專利名稱：毫微分散體在藥物最終制劑中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及毫微分散體(nanodispersions)在藥物最終制劑中的用途，含有所述毫微分散體的藥物最終制劑和這些最終制劑的不同藥物用途。
藥物最終制劑在這可以理解為含有用于形成藥物最終制劑的基質(zhì)物質(zhì)外，還含有其它功能活性劑的制劑。將其(活性劑)加入藥物基質(zhì)制劑中并且可以用于治療神經(jīng)系統(tǒng)，內(nèi)分泌系統(tǒng)，心血管系統(tǒng)，呼吸道，胃腸道，腎和外泌尿道，運(yùn)動(dòng)器官，免疫系統(tǒng)，皮膚和粘膜的疾病并可以治療傳染病。
為了使這些物質(zhì)作用于所需部位，它們必須被運(yùn)輸?shù)礁髯缘牟课?。為了使其在作用部位的利用率到達(dá)最大，各種活性劑的應(yīng)用可以通過所謂載體和運(yùn)輸載體(載體系統(tǒng))，例如混合的微膠粒，脂質(zhì)體或毫微乳膠粒(毫微顆粒)來完成?；钚詣┑膶?shí)例是兩性霉素(NeXstar,Sequus,TLC)，柔紅霉素(NeXstar)，阿霉素(Sequus)，滅活的甲型肝炎(hepatitis A)病毒(Berna)，或氯苯甲氧咪唑(Cliag)。通過所述載體系統(tǒng)應(yīng)用這些活性劑可以有利于治療如降低副作用或更好的接種效果。
令人驚奇地，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)所謂適宜組成的毫微分散體能夠增強(qiáng)藥物最終制劑中藥劑的效力。
因此，本發(fā)明涉及在藥物最終制劑中的毫微分散體的用途，該毫微分散體含有(a)膜-形成分子(b)輔助乳化劑及(c)親脂成分，該亳微分散體可以通過下列方法獲得(α)將成分(a),(b)和(c)混合直至得到均一的澄清液體(所謂毫微分散體前相)，和(β)將步驟(α)得到的液體加到藥物最終制劑的水相中，步驟(α)和(β)可以在不需要任何外加能量下進(jìn)行。
步驟(α)常常在室溫下進(jìn)行，如果需要可以加熱并在常壓條件下進(jìn)行。混合可以用標(biāo)準(zhǔn)的攪拌儀器進(jìn)行，例如推進(jìn)器，角式攪拌器或磁力攪拌器，并且不需要使用任何特殊的機(jī)械攪拌輔助設(shè)備。
將組分(a),(b)和(c)(=步驟(α))在無水介質(zhì)中混合，即不需要加水。
步驟(β)通過步驟(α)得到的液體，毫微分散體前相加到藥物最終制劑的水相中而完成。組分(a),(b)和(c)的選擇可以直接導(dǎo)致超細(xì)，單分散的毫微分散體。在此情況下可能先通過噴射器，轉(zhuǎn)子-定子攪拌器或超聲均化器將其均化，常常完成粗分散體的轉(zhuǎn)化或至少將多分散系轉(zhuǎn)化為細(xì)的單分散系。步驟(β)的特征是不需要高剪切力或空化力。
步驟(β)通常在室溫下進(jìn)行，該溫度是各自的油/水相轉(zhuǎn)化溫度(PIT)范圍。
毫微分散體的特征是步驟(α)和(β)中含有平均直徑＜50nm，優(yōu)選小于30nm的顆粒。分布是單分散并且符合高斯分布(方程)。
優(yōu)選使用含有下列成分的毫微分散體，(a)作為膜-形成分子的是適宜形成所謂雙層(結(jié)構(gòu))的物質(zhì)，(b)作為輔助乳化劑的是易于形成油/水(O/W)結(jié)構(gòu)的物質(zhì)及，(c)作為親脂成分的是藥物制劑中常用的親脂劑。
毫微分散體優(yōu)選含有作為組分(a)的磷脂，水合的或部分水合的磷脂，溶血磷脂，神經(jīng)酰胺，或這些化合物的混合物，或這些化合物的鹽
其中R1是C10-C20酰基；R2是氫原子或C10-C20?；鵕3是氫原子，2-三甲基氨基-1-乙基，2-氨基-1-乙基；未取代或被1個(gè)或多個(gè)羧基，羥基或氨基取代的C1-C5烷基；肌醇或甘油基。
C10-C20酰基優(yōu)選含偶數(shù)個(gè)碳原子的直鏈C10-C20鏈烷?；秃p鍵和偶數(shù)個(gè)碳原子的直鏈C10-C20鏈烯?；?。
含偶數(shù)個(gè)碳原子的直鏈C10-C20鏈烷?；?，例如正十二烷?；?，正十四烷?；轷；蛘送轷；?。
