防止阿片樣物質濫用的方法

專利名稱：防止阿片樣物質濫用的方法
阿片樣物質(也稱作阿片樣激動劑)是一組具有阿片或嗎啡樣性能的藥物。阿片樣物質主要用來緩和中度至強烈的疼痛，但同時也具有許多其他藥理作用，包括催眠、呼吸抑制、情緒變化和精神模糊但不失去意識。阿片樣物質起激動劑的作用，與腦和其他組織中的立體特異性的和可飽和的結合部位相互作用。內源性阿片樣肽尤其存在于中樞神經系統部位中，這些肽被認為與疼痛的感知、運動、情緒和行為、神經內分泌功能的調節相關。阿片樣物質包含20多種不同的生物堿，包括嗎啡、可待因和罌粟堿。
到了19世紀中葉，純生物堿(如嗎啡)而不是粗的阿片制劑的使用開始在整個醫學界展開。嗎啡的腸胃外的使用往往產生更嚴重的各種不由自主的藥物使用。使用阿片樣物質成癮的問題刺激了對不會成癮的強效鎮痛藥的研究。到了1967年，研究者得出結論對嗎啡樣藥物拮抗劑與當時所謂“混合激動劑-拮抗劑”之間的復雜的相互作用的最好解釋是，假定阿片樣物質和相關藥物有一種以上類型的受體存在。隨著具有嗎啡樣作用的新的全合成物的出現，“阿片樣物質”一詞一般被保留下來，作為所有與阿片樣受體的若干亞型中任一亞型立體特異性結合并產生激動作用的外源性物質的總稱。
隨著阿片樣物質的反復使用而可能出現耐受性和身體依賴性是所有阿片樣藥物的特征，可能出現精神依賴性(即成癮)是在用阿片樣物質治療疼痛時的主要關心點之一，即使醫原性成癮是很少的。與阿片樣物質的使用相關的另一個主要關心點是這些藥物從遭受疼痛的患者轉到另一些為了消遣目的的人(非患者，例如成癮者)。
阿片樣物質的各種濫用的可能性不是由任何一個單一的因素造成的。而是由于許多因素的組合，這些因素包括藥物產生這種身體依賴性的能力，在這種身體依賴性中，停藥會使使用者十分痛苦而產生尋藥的行為；抑制由停用其他藥劑而引起的停藥癥狀的能力；引發與由嗎啡和其他阿片樣物質產生的類似的欣快的程度；當藥物劑量超出其正常治療范圍時出現毒性的形式；藥物的物理特性，如水溶性。這些物理特性可確定藥物是否容易通過注射途徑被濫用。
在美國，控制不由自主的藥物使用者的努力包括在對不由自主的藥物使用者的疼痛進行治療時限制使用阿片樣物質，以控制藥物的利用。實踐中，醫生往往會面對使用強效阿片樣鎮痛藥的選擇，即使是對于似乎易出現精神依賴性(即，對這些藥物成癮)的人。鑒于此問題，推薦的方法是，當使用不會出現濫用的另一種藥物能滿足要求時，不應給予這些患者以阿片樣物質；而且，不應允許這些患者自己注射這些藥物，應一次僅給幾日的劑量。
阿片樣物質的使用和依賴性的至少3個基本類型已被確定。第一種是由于醫療而開始使用藥物且最初是例如通過醫生而得到藥物的人。另一種類型是從試驗性地或“消遣性地”使用藥物開始，而后發展成大量使用藥物。第三種類型是，以前述途徑的一種或另一種開始，而后轉向口服阿片樣物質(如美沙酮)，這些阿片樣物質通過有組織的藥癮治療計劃而得到。
耐受性是指在一段時間里須增加阿片樣物質劑量以得到相同的鎮痛或欣快水平的需求，或者是指反復使用相同劑量但鎮痛、欣快或其他阿片樣物質作用下降的觀察結果。已發現，阿片樣物質的呼吸抑制、鎮痛、鎮靜、催吐和欣快作用會出現顯著程度的耐受性。然而，在成癮或要求治療疼痛的患者出現該耐受性的比率取決于使用類型。如果經常使用阿片樣物質，則可能需要增加劑量。耐受性不會對于阿片樣物質的所有作用相等地或以相同的比率出現，即使是對呼吸抑制作用高度耐受的使用者，也會繼續出現瞳孔收縮和便秘。當停藥癥狀結束時，對阿片樣物質的耐受性大部分消失。
反復使用或長期使用阿片樣物質可能會出現身體依賴性。身體依賴性在停止使用阿片樣物質時逐步顯現或者在使用麻醉拮抗劑(稱作“突然停藥”)之后突然顯現(例如，在20分鐘內)。根據引起依賴性的藥物及其使用的持續時間和劑量，停藥的癥狀在量和質、持續時間和嚴重程度上會有變化。停藥綜合征的最常見的癥狀包括厭食、體重下降、瞳孔放大、發冷與過度出汗交替出現、腹部痛性痙攣、惡心、嘔吐、肌肉痙攣、高度興奮、流淚、rinorrhea、雞皮和心率加快。停藥綜合征通常在最后一次給藥的24-48小時后開始出現，綜合征在約第3日達到其最大強度，并可能到第3周才開始消退。
對阿片樣物質的精神依賴性(即，成癮)的特征是，尋找藥物的行為，目的是尋求欣快和例如從精神社會經濟壓力下逃避出來。成癮者會持續為非醫療目的使用阿片樣物質而不顧其自我傷害。
在藥理學上，阿片樣拮抗劑通常是阻斷或逆轉阿片樣激動劑的所有作用。阿片樣拮抗劑的一個用途(如納曲酮的每日一次療法)是阻斷欣快作用，不然，這種欣快作用在給予成癮者阿片樣物質后就會產生。小量的阿片樣拮抗劑被用來確定患者是否對阿片樣物質有身體依賴性。最常見的是，用阿片樣拮抗劑逆轉阿片樣物質對過量使用阿片樣激動劑藥物的患者的作用。
本領域的技術人員曾試圖控制與阿片樣鎮痛藥相關的濫用的可能性。通常，腸胃外給予具體劑量的阿片樣鎮痛藥比口服的相同劑量更有效。因此，口服用藥劑的一種流行的濫用方式是將阿片樣物質從藥劑中提取出來，然后進行注射(用“合適的”注射載體)以達到“快感”。因此，減少濫用的努力通常集中在在口服劑型中加入阿片樣拮抗劑上，所述拮抗劑口服無活性，但如果將阿片樣物質溶解并經腸胃外給予，則所述拮抗劑能充分地阻斷阿片樣物質的鎮痛作用。
例如，在美國，噴他佐辛(pentazocine)和納洛酮的組合被用于Sanofi-Winthrop公司生產的Talwin_Nx片劑。Talwin_Nx含有相當于50mg堿的鹽酸噴他佐辛和相當于0.5mg堿的鹽酸納洛酮。Talwin_Nx標明的用途是緩解中度至重度疼痛。上述組合中的納洛酮的量在口服時不起作用，不會干擾噴他佐辛的藥理作用。然而，將該量的納洛酮進行注射，則對麻醉性鎮痛藥有顯著的拮抗作用。因此，加入納洛酮的意圖是，在藥劑被溶解和注射時抑制口服用噴他佐辛被誤用的形式。因此，該劑型被腸胃外誤用的可能性比先前的口服用噴他佐辛制劑的低。然而，患者通過經口途徑誤用和濫用(例如，一次服用多倍劑量)的問題仍是一個課題。
Sunshine等在“口服后噴他佐辛與噴他佐辛-納洛酮組合的鎮痛效果的比較”，Clin.J.Pain，1988，4，p35-40中報道了加入0.5mg納洛酮對50mg噴他佐辛的鎮痛效果的影響。就疼痛強度差異之和(SPID)、第4小時的疼痛緩解和疼痛強度差異(PID)而言，上述組合明顯不如噴他佐辛有效。對于中度基線疼痛的患者，上述組合在SPID、第3小時和第4小時的疼痛減輕和PID方面效果明顯不如噴他佐辛。對于重度基線疼痛的患者，噴他佐辛與噴他佐辛和納洛酮的組合之間無明顯差異。
Wang等在“口服用鎮痛藥的交叉和平行研究”，J.Clin.Pharmacol，1981，21，p162-8中報道了在慢性疼痛患者的交叉研究中對0.25mg納洛酮和Percodan_(由4.5mg鹽酸羥考酮、0.28mg對苯二甲酸羥考酮、224mg阿司匹林、160mg非那西丁和32mg咖啡因組成)的組合、單獨的Percodan_和安慰劑進行的比較。在實驗的后面的時間里，就大多數的每小時的鎮痛參數而言，上述組合的平均得分低于單獨的Percodan_。然而，在累計變量方面，上述組合與安慰劑或Percodan_無明顯差異。
1991年，在新西蘭，丁丙諾啡與納洛酮的固定組合(Temgesic_Nx，Reckitt＆Colman公司產品)被引入疼痛的治療。
從1978年起，在德國，包含替利定(50mg)和納洛酮(4mg)的固定組合治療(Valoron_N，Goedecke公司產品)被用于治療重度疼痛。這些藥物組合的基本原理是通過在嗎啡受體上的納洛酮誘導的拮抗作用，有效緩解疼痛和防止替利定成癮。
