用于制備水分散性甾醇制劑的方法

專利名稱：用于制備水分散性甾醇制劑的方法
本申請(qǐng)是1998年2月19日提交的U.S.序列號(hào)為09/025,952的繼續(xù)申請(qǐng)，將該文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。
本發(fā)明涉及一種制備噴霧干燥的水分散性甾醇制劑的方法、特別是通過(guò)噴霧干燥法制備水分散性β-谷甾醇的方法。
如美國(guó)專利5,502,045、5,578,334和5,244,877所述，已知消耗β-谷甾醇可以降低血流中的膽固醇水平。目前，在制備食品時(shí)已將β-谷甾醇作為食物成分之一加入。由于這在制備令人滿意的功能的食品時(shí)是有效的，所以消費(fèi)者在選擇食品時(shí)受到生產(chǎn)者已決定加入β-谷甾醇的食品的局限。
因此，非常需要提供一種更方便快捷的β-谷甾醇形式以使消費(fèi)者可以在食用前將其加入到食物中。特別便利的形式是類似目前使用的人工甜味劑的小包裝的β-谷甾醇。制備這種形式β-谷甾醇的困難在于將其活性成分與其它甾醇、即豆甾醇、菜油甾醇和其它類似甾醇分離。
在美國(guó)專利3,881,005和4,195,084中公開了為解決這一難題所做的嘗試，其中將谷甾醇與賦形劑和合適的表面活性劑混合形成具有水分散性的谷甾醇。雖然這一公開的方法制備出了水分散性的谷甾醇，但它對(duì)提高β-谷甾醇的水分散性能更為有利，這是因?yàn)檎J(rèn)為β-谷甾醇是更有效的降膽固醇劑。
本發(fā)明的主要目的是提供一種用于制備穩(wěn)定的噴霧干燥粉末基質(zhì)的方法，在加入到水介質(zhì)中時(shí)這種基質(zhì)具有自乳化特性。本發(fā)明的具體過(guò)程包括通過(guò)使用包括單官能和多官能表面活性劑的混合表面活性劑系統(tǒng)而將β-谷甾醇添加到水懸浮液中；并干燥甾醇懸浮液以提供水分散性β-谷甾醇；其中在沒有脫氣和均化步驟的情況下進(jìn)行上述過(guò)程。
β-谷甾醇一般來(lái)源于木材和農(nóng)作物、如以大豆為主的混合物。在本申請(qǐng)中所使用的β-谷甾醇一詞，除了指β-谷甾醇，還包括β-谷甾醇的酯以及司坦醇(stanl)和作為甾醇降解衍生物的司坦醇(stanl)酯衍生物。這些衍生物在本領(lǐng)域眾所周知且在美國(guó)專利US5,244,887、US5,502,045和US5,698,527中有描述。本發(fā)明制備的β-谷甾醇是水分散性的。本文所用的水分散性是指當(dāng)將β-谷甾醇的噴霧干燥制劑放入水中時(shí)，在適度攪拌下每ml水中至少分散有200mg制劑。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將歡迎此制劑，因?yàn)橐话愕卅?谷甾醇是疏水性物質(zhì)，將其加入到水中時(shí)，它會(huì)漂浮在水面上而不會(huì)分散。
本發(fā)明也適用于另一類降膽固醇化合物，谷維素(orynzanl)和其酯。這些物質(zhì)與谷維素化合物的酯同樣在本領(lǐng)域也是公知的，參見如美國(guó)專利5,514,398(將其內(nèi)容引入本文作為參考)和1998年1月15日公開的PCT WO98/01519。本發(fā)明同樣提供更具分散性的谷維素、谷維素酯和相關(guān)化合物。雖然以下詳細(xì)說(shuō)明涉及β-谷甾醇，但是本發(fā)明同樣適用于所述的谷維素和相關(guān)化合物。