含雙鍵和偶數(shù)個(gè)碳原子的直鏈C10-C20鏈烯?；?，例如6-順或6-反，9-順或9-反-十二碳烯?；奶枷；?，十六碳烯酰基，十八碳烯?；蚨枷；?，優(yōu)選9-順-十八碳烯酰基(油酰基)，以及9,12-順-十八碳二烯酰基或9,12,15-順-十八碳三烯?；?。
其中R3是2-三甲基氨基-1-乙基的式(1)磷脂的俗名是卵磷脂，且其中R3是2-氨基-1-乙基的式(1)磷脂的俗名是腦磷脂。適宜的實(shí)例是，例如天然存在的卵磷脂或腦磷脂，如從大豆或雞蛋中得到具有不同或相同?；穆蚜字蚰X磷脂，或其混合物。
式(1)的磷脂可以合成?！昂铣闪字庇糜诙x對(duì)于R1和R2具有均一組成的磷脂。這種合成磷脂優(yōu)選前面定義的卵磷脂和腦磷脂，其中?；鵕1和R2具有所定義的結(jié)構(gòu)并且從所定義的純度大于95％的脂肪酸衍生而來。R1和R2可以相同或不同并且可以是不飽和的或飽和的。優(yōu)選R1是飽和的，例如正十六烷?；?，和R2是不飽和的，如9-順-十八碳烯?；?油?；?。
“天然存在的”磷脂的表達(dá)用于定義對(duì)于R1和R2沒有均一組成的磷脂。這種天然磷脂例類似于卵磷脂和腦磷脂，其中?；鵕1和R2是從天然存在的脂肪酸混合物衍生而來的。
“基本純的”式(1)磷脂的要求是指按重量計(jì)式(1)磷脂大于90％，優(yōu)選大于95％的純度，該純度可以通過適宜的測(cè)定方法測(cè)定，例如通過紙層析，薄層層析，HPLC或通過酶染色試驗(yàn)測(cè)定。
在式(1)磷脂中，R3定義為C1-C4烷基，例如甲基或乙基。優(yōu)選甲基。
R3定義為被一個(gè)或多個(gè)羧基，羥基或氨基取代的C1-C5烷基是，例如2-羥基乙基，2,3-二羥基-正丙基，羧基甲基，1-或2-羧基乙基，二羧基甲基，2-羧基-2-羥基乙基或3-羧基-2,3-二羥基-正丙基，3-氨基-3-羧基-正丙基或2-氨基-2-羧基-正丙基，優(yōu)選2-氨基-2-羧基乙基。
含有運(yùn)些基團(tuán)的式(1)磷脂可以以鹽的形式存在，例如鈉或鉀鹽。
其中R3是肌醇基或甘油基的式(1)磷脂是已知的，其名稱分別為磷脂酰肌醇和磷脂酰甘油。
式(1)磷脂中的?；ǔＪ且阎?，且其名稱在括號(hào)中給出9-順-十二碳烯?；?月桂烯酰基)，9-順-十四碳烯?；?肉豆蔻腦酰基)，9-順-十六碳烯?；?棕櫚油酰基)，6-順-十八碳烯?；?巖芹?；?，6-反-十八碳烯?；?反巖芹?；?，9-順-十八碳烯?；?油酰基)，9-反-十八碳烯?；?反油酰基)，9,12-順-十八碳二烯?；?亞油?；?,9,12,15-順-十八碳三烯?；?亞麻?；?，11-順-十八碳烯?；?十八碳烯?；鵹accenoyl)，9-順-二十碳烯?；?順式二十碳烯?；?，5,8,11,14-反-二十碳四烯?；?花生四烯?；?，正十二烷?；?月桂?；?，正十四烷?；?肉豆蔻?；?，正十六烷?；?棕櫚?；?，正十八烷酰基(硬脂酰基)，正二十烷?；?花生?；?，正二十二烷?；?山俞?；?，正二十四烷?；?二十四烷?；鵯ignoceroyl)。
式(1)磷脂的鹽優(yōu)選可藥用的。鹽是指在取代基R3上存在鹽-形成基團(tuán)及在磷原子上有游離羥基。也可能形成內(nèi)鹽。優(yōu)選堿金屬鹽，特別優(yōu)選的是鈉鹽。
在本發(fā)明的具體優(yōu)選方案中，使用從大豆得到的純卵磷脂是優(yōu)質(zhì)LIPOID S100或S75，或在美國藥典單行本USP 23/NF 18上定義的卵磷脂。
組分(a)的濃度優(yōu)選是基于組分(a),(b)和(c)總重量的0.1至30％重量比。
組分(b)優(yōu)選為可形成優(yōu)選的油/水(O/W)結(jié)構(gòu)的乳化劑或乳化劑混合物。
特別優(yōu)選的乳化劑是-脂肪酸的堿金屬，銨和胺鹽。其實(shí)例是鋰，鈉，鉀，銨，三乙胺，乙醇胺，二乙醇胺或三乙醇胺鹽。優(yōu)選使用鈉，鉀或銨(NR1R2R3)鹽，其中R1,R2和R3分別為氫原子，C1-C4烷基或C1-C4羥基烷基。
-飽和或不飽和的烷基硫酸鹽，如十二烷基硫酸鈉和鏈烷基磺酸鹽如十二烷基磺酸鈉；-腸酸鹽，如膽酸鈉，甘膽酸鈉和牛磺膽酸鈉；-轉(zhuǎn)化皂液(四倍)，如氯化zetyl吡啶鎓；-脫水山梨糖醇的部分脂肪酸酯，如脫水山梨糖醇單月桂酸酯；-脂肪酸糖酯，如蔗糖單月桂酸酯；-烷基葡萄糖甙，如正辛基葡萄糖甙或十二烷基葡萄糖甙；-烷基麥芽糖甙，如十二烷基麥芽糖甙；-脂肪酸部分甘油酯，如月桂酸單甘油酯；-C8-C18甜菜堿，C8-C24烷基酰氨基-C1-C4亞烷基甜菜堿和C8-C18硫代甜菜堿；