美國專利No.3，773，955(Pachter等)描述了口服有效的鎮痛組合物，它在腸胃外給藥后不會產生痛覺喪失、欣快或身體依賴性，從而可防止鎮痛藥的腸胃外濫用。這些組合物的每份鎮痛口服藥劑中含有約0.1-10mg納洛酮。該文獻不涉及阿片樣物質的經口濫用。
美國專利No.3，493，657(Lewenstein等)描述了包含納洛酮和嗎啡或羥嗎啡酮的組合物，該組合物據說具有很強的鎮痛作用但不會出現不希望的副作用(如幻覺)。
美國專利No.4，457，933(Gordon等)描述了一種通過將鎮痛劑量的阿片樣物質與特定的、較窄范圍的納洛酮組合而減少強效鎮痛藥(如羥考酮、丙氧芬和噴他佐辛)經口和腸胃外濫用的可能性的方法。優選重量比為2.5-5∶1的羥考酮-納洛酮組合物和重量比為16-50∶1的噴他佐辛-納洛酮組合物。與阿片樣物質組合的納洛酮的劑量據說可基本上消除阿片樣物質經口或腸胃外濫用的可能性而基本上不會影響其經口鎮痛活性。
美國專利No.4，582，835(Lewis)描述了一種通過給予舌下有效劑量的丁丙諾啡和納洛酮而治療疼痛的方法。Lewis描述了腸胃外給藥用的納洛酮與丁丙諾啡之劑量比為1∶3至1∶1，舌下給藥用的劑量比為1∶2至2∶1。
本領域的技術人員已逐漸認識到，口服用阿片樣物質制劑不僅通過腸胃外途徑被濫用，而且在任何服藥間隔期間患者或成癮者超出處方的口服劑量自我經口給藥時還通過經口途徑被濫用。
本發明的目的和概要本發明的目的是提供一種口服劑型的阿片樣鎮痛藥，該鎮痛藥通過腸胃外給藥途徑被濫用的可能性比先前的市售劑型小。
本發明的另一個目的是提供一種用口服劑型的阿片樣鎮痛藥治療患者疼痛而同時減少藥劑被腸胃外濫用的可能性的方法。
本發明的又一個目的是提供一種腸胃外和/或經口濫用可能性較小的口服劑型的阿片樣鎮痛藥的制造方法。
這些目的和其他目的是通過本發明而實現的，本發明部分地涉及一種減少口服劑型的阿片樣鎮痛藥被濫用的可能性的方法，它包括將鎮痛有效量的阿片樣激動劑與阿片樣拮抗劑組合成口服劑型，該口服劑型至少需要二步提取過程分離出阿片樣激動劑，所含阿片樣拮抗劑的量在阿片樣拮抗劑與阿片樣激動劑一起被提取出來并經腸胃外給藥時足以抵消阿片樣物質的作用。較好的是，阿片樣激動劑與阿片樣拮抗劑的組合物僅可從藥劑中一起被提取出來，然后必須在另一個提取步驟中彼此分離。例如，阿片樣激動劑和阿片樣拮抗劑均可溶于酸，必須用高pH溶液分離。在一個優選實例中，阿片樣激動劑是氫可酮酒石酸氫鹽，阿片樣拮抗劑是鹽酸納曲酮，氫可酮和納曲酮在pH小于8時均溶解，約80％的氫可酮和約10％的納曲酮在高pH(例如，大大高于pH10，最好在pH11以上)時可被提取。
在其他實例中，阿片樣激動劑是鹽酸氫嗎啡酮，阿片樣拮抗劑是鹽酸納曲酮，或者阿片樣激動劑是鹽酸羥考酮，阿片樣拮抗劑是鹽酸納曲酮；或者阿片樣激動劑是硫酸嗎啡，阿片樣拮抗劑是鹽酸納曲酮。
在另一些實例中，本發明的方法還包括將另外的使阿片樣激動劑與阿片樣拮抗劑更難以分離的成分加入到藥劑中。這些成分包括膠凝劑、蠟或其他藥用賦形劑。
在又一些實例中，本發明的方法還包括在劑型的制備中加入一個或多個進一步地阻止阿片樣激動劑與阿片樣拮抗劑分離的處理步驟。
在本方法的一些優選實例中，阿片樣物質是氫可酮、氫嗎啡酮、羥考酮、嗎啡或它們的藥用鹽。
在本發明方法的一些優選實例中，將阿片樣激動劑和阿片樣拮抗劑組合，組合物中的阿片樣拮抗劑與阿片樣激動劑(鎮痛藥)的比率應能使組合物在口服時鎮痛有效，但對于身體依賴性使用者則是令其厭惡的。在該方式中，組合物(拮抗劑/激動劑)可對一群人(遭受疼痛的患者)有實質性治療效果，而對另一群人(例如，身體依賴性使用者)而言，在以相同劑量或比通常處方劑量更大的劑量(例如，為阿片樣物質的通常處方劑量的約2-3倍)口服時是無法接受的(令其厭惡的)。因此，口服劑型被腸胃外或經口濫用的可能性較小。在阿片樣物質為氫可酮、拮抗劑為納曲酮的實例中，納曲酮與氫可酮之重量比宜約為0.03-0.27∶1，更好地約為0.05-0.20∶1。在阿片樣拮抗劑為納曲酮、阿片樣激動劑為氫嗎啡酮的實例中，納曲酮與氫嗎啡酮之比宜為約0.148∶1至約1.185∶1，更好地約為0.222∶1至約0.889∶1。在阿片樣拮抗劑為納曲酮、阿片樣激動劑為嗎啡的實例中，納曲酮與嗎啡之比宜約為0.018∶1至約0.148∶1，更好地約為0.028∶1至約0.111∶1。在阿片樣拮抗劑為納曲酮、阿片樣激動劑為羥考酮的實例中，納曲酮與羥考酮之比宜約為0.037∶1至約0.296∶1，更好地約為0.056∶1至約0.222∶1。
本發明的劑型可以是液劑、片劑或多顆粒制劑，使用任何所需的本領域技術人員已知的藥用賦形劑。但最好將阿片樣激動劑和阿片樣拮抗劑以阻止二種藥物方便的分離的方式加入到口服劑型中。
在一些實例中，本發明的口服劑型是緩釋制劑。這可例如用以下方法實現將緩釋載體摻入含有阿片樣激動劑和阿片樣拮抗劑的基質中；或者，在含有阿片樣激動劑和阿片樣拮抗劑的基質上涂布包以緩釋包衣，所述緩釋包衣含有至少一部分加入藥劑中的緩釋載體。在任何情況下，緩釋制劑最好以使阿片樣激動劑和阿片樣拮抗劑混合于基質中或在彼此之間分散的方式制備，從而迫使成癮者用提取方法將這些藥物分離。
本發明還涉及一種以使阿片樣鎮痛藥被口服濫用的可能性最小化的方式治療患者疼痛的方法，它包括給予患者口服劑型的本發明的阿片樣激動劑/阿片樣拮抗劑組合物，該組合物必須用至少二個不同的提取步驟提取。
在一些實例中，與沒有阿片樣拮抗劑存在的同等劑量的阿片樣物質相比，阿片樣拮抗劑的加入量(ⅰ)不會在口服后使藥劑中釋出的鎮痛藥濃度下降至非治療水平和(ⅱ)能在身體依賴性使用者試圖一次服用通常處方劑量的至少2倍(往往是2-3倍或更多)時使其至少產生適度負面的、“令其厭惡的”體驗(例如，突然停藥綜合征)。在一些優選實例中，口服劑型中的納曲酮的量對于非身體依賴性的阿片樣物質成癮者的正面強化作用比不含拮抗劑的同等的口服劑型小，例如，較少“被喜歡”。制劑最好在口服時能產生有效的鎮痛效果。
在一些優選實例中，本發明的方法還包括將阿片樣激動劑和阿片樣拮抗劑加入到含有緩釋載體的、或者包含于骨架中的、或者作為緩釋包衣的劑型中，使該口服劑型能以每日2次或每日1次用藥。
用于本發明方法的口服用藥學組合物可以是片劑、錠劑、糖錠、水性或油性混懸劑、可分散的粉劑或粒劑、乳劑、硬的或軟的膠囊或糖漿或酏劑、微粒(例如，微囊、微球等)、口含片劑等。
在本文中，“腸胃外”一詞包括皮下注射、靜脈內、肌內、胸骨內注射或輸注技術。
在本發明中，“有效鎮痛”一詞的定義是，患者的疼痛得到令人滿意的減輕或消失，且其副作用處于可耐受的水平。業已知道，在本發明的一些實例中〔例如，阿片樣拮抗劑的加入量(ⅰ)不會在口服后使藥劑中釋出的鎮痛藥濃度下降至非治療水平和(ⅱ)能在身體依賴性使用者獲得或口服大量(例如是通常處方劑量的約2-3倍)阿片樣物質時使其至少產生適度負面的、“令其厭惡的”體驗的一些實例〕，阿片樣拮抗劑與阿片樣激動劑之比會在口服藥劑時使鎮痛效力稍微減少，這種減少可通過對患者進行直接測定或通過使用一種或多種阿片樣鎮痛效力的替代測定法〔如“藥效”的直觀類比尺度法(“VAS”)〕加以評估。遭受疼痛的患者可能注意到也可能一點也未注意到在本發明這些實例中給予的制劑與包含相同劑量的阿片樣激動劑而沒有阿片樣拮抗劑的類似制劑之間的差異，而會由這些組合物得到鎮痛效果。阿片樣效力(鎮痛)的替代測定包括鎮靜、呼吸率和/或瞳孔大小(通過瞳孔測量法)和“藥效”的直觀類比尺度法(“VAS”)。在這些實例中，與沒有伴隨的阿片樣拮抗劑的相同劑量的阿片樣物質相比，這些替代測定值顯示阿片樣效果有減小的趨勢。在本發明中給予的制劑的藥效(鎮痛)例如可通過用藥后連續多次對患者進行鎮痛問卷調查的計分等方式進行描述。鎮痛的總的測定包括疼痛強度差異之和(SPID)和總的疼痛緩解(TOTPAR)。