為更有效的吸收，β-谷甾醇的顆粒大小應(yīng)該在10至40微米的范圍內(nèi)。顆粒大小更優(yōu)選從約20至35微米?？墒褂帽绢I(lǐng)域中公知的任何研磨技術(shù)來(lái)研磨β-谷甾醇。合適的方法包括粉碎、旋轉(zhuǎn)錘磨、空氣研磨等，其中空氣研磨是最優(yōu)選的。優(yōu)選較小的顆粒大小，因?yàn)樗a(chǎn)生的β-谷甾醇產(chǎn)物將更便于接觸消化道的膽汁鹽。但較小顆粒大小產(chǎn)品的操作特性不理想，因?yàn)樗鼘?dǎo)致更大的破裂角、更大的靜止角和壓縮性?？梢酝ㄟ^(guò)提高顆粒大小來(lái)改善水分散性β-谷甾醇產(chǎn)品的操作性，認(rèn)為這對(duì)β-谷甾醇降低血漿中膽固醇的功效是不利的。
為形成水分散性β-谷甾醇需要使用合適的表面活性劑。本發(fā)明使用雙表面活性劑系統(tǒng)，該系統(tǒng)中一種表面活性劑是單官能表面活性劑，而另一種是多官能表面活性劑。單官能表面活性劑更具疏水性，而多官能表面活性劑更具親水性。本發(fā)明中使用的雙表面活性劑系統(tǒng)產(chǎn)生了導(dǎo)致水分散性產(chǎn)物的混合膠束離子系統(tǒng)。將本文所用的單官能定義為表面活性劑與β-谷甾醇鍵合的能力。多官能表面活性劑具有與β-谷甾醇和其它表面活性劑鍵合的能力。
本發(fā)明實(shí)踐中使用的有用的表面活性劑包括聚甘油酯、聚山梨醇酯、脂肪酸的單陽(yáng)二甘油酯、丙二醇酯、庶糖脂肪酸酯和脫水山梨醉脂肪酸酯的聚氧乙烯衍生物。這些表面活性劑在本領(lǐng)域中是公知的并市售可得。
合適的聚甘油酯包括單硬脂酸三甘油酯、二硬脂酸六甘油酯、單棕櫚酸(monopalimate)六甘油酯、二棕櫚酸六甘油酯、二硬脂酸十甘油酯、一油酸十甘油酯酯、二油酸十甘油酯、單棕櫚酸十甘油酯、二棕櫚酸十甘油酯、單硬脂酸十甘油酯、一油酸八甘油酯、單硬脂酸八甘油酯和單辛酸八甘油酯。
其它有用的表面活性劑包括由單甘油酯或脫水山梨醇酯與環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物制成的聚山梨醇酯。有用的聚山梨醇酯的例子包括飽和脂肪酸的聚氧乙烯20單-和雙甘油酯、聚氧乙烯4脫水山梨醇一硬脂酸酯、聚氧乙烯20脫水山梨醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯20脫水山梨醇一油酸酯、聚氧乙烯5脫水山梨醇一油酸酯、聚氧乙烯20脫水山梨醇三油酸酯、脫水山梨醇單棕櫚酸酯、脫水山梨醇單月桂酸酯、單月桂酸丙二醇酯、單硬脂酸甘油酯、單硬脂酸二甘油酯、乳酰棕櫚酸甘油酯。
其它合適的表面活性劑包括(括號(hào)[]中給出HLB值)單月桂酸十甘油酯[15.5]；二硬脂酸十甘油酯[10.5]；二油酸十甘油酯[10.5]；二棕櫚酸十甘油酯[11.0]；單硬脂酸十甘油酯[13.0]；一油酸十甘油酯[13.5]；單硬脂酸六甘油酯[12.0]；一油酸六甘油酯[10.5]；單起酥油六甘油酯[12.0]；聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯[16.7]；聚氧乙烯4脫水山梨醇單月桂酸酯[13.3]；聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單棕櫚酸酯[15.6]；聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單硬脂酸酯[14.9]；聚氧乙烯(20)脫水山梨醇三硬脂酸酯[10.5]；聚氧乙烯(20)脫水山梨醇一油酸酯[15.0]；聚氧乙烯(5)脫水山梨醇一油酸酯[10.0]；聚氧乙烯(20)脫水山梨醇三油酸酯[11.0]。正如從本領(lǐng)域技術(shù)中所理解的，表面活性劑的HLB值是其親水物-親脂物平衡的一種表達(dá)方式，即表面活性劑的親水基團(tuán)(極性)和親脂基團(tuán)(非極性)的大小和強(qiáng)度的平衡。
