專利名稱：高速攪拌熔融法制備含藥物微丸的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥生產技術領域，它是一種用高速攪拌熔融法機理制備含藥微丸的方法。
目前常用的制備藥物微丸的方法，需要溶液態粘合劑，還常需使用有機溶劑做為粘合劑的溶媒，工藝中干燥工序是必不可少，制劑中含有殘留有機溶媒。工藝過程復雜，成本高，還存在著起火和爆炸的危險且有些殘留的有機溶媒對人體有害。
本發明的目的是提供一種高速攪拌熔融原理制備含藥物微丸的方法。它是采用高速攪拌設備；選擇在室溫下呈固體，加熱狀態下可熔融或軟化的物質為粘合劑兼做骨架材料；將藥物和其他添加劑均勻混合后，在加熱并高速攪拌的狀態下，使骨架材料軟化、熔融后，附著在藥物及其他添加劑粉末上，同時經攪槳的高速旋轉、捏合和剪切作用下，使成初級近球形顆粒。然后，邊旋轉邊冷卻降溫，在骨架材料凝固變硬的同時，通過顆粒間及顆粒與容器壁之間互磨擦、滾動，使成近球狀的微丸，最終制成硬膠囊劑型。
本發明可采用國內現有的設備(必要時稍加改造)，這些裝置的攪拌槳葉片能高速旋轉，由于葉片旋轉，使粉末之間產生的摩擦熱可以起加熱作用，或在裝有夾套的機種上，可以從外部進行加熱或冷卻，以便縮短操作時間，在裝有十字螺旋槳的機械上容易制取粒度均勻的顆粒微丸。另外，在此裝置中可將混合到制微丸的工序一道完成。低熔點的粘合劑兼骨架材料可選用聚乙烯二醇、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、石蠟、硬脂酸甘油酯、氫化植物油、半合成脂肪酸酯等。藥物可選擇為水溶性活性成分，經粉碎成一定的粒度范圍后直接加入；難溶性活性成分可制成固體分散物后，經粉碎成一定的粒度范圍后加入；對濕、熱敏感性藥物，不能進行濕法制粒的藥物尤可采取該措施。選用聚乙烯二醇、聚乙烯吡咯烷酮為低熔點的粘合劑兼骨架材料可制成速釋型微丸，選用硬脂酸、石蠟、硬脂酸甘油酯、氫化植物油、半合成脂肪酸酯等為低熔點的粘合劑兼骨架材料可制成緩釋型微丸。低熔點的粘合劑兼骨架材料可以混合配伍使用，可根據藥物的理化特性和制劑中對藥物釋放要求，將上述低熔點的粘合劑兼骨架材料組合，以滿足劑型中對藥物釋放的設計要求。
本發明的優點是，生產效率高，從投入原料、輔料開始，可一次性完成混合并制成微丸的全部過程，時間周期僅為30分鐘到1小時，微丸直徑可控制在0.6-1.2mm范圍內，收率可達90％，粒度近正態分布，藥物可在不同大小的微丸中逐一釋放，相互彌補，使整體的釋放呈近零級過程。本發明可以不必使用溶液態粘合劑，省去干燥工序；不使用有機溶媒，也不必擔心起火、爆炸，且制劑中無殘留溶媒問題。比濕滾制法制微丸的工藝更簡練且經濟，并可進行參數量化控制，確保批間的重現性。
下面結合實施例對本發明做進一步詳細的描述。
實施例1雙氯滅痛緩釋微丸的制備將過120目的雙氯滅痛與固體粘合劑及其它輔料置于制粒鍋內，先加熱攪拌6分鐘，保持水浴溫度在粘合劑熔點以下，然后在此基礎上加熱攪拌到一定時間，至得出粒子為止。將所得粒子過16目篩，篩上部分粉碎至16目以下，再將16目以下的粒子和粉末一起，在稍低的溫度下進行二次攪拌制粒，最后得微丸。
實施例2卡托普利緩釋微丸的制備將原料及輔料按處方比例混合，置于制粒鍋中，先于50℃左右攪拌4分鐘，攪速為800rpm，使之混合均勻。然后升溫至55℃，開始攪拌，攪拌槳速度為800rpm，剪切槳速度為快檔，溫度升至62℃后恒溫，至粒子產生。二次制粒溫度為55℃-57℃，攪切速度同一次制粒，直至成微丸。篩選，取16-40目即可。
實施例35-單硝酸異山梨酯緩釋微丸的制備5-單硝酸異山梨酯原料藥荷有靜電，制備微丸時藥物結晶常常粘附至鍋壁上，致使各批微丸含量不穩定，為此可先將處方中部分固體石蠟熔化，加至藥物與硫酸鈣的混合物中，攪拌混合均勻，待固體石蠟凝固后，用萬能粉碎機粉碎成較小的顆粒，以下的操作同前。
實施例4撲熱息痛緩釋微丸的制備采用正交設計方法進行實驗，考察固體石蠟、單硬脂酸甘油酯、α-淀粉、硫酸鈣、磷酸氫鈣對藥物釋放的影響。以下的操作同前。
權利要求
1.高速攪拌熔融法制備含藥微丸，其特征是采用高速攪拌設備，這些裝置的攪拌槳葉片能高速旋轉，由于葉片旋轉，使粉末之間產生的摩擦熱可以起加熱作用，或裝有夾套從外部進行加熱或冷卻；選擇在室溫下呈固體，加熱(80C以下)狀態下可熔融或軟化的物質為粘合劑兼做骨架材料；將藥物和其他添加劑均勻混合后，在加熱并高速攪拌的狀態下，使骨架材料軟化、熔融后，附著在藥物及其他添加劑粉末上，同時經攪槳的高速旋轉、捏合和剪切作用下，使成近球形狀的微丸，最終制成硬膠囊劑型。
2.根據權利要求1所述的高速攪拌熔融法制備含藥微丸，其特征在于低熔點的粘合劑兼骨架材料可選用聚乙烯二醇、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、石蠟、硬脂酸甘油酯、氫化植物油、半合成脂肪酸酯等。
3.根據權利要求1所述的高速攪拌熔融法制備含藥微丸，其特征在于選用聚乙烯二醇、聚乙烯吡咯烷酮為低熔點的粘合劑兼骨架材料可制成速釋型微丸，選用硬脂酸、石蠟、硬脂酸甘油酯、氫化植物油、半合成脂肪酸酯等為低熔點的粘合劑兼骨架材料可制成緩釋型微丸。
4.根據權利要求1所述的高速攪拌熔融法制備含藥微丸，其特征在于低熔點的粘合劑兼骨架材料可以混合配伍使用，可根據藥物的理化特性和制劑中對藥物釋放要求，將上述低熔點的粘合劑兼骨架材料組合，以滿足劑型中對藥物釋放的設計要求。
全文摘要
本發明是一種高速攪拌熔融法制備含藥微丸的方法,它具有生產效率高和不使用有機溶煤的特點。它是采用高速攪拌設備,選擇室溫下呈固體,加熱狀態下可熔融或軟化物質為粘合劑兼做骨架材料,將藥物和其他添加劑混合后,熔融附著在藥物及其他添加劑粉末上,同時經攪槳的高速旋轉。捏合和剪切作用下,使成近球形狀的微丸。本發明與現有濕滾制法制微丸的工藝相比,更簡練且經濟并不存在起火和爆炸的危險。
文檔編號A61K9/50GK1273818SQ9911291
公開日2000年11月22日 申請日期1999年5月13日 優先權日1999年5月13日
發明者王洪光 申請人:沈陽藥科大學