在本發明中，“緩釋”一詞的定義是，在每日2次或每日1次服藥的時間里，藥物(阿片樣鎮痛藥)以使血(例如，血漿)濃度(水平)保持在治療范圍(超過最小有效鎮痛濃度，簡稱“MEAC”)內但低于毒性水平的速率從透皮制劑中釋放。
在本發明中，“阿片樣激動劑”一詞可與“阿片樣物質”或“阿片樣鎮痛藥”互通，應包括阿片樣物質的堿、其藥用鹽、立體異構體、醚和酯、混合激動劑-拮抗劑和部分激動劑。
在本發明中，“阿片樣拮抗劑”一詞應包括其堿、其藥用鹽、立體異構體、醚和酯和它們的混合物。
本發明的詳細描述現假定，阿片樣受體至少有3種亞型，分別被命名為μ受體、κ受體和δ受體。在這個框架內，μ受體被認為與脊髓上水平(superspinal)痛覺喪失、呼吸抑制、欣快和身體依賴性有關。κ受體被認為與引發脊髓痛覺喪失、瞳孔收縮和鎮靜有關。γ受體的活化可引起煩躁不安和幻覺以及呼吸和血管刺激效果。與μ受體不同的被命名為γ的受體已在小鼠輸精管(vas deferns)中有描述。參見Lord等，Nature，1977，267，p495-99。阿片樣激動劑被認為主要對μ受體顯示其激動劑作用，對κ受體的作用較小。有幾個藥物似乎對一種或另一種受體類型起部分激動劑作用。這些藥物具有升限作用(ceiling)。這些藥物包括烯丙嗎啡、丙吡蘭和丁丙諾啡。另一些藥物對μ受體起競爭性拮抗劑作用，通過對κ受體和ω受體起激動劑作用，阻斷嗎啡樣藥物的作用。“激動劑-拮抗劑”一詞演化成描述這樣的作用機制。對阿片樣物質作用進行拮抗這一概念被認為是復雜的。
在給予阿片樣激動劑-拮抗劑和部分激動劑時發現，藥物的激動劑作用出現耐受性，但拮抗劑作用未出現。即使在長期高劑量用藥后，納洛酮的停藥沒有任何公認的停藥綜合征的特征，停用納曲酮(另一種較純的阿片樣拮抗劑)而產生的征兆和癥狀很少。但長期高劑量用藥后，突然停用阿片樣激動劑-拮抗劑烯丙嗎啡或環佐辛會引起特征性的停藥綜合征。這二種藥物的停藥綜合征類似。
納洛酮是一種幾乎沒有激動劑作用的阿片樣拮抗劑。高達12mg的皮下劑量的納洛酮不會產生可辨別的主觀效果，24mg納洛酮僅引起輕微的睡意。肌內或靜脈內注射小劑量(0.4-0.8mg)納洛酮可防止或迅速逆轉象嗎啡之類的阿片樣激動劑的作用。據報道，靜脈內注射1mg納洛酮可完全阻斷25mg海洛因的作用。納洛酮的作用在靜脈內注射后幾乎立即顯現。口服后藥物被吸收，但據報道，在其首次通過肝時被迅速代謝成非活性形式，這樣，據說其效力已僅是腸胃外給藥時的1/50。1g以上的口服劑量據說在24小時以內幾乎完全被代謝。
其他阿片樣拮抗劑(例如，環佐辛和納曲酮，它們均在氮上有環丙基甲基取代基)通過口服途徑保持其許多效力，它們的作用持續時間更長，接近24小時(口服)。最佳的阿片樣拮抗劑是納曲酮。但同等拮抗的口服劑量的其他阿片樣拮抗劑(包括但不限于納洛酮、納美芬、環佐辛和左洛啡烷)也可用于本發明。其他這些拮抗劑與特定阿片樣激動劑的比率可容易地由希望使用納曲酮以外的阿片樣拮抗劑的本領域的技術人員加以確定而無需過多的實驗，該拮抗劑與阿片樣激動劑的比率在此舉例說明并進行討論。本發明的技術人員通過例如與下面的實施例中所述的相同的或類似的臨床研究，可確定其他拮抗劑與阿片樣激動劑的上述比率。因此，以例如與此處所述的納曲酮與羥考酮之比相當的比率經口給予的阿片樣拮抗劑/阿片樣激動劑的組合被認為屬于本發明的范圍之內并在所附權利要求書的范圍之內。例如，在本發明的一些實例中，納洛酮被用作阿片樣拮抗劑，藥劑中所含的納洛酮的量足夠地大，可產生與組合物含有納曲酮時同等拮抗作用。
在治療先前對阿片樣物質成癮的患者時，以大的口服劑量(100mg以上)使用納曲酮，以防止阿片樣激動劑的欣快作用。據報道，相對于δ部位，納曲酮優先對μ部位顯示很強的阻斷作用。已知納曲酮是羥嗎啡酮的合成同源物，沒有阿片樣激動劑的特性，與羥嗎啡酮在結構上的區別是，羥嗎啡酮的氮原予上的甲基被環丙基甲基取代了。納曲酮的鹽酸鹽在水中的溶解度可達到約100mg/cc。納曲酮的藥理學和藥物動力學特性已在多種動物和臨床研究中得到評估。例如可參見J.P.Gonzalez等，“納曲酮在阿片樣物質依賴性的治療中的藥效學和藥物動力學特性及療效的綜述”，Drugs，1988，35，p192-213，該文在此引作參考。口服后，納曲酮被迅速(1小時內)吸收，其經口生物利用度為5-40％。納曲酮的蛋白結合約為21％，單劑給藥后的分布容積為16.1L/kg。
納曲酮在市場上以片劑形式(Revia_，DuPont公司產品)有售，用于治療酒精依賴性和阻斷外源性給予的阿片樣物質。例如，可參見Revia(鹽酸納曲酮片劑)。Physician＇s Desk Reference第51版，Medical Economics于1997年在紐約州Montvale市出版，51，p957-959。50mg劑量的Revia_可阻斷25mg靜脈內注射的海洛因的藥理作用達24小時。
已知當與嗎啡、海洛因或其他阿片樣物質一起長期給予時，納曲酮可阻斷對阿片樣物質的身體依賴性的出現。據信，納曲酮阻斷海洛因的作用的方式是與阿片樣受體競爭結合。通過完全阻斷阿片樣物質的作用，納曲酮已被用來治療麻醉藥成癮。業已發現，納曲酮對于麻醉藥成癮的最成功的應用是對預后良好的麻醉藥成癮者進行的，它是包括行為控制或其他順應性增強方法在內的綜合職業或康復計劃的一部分。在用納曲酮治療麻醉藥依賴性時，患者最好遠離阿片樣物質至少7-10日。在用于上述目的時，納曲酮的最初劑量通常約為25mg，如果沒有停藥體征出現，可將劑量增加至每日50mg。50mg的日劑量被認為可在臨床上足夠地阻斷腸胃外給予的阿片樣物質的作用。作為社會和心理治療的輔助方法，納曲酮還被用于治療酒精中毒。
在本發明的劑型和方法中，所含納曲酮的量明顯小于先前市售的劑型。這部分地是因為納曲酮在本發明中的使用與先前的不同在本發明中，目標不是阻斷阿片樣物質的作用，而是在身體依賴性使用者獲得或服用大量(例如為通常處方劑量的約2-3倍)的上述組合物時，能使其產生負面的、“令其厭惡的”體驗。
因此，例如，在阿片樣物質為15mg氫可酮酒石酸氫鹽的本發明的制劑中，所含鹽酸納曲酮的量約為0.5-4mg(最好約為0.75-3mg)/15mg氫可酮。
可用于本發明的阿片類鎮痛劑包括所有的阿片樣激動劑或混合激動劑-拮抗劑、部分激動劑，包括但不限于阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、地索嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二醋嗎啡、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼嗪、芬太尼、海洛因、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左洛啡烷、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、那碎因(narceine)、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、納布啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾啶、哌腈米特、普羅庚嗪(propheptazine)、普羅麥多(Promedol)、丙哌利定、右丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲馬朵，它們的任意的混合物、鹽等。