乳酸衍生物包括硬脂酰乳酰乳酸鈉和硬脂酰乳酰乳酸鈣。
以最終β-谷甾醇產(chǎn)物干重為基準(zhǔn)，單官能表面活性劑的含量一般為從約1到約10重量百分比，優(yōu)選從約1.5到約4，且最優(yōu)選從約2.0到約2.5重量百分比。多官能表面活性劑的含量一般為從約0.5到約10重量百分比，優(yōu)選約2到約4，且最優(yōu)選約2.0到約2.5重量百分比。TWEEN40是優(yōu)選的單官能表面活性劑且SPAN80是優(yōu)選的多官能表面活性劑。形成混合膠束的單官能/多官能表面活性劑的合適比例包括從大約1∶6到1.5∶1，優(yōu)選從約1∶4到約1.3∶1，且最優(yōu)選約1∶1的比例。所使用表面活性劑的含量為總表面活性劑系統(tǒng)重量的約0.5百分比到約8百分比，優(yōu)選從1到約6，最優(yōu)選從約3到約4重量百分比。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在噴霧干燥過(guò)程之前，除了表面活性劑之外，還向所形成的懸浮液中加入其它賦形劑(壓片助劑)。這樣可方便地添加壓片助劑和其它必須成分，由此省略或減少了組合制備步驟。如果需要，還可以將其它成分在噴霧干燥后加入到β-谷甾醇中。
例如，可以將潤(rùn)滑劑、研磨劑、載體、甜味劑、崩解劑、防腐劑和其它成分以約5到約40重量百分比的量加入到懸浮液中，一般地從約10到約30，且最優(yōu)選從約20到約25重量百分比。合適的成分包括粘合劑，即阿拉伯樹膠、淀粉膠、預(yù)膠凝淀粉、藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、糊精、乙基纖維素、聚乙二醇、瓜耳膠、玉米醇溶蛋白、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯和羧甲基纖維素。
崩解劑包括微晶纖維素(如Avicel R)、羧甲基纖維素鈉(如Nymcel R)、改性纖維素膠(如Ac-Di-Sol R)、交聯(lián)的聚維酮(providone)，藻酸和藻酸鹽、預(yù)膠凝淀粉、甘醇酸酯淀粉鈉(如Explotab R,Primojel R)、改性玉米淀粉(如淀粉1500R)、淀粉(如土豆/玉米淀粉)、和離子交換樹脂如波拉克林(polacrin)鉀(如Amberlite IRP-88)。
水溶性填料的例子是可溶性乳糖、可壓縮糖、制糖果的糖、右旋糖、甘露糖醇、氯化鈉、山梨糖醇、木糖醇。非水溶性填料的例子是碳酸鈣、碳酸鎂、磷酸鈣(如二和三元磷酸鈣)、硫酸鈣、高嶺土、微晶纖維素、粉狀纖維素、預(yù)膠凝淀粉、硫酸鋇、三硅酸(trisilcate)鎂、氫氧化鋁。
通常潤(rùn)滑劑用量要盡可能少。潤(rùn)滑劑的例子包括硬脂酸鹽(如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣)、滑石、聚乙二醇、液體石蠟、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、膠態(tài)二氧化硅、棕櫚硬脂酸鹽、硬脂酸、硬脂酸鋅、氫化植物油。
研磨劑(Glidants)包括滑石、淀粉、硬脂酸鎂、二氧化硅衍生物如膠態(tài)硅石(如AEROSIL)、熱解硅石、水合硅鋁酸鈉、膠態(tài)二氧化硅。
調(diào)味劑包括橙子、櫻桃、草莓、覆盆子、葡萄和雞蛋果。
甜味劑包括例如糖精鈉、天冬本丙二肽酯、制糖果的糖、山梨醇、木糖醇及其混合物。
