專利名稱：鹽酸阿撲嗎啡口含片及其用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及的是一種治療性功能障礙的藥物，具體地講，本發(fā)明涉及的是鹽酸阿撲嗎啡口含片(也可制成栓劑)及其用途。
鹽酸阿撲嗎啡的原有作用主要用于催吐，給藥途徑為注射，見國家藥典。
下面是鹽酸阿撲嗎啡的物化參數(shù)化學名稱(R)-6-甲基-5，6，6a，7-四氫-4H-二苯并[de，g]喹啉-10，11-二酚鹽酸鹽半水合物，按干燥品計算，含C17H17NO2·HCl不得少于98.0％。
性狀為白色或灰白色有閃光的結晶或結晶性粉末；無臭；在空氣或日光中漸變綠色。
溶解度該物質在熱水中溶解，在水或乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中極微溶解。
在研究中我們發(fā)現(xiàn)，APOMORPHINE(鹽酸阿撲嗎啡)對治療勃起功能障礙具有明顯的作用。
但是，鹽酸阿撲嗎啡對光、濕和空氣極不穩(wěn)定，極易分解而變色；而且，鹽酸阿撲嗎啡的味道極苦，患者無法接受；還有，鹽酸阿撲嗎啡會致人惡心、嘔吐；另外，鹽酸阿撲嗎啡經(jīng)胃腸給藥，對治療勃起功能障礙基本無效；基于鹽酸阿撲嗎啡所存在的上述缺陷，特提出本發(fā)明。
本發(fā)明的主要目的是提供一種能夠克服上述缺陷，并能夠有效治療性功能障礙的藥物——鹽酸阿撲嗎啡口含片(也可制成栓劑)。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種鹽酸阿撲嗎啡口含片的制備工藝。
本發(fā)明的再一個目的是將鹽酸阿撲嗎啡口含片應用于治療性功能障礙。
鹽酸阿撲嗎啡臨床上一直以注射形式用于催吐，搶救中毒病人。因其自身的理化性質對光、濕和空氣極不穩(wěn)定，極易分解而變色；胃腸給藥因肝臟“首過”代謝，基本無效；因其對大腦中樞多巴胺受體的作用，引起惡心、嘔吐；味道極苦……，凡此種種，用于治療勃起功能障礙十分困難，ED患者盼望的是口服、方便、有效的藥品。本發(fā)明采用β-環(huán)糊精包合鹽酸阿撲嗎啡，是利用其分子微囊的特性。由于β-環(huán)糊精分子呈環(huán)狀排列，葡萄糖甙基上的羥基均位于環(huán)狀結構的外圍，故外圍為親水性，內部為疏水性，形成圓筒狀，鹽酸阿撲嗎啡分子中有兩個酚羥基，它可以游離堿的形式或酸式鹽的形式存在，可以進入環(huán)糊精內部被保護，也可以氫鍵連接形式增強其穩(wěn)定性，可以克服上述缺陷，并因此完成了本發(fā)明。
本發(fā)明的鹽酸阿撲嗎啡口含片的配方如下組分 用量鹽酸阿撲嗎啡2-10mgβ-環(huán)糊精 4-100mg酸性介質6-60mg羥丙基甲基纖維素1-50mg甘露醇 5-80mg蔗糖 100-900mg硬脂酸鎂4-15mg聚乙二醇60002-20mg卡伯波 1-50mg薄菏腦 0-6mg果綠 1-4mg合計 每片重1000mg本發(fā)明的鹽酸阿撲嗎啡口含片，其特征在于所述的鹽酸阿撲嗎啡的用量優(yōu)選在2.0-9.5mg之間。
本發(fā)明的上述鹽酸阿撲嗎啡口含片，其特征在于所述的鹽酸阿撲嗎啡的用量優(yōu)選在2.0-9mg之間。
本發(fā)明的鹽酸阿撲嗎啡口含片，其特征在于所述的鹽酸阿撲嗎啡與β-環(huán)糊精(β-CD)的配比可以在1∶2-1∶10之間。
本發(fā)明的上述配方及制備工藝的關鍵，在于β-環(huán)糊精對主藥成份的包合。包合物可從β-環(huán)糊精及其多種衍生物中選擇，例如羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)、乙基-β-環(huán)糊精(E-β-CD)、二甲基-β-環(huán)糊精(DM-β-CD)、三甲基-β-環(huán)糊精(TM-β-CD)、單糖基-β-環(huán)糊精(G1·β-CD)、雙糖基-β-環(huán)糊精(G2·-CD)、麥芽三糖基-β-環(huán)糊精(G3·β-CD)、二單糖基-β-環(huán)糊精(2G1·β-CD)、二雙糖基-β-環(huán)糊精(2G2·β-CD)等。如欲要求進一步緩釋，亦可選擇二乙基-β-環(huán)糊精(DE-β-CD)、三乙基-β-環(huán)糊精(TE-β-CD)等。