-蛋白質(zhì)，如酪蛋白；-脂肪酸聚甘油酯；-脂肪酸丙二醇酯；-脂肪酸乳酸鹽，如硬脂酰乳酰基-2-乳酸鈉；-脂肪醇磷酸酯。
特別優(yōu)選聚氧乙烯型的乳化劑。這類乳化劑的實(shí)例是-聚乙氧基脫水山梨糖醇脂肪酸酯，如多乙氧基醚；-聚乙氧基脂肪醇，如oleth 20；-聚乙氧基脂肪酸，如硬脂酸-20-聚烴氧基酯；-聚乙氧基維生素E衍生物，如維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯；-聚乙氧基羊毛脂和羊毛脂衍生物，如laneth-20；-聚乙氧基脂肪酸部分甘油酯，如二乙二醇單硬脂酸酯；-聚乙氧基烷基苯酚，如乙基酚聚(乙二醇醚)11；-聚乙氧基脂肪醇半硫酸酯和其鹽，如C12-C14脂肪醇醚硫酸-2-EO-鈉鹽；-聚乙氧基脂肪胺和脂肪酰胺；-聚乙氧基碳水化合物-環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷嵌段共聚物，如poloxamer 188。
根據(jù)本發(fā)明使用的毫微分散體中的組分(b)的濃度是基于組分(a),(b)和(c)總重量的約1-約50％重量比。
組分(c)優(yōu)選天然或合成或半合成的二或三甘油酯，礦物油，硅油，蠟，脂肪醇，格爾伯特醇或其酯，治療油，親脂藥物活性劑或這些物質(zhì)的混合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)適宜藥用的活性劑，尤其是在Arzneimittekompendium1997中發(fā)現(xiàn)的?；钚詣┑膶?shí)例是鎮(zhèn)痛藥，抗酸/潰瘍治療劑，抗過敏藥，補(bǔ)血藥，抗抑郁藥，抗糖尿病藥，止瀉藥，解毒藥/戒毒藥/催吐藥，止吐藥/抗眩暈藥(antivertiginosa)，抗癲癇藥，抗出血藥，抗高血壓藥，抗低張藥(antihypotonic agent)，抗感染藥，抗凝血藥，抗風(fēng)濕藥/抗炎藥，食欲抑制劑，β阻斷劑，支氣管擴(kuò)張藥，膽堿能藥，皮膚病藥，消毒藥，診斷劑，營(yíng)養(yǎng)藥，利尿藥，血流刺激劑，胃腸病藥，痛風(fēng)治療藥，感冒治療藥，婦科病藥，抗痔藥，激素，鎮(zhèn)咳藥，安眠藥，免疫劑，靜脈輸注液，心臟病治療藥，避孕藥，造影劑，腎上腺皮質(zhì)激素，輕瀉藥，肝和膽治療劑，脂質(zhì)代謝劑，局部麻醉藥，偏頭痛治療劑，無機(jī)鹽代謝制劑，肌肉松弛劑，麻醉藥，安定藥，牙科病藥，眼科病藥，耳鼻喉科病藥(ORL)，抗帕金森氏病藥，精神刺激藥，鎮(zhèn)靜藥，解痙藥，強(qiáng)身/強(qiáng)壯劑，精神安定藥，抗結(jié)核病藥，泌尿病藥，靜脈曲張制劑，愈合劑和zytostaticagents劑。
根據(jù)本發(fā)明使用的毫微分散體中組分(c)的濃度優(yōu)選基于組分(a),(b)和(c)總重量的0.1-80％重量比。
根據(jù)本發(fā)明使用的毫微分散體可任意地含有可選擇的組分(d)的加溶劑，優(yōu)選C2-C8醇，如乙醇或丙二醇。
含有組分(a),(b),(c)和任選的(d)的毫微分散體具有優(yōu)異的溶解活性藥劑的相特性。因此如果其是乳白色的并在入射光中是透明的，僅有輕微的混濁則說明該分散體還是完全不同于真正的分子溶液的理想狀態(tài)。電子顯微鏡成像顯示出現(xiàn)在高斯分布中總數(shù)98％以上為懸浮顆粒(毫微顆粒)其顆粒的大小為小于50nm，典型地小于30nm。但是，這種與真正溶液的區(qū)別是允許的，因?yàn)榭梢宰C明分散體具有特別好的均一性，例如，具有令人驚異的高儲(chǔ)藏穩(wěn)定性，如在高于室溫的溫度下儲(chǔ)藏?cái)?shù)月未分離(推算的最佳穩(wěn)定性超過兩年)。
激光散射測(cè)定法和電子顯微鏡分析(Cryo-TEM)證實(shí)了毫微分散體中的毫微顆粒是非常小的并有優(yōu)異的均一性。
根據(jù)本發(fā)明使用的毫微分散體的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它們易于制備。