懸浮液中的β-谷甾醇和其它成分應(yīng)混合均勻。優(yōu)選通過(guò)攪拌來(lái)混合該懸浮液，優(yōu)選使用高速混合器。所形成的懸浮液中的膠束粒子大小為從約50微米到約400微米、優(yōu)選約100到約300微米且最優(yōu)選從約150到約250微米。懸浮液中形成的膠束大小可以使用濁度計(jì)來(lái)測(cè)量。濁度越大，形成的膠束越大。預(yù)計(jì)更大的濁度、即更大的膠束大小可以在使用時(shí)提供對(duì)降低膽固醇更有效的β-谷甾醇形式。優(yōu)選的濁度水平大于約2000、優(yōu)選大于2500且最優(yōu)選大于3000 NEPTHIAIC濁度單位(NEPTHIAIC TURBIDITY UNITS)(NTU)。本文所用的濁度與美國(guó)藥典中的定義是一樣的，懸浮顆粒的光散射作用和濁度根據(jù)沿所述懸浮液?jiǎn)挝簧疃热肷涔饩€強(qiáng)度的降低計(jì)算。濁度值范圍從0到20000NTU。作為參考點(diǎn)，水的濁度是0。樣品的濁度在室溫下測(cè)定。
當(dāng)形成含合適顆粒大小的懸浮液后，將其進(jìn)行干燥。合適的干燥方法包括冷凍干燥、旋轉(zhuǎn)、真空和噴霧干燥，其中優(yōu)選噴霧干燥。干燥的β-谷甾醇中最終濕潤(rùn)成分的含量?jī)?yōu)選小于1％的水的重量。較低的濕潤(rùn)成分一般將提供更好的流動(dòng)性能。
當(dāng)噴霧干燥懸浮液時(shí)，入口溫度優(yōu)選從約100到120℃，優(yōu)選從約105到115℃且最優(yōu)選從107到約112℃。噴霧干燥器的出口溫度在大約65到85℃之間且最優(yōu)選從約73到約80℃。
將噴霧干燥的水分散性β-谷甾醇產(chǎn)品回收。所產(chǎn)生的水分散性β-谷甾醇由以下成分組成大于50％重量百分比的甾醇，大于4并且優(yōu)選為從約5到約10重量百分比的表面活性劑。在個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，β-谷甾醇還包括大約5％的淀粉和大約5％的二氧化硅。
將β-谷甾醇從干燥器中分離后，按需將其包裝成適當(dāng)大小。β-谷甾醇的服用劑型取決于消費(fèi)者的喜好。合適的劑型包括片劑、咀爵劑，可以在制備食品或飲料時(shí)添加也可以添加到制成的飲料或食品中。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施力案中，可以將β-谷甾醇包裝成每包含量為約5克到約50克的單獨(dú)包裝。
與以前的發(fā)明相比，本發(fā)明在提供水分散性β-谷甾醇方面的優(yōu)點(diǎn)在于去除了幾個(gè)昂貴并且費(fèi)時(shí)的步驟。為生成水分散性β-谷甾醇，以前的發(fā)明要求有均化步驟和脫氣步驟。本發(fā)明通過(guò)選擇使用表面活性劑的有益組合物生成水分散性β-谷甾醇。本發(fā)明可以用以下幾個(gè)實(shí)施例來(lái)說(shuō)明，但并不局限于這幾個(gè)實(shí)施例。在這些實(shí)施例中，將淀粉研磨成大小約為10微米的顆粒，可以理解除非另外說(shuō)明、這些實(shí)施例中所有成分都以重量百分比表示。
以下原材料可以從以下供應(yīng)商獲得。
CAB O SIL膠態(tài)二氧化硅，Degussa Corp.
AEROSIL A200膠態(tài)二氧化硅，Cabot Corp.
EM Compress二元磷酸鈣二水合物，Edward Mendall Compress Co.,Inc.
M100麥芽糖糊精(maltrodextrin)(右旋糖當(dāng)量約為10),Grain ProcessCorp.
Pluronic L-44聚乙烯-丙二醇乙二醇共聚物BASF Corp.