在一些優選實例中，阿片樣激動劑或鎮痛藥選自氫可酮、嗎啡、氫嗎啡酮、羥考酮、可待因、左啡諾、哌替啶、美沙酮或它們的鹽或混合物。在一些優選實例中，阿片樣激動劑是氫可酮。同等鎮痛劑量的這些阿片樣物質與15mg劑量的氫可酮的比較結果見下面的表1。
表1同等鎮痛劑量的阿片樣物質
根據約0.5-4mg納曲酮比15mg氫可酮這一較佳比率，對于1mg的各阿片樣物質，納曲酮的合適比率見下面的表2。
表2納曲酮與阿片樣物質的重量比
根據約0.75-3mg納曲酮比15mg氫可酮這一更佳比率，對于1mg的各阿片樣物質，納曲酮的合適比率見下面的表3。
表3納曲酮與阿片樣物質的重量比
雖然氫可酮可有效地緩解疼痛，但被對阿片樣物質有精神依賴性的人或由于非治療的原因而誤用的人濫用的情況在增加。在阿片樣物質與麻醉拮抗劑組合給藥時(尤其是對于前成癮者)，先前的對于其他阿片樣物質的體驗使阿片樣物質被濫用的可能性減少了。參見L.L.Weinhold等，對非依賴性患者單用丁丙諾啡和與納曲酮并用，Drug and Alcohol Dependence，1992，30263-274；J.Mendelson等，丁丙諾啡和納洛酮在阿片制劑依賴性志愿者中的相互作用，Clin.Pharm.Ther.，1996，60105-114。該二篇文獻在此引作參考。
氫可酮是具有多重中樞神經系統和腸胃作用的半合成的麻醉性鎮痛藥和止咳藥。化學上，氫可酮是4，5-環氧-3-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6-酮，也稱作二氫可待因酮。與其他阿片樣物質一樣，氫可酮會成癮，可產生嗎啡類藥物依賴性。過量使用氫可酮時，與其他阿片衍生物一樣，會抑制呼吸。
口服用氫可酮在歐洲還可作為止咳藥而購得(比利時、德國、希臘、意大利、盧森堡、挪威和瑞士)。在德國還可作為腸胃外制劑而購得，用作止咳藥。氫可酮酒石酸氫鹽在美國僅可作為鎮痛藥用于緩解中度或偏重的疼痛的與非阿片藥(如布洛芬、對乙酰氨基酚、阿司匹林等)的固定組合的形式得到。
氫可酮的常見劑型是與對乙酰氨基酚的組合物，例如在美國，可從UCBPharma，Inc.購得商品名為Lortab_的2.5/500mg、5/500mg、7.5/500mg和10/500mg氫可酮/對乙酰氨基酚片劑。市售的片劑還有氫可酮酒石酸氫鹽與對乙酰氨基酚之比為7.5mg/650mg和7.5mg/750mg的。氫可酮與阿司匹林的組合為成人用口服劑型，視需要，每4-6小時1-2片，以緩解疼痛。片劑型是5mg氫可酮酒石酸氫鹽和224mg阿司匹林及32mg咖啡因，或者5mg氫可酮酒石酸氫鹽和500mg阿司匹林。較新的制劑為氫可酮酒石酸氫鹽和布洛芬。由美國Knoll Laboratories生產的Vicoprofen_是一種含有7.5mg氫可酮酒石酸氫鹽和200mg布洛芬的片劑。本發明擬包括含有在本文所述量的范圍內的口服有活性的阿片樣拮抗劑的所有這些制劑。
本發明的組合物令人驚奇地減小了阿片樣鎮痛藥(如氫可酮)被濫用的可能性。更具體地說，業已發現，將阿片樣鎮痛藥與少量的阿片樣拮抗劑組合成口服用單劑，可仍然產生鎮痛效果，但大大減少了身體依賴性患者繼續濫用藥物(一次服用1片以上，例如是比通常處方劑量大2-3倍)的可能性。
本發明的口服劑型包含口服治療有效量的阿片樣激動劑和下述量的阿片樣拮抗劑(如納曲酮)(ⅰ)所述量不會在口服后使藥劑中釋出的鎮痛藥濃度下降至非治療水平和(ⅱ)所述量能在身體依賴性使用者(例如，身體依賴性成癮者)超過通常處方劑量一次服用時使其至少產生適度負面的、“令其厭惡的”體驗(例如，突然停藥綜合征)。較好的是，口服劑型中的拮抗劑的量是(ⅲ)對于非身體依賴性使用者(如，阿片樣物質成癮者)的正面強化作用比不含拮抗劑的同等的口服劑型小，例如，較少“被喜歡”。
可用于得到前面段落中所述的參量(ⅰ)-(ⅲ)的拮抗劑的量可至少部分地例如通過使用“替代”試驗(如，受驗者就其對劑型效果的感受進行評分的VAS標度法)和/或通過測定(如用瞳孔測定儀測得的瞳孔大小)加以確定。這些測定使本領域的技術人員可確定能使激動劑的阿片樣作用減小的拮抗劑與激動劑劑量之比。然后，本領域的技術人員可確定使身體依賴性使用者產生令其厭惡的效果的阿片樣拮抗劑的水平和使非身體依賴性成癮者的“喜歡評分”或阿片樣物質強化性能最小化的阿片樣拮抗劑的水平。一旦阿片樣拮抗劑的這些水平確定，接著可確定該水平或該水平之下對得到前面段落中所述的參量(ⅰ)-(ⅲ)有用的拮抗劑劑量的范圍。
阿片樣激動劑和阿片樣拮抗劑的組合可用于與常用賦形劑的混合物。所述賦形劑是本領域已知的適合口服的藥用有機或無機載體物質。合適的藥用載體包括但不限于水、鹽溶液、醇、阿拉伯樹膠、植物油、芐醇、聚乙二醇、凝膠、碳水化合物(如乳糖、直鏈淀粉或淀粉)、硬脂酸鎂、滑石粉、硅酸、粘性石蠟、芳香油、脂肪酸甘油單酯和甘油二酯、季戊四醇脂肪酸酯、羥甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。可將藥劑滅菌，并視需要與輔劑混合，輔劑的例子有潤滑劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖劑、著色劑、調味劑和/或芳香物質等。它們也可以根據需要與其它活性物質(如其它鎮痛藥)混合。對于口服，特別適合的是片劑、糖衣丸劑、液劑、滴劑、栓劑或膠囊、囊片和凝膠囊劑。擬用于口服的組合物可按照本領域已知的任何方法加以制備，這些組合物可包含一種或多種選出的適合制造片劑的惰性的無毒性藥用賦形劑。這類賦形劑例如包括惰性稀釋劑，如乳糖；造粒劑和崩解劑，如玉米淀粉；粘合劑，如淀粉；潤滑劑，如硬脂酸鎂。片劑可以沒有包衣，也可以用已知技術包衣，以改善外觀或延遲活性成分的釋放。口服制劑還可以是硬的明膠膠囊，內含活性成分與惰性稀釋劑的混合物。
水懸浮液含有上述藥物組合物，該混合物含有一種或多種適合用作懸浮劑的賦形劑，例如藥用合成樹膠(如羥丙基甲基纖維素)和天然樹膠。可將上述藥物組合物懸浮在植物油或礦物油中，配制成油性混懸劑。該油性混懸劑可含有蜂蠟或鯨蠟醇等增稠劑。還可使用加有增甜賦形劑的糖漿或酏劑等。還可制備注射用混懸劑，此時可使用合適的液體載體和懸浮劑等。
本發明的治療方法和藥劑除了阿片樣鎮痛藥和阿片樣拮抗劑之外，還包含一種或多種其他藥物，所述其他藥物可以與阿片樣鎮痛藥和阿片樣拮抗劑協同作用，也可以不協同作用。因此，在一些實例中，除了阿片樣拮抗劑之外，在藥劑中還可含有二種阿片樣鎮痛藥的組合。例如，藥劑可包含具有不同特性(如半衰期、溶解性、藥效)的二種阿片樣鎮痛藥和它們的組合。在另一些實例中，除了阿片樣拮抗劑和一種或多種阿片樣鎮痛藥之外，還包含非阿片樣藥物。這些非阿片樣藥物最好能產生附加鎮痛效果，例如包括阿司匹林；對乙酰氨基酚；非甾族消炎藥(“NSAIDS”)，如布洛芬、酮洛芬等；N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，如右美沙芬或右啡烷等嗎啡喃，或氯胺酮；環氧合酶-Ⅱ抑制劑(“COX-Ⅱ抑制劑”)；和/或甘氨酸受體拮抗劑。
在本發明的一些優選實例中，本發明通過加入另外的非阿片樣激動劑(如NSAID或COX-Ⅱ抑制劑)，得以使用較低劑量的阿片樣鎮痛藥。通過使用較低量的二種藥物中的一種或兩者，減少了與有效治療患者疼痛相關的副作用。