根據(jù)本發(fā)明的以權(quán)利要求1為特征的毫微分散體可用于藥物最終制劑中。
本發(fā)明也涉及以步驟(α)為特征的毫微分散體前相，它可通過在無水介質(zhì)中將下列組分混合直至獲得均一澄清的液體而獲得(a)膜-形成分子，(b)輔助乳化劑，(c)親脂組分及，任選地，(d)C2-C8醇，優(yōu)選丙二醇和更優(yōu)選乙醇。
根據(jù)本發(fā)明，毫微分散體前相或毫微分散體可直接用于藥物最終制劑中。
藥物最終制劑優(yōu)選為液體，半固體或固體制劑。
液體藥物最終制劑的實(shí)例是注射液，輸注液，滴液，噴霧劑，氣霧劑，乳劑，洗液，懸浮液，可飲用液，漱口藥和吸入劑。
半固體藥物最終制劑的實(shí)例是軟膏，乳劑(O/W乳劑)，濃乳劑(W/O乳劑)，膠體，洗劑，泡沫，糊劑，懸浮劑，小泡(ovula)，膏藥，包括透皮制劑。
固體藥物最終制劑的實(shí)例是片劑，包衣片劑，膠囊，顆粒劑，泡騰顆粒，泡騰片，錠劑，吸入和咀嚼片，栓劑，植入劑，冷凍干燥制劑，吸附劑或粉劑。
本發(fā)明也涉及這些最終制劑。
最終制劑中所含毫微分散體的濃度是0.01-100重量比，優(yōu)選0.05至20重量比，更優(yōu)選0.1至10％重量比。
為了制備液體或半固體藥物最終制劑(實(shí)施例20至29)，將毫微分散體摻入最終產(chǎn)品的含水組分中。也可以用毫微分散體前相代替毫微分散體加入到藥物最終制劑的水相中。在攪拌下將毫微分散體前相加入水相中并優(yōu)選在各自的油/水相轉(zhuǎn)化溫度(PIT)下進(jìn)行。
固體藥物產(chǎn)品，如片劑(實(shí)施例30)，泡騰片，包衣片，顆粒，泡騰顆粒和糊劑用噴霧或淋濕的方法包衣或裝載。在某些情況下脫水形式的毫微分散體更易于摻入列固體混合物中。毫微分散體通常通過在常用賦形劑存在下冷凍或噴霧干燥法脫水。膠囊，特別是彈性明膠膠囊也可以裝載毫微分散體前相(實(shí)施例31)。
基質(zhì)或膜-緩釋藥物應(yīng)用系統(tǒng)，如滲透泵緩釋膠囊，透皮系統(tǒng)，可注射微膠囊或植入劑均可通過常規(guī)方法裝載毫微分散體。滲透泵緩釋膠囊也可以裝載毫微分散體前相。
除了提供藥物劑型的賦形劑外，藥物最終制劑還可以含有其它成分，例如穩(wěn)定劑防腐劑如對(duì)羥苯甲酸酯類(parabenes)，抗氧化劑和芳香化合物，香料和調(diào)色劑。
用于治療的藥物最終制劑優(yōu)選治療神經(jīng)系統(tǒng)，內(nèi)分泌系統(tǒng)，心血管系統(tǒng)，呼吸道，胃腸道，腎和外泌尿道，運(yùn)動(dòng)器官，免疫系統(tǒng)，皮膚和粘膜的疾病，也可用于治療傳染病，腫瘤和維生素和無機(jī)鹽缺乏病。
新的藥物最終制劑優(yōu)選通過以下途徑應(yīng)用表皮，頰，舌，舌下，腸內(nèi)(=口服)，直腸，鼻，肺，經(jīng)吸入法，結(jié)膜，陰道，尿道，心內(nèi)，動(dòng)脈內(nèi)，靜脈內(nèi)，腰髓內(nèi)，鞘內(nèi)，關(guān)節(jié)內(nèi)，皮內(nèi)，皮下，肌肉內(nèi)和腹膜內(nèi)給藥。
在下列實(shí)施例中，百分比為重量比。除非另有說明，化合物的量基于純物質(zhì)的用量。
毫微分散體前相的制備實(shí)施例實(shí)施例1:Miglyol 812毫微分散體前相大豆卵磷脂17.30％多乙氧基醚34.00％miglyol 812 34.50％乙醇 14.20％制備將miglyol 812與多乙氧基醚混合。將大豆卵磷脂溶解在乙醇中并加到該混合物中，得到均一的澄清液體。
實(shí)施例2:Miglyol 812毫微分散體前相大豆卵磷脂17.30％oleth-20 34.00％miglyol 812 34.50％乙醇 14.20％制備在加熱下，將miglyol 812與oleth-20混合。將大豆卵磷脂溶解在乙醇中并加到該混合物中，得到均一的澄清液體。
實(shí)施例3:Miglyol 812毫微分散體前相大豆卵磷脂17.30％laneth-20 34.00％miglyol 812 34.50％乙醇 14.20％制備在加熱下，將miglyol 812與laneth-20混合。將大豆卵磷脂溶解在乙醇中并加到該混合物中，得到均一的澄清液體。