SPAN 80脫水山梨醇一油酸酯，ICI Americas,Inc.
淀粉淀粉NF-,National淀粉and Chemicals Inc.
甾醇Generol 122N，購(gòu)自Henkel Company,Ambler,PA。
TWEEN 40聚氧乙烯20脫水山梨醇單棕櫚酸酯，ICI Americas Inc.
TWEEN 60聚氧乙烯20脫水山梨醇單硬脂酸酯，ICI Americas Inc.
實(shí)施例1本實(shí)施例公開了含有大約75％甾醇(以干重為準(zhǔn))的噴霧干燥物質(zhì)的制劑?？梢约尤肴魏尉垩跻蚁┟撍嚼娲贾舅狨ゴ鎀WEEN60。成分量(克)TWEEN 60 30麥芽糖糊精-Maltrin M100240Aerosil A200 22淀粉NF75植物甾醇 1120水10000樣品按如下方法制備將TWEEN 60加入500克水中，并在設(shè)定溫度為60℃的熱盤中攪拌該混合物直至均勻。將溶液倒入用水清洗的較大的容器中，再加入剩余的9500克水。稱量淀粉、Maltrin M100、Aerosil A200和甾醇并加入到該溶液中。將所產(chǎn)生的溶液用高剪切混合器混合大約1小時(shí)。然后將所得懸浮液立即噴霧干燥。
所生成的100毫克噴霧干燥粉末存25毫升水中的濁度約為300NTU。實(shí)施例2下列實(shí)施例概括了含大約75％甾醇(以干重為準(zhǔn))的噴霧干燥制劑。成分 量(克)磺基丁二酸二辛酯鈉 40麥芽糖糊精-Maltrin M100 240Aerosil A200 22淀粉NF 75植物甾醇 1120水10000樣品按如下方法制備用燒杯稱量磺基丁二酸二辛酯鈉加入500克水中，并在設(shè)定溫度為60℃的熱盤中攪拌該混合物直至均勻。將溶液倒入用水清洗的較大的容器中，再加入剩余的9500克水。稱量淀粉、Maltrin M100、Aerosil A200和甾醇并加入到該溶液中。將所產(chǎn)生的溶液用高剪切混合器混合大約1小時(shí)。然后將所得懸浮液立即噴霧干燥。所生成的100毫克噴霧干燥粉末在25毫升水中的濁度約為2400NTU。實(shí)施例3下列實(shí)施例概括了含大約75％甾醇(以干重為準(zhǔn))的噴霧干燥制劑?？梢约尤肴魏尾绰迳衬反鍼luronic L-44。成分 量(克)Pluronic L-44 80麥芽糖糊精-Maltrin M100240Aerosil A200 22淀粉NF 75植物甾醇 1120水 10000樣品按如下方法制備用燒杯稱量Pluronic L-44加入500克水中，并在設(shè)定溫度為60℃的熱盤中攪拌該混合物直至均勻。將溶液倒入用水清洗的較大的容器中，再加入剩余的9500克水。稱量淀粉、Maltrin M100、Aerosil A200和甾醇并加入到該溶液中。將所產(chǎn)生的溶液用高剪切混合器混合大約1小時(shí)。然后將所得懸浮液立即噴霧干燥。
所生成的100毫克噴霧干燥粉末在25毫升水中的濁度約為2600NTU。實(shí)施例4成分 量(克)TWEEN 40 40SPAN 8040麥芽糖糊精-Maltrin M100240Aerosil A200 22淀粉NF 75植物甾醇 1120水 10000樣品按如下方法制備用燒杯稱量TWEEN和SPAN并加入到500克水中，在設(shè)定溫度為60℃的熱盤中攪拌該混合物直至均勻。將溶液倒入用水清洗的較大的容器中，再加入剩余的9500克水。稱量淀粉、Maltrin M100、Aerosil A200和甾醇并加入到該溶液中。所產(chǎn)生的溶液用高剪切混合器混合大約1小時(shí)。然后將所得懸浮液立即噴霧干燥。