合適的非甾族消炎藥包括布洛芬、雙氯芬酸、萘普生、苯洛芬、氟比洛芬、非諾洛芬、flubufen、酮洛芬、吲哚洛芬、吡咯芬、卡洛芬、丙嗪、pramoprofen、muroprofen、trioxaprofen、舒洛芬、aminoprofen、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸、硫平酸、齊多美辛、阿西美辛、芬替酸、環氯茚酸、oxpinac、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟滅酸、托芬那酸、diflurisal、氟苯柳、匹羅昔康、舒多昔康或伊索昔康等。這些藥物的有用劑量同樣是本領域的技術人員已知的。
N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑是本領域已知的，例如包括右美沙芬或右啡烷等嗎啡喃，氯胺酮、d-美沙酮或它們的藥用鹽。在本發明中，“NMDA拮抗劑”一詞還被認為包括阻斷NMDA-受體激活的主要細胞內影響的藥物，如GM1或GT1b等神經節苷脂、三氟拉嗪等吩噻嗪或N-(6-氨基噻吩甲基)-5-氯-1-萘磺酰胺(N-(6-aminothexyl)-5-chloro-1-naphthalenesulfonamide)等萘磺酰胺。在以下文獻中描述了這些藥物的作用抑制對成癮性藥物(如嗎啡、可待因等麻醉性鎮痛藥)的耐受性及/或依賴性的發展，Mayer等的美國專利No.5，321，012和5，556，838；治療慢性疼痛，Mayer等的美國專利No.5，502，058。所述專利在此引作參考。如在Mayer等的這些美國專利中所述，NMDA拮抗劑可單獨地或與局部麻醉藥(如利多卡因)一起包含。
用甘氨酸受體拮抗劑治療慢性疼痛和這些藥物的鑒定在美國專利No.5，514，680(Weber等)中有描述，該專利在此引作參考。
COX-Ⅱ抑制劑在本領域已有報道，已知許多化學結構能抑制環氧合酶-2。在例如美國專利5，616，601、5，604，260、5，593，994、5，550，142、5，536，752、5，521，213、5，475，995、5，639，780、5，604，253、5，552，422、5，510，368、5，436，265、5，409，944和5，130，311(所有這些專利在此引作參考)中有關于COX-Ⅱ抑制劑的描述。一些較佳COX-Ⅱ抑制劑包括celecoxib(SC-58635)、DUP-697、flosulide(CGP-28238)、美洛昔康、6-甲氧基-2-萘乙酸(6-MNA)、MK-966、萘丁美酮(6-MNA的前藥)、尼美舒利、NS-398、SC-5766、SC-58215、T-614或它們的組合。劑量水平在約0.005-140mg/kg體重/日之數量級的COX-Ⅱ抑制劑與阿片樣鎮痛藥的組合在治療上是有效的。或者，將約0.25mg-7g/日的COX-Ⅱ抑制劑與阿片樣鎮痛藥一起給予患者。
在又一些實例中，可包含能產生鎮痛以外的所需效果的非阿片樣藥物，如止咳藥、化痰藥、減充血藥、抗組胺藥、局部麻醉藥等。
本發明的口服劑型例如可以是顆粒劑、球粒劑、珠粒劑、丸粒劑(以下總稱為“多顆粒劑”)。可在膠囊或其它合適的口服固體劑型中裝入一定量的多顆粒，這樣的量可逐漸提供所需劑量的阿片樣物質。或者，口服劑型可以是片劑。控釋劑型阿片樣激動劑/阿片樣拮抗劑組合物可配制成本領域技術人員已知的各種合適的控釋或緩釋的口服用片劑、包衣片劑或多顆粒劑。緩釋劑型可任意地包含緩釋載體，所述緩釋載體可以與阿片樣激動劑和阿片樣拮抗劑一起摻入基質中，也可以用作緩釋包衣。
在阿片樣鎮痛藥為氫可酮的實例中，每劑量單位的緩釋口服藥劑中可包含約8-50mg的鎮痛劑量的氫可酮。在治療活性阿片樣物質為氫嗎啡酮的緩釋口服劑型中，氫嗎啡酮的含量約為2-64mg鹽酸氫嗎啡酮。在另一實例中，阿片樣鎮痛藥包括嗎啡，本發明的緩釋口服藥劑包含約2.5-800mg嗎啡。在又一實例中，阿片樣鎮痛藥為羥考酮，緩釋口服藥劑包含約2.5-800mg羥考酮。阿片樣鎮痛藥可以是曲馬朵，每劑量單位的緩釋口服藥劑可包含約25-800mg曲馬朵。藥劑可包含一種以上的阿片樣鎮痛藥，以提供基本上同等的治療效果。或者，藥劑可含有摩爾當量的可用于本發明的阿片樣物質的其他鹽。
在本發明的一個優選實例中，緩釋劑型包含這樣的微粒，它含有或者是活性成分，其直徑約為0.1-2.5mm，最好約為0.5-2mm。
最好用能使阿片樣激動劑/阿片樣拮抗劑組合物在水性介質中緩慢釋放的材料對微粒進行膜包衣。選擇膜衣時，除了其它已知的性能之外，它還要有所需的體外釋放速率。本發明的緩釋包衣制劑必須能夠形成牢固、連續的薄膜，該薄膜光滑而美觀，能夠載荷著色劑和其它包衣添加劑，無毒，惰性，而且不粘手。
在一些實例中，微粒為含有阿片樣鎮痛藥和阿片樣拮抗劑的普通釋放基質。包衣本發明的藥劑可任意地用一種或多種適合調節釋放速率或保護制劑的材料進行包衣。在一個實例中，包衣用于提供pH-依存性或非pH-依存性釋放，例如在與胃腸液接觸時。pH依存性包衣的作用是在胃腸道(GI)所需部位(例如胃或小腸)釋放阿片樣物質，這樣，吸收特性能夠使患者鎮痛至少約8小時，最好是約12至24小時。當需要pH非依存性包衣時，包衣被設計成無論環境液體(例如GI道)的pH如何改變，總能獲得最佳釋放。還可以配制這樣的組合物，它在GI道的一個所需部位(如胃部)釋放部分劑量，在胃腸道另一部位(如小腸)釋放其余劑量。
使用pH依存性包衣的本發明制劑還可以具有重復作用效果，因此，未被保護的藥物包在腸溶包衣外，在胃部釋放，而被腸溶包衣保護的藥物則在沿胃腸道下移過程中釋放。可用于本發明的pH依存性包衣包括蟲膠、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯(PVAP)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素及甲基丙烯酸酯共聚物、玉米蛋白等。
在一些優選實例中，含有阿片樣鎮痛藥(有或沒有COX-Ⅱ抑制劑)的基質(如片芯粒、基質微粒)被包以疏水性材料，這樣的材料選自(ⅰ)烷基纖維素；(ⅱ)丙烯酸聚合物；或(ⅲ)它們的混合物。包衣可以用有機或水性溶液或分散液的形式進行。為得到所需的緩釋特性，所加的包衣可占基質重量的約2-25％。已轉讓于本發明受讓人的美國專利5，273，760和5，286，493(這二個專利在此引作參考)詳細描述了得自水分散液的包衣。
可用于本發明的緩釋制劑和包衣的其它例子還有本發明受讓人擁有的美國專利5，324，351、5，356，467和5，472，712，這些專利在此引作參考。烷基纖維素聚合物纖維素材料和聚合物(包括烷基纖維素)是十分適合對本發明珠粒劑進行包衣的疏水性材料。簡單的說，例如乙基纖維素就是一種較佳的烷基纖維素聚合物，但是，本領域技術人員知道，其它纖維素和/或烷基纖維素聚合物也可以容易地單獨或以各種組合形式用作本發明疏水性包衣的一部分或全部。
乙基纖維素水分散液商品之一是Aquacoat_(美國賓夕法尼亞州費城FMC公司產品)。Aquacoat_的制備方法是將乙基纖維素溶于與水不相混溶的有機溶劑，然后在表面活性劑和穩定劑的存在下，在水中將其乳化。經均質化形成亞微米的液滴后，真空下蒸去有機溶劑，形成假膠乳。在制造階段，假膠乳中不加增塑劑。這樣，在將假膠乳用作包衣前，需要將Aquacoat_與合適的增塑劑充分混合。
另一個乙基纖維素水分散液商品是Surelease_(美國賓夕法尼亞州西點Colorcon公司產品)。該產品的制備方法是在制造階段將增塑劑加入分散液中。將聚合物、增塑劑(癸二酸二丁酯)和穩定劑(油酸)的熱熔融物制備成均勻的混合物，然后用堿性溶液稀釋成水分散液，再將其直接包被在基質上。丙烯酸聚合物在本發明的其他優選實例中，控釋包衣的疏水性材料是藥用丙烯酸聚合物，它們包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。