實(shí)施例4:Miglyol 812毫微分散體前相大豆卵磷脂17.30％維生素E乙二醇琥珀酸酯 34.00％(維生素ETPGS,Eastman)miglyol 812 34.50％乙醇 14.20％制備在加熱下，將miglyol 812與維生素E乙二醇琥珀酸酯混合。將大豆卵磷脂溶解在乙醇中并加到該混合物中，得到均一的澄清液體。
實(shí)施例5維生素E乙酸酯毫微分散體前相大豆卵磷脂 9.00％多乙氧基醚 34.00％維生素E乙酸酯36.60％miglyol 812 13.00％乙醇 7.40％制備將miglyol 812，維生素E乙酸酯和多乙氧基醚混合。將大豆卵磷脂溶解在乙醇中并加到該混合物中，得到均一的澄清液體。
實(shí)施例6維生素A棕櫚酸酯毫微分散體前相大豆卵磷脂 17.30％多乙氧基醚 34.00％維生素A棕櫚酸酯(1.7×166IU/g) 4.50％miglyol 81230.00％乙醇 14.20％制備將維生素A棕櫚酸酯，miglyol 812和多乙氧基醚混合。將大豆卵磷脂溶解在乙醇中并加到該混合物中，得到均一的澄清液體。
實(shí)施例7水楊酸十三烷基酯毫微分散體前相大豆卵磷脂11.00％多乙氧基醚26.00％水楊酸十烷基酯40.50％miglyol 812 13.50％乙醇 9.00％制備將水楊酸十三烷基酯，miglyol 812和多乙氧基醚混合。將大豆卵磷脂溶解在乙醇中并加到該混合物中，得到均一的澄清液體。
毫微分散體制備實(shí)施例實(shí)施例8:Miglyol 812毫微分散體大豆卵磷脂 1.73％多乙氧基醚 3.40％miglyol 8123.45％乙醇 1.42％10mm磷酸緩沖液，pH6加到100.00％
制備在50℃和攪拌下(如磁力攪拌器)將水相(如90kg)放置在容器中。在攪拌下(磁力攪拌器)將實(shí)施例1中制備的液體毫微分散體前相(如10kg)加到水相中。
實(shí)施例9:Miglyol 812毫微分散體大豆卵磷脂1.73％oleth-20 3.40％miglyol 812 3.45％乙醇 1.42％10mm磷酸緩沖液，pH6加到100.00％用與實(shí)施例8相似的方法制備毫微分散體。
實(shí)施例10:Miglyol 812毫微分散體大豆卵磷脂 1.73％laneth-20 3.40％miglyol 8123.45％乙醇 1.42％10mm磷酸緩沖液，pH6加到100.00％用與實(shí)施例8相似的方法制備毫微分散體。
實(shí)施例11:Miglyol 812毫微分散體大豆卵磷脂 1.73％維生素E聚乙二醇琥珀酸酯 3.40％(維生素ETPGS,Eastman)miglyol 812 3.45％乙醇1.42％10mm磷酸緩沖液，pH6加到100.00％用與實(shí)施例8相似的方法制備毫微分散體。
實(shí)施例12右泛醇毫微分散體右泛醇 5.00％大豆卵磷脂 1.73％多乙氧基醚 3.40％miglyol 812 3.45％乙醇1.42％10mm磷酸緩沖液，pH6 加到100.00％
制備在50℃和攪拌下(如磁力攪拌器)將含有右泛醇的水相(如90kg)放置在容器中。在攪拌下(磁力攪拌器)將實(shí)施例1中制備的液體亳微分散體前相(如10kg)加到水相中。
實(shí)施例13右泛醇毫微分散體右泛醇 5.00％大豆卵磷脂 1.73％多乙氧基醚 3.40％miglyol 8123.45％乙醇 1.42％10mm磷酸緩沖液，pH7.4 加到100.00用與實(shí)施例12相似的方法制備毫微分散體。
實(shí)施例14維生素E乙酸酯毫微分散體維生素E乙酸酯 2.00％大豆卵磷脂 0.49％多乙氧基醚 1.86％miglyol 812 0.71％乙醇0.63％10mm磷酸緩沖液，pH6 加到100.00％制備在50℃和攪拌下(如磁力攪拌器)將水相(如94.54kg)放置在容器中。在攪拌下(磁力攪拌器)將實(shí)施例5中制備的液體毫微分散體前相(如5.46kg)加到水相中。
實(shí)施例15維生素E乙酸酯毫微分散體維生素E乙酸酯 2.00％大豆卵磷脂 0.49％多乙氧基醚 1.86％miglyol 812 0.71％乙醇0.63％10mm磷酸緩沖液，pH7.4 加到100.00％用與實(shí)施例14相似的方法制備毫微分散體。