在上述配方中的酸性介質可選自使用硬脂酸、軟脂酸、棕櫚酸、抗壞血酸等等。優(yōu)選硬脂酸，抗壞血酸和棕櫚酸。
在上述配方中的粘合劑可選自如下的一種或組合羥丙甲纖維素、乙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚a-羥乙甲基丙烯酸酯、聚維酮、聚醋酸乙烯酯、醋酸纖維素、糊精、白糊精、微晶纖維素、甲基纖維素、丙烯酸甲酯、丙烯酸樹脂I-IV號、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、卡泊姆、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣等等，這樣進一步增強阿撲嗎啡的穩(wěn)定性。優(yōu)選的粘合劑選自羥丙甲纖維素、乙基甲基纖維素、乙基纖維素。
本發(fā)明的上述配方，可以根據(jù)選擇不同的粘合劑、不同的酸性介質、不同的環(huán)糊精及其衍生物，以及在輔料、用量上有多種變化，這對于本領域的技術人員來說是顯而易見的，在此不一一列出。但應理解，所有在上述配方范圍內的變化，都應包括在本發(fā)明范圍內。
本發(fā)明所述的鹽酸阿撲嗎啡口含片的制備工藝如下制備方法1.將粘合劑溶于水中使之成為糊狀后，加入β-環(huán)糊精(β-CD)研磨10分鐘，使之均勻。
2.將鹽酸阿撲嗎啡加入1中研磨10分鐘--1小時，然后加入硬脂酸鎂連續(xù)研磨30分鐘--4小時，初步測試口感及穩(wěn)定性。
3.取甘露醇、蔗糖粉、色素等混合均勻分別過40目篩和20目篩一次，然后將2加入，攪拌均勻分別過16目篩和28目篩一次，使原輔料及色素均勻。
4.加入聚乙二醇6000 2-20mg、卡伯波溶液制成軟材，以16目篩制粒。
5. 60℃過風干燥，2小時中途翻料一次。
6.將滑料、香料混勻過40目篩后加入顆粒中常規(guī)壓片。
7.藥片硬度10kg以上。
下面通過實例說明，可以更清楚地理解本發(fā)明的內容實施例一本發(fā)明的配方及制備工藝的關鍵，在于β-環(huán)糊精對主藥成份的包合。在本實施例中，包合物選擇二甲基-β-環(huán)糊精(DM-β-CD)，其成分的配方如下組分用量鹽酸阿撲嗎啡(APO.HCl) 2mg
二甲基-β-環(huán)糊精 16mg抗壞血酸 20mg乙基甲基纖維素 50mg甘露醇 30mg蔗糖 850mg硬脂酸鎂 15mg聚乙二醇6000 10mg卡伯波 10mg薄菏腦 5mg果綠 2mg合計每片重約1000mg本實施例所述的鹽酸阿撲嗎啡口含片的制備工藝如下1.將乙基甲基纖維素溶于水中使之成為糊狀后，加入DM-β-CD研磨10分鐘，使之均勻。
2.將APO.HCl加入1中研磨10分鐘，然后加入抗壞血酸連續(xù)研磨4小時，初步測試口感及穩(wěn)定性。
3.取甘露醇、蔗糖粉、色素等混合均勻分別過40目篩和20目篩一次，然后將2加入，攪拌均勻分別過16目篩和28目篩一次，使原輔料及色素均勻。
4.加入聚乙二醇6000 2-20mg、卡伯波溶液制成軟材，以16目篩制粒。
5. 60℃過風干燥，2小時中途翻料一次。
6.將滑料、香料混勻過40目篩后加入顆粒中常規(guī)壓片。
7.藥片硬度10kg以上。實施例二本發(fā)明的配方及制備工藝的關鍵，在于β-環(huán)糊精對主藥成份的包合。在本實施例中，包合物選擇乙基-β-環(huán)糊精(E-β-CD)，其成分的配方如下組分用量鹽酸阿撲嗎啡(APO.HCl) 5mg乙基-β-環(huán)糊精 30mg硬脂酸 10mg羥丙甲纖維素50mg甘露醇 25mg