在一些優選實例中，丙烯酸聚合物包含一種或多種氨溶甲基丙烯酸酯類共聚物。氨溶甲基丙烯酸酯類共聚物是本領域熟知的，在NF ⅩⅦ中有描述，是丙烯酸與甲基丙烯酸酯的完全聚合的共聚物，具有少量季銨基團。
為得到所需溶出特性，可能需要摻入二種或更多種具有不同物理特性(例如具有不同的季銨基團與中性(甲基)丙烯酸酯的摩爾比)的氨溶甲基丙烯酸酯類共聚物。
某些甲基丙烯酸酯類聚合物可用于制備本發明的pH依存性包衣。例如，有一類由甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯和其它中性甲基丙烯酸酯合成的共聚物，它們又稱甲基丙烯酸共聚物或甲基丙烯酸酯聚合物，其商品有Rohm TechInc.生產的Eudragit_。有若干不同類型的Eudragit_。例如，Eudragit_E是一種在酸性介質中溶脹和溶解的甲基丙烯酸共聚物。Eudragit_L是一種在約pH＜5.7時不溶脹、在pH＞6時溶解的甲基丙烯酸共聚物。Eudragit_S在約pH＜6.5時不溶脹，在pH＞7時溶解。Eudragit_RL和Eudragit_RS是水溶脹性的，它們吸收水的量取決于pH，但是，用Eudragit_RL和RS包被的劑型是非pH依賴性的。
在一些優選實例中，丙烯酸類包衣是二種Rohm Pharma公司生產的商品名分別為Eudragit_RL30D和Eudragit_RS30D的丙烯酸樹脂漆的混合物。Eudragit_RL30D和Eudragit_RS30D是含少量季銨基團的丙烯酸與甲基丙烯酸酯的共聚物，銨基與剩余的中性(甲基)丙烯酸酯之摩爾比在Eudragit_RL30D中為1∶20，在Eudragit_RS30D中為1∶40。平均分子量約為150，000。代碼名稱RL(高滲透率)和RS(低滲透率)是指這些物質的滲透性。Eudragit_RL/RS混合物不溶于水和消化液。但是，由其形成的包衣可在水溶液和消化液中溶脹并具有滲透性。
為最終得到具有所需溶出特性的緩釋制劑，本發明的Eudragit_RL/RS分散液可以任何所需比例混合。所需緩釋制劑例如可由得自下述Eudragit_的阻滯型包衣獲得100％Eudragit_RL；50％Eudragit_RL和50％Eudragit_RS；10％Eudragit_RL90％Eudragit_RS。當然，本領域技術人員知道，也可以使用其它丙烯酸類聚合物，如Eudragit_L。增塑劑在包衣為疏水性材料水分散液的本發明實例中，在疏水性材料水分散液中加入有效量的增塑劑將進一步改善緩釋包衣的物理特性。例如，由于乙基纖維素具有較高的玻璃轉化溫度而且在一般包被條件下不形成柔韌的膜，因此，在將其用作包衣材料前，宜在含有乙基纖維素的緩釋包衣中加入增塑劑。通常，包衣溶液中增塑劑的量取決于成膜劑的濃度，例如，最常見的是為成膜劑的約1-50重量％。但是，只有在用具體包衣溶液和包衣方法進行仔細實驗后才能正確確定增塑劑的濃度。
適合乙基纖維素的增塑劑的例子包括水不溶性增塑劑，如癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯和三醋精，但也可使用其它水不溶性增塑劑，如乙酰化單甘油酯、鄰苯二甲酸酯和蓖麻油等。檸檬酸三乙酯尤其適合用作本發明的乙基纖維素水分散液的增塑劑。
適合用作本發明的丙烯酸類聚合物的增塑劑的例子包括但不限于檸檬酸酯，如檸檬酸三乙酯FN XVI、檸檬酸三丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯，還可包括1，2-丙二醇。已被證實的適合增強由Eudragit_RL/RS漆溶液等形成的丙烯酸類薄膜的彈性的其他增塑劑包括聚乙二醇、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和三醋精。檸檬酸三乙酯尤其適合用作本發明的乙基纖維素水分散液的增塑劑。
此外，業已發現，加入少量滑石粉可使水分散液不易在加工過程中粘結，并可作為上光劑。制備包衣珠粒劑的方法在惰性藥物珠粒(例如nu pariel18/20珠粒)上包以疏水性材料的水分散液后，可將大量的所得固體控釋珠粒裝入明膠膠囊中，其量足以在被攝入和與環境液(如胃液或溶出介質)接觸時提供有效的控釋劑量。
例如，當被攝入并與胃液接觸和隨后與腸液接觸時，本發明的控釋珠粒劑緩慢釋放出藥效成分。本發明制劑的控釋特性例如可用以下方法加以改變改變疏水性材料外包衣的用量；改變增塑劑加入疏水性材料的方式；改變增塑劑相對于疏水材料的量；加入其它成分或賦形劑；改變制造方法等。最終產品的溶出特性也可以例如通過增加或減小阻滯性包衣的厚度而加以改變。
用藥效成分包被的球粒劑或珠粒劑例如用以下方法制得將藥效成分溶于水中，然后用Wuster噴頭將溶液噴在基質(例如nu pariel 18/20珠粒)上。為有助于阿片樣物質與珠粒粘合和/或給溶液著色等，在對珠粒進行包衣之前還可任意地加入其它成分。例如，可在溶液中加入包含羥丙基甲基纖維素等以及有或沒有著色劑(例如Opadry_，Colorcon公司產品)的產品，將溶液混合(例如1小時)，然后包被于珠粒上。然后可任意地在所得的包衣基質(在此例中是包衣珠粒)上用屏障劑形成外包衣，以將藥效成分與疏水性控釋包衣隔開。合適的屏障劑的例子有包含羥丙基甲基纖維素的物質。然而，可使用本領域熟知的各種成膜劑。以屏障劑不影響最終產品的溶出速率為宜。
然后可在珠粒上用疏水性材料的水分散液形成外包衣。疏水性材料的水分散液最好還含有有效量的增塑劑，例如檸檬酸三乙酯。可使用預配制的乙基纖維素水分散液，例如Aquacoat_或Surelease_。如果使用Surelease_，則無需另外加入增塑劑。或者，可使用預配制的丙烯酸類聚合物的水分散液，例如Eugragit_。
除了成膜劑、增塑劑和溶劑系統(即水)之外，本發明的包衣溶液最好還含有著色劑，以使產品美觀和便于識別。著色劑可加入藥效成分的溶液中，或者加入疏水性材料的水分散液中。例如可用以下方法將著色劑加入Aquacoat_中用著色劑的醇或丙二醇分散液、磨細的鋁色淀和遮光劑(如二氧化鈦)，通過剪切攪拌將著色劑加入水溶性聚合物溶液，然后低剪切攪拌加入塑化的Aquacoat_中。或者，可用其他合適的方法使本發明的制劑著色。使用丙烯酸聚合物水分散液時，適合使制劑著色的成分包括二氧化鈦和顏料(如氧化鐵顏料)。但是，著色劑的加入可能會增加包衣的阻滯效應。
可用各種本領域已知的任何合適的噴涂設備將塑化的疏水性材料噴涂至包含藥效成分的基質上。在一個較佳方法中，使用Wurster流化床系統，該系統有一個空氣噴口，從下向上噴射，將芯材流化，并在噴涂丙烯酸類聚合物包衣的同時進行干燥。最好用足量的疏水性材料水分散液包被，以使藥效成分在與水溶液(如胃液)接觸時能進行預定的控釋，包被時須考慮到藥效成分的物理特性、增塑劑的加入方式等。在用疏水性材料包被后，可任意地在珠粒上再包以一層成膜劑(如Opadry_)的外包衣。有了該外包衣，就可大大減少珠粒之間的聚結。
通過添加一種或多種釋放調節劑或通過提供一條或多條通過包衣的通道，還可進一步影響藥效成分從本發明控釋劑中的釋放，即，調節至所需的速度。除其它因素外，疏水性材料與水溶性材料之比還取決于所需的釋放速度和所選材料的溶解特性。
起致孔作用的釋放調節劑可以是有機物或無機物，包括能在使用環境中從包衣中溶出、提取或浸出的材料。致孔劑可包含一種或多種親水性材料，如羥丙基甲基纖維素。