實(shí)施例16維生素A棕櫚酸酯毫微分散體維生素A棕櫚酸酯(1.7×106IU/g) 0.45％大豆卵磷脂 1.73％
miglyol 812 3.00％多乙氧基醚 3.40％乙醇1.42％10mm磷酸緩沖液，pH6 加到100.00％用與實(shí)施例8相似的方法制備毫微分散體。
實(shí)施例17維生素A棕櫚酸酯毫微分散體維生素A棕櫚酸酯(1.7×106IU/g) 0.45％大豆卵磷脂 1.73％miglyol 812 3.00％多乙氧基醚 3.40％乙醇 1.42％10mm磷酸緩沖液，pH7.4加到100.00％用與實(shí)施例8相似的方法制備毫微分散體。
實(shí)施例18活血素毫微分散體活血素 1.00％大豆卵磷脂 1.73％多乙氧基醚 3.40％miglyol 812 3.45％乙醇1.42％10mm磷酸緩沖液，pH6 加到100.00％制備在50℃和攪拌下(如磁力攪拌器)將含有活血素的水相(如90kg)放置在容器中。在攪拌下(磁力攪拌器)將實(shí)施例1中制備的液體毫微分散體前相(如10kg)加到水相中。
實(shí)施例19水楊酸十三烷基酯毫微分散體水楊酸十三烷基酯4.05％大豆卵磷脂 1.10％多乙氧基醚 2.60％miglyol 812 1.35％乙醇0.90％10mm磷酸緩沖液，pH6 加到100.00％制備在50℃和攪拌下(如磁力攪拌器)將水相(如90kg)放置在容器中。在攪拌下(磁力攪拌器)將實(shí)施例7中制備的液體毫微分散體前相(如10kg)加到水相中。
毫微分散體中顆粒的大小和顆粒大小的分布列于表1中。<
>1顆粒直徑和顆粒大小分布通過激光散射法確定(Nicomp370Submicron Particle Sizer，數(shù)量加權(quán))下表顯示毫微分散體還具有優(yōu)異的儲(chǔ)藏穩(wěn)定性
右泛醇毫微分散體(實(shí)施例12
2顆粒直徑和顆粒大小分布通過激光散射法確定(Nicomp370Submicron Particle Sizer，體積加權(quán))3右反醇含量通過HPLC確定維生素E乙酸酯毫微分散體(實(shí)施例14)<
>
4顆粒直徑和顆粒大小分布通過激光散射法確定5維生素E乙酸酯含量通過HPLC確定含毫微分散體或毫微分散體前相的藥物最終制劑的制備實(shí)施例實(shí)施例20:5％右泛醇緩釋劑型的非氣溶膠噴霧劑實(shí)施例12的毫微分散體 100％該制劑有非常好的抗炎作用。
實(shí)施例21右泛醇維生素E乙酸酯洗劑蜂蠟乳化西土馬哥(cera emulsificans cetomacrogolis) 3.0％油酸油烯基酯(oleylium oleinicum) 6.0％丙二醇(propylene glycolum) 3.0％實(shí)施例12的毫微分散體 10.0％實(shí)施例14的毫微分散體 10.0％純水 加到100.0％該制劑具有很好的抗炎作用。
實(shí)施例22:2.5％右泛醇滴眼液甘露糖醇 4.7％實(shí)施例13的毫微分散體 50.00％10mm磷酸緩沖，pH7.4加到100.00％該制劑有很好的抗炎作用。
實(shí)施例23:0.1％維生素A棕櫚酸酯乳膏鯨蠟醇 10.00％氫化花生油 20.00％多乙氧基醚60(polysorbate 60) 5.00％丙二醇 20.00％苯氧乙醇 0.50％實(shí)施例16的毫微分散體 23.00％純水 加到100.00％該制劑有很好的維生素A作用實(shí)施例24:0.1％維生素A棕櫚酸酯氣霧劑EDTA鈉鹽 0.05％甘露糖醇 4.7％
實(shí)施例17的毫微分散體 23.00％10mm磷酸緩沖液，pH7.4 加到100.00％該制劑有很好的維生素A作用。
實(shí)施例25:1.0％水楊酸十三烷基酯軟膏檸檬酸 0.75％氨水溶液 0.09％中鏈甘油酯 5.00％alcoholum lanae aquosum DAB 9軟膏 40.00％實(shí)施例19的毫微分散體 25.00％純水 加到100.00％該制劑具有很好的角質(zhì)化細(xì)胞的作用。
實(shí)施例26:0.5％活血素水凝膠羧甲基纖維素鈉450cP3.50％實(shí)施例18的毫微分散體 50.00％純水 加到100.00％該制劑易于冷卻并具有很好的消炎作用。
實(shí)施例27:1.0％活血素緩釋劑型非氣溶膠噴霧劑實(shí)施例18的毫微分散體 100.00％該制劑具有很好的抗炎作用。