蔗糖 850mg硬脂酸鎂 15mg卡伯波 10mg薄菏腦 3mg果綠2mg合計 每片重約1000mg本實施例所述的鹽酸阿撲嗎啡口含片的制備工藝如下1.將羥丙甲基纖維素溶于水中使之成為糊狀后，加入E-β-CD研磨10分鐘，使之均勻。
2.將APO.HCl加入1中研磨10分鐘，然后加入硬脂酸連續(xù)研磨2小時，初步測試口感及穩(wěn)定性。
3.以后的制備程序同實施例一。實施例三本發(fā)明的配方及制備工藝的關鍵，在于β-環(huán)糊精對主藥成份的包合。在本實施例中，包合物選擇三甲基-β-環(huán)糊精(TM-β-CD)，其成分的配方如下組分 用量鹽酸阿撲嗎啡(APO.HCl) 7mgTM-β-環(huán)糊精 30mg棕櫚酸20mg乙基纖維素20mg甘露醇35mg蔗糖 860mg硬鎂 15mg卡伯波 8mg薄菏腦 4mg果綠 2mg合計每片重約1000mg本實施例所述的鹽酸阿撲嗎啡口含片的制備工藝如下1.將乙基纖維素溶于水中使之成為糊狀后，加入TM-β-CD研磨10分鐘，使之均勻。
2.將鹽酸阿撲嗎啡(APO.HCl)加入1中研磨10分鐘，然后加入棕櫚酸連續(xù)研磨3小時，初步測試口感及穩(wěn)定性。
3.以后的制備程序同實施例一。實施例四鹽酸阿撲嗎啡+β-CD的包合物 80-100mg半合成脂肪酸酯 1400-1500mg尼泊金甲酯 5mg經(jīng)常法制成栓劑1000粒，每粒重±1.5g，鹽酸阿撲嗎啡含量可在權利要求1中選擇。實施例五 動物學實驗動物學實驗觀察到本品對正常雄性大鼠和陽萎模型組雄性大鼠性功能的影響以及對陰莖組織化學的影響，結果顯示，正常雄性大鼠，鹽酸阿撲嗎啡80μg/kg與鹽酸阿撲嗎啡160μg/kg組撲捉潛伏期和爬高潛伏期明顯短于生理鹽水組和陽性對照組(P＜0.05)(陽性對照組為萎必治組)，插入潛伏期較2組縮短；插入次數(shù)，阿撲嗎啡160μg/kg組顯示高于生理鹽水組(P＜0.05)。
陽萎模型雄性大鼠，鹽酸阿撲嗎啡160μg/kg組爬高次數(shù)明顯高于生理鹽水組(P＜0.05)，有顯著性意義；插入次數(shù)，鹽酸阿撲嗎啡160μg/kg組顯著高于生理鹽水組和陽性對照組(P＜0.05)。
鹽酸阿撲嗎啡80μg/kg與160μg/kg組撲捉潛伏期和爬高潛伏期較生理鹽水組和陽性對照組明顯縮短(P＜0.05)。正常雄性大鼠和陽萎模型組雄性大鼠在使用阿撲嗎啡80μg/kg和160μg/kg用藥前和用藥后10’，20’，40’，80’觀察，與生理鹽水組和陽性對照組比較，經(jīng)方差分析處理，陰莖長度增長明顯，統(tǒng)計學上具有顯著性意義。陰莖組織經(jīng)化學觀察，陽萎模型雄性大鼠，阿撲嗎啡80μg/kg組和160μg/kg組，陰莖海綿腔擴張充血明顯，無其它異常改變。
該試驗結果表明，鹽酸阿撲嗎啡有提高正常雄性大鼠及陽萎模型雄性大鼠的性功能，增強大鼠的性興奮，縮短撲捉與爬高潛伏期，增進陰莖海綿腔充血，擴張陰莖血管，增長陰莖長度，改善勃起功能的作用。實施例六 檢測方法本發(fā)明所述的鹽酸阿撲嗎啡口含片的含量檢測方法中國藥典(一九九五年版)中鹽酸阿撲嗎啡的含量測定方法是采用非水溶液滴定法，本發(fā)明的產(chǎn)品為淡綠色片劑，如用非水溶液滴定法，則片劑中綠色色素對其終點判定有影響，且如用有機溶劑提取后酸堿滴定法，操作步驟繁瑣。本發(fā)明采用高效液相色譜測定，可排除輔料、色素干擾，經(jīng)線性回歸、精密度、回收率試驗等，證實此法可靠適用。
測定法，取本品10片，精密稱定，研細，精密稱取定量(約相當于鹽酸阿撲嗎啡20mg)，置100ml棕色容量瓶中，加流動相定量，經(jīng)超聲處理使鹽酸阿撲嗎啡溶解，加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，棄去初濾液，精密量取續(xù)濾液10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另精密稱取鹽酸阿撲嗎啡對照品適量，加流動相溶解并定量稀釋制成每1ml中含0.20mg的溶液，同法測定，按外標法以峰面積計算，即得。