本發明的緩釋包衣還可包含溶蝕促進劑，如淀粉和樹膠。
本發明的緩釋包衣還可包含可用于在使用環境中形成微孔層的材料，例如由碳酸的線性聚酯構成的聚碳酸酯(該聚合物的鏈上，碳酸酯基團反復出現)。
釋放調節劑還可包含半透性聚合物。
在一些優選實例中，釋放調節劑選自羥丙基甲基纖維素、乳糖、硬脂酸金屬鹽及它們的混合物。
本發明的緩釋包衣還可以有包括至少一條通道、小孔等的出口。形成通道的方法可參見美國專利3，845，770、3，916，889、4，063，064和4，088，864。通道可以是各種形狀的，例如可以是圓形、三角形、矩形、橢圓、不規則形狀等。骨架珠粒在本發明的其他實例中，控釋制劑是通過具有上述控釋包衣的骨架制成的。本發明還可以使用能提供優選范圍內的阿片樣物質體外溶出速率并以pH依存性或非pH依存性方式釋放阿片樣物質的控釋骨架。適合加入控釋骨架中的材料取決于形成骨架的方法。
例如，除阿片樣鎮痛藥和(可任選的)COX-Ⅱ抑制劑之外，骨架還可包含親水性和/或疏水性材料，如樹膠、纖維素醚、丙烯酸樹脂、蛋白衍生物；除此之外，任何可控釋活性成分并會融化(或軟化到能夠被擠出的程度)的藥用疏水材料或親水材料均可用于本發明。
可消化的、長鏈(C8-C50，尤其是C12-C40)的、取代的或未取代的烴，如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、礦物油、植物油、蠟和硬脂醇；聚(亞烷基)二醇。
在這些聚合物中，優選丙烯酸類聚合物(特別是Eudragit_RSPO)和纖維素醚(特別是羥基烷基纖維素和羧基烷基纖維素)。口服劑型可包含1-80重量％的至少一種親水性或疏水性材料。
當疏水性材料為烴時，烴的熔點以25-90℃為佳。在長鏈烴物質中，優選脂肪醇。口服劑型可包含至多60重量％的至少一種可消化的長鏈烴。
較好的是，口服劑型包含至多60重量％的至少一種聚(亞烷基)二醇。
疏水性材料宜選自烷基纖維素、丙烯酸和甲基丙烯酸類聚合物和共聚物、蟲膠、玉米蛋白、氫化蓖麻油、氫化植物油或它們的混合物。在本發明的一些優選實例中，疏水材料是藥用丙烯酸類聚合物，包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)(酸酐)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。在其它實例中，疏水性材料選自羥基烷基纖維素(如羥基丙基甲基纖維素)和它們的混合物。
較佳的疏水性材料不溶于水，具有一定的親水性和/或疏水性。較好的是，本發明所用的疏水材料的熔點約為30-200℃，最好約為45-90℃。尤其是，疏水材料可包含天然或合成蠟、脂肪醇(如月桂醇、肉豆蔻醇、硬脂醇、鯨蠟醇，最好是十六醇十八醇混合物)、脂肪酸〔包括但不限于脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯(甘油一酯、二酯和三酯)〕、氫化脂肪、烴、一般蠟、硬脂酸、十八醇和具有烴骨架的疏水性和親水性材料。合適的蠟例如包括蜂蠟、糖蠟(glycowax)、蓖麻蠟和巴西棕櫚蠟。在本發明中，蠟樣物質的定義是室溫下為固體、熔點在約30至100℃之間的任何材料。
適用于本發明的疏水性材料包括可消化的、長鏈的(C8-C50，特別是C12-C40)、取代的或未取代的烴，如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、礦物油和植物油、以及天然和合成蠟。優選熔點在25至90℃之間的烴。在一些實例中，優選的長鏈烴物質是脂肪醇。口服劑型可包含至多60重量％的至少一種可消化的長鏈烴。
較好的是，骨架制劑包含兩種或多種疏水性材料的混合物。如果包含另外的疏水性材料，則該材料宜選自天然及合成蠟、脂肪酸、脂肪醇和它們的混合物。其例子包括蜂蠟、巴西棕櫚蠟、硬脂酸和硬脂醇。但上述例子并非窮舉。
一種特別適宜的骨架包含至少一種水溶性羥烷基纖維素、至少一種C12-C36(最好是C14-C22)的脂肪醇，并可任意地包含至少一種聚(亞烷基)二醇。所述至少一種羥烷基纖維素以羥基(C1-C6)烷基纖維素為佳，例如是羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素，尤其是羥乙基纖維素。該至少一種羥烷基纖維素在口服劑型中的量特別取決于所需的阿片樣物質的確切的釋放速率。所述至少一種脂肪醇例如可以是月桂醇、肉豆蔻醇或硬脂醇。但是，在本發明的特佳的口服劑型實例中，該至少一種脂肪醇是十六醇或十六醇與十八醇的混合物。所述至少一種脂肪醇在口服劑型中的量取決于所需的阿片樣物質的確切的釋放速率。該量還取決于口服劑型中是否含有至少一種的聚(亞烷基)二醇。如果沒有至少一種聚(亞烷基)二醇，口服劑型宜包含20-50重量％的至少一種脂肪醇。如果口服劑型中有至少一種聚(亞烷基)二醇，則該至少一種脂肪醇與至少一種聚(亞烷基)二醇的總量宜占劑型總重的20-50重量％。
在一個實例中，例如至少所述一種羥烷基纖維素或丙烯酸樹脂與所述至少一種脂肪醇/聚(亞烷基)二醇之比在相當程度上決定了阿片樣物質類從制劑中釋出的速率。所述至少一種羥烷基纖維素與所述至少一種脂肪醇/聚(亞烷基)二醇之比以1∶2至1∶4為佳，最好是1∶3至1∶4。
所述至少一種聚(亞烷基)二醇例如可以是聚丙二醇，或者，最好是聚乙二醇。該至少一種聚(亞烷基)二醇的數均分子量是以1，000至15，000為佳，最好是1，500至12，000。
另一種合適的控釋骨架包含烷基纖維素(尤其是乙基纖維素)、C12-C36脂肪醇，并可任意地包含聚(亞烷基)二醇。
在另一個優選實例中，所述骨架包含至少兩種疏水性材料的藥用組合物。
除以上成分之外，控釋骨架還可包含適量的其它材料，如稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、造粒助劑、著色劑、調味劑和助流劑，它們都是藥學領域的常用成分。制備骨架珠粒的方法為便于制備本發明的固體的控釋口服劑型，可使用本領域熟練技術人員已知的各種制備骨架制劑的方法。例如，可用以下方法將物質加入到骨架(a)形成包含至少一種水溶性羥烷基纖維素和阿片樣物質或其鹽的顆粒；(b)將含有羥烷基纖維素的顆粒與至少一種C12-C36脂肪醇混合；(c)可任意地將顆粒壓型。較好的是，通過用水將羥烷基纖維素/阿片樣物質濕法造粒來制備顆粒。在本發明的一個特佳實例中，濕法造粒過程中的加水量宜為阿片樣物質的干重的1.5至5倍，最好為1.75倍至3.5倍。
在另一實例中，可用球粒化劑與活性成分一起形成球粒。優選微晶纖維素。合適的微晶纖維素例如是Avicel PH101(商品名，FMC Corporation產品)。在這些實例中，除了活性成分與球粒化劑之外，球粒還可包含粘合劑。合適的粘合劑(如低粘度的水溶性聚合物)是本領域已知的。但優選水溶性的羥基低級烷基纖維素，如羥基丙基纖維素。此外(或者)，球粒可含有不溶于水的聚合物，尤其是丙烯酸類聚合物、丙烯酸類共聚物(如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物)或乙基纖維素。在這些實例中，緩釋包衣一般包含疏水性材料，如(a)單含蠟，或含蠟與脂肪醇的混合物；或(b)蟲膠或玉米蛋白。熔融擠出骨架緩釋骨架還可通過熔融造粒或熔融擠出技術加以制備。通常，熔融造粒技術包括將通常為固體的疏水性材料(如蠟)熔化，然后將藥物粉末攙入其中。為得到緩釋劑型，可能需要在熔融的蠟類疏水性材料中加入其它疏水性物質，如乙基纖維素或不溶于水的丙烯酸類聚合物。用熔融造粒技術制得的緩釋制劑的例子可參見已轉讓于本發明受讓人的美國專利4，861，598，該專利在此引作參考。
