微粒劑組成的腸溶膠囊,對胰島素的包裹率在90%以上,首先,將胰島素與明膠按一定配比制成復合物,再將復合物制成質體微粒分散系后加入適量支持劑進行冷凍干燥,最后經粉碎加適量微粉硅膠研磨過篩即可。本發明適合糖尿病患者服用,避免了長期注射產生的皮下脂肪萎縮等副作用。
文檔編號A61K9/50GK1274605SQ9911293
公開日2000年11月29日 申請日期1999年5月19日 優先權日1999年5月19日
發明者王思玲, 蘇德森, 顧學裘 申請人:沈陽藥科大學