經(jīng)本發(fā)明所述工藝制備的鹽酸阿撲嗎啡口含片，具有以下特征1.克服了鹽酸阿撲嗎啡的不穩(wěn)定性。鹽酸阿撲嗎啡對光、濕和空氣極不穩(wěn)定，極易分解而變色。本發(fā)明的產(chǎn)品，因環(huán)糊精的包合作用，形成了一道保護屏障，因此具有一定避光、濕和空氣的優(yōu)點，從而保持穩(wěn)定。經(jīng)初步穩(wěn)定性試驗，在模擬上市包裝的條件下，顯示產(chǎn)品穩(wěn)定。
2.掩蓋了鹽酸阿撲嗎啡的極苦味道。鹽酸阿撲嗎啡味道極苦，病人無法接受，本工藝由于用環(huán)糊精進行包合，掩蓋了其苦味，再輔以定量矯味劑，使產(chǎn)品有令人滿意的口感。
3.減輕了鹽酸阿撲嗎啡致人惡心、嘔吐的副作用。鹽酸阿撲嗎啡臨床上一直用作催吐劑，因而大多數(shù)人服用都易產(chǎn)生惡心、嘔吐。本品以環(huán)糊精的包合作用，輔以甘露醇和HPMC，可使其在口腔唾液的作用下，緩慢釋放，在達到治療水平時，不產(chǎn)生惡心、嘔吐的副反應，同時，能維持活性作用較長時間。
4.提高了鹽酸阿撲嗎啡口服的生物利用度。鹽酸阿撲嗎啡由于胃腸給藥時，經(jīng)肝臟迅速代謝，因而基本無效，而胃腸外給藥則生物利用率較高。本工藝制備的產(chǎn)品由于上述2、3兩個特點，制成令患者容易接受的口含片，經(jīng)口腔粘膜吸收，避開了肝臟“首過”效應，從而提高了產(chǎn)品的口服生物利用度。
由以上幾點，不難看出，本發(fā)明制備的鹽酸阿撲嗎啡口含片，可以克服鹽酸阿撲嗎啡本身的缺陷，令患者樂于接受，給ED患者帶來了福音。
權利要求
1.一種鹽酸阿撲嗎啡(Apomorphine Hydrochloride)口含片，其特征在于所述的口含片包括如下組分組分 用量鹽酸阿撲嗎啡APO.HCl2-10mgβ-環(huán)糊精 4-100mg酸性介質 6-60mg羥丙基甲基纖維素 1-50mg甘露醇 5-80mg蔗糖 100-900mg硬脂酸鎂 4-15mg聚乙二醇6000 2-20mg卡伯波 1-50mg薄菏腦 0-6mg果綠 1-4mg合計每片重1000mg
2.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸阿撲嗎啡口含片，其特征在于所述的鹽酸阿撲嗎啡的用量優(yōu)選在2.0-9.5mg之間。
3.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸阿撲嗎啡口含片，其特征在于所述的鹽酸阿撲嗎啡的用量優(yōu)選在2.0-9mg之間。
4.根據(jù)權利要求1所述的的鹽酸阿撲嗎啡口含片，其特征在于所述的鹽酸阿撲嗎啡與β-環(huán)糊精(β-CD)的配比可以在1∶2-1∶10之間。
5.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸阿撲嗎啡口含片，其特征在于所述的β-環(huán)糊精選自于下組中的一種羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)、乙基環(huán)糊精(E-β-CD)、二甲基-β-環(huán)糊精(DM--CD)、三甲基-β-環(huán)糊精(TM-β-CD)、單糖基-β-環(huán)糊精(G1.β-CD)、雙糖基-β-環(huán)糊精(G2.β-CD)、麥芽三糖基-β-環(huán)糊精(G3.β-CD)、二單糖基-β-環(huán)糊精(2G1.β-CD)、二雙糖基-β-環(huán)糊精(2G2.β-CD)。