實(shí)施例28維生素E乙酸酯可飲用安瓿檸檬酸 0.40％葡萄糖 7.5％香料 0.50％實(shí)施例14的毫微分散體 50.00％純水 加到100.00％該制劑具有很好的抗氧化作用。
實(shí)施例29維生素E乙酸酯注射液甘露糖醇 4.7％實(shí)施例15的毫微分散體 75.00％10mm磷酸緩沖液，pH7.4 加到100.00％該制劑具有很好的抗氧化作用。
實(shí)施例30維生素E乙酸酯片劑羥丙甲基纖維素(methocel E4M CR級(jí))15.00％硬脂酸鎂 0.70％維生素E乙酸酯61.00％乳糖 加到100.00％該制劑具有很好的抗氧化作用。
實(shí)施例31維生素E乙酸酯彈性明膠膠囊將實(shí)施例5的毫微分散體前相填充到彈性明膠膠囊中。
該制劑具有很好的抗氧化作用。
6維生素E乙酸酯在制粒過程中以毫微分散體形式摻入，即將實(shí)施例14的毫微分散體作粒化液使用。
權(quán)利要求
1．用毫微分散體制備藥物最終制劑的方法，該毫微分散體含有(a)膜-形成分子(b)輔助乳化劑及(c)親脂成分，該方法包括(α)將成分(a),(b)和(c)混合直至得到均一的澄清液體(所謂毫微分散體前相)，和(β)將步驟(α)得到的液體加到藥物最終制劑的水相中，步驟(α)和(β)可以在不需要任何外加能量下進(jìn)行。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于步驟(α)在無水介質(zhì)中進(jìn)行。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于步驟(β)不需要均化而進(jìn)行。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于毫微分散體中顆粒的平均直徑＜50nm。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于毫微分散體含有，(a)作為膜-形成分子的是適宜形成所謂雙層結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，(b)作為輔助乳化劑的是易于形成油/水結(jié)構(gòu)的物質(zhì)及，(c)作為親脂成分的是親脂活性劑。
6．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于毫微分散體含有作為組分(a)磷脂，水合的或部分水合的磷脂，溶血磷脂，神經(jīng)酰胺，或它們的混合物。
7．根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其特征在于毫微分散體中組分(a)的濃度是基于組分(a),(b)和(c)總重量的0.1至30％重量比。
8．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于毫微分散體含有作為組分(b)的聚氧乙烯型的乳化劑，飽和和不飽和C8-C18烷基硫酸鹽，C8-C20脂肪酸的堿金屬，銨或胺鹽，C8-C20鏈烷基磺酸鹽，脂肪醇磷酸鹽，腸酸鹽，轉(zhuǎn)化皂液(quats)；山梨糖醇的部分脂肪酸酯，脂肪酸糖酯，脂肪酸部分甘油酯，烷基麥芽糖甙，烷基葡萄糖甙，C8-C18甜菜堿，C8-C18硫代甜菜堿，或C8-C24烷基酰氨基-C1-C4亞烷基甜菜堿，蛋白質(zhì)，脂肪酸聚乙二醇酯，脂肪酸丙二醇酯，脂肪酸乳酸酯或這些物質(zhì)的混合物。
9．根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其特征在于毫微分散體含有作為組分(b)的至少一種聚氧乙烯型乳化劑。
10．根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其特征在于毫微分散體含有作為組分(b)的聚乙氧基山梨糖醇脂肪酸酯，聚乙氧基脂肪醇，聚乙氧基脂肪酸，聚乙氧基維生素E衍生物聚乙氧基羊毛脂和其衍生物，聚乙氧基脂肪酸部分甘油酯，聚乙氧基烷基苯酚，硫酸半酯，聚乙氧基脂肪醇和其鹽，聚乙氧基脂肪胺和脂肪酸酰胺，聚乙氧基碳水化合物，環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物。