所生成的100毫克噴霧干燥粉末在25毫升水中的濁度約為3500NTU。實(shí)施例5使用三種不同的植物活性化合物進(jìn)行三個(gè)單獨(dú)的噴霧干燥實(shí)驗(yàn)。植物活性化合物是β-谷甾醇、二氫β-谷甾醇、谷維素A。其它包括植物活性化合物的制劑包括
所得100毫克噴霧干燥粉末在25毫升水中的濁度為植物活性化合物 濁度β-谷甾醇3155 NTU二氫β-谷甾醇4260 NTUγ-谷維素A 2063 NTU實(shí)施例6根據(jù)以下所描述的配方和工藝，將實(shí)施例5中所述方法制備的噴霧干燥物質(zhì)與非活性成分混合以制備片劑。
a．所有組分在塑料袋中混合并混合5分鐘。
b．使用一種Carver以900磅(大約4032牛頓)的力加力3秒種、使用成片設(shè)備750×350×60×0.005(以千分之一英寸計(jì)算)(或大約1.9×0.89×0.13厘米)的水平承壓設(shè)備將混合物壓制成片劑。所壓成片劑需滿足以下目的平均重量(毫克):763厚度(毫米):6.36測(cè)試結(jié)果硬度(平均):11kp崩解時(shí)間*:20分鐘*裝置USP 23<701>p.1791中裝有900毫升37℃去離子水。
權(quán)利要求
1．一種用于制備水分散性β-谷甾醇的方法，包括以下步驟a)供給水流；b)向水流中混入有效量的單官能表面活性劑和多官能表面活性劑以形成水表面活性劑混合物；c)向水表面活性劑混合物中混入β-谷甾醇以形成β-谷甾醇懸浮液；d)干燥β-谷甾醇懸浮液以回收水分散性β-谷甾醇；其中進(jìn)行上述過(guò)程時(shí)不需脫氣和均化步驟。
2．權(quán)利要求1的方法，其中單官能表面活性劑是聚氧乙烯脫水山梨醇甘油一棕櫚酸酯，多官能表面活性劑是脫水山梨醇一油酸酯。
3．權(quán)利要求1中的方法，其中β-谷甾醇懸浮液的濁度大于2000NTU。
4．權(quán)利要求2的方法，其中所使用的單官能表面活性劑為約1到約10重量百分比且所使用的多官能表面活性劑為約0.5到約10重量百分比。
5．權(quán)利要求1方法所提供的產(chǎn)品。
6．一種用于制備水分散性谷維素的方法，包括以下步驟a)供給水流；b)向水流中混入有效量的單官能表面活性劑和多官能表面活性劑以形成水表面活性劑混合物；c)向水表面活性劑混合物中混入谷維素以形成谷維素懸浮液；d)干燥谷維素懸浮液以回收水分散性谷維素；其中進(jìn)行上述過(guò)程時(shí)不需脫氣和均化步驟。
7．權(quán)利要求6的方法，其中單官能表面活性劑是聚氧乙烯脫水山梨醇甘油一棕櫚酸酯且多官能表面活性劑是脫水山梨醇一油酸酯。
8．權(quán)利要求6的方法，其中谷維素懸浮液的濁度大于2000NTU。
9．權(quán)利要求6方法所提供的產(chǎn)品。
10．權(quán)利要求9的產(chǎn)品為片劑形式。
11．權(quán)利要求5的產(chǎn)品為片劑形式。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于制備β－谷甾醇、谷維素、這兩種化合物的酯以及相關(guān)化合物的方法,該方法可以提供易于吸收形式的甾醇。該方法包括對(duì)混合膠束制劑中的β－谷甾醇進(jìn)行噴霧干燥的過(guò)程?？梢砸员憷男问教峁┛商砑拥绞称坊蝻嬃现谢蚩商砑拥焦腆w和懸浮體劑型中的產(chǎn)品。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1232668SQ99103000
公開日1999年10月27日 申請(qǐng)日期1999年2月19日 優(yōu)先權(quán)日1998年2月19日
發(fā)明者B·布爾魯爾諾, M·R·霍伊, R·D·布魯斯, J·D·希金斯三世 申請(qǐng)人:麥克尼爾-Ppc公司