6.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸阿撲嗎啡口含片，其特征在于所述的β-環(huán)糊精選自于下組中的一種二乙基-β-環(huán)糊精(DE-β-CD)、三乙基-β-環(huán)糊精(TE-β-CD)。
7.根據(jù)權利要求1或5所述的鹽酸阿撲嗎啡口含片，其特征在于所述的β-環(huán)糊精優(yōu)選自乙基環(huán)糊精(E-β-CD)、二甲基-β-環(huán)糊精(DM-β-CD)、三甲基-β-環(huán)糊精(TM-β-CD)。
8.根據(jù)權利要求1或5所述的鹽酸阿撲嗎啡口含片，其特征在于所述粘合劑選自羥丙甲纖維素、乙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚a-羥乙甲基丙烯酸酯、聚維酮、聚醋酸乙烯酯、醋酸纖維素、糊精、白糊精、微晶纖維素、甲基纖維素、丙烯酸甲酯、丙烯酸樹脂I-IV號、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、卡泊姆、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣。
9.根據(jù)權利要求8的鹽酸阿撲嗎啡口含片，其特征在于所述粘合劑選自羥丙甲纖維素、乙基甲基纖維素、乙基纖維素。
10.一種用于制備權利要求1所述的鹽酸阿撲嗎啡口含片的制備工藝，其特征在于所述的工藝包括(1)將粘合劑溶于水中使之成為糊狀后，加入β-CD研磨10分鐘，使之均勻；(2)將鹽酸阿撲嗎啡APO.HCl加入1中研磨10分鐘--1小時，然后加入硬脂酸鎂連續(xù)研磨30分鐘--4小時，初步測試口感及穩(wěn)定性；(3)取甘露醇、蔗糖粉、色素等混合均勻分別過40目篩和20目篩一次，然后將2加入，攪拌均勻分別過16目篩和28目篩一次，使原輔料及色素均勻；(4)加入聚乙二醇6000 2-20mg、卡伯波溶液制成軟材，以16目篩制粒；(5)60℃過風干燥，2小時中途翻料一次；(6)將滑料、香料混勻過40目篩后加入顆粒中常規(guī)壓片；(7)藥片硬度10kg以上。
11.根據(jù)權利要求10所述的制備工藝，其特征在于所述的β-環(huán)糊精(β-CD)與鹽酸阿撲嗎啡的包合是在酸性介質下進行，所述的酸性介質可選自于采用硬脂酸、軟脂酸、棕櫚酸、抗壞血酸。
12.根據(jù)權利要求10所述的制備工藝，其特征在于所述的β-CD與鹽酸阿撲嗎啡的包合是在黏合劑存在情形下進行，所述的黏合劑選自于如下的一種或組合羥丙甲纖維素、乙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚a-羥乙甲基丙烯酸酯、聚維酮、聚醋酸乙烯酯、醋酸纖維素、糊精、白糊精、微晶纖維素、甲基纖維素、丙烯酸甲酯、丙烯酸樹脂I-IV號、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、卡泊姆、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣。
13.權利要求1所述鹽酸阿撲嗎啡口含片在治療男性勃起功能障礙藥物中的應用。
14.根據(jù)權利要求10，在完成制備工藝(1)、(2)的包合程序后，按照栓劑制備工藝，選擇適合基質，可制成鹽酸阿撲嗎啡栓劑，亦用來治療男性勃起功能障礙。
全文摘要
本發(fā)明涉及的是用于治療性功能障礙的藥物—鹽酸阿撲嗎啡口含片(也可制成栓劑);本發(fā)明主要采用環(huán)糊精對鹽酸阿撲嗎啡進行包合并配合獨特的制備工藝,使鹽酸阿撲嗎啡本身存在的缺陷得以克服;使鹽酸阿撲嗎啡的療效顯著提高,并減輕了該物質的副作用,增強了穩(wěn)定性,消除了苦味。
文檔編號A61K9/02GK1248441SQ99110998
公開日2000年3月29日 申請日期1999年8月17日 優(yōu)先權日1998年9月23日
發(fā)明者丁釘生, 鄭文徽 申請人:珠海經(jīng)濟特區(qū)生物化學制藥廠