11．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于根據(jù)本發(fā)明的毫微分散體中組分(b)的濃度是基于組分(a),(b)和(c)總重量的1至50％重量比。
12．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于毫微分散體中含有作為組分(c)的天然或合成或部分合成的二-或三甘油酯，礦物油，硅油，蠟，脂肪醇，格爾伯特醇或其酯，親脂功能藥物活性劑或這些物質(zhì)的混合物。
13．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于根據(jù)本發(fā)明的毫微分散體中組分(c)的濃度是基于組分(a),(b)和(c)總重量的0.1至80％重量比。
14．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于毫微分散體含有作為組分(d)的C2-C8醇。
15．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于藥物最終制劑是液體，半固體或固體制劑。
16．含有權(quán)利要求1定義的毫微分散體的液體藥物最終制劑是注射液，輸注液，滴液，噴霧劑，氣霧劑，乳劑，洗液，懸浮液，可飲用液，漱口藥或吸入劑。
17．含有權(quán)利要求1定義的毫微分散體的半固體藥物最終制劑是軟膏，乳劑(油/水(O/W)乳劑)，濃乳劑(水/油(W/O)乳劑)，膠體，洗劑，泡沫，糊劑，懸浮劑，小泡或膏藥。
18．含有權(quán)利要求1定義的毫微分散體的固體藥物最終制劑是片劑，包衣片劑，膠囊，顆粒劑，泡騰顆粒，泡騰片，錠劑，吸入和咀嚼片，栓劑，植入劑，冷凍干燥制劑，吸附劑或粉劑。
19．含有權(quán)利要求1定義的毫微分散體的基質(zhì)-或膜-緩釋藥物給藥系統(tǒng)是滲透泵緩釋膠囊，透皮系統(tǒng)，可注射微膠囊。
20．根據(jù)權(quán)利要求16的藥物最終制劑，其中毫微分散體在水相中。
21．根據(jù)權(quán)利要求16的藥物最終制劑，其中毫微分散體在水相中的濃度是0.01至100％重量比。
22．根據(jù)權(quán)利要求18的藥物最終制劑，其中毫微分散體是其本身。
23．根據(jù)權(quán)利要求16的藥物最終制劑，其中毫微分散體是其本身。
24．根據(jù)權(quán)利要求18的藥物最終制劑，其中毫微分散體是脫水形式。
25．毫微分散體前相，該毫微分散體前相是通過將下列組分(a)膜-形成分子，(b)輔助乳化劑和(c)親脂成分混合直至得到均一澄清的液體而獲得，混合在無水介質(zhì)中進(jìn)行。
26．根據(jù)權(quán)利要求25的毫微分散體前相，其特征在于混合是在沒有任何外加能量的條件下進(jìn)行的。
27．毫微分散體，其中包括(a)膜-形成分子，(b)輔助乳化劑和(c)親脂成分，該毫微分散體可通過下列方法獲得(α)將成分(a),(b)和(c)混合直至得到均一的澄清液體，和(β)將步驟(α)得到的液體加到水相中，步驟(α)和(β)可以在不需要任何外加能量下進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明公開了含有(a)膜－形成分子,(b)輔助乳化劑和(c)親脂成分,的毫微分散體在藥物最終制劑中的用途,該毫微分散體可通過(α)將組分(a),(b)和(c)混合直至得到均一澄清液體,并且(β)將步驟(α)得到的液體加到藥物最終制劑的水相中而獲得,步驟(α)和(β)在沒有任何外加能量的情況下進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明的毫微分散體適宜作藥物活性劑的運(yùn)輸載體。
文檔編號(hào)A61K9/66GK1235017SQ99106368
公開日1999年11月17日 申請(qǐng)日期1999年5月10日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月11日
發(fā)明者A·W·蘇珀薩克索, H·G·維德爾, J·F·勒丁, D·許格林 申請(qǐng)人:西巴特殊化學(xué)品控股有限公司, 維西費(fèi)克特公司