所述其他疏水性材料可包含一種或多種不溶于水的蠟樣熱塑性物質，這些蠟樣熱塑性物質可與一種或多種疏水性小于其的蠟樣熱塑性物質混合。為得到恒定的釋放速率，制劑中的各蠟樣物質均應在釋放初期能在胃腸液中基本不降解并不溶解。有用的不溶于水的蠟樣物質可以是那些水溶性低于約1∶5000(w/w)的物質。
除上述成分之外，緩釋骨架還可包含適量的其他材料，如藥學領域常用的稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、造粒助劑、著色劑、調味劑和助流劑。這些材料的量應足以使所需制劑產生所需效果。
除上述成分外，含有熔融擠出的多顆粒的緩釋骨架還可含有適量的其他材料，如藥學領域常用的稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、造粒助劑、著色劑、調味劑和助流劑，視需要，它們占顆粒的重量可達約50％。
可用于制造口服劑型的藥用載體和賦形劑的具體例子可參見Handbook ofPharmaceutical Excipients，美國藥學協會(1986年)，該書在此引作參考。熔融擠出多顆粒制備合適的本發明的熔融擠出骨架例如可包括以下步驟將阿片樣鎮痛藥與至少一種疏水性材料(最好還包含另一種疏水性材料)一起混合成均勻的混合物。然后，將均勻的混合物加熱到足夠的溫度，至少使得混合物軟化得能夠擠出。然后將均勻的混合物擠出成條。用本領域已知的技術將擠出物冷卻并切割成多顆粒。然后將多顆粒分裝成單位劑型。擠出物的直徑宜約為0.1-5mm，使藥效成分的緩釋時間達到約8-24小時。
制備本發明熔融擠出物的一種可任選的方法包括直接向擠出機中加入定量的疏水性材料、治療活性劑和可任意加入的粘合劑；加熱均勻的混合物；將均勻混合物擠出成條；使均勻混合物條冷卻；將條切割成約0.1-12mm大小的顆粒；將顆粒分裝成單位劑型。在本發明的這部分內容中，生產過程實現了相對連續化。
還可調節擠出機孔徑(亦即擠出口)的直徑以改變擠出條的厚度。而且，擠出口不必是圓形的，可以是橢圓的、矩形的，等等。可用熱鋼絲剪、閘刀式剪切機等將擠出的長條切成顆粒。
熔融擠出的多顆粒系統例如可以是粒狀、球狀或丸狀，這取決于擠出機出口的形狀。在本發明中，“熔融擠出的多顆粒”和“熔融擠出的多顆粒系統”和“熔融擠出的顆粒”是指許多這樣的單位粒子，最好其大小和/或形狀相似，并含有一種或多種有效成分及一種或多種賦形劑，最好含有本文所述的疏水性材料。就此而言，熔融擠出的多顆粒長約0.1-12mm，直徑約0.1-5mm。此外，熔融擠出的多顆粒可以在該大小范圍內呈各種幾何形狀。或者，可以簡單地將擠出物切割成所需長度并分裝成治療活性劑的單位劑型而無需球粒化步驟。
在一個優選實例中，口服劑型被制成包含有效量的熔融擠出的多顆粒的膠囊。例如，可將許多熔融擠出的多顆粒裝入明膠膠囊中，其量足以在被攝入和與胃液接觸時提供有效的緩釋劑量。
在另一優選實例中，按標準技術，用常用的壓片機將適量的多顆粒擠出物壓制成口服片。Remington＇s Pharmaceutical Sciences(Arthur Osol編)，1553-1593(1980)中對制造片劑(壓制片或模制片)、膠囊(硬明膠和軟明膠)和丸劑的技術和組合物也有說明，本發明在此引作參考。
在又一優選實例中，如美國專利4，957，681(Klimesch等)所述，可將擠出物制成片狀。
視需要，還可用緩釋包衣(如上述的緩釋包衣)將緩釋的熔融擠出的多顆粒系統或片劑包被，或者將明膠膠囊再包被。這樣的包衣宜包含足量的疏水性材料，使制劑增重約2-30％，但是，外包衣也可更大，這取決于所用阿片樣鎮痛化合物的物理特性和所需的釋放速率及其他因素。
在本發明的熔融擠出的單位劑型中還可包括包含一種或多種上述治療活性劑的熔融擠出的多顆粒的組合物，然后將該組合物裝入膠囊。而且，為了得到即時治療效果，單位劑型還可包含一定量的即釋治療活性劑。即釋治療活性劑可例如作為另一種丸粒裝入明膠膠囊中，或者，可在制成劑型(例如，控釋包衣或采用骨架)后包在多顆粒表面上。本發明的單位劑型還可包含控釋珠粒與骨架多顆粒的組合，以得到所需效果。
例如，當被攝入并與胃液接觸和隨后與腸液接觸時，本發明的緩釋劑型最好能緩慢地釋放出治療活性劑。本發明的熔融擠出的制劑的緩釋特性例如可用以下方法加以改變改變阻滯劑(即疏水性材料)的量；改變增塑劑相對于疏水性材料的量；加入其他成分或賦形劑；改變制造方法等。
在本發明的其他實例中，制備熔融擠出的材料時起先不加治療活性劑，擠出后加入治療活性劑。這些制劑的制備方法是，通常先將治療活性劑與擠出骨架材料混合在一起，然后將混合物壓片，得到緩釋制劑。例如在制劑中的治療活性劑對軟化疏水性材料和/或阻滯材料所需的溫度敏感時，這樣的劑型可能是有利的。
優選實施例的詳細描述下面的實施例舉例說明了本發明的多個方面。但它們不應被理解成是對權利要求書的限定。實施例1考察用模仿藥物濫用者的提取方法將鹽酸納曲酮與氫可酮酒石酸氫鹽分離的可能性。對結構的考察和對pKa的考慮結果(

圖1)提示，二種化合物均溶于酸。但納曲酮在高pH條件下的溶解度非常大，在pH8.4至10.3之間溶解度最小。本發明者希望檢驗以下假設二種化合物均可用酸從片劑中提取，然后可用高pH使氫可酮沉淀出來。
由于無市售的氫可酮控釋片劑(HYCR)和納曲酮片劑可供本研究，因此，將已知量的氫可酮酒石酸氫鹽和鹽酸納曲酮加入到HYCR AcroContin 15mg安慰片(“AcroContin”是指含有氨溶甲基丙烯酸類聚合物和高級脂肪醇的控釋基質專利產品，例如在美國專利No.4，861，598中有描述，該專利在此引作參考)中制得模擬試樣。用改變了pH的不同溶劑提取氫可酮酒石酸氫鹽和/或鹽酸納曲酮，其濃度為4片/25mL溶劑(2.1節)和5片/5mL溶劑(2.2節)。用HPLC測定回收率。2.1用4片/25mL溶劑的濃度提取2.1.1將約60mg氫可酮酒石酸氫鹽、25mg鹽酸納曲酮和400mg HYCR 15mgAcroContin安慰片(相當于4片)加入到25mL量瓶中。將約15mL水加入到量瓶中，用超聲波處理溶液10分鐘。將溶液用水稀釋至刻度并充分混合。得到試樣貯液。用該方式得到13份試樣貯液。2.1.2然后用冰醋酸或0.2N氫氧化鈉將溶液調節至pH2.0、4.0、5.1、6.0、6.5、7.0、7.4、8.0、8.5、9.0、9.4和10.0。但在制備pH1.1溶液時，使用鹽酸。
然后進行2.1.4所述的步驟。2.1．3除了用乙醇、甲醇和丙酮代替水之外，重復2.1.1步驟的操作，制備試樣貯液。2.1.4用5mL一次性注射器和Millex-HV 0.45μm過濾裝置將各溶液過濾。將1.0mL透明濾液吸移至25mL量瓶中，用水稀釋至刻度并充分混合。然后將樣品溶液注入HPLC系統中。結果見表1。2.2用5片/5mL溶劑的濃度提取2.2.1將約75mg氫可酮酒石酸氫鹽和32mg鹽酸納曲酮加入到內有475mgHYCR 15mg AcroContin安慰片(相當于5片)的閃爍管中。將5.0mL水加入到閃爍管中，用超聲波處理10分鐘。得到試樣貯液。2.2.2然后用50重量％氫氧化鈉將溶液調節至pH7.1。將溶液靜置1小時后，用5mL一次性注射器和Millex-HV 0.45μm過濾裝置將整個溶液過濾。將1.0mL所得透明濾液吸移至25mL量瓶中，用水稀釋至刻度并充分混合。
得到pH7.1的試樣貯液。2.2．3重復2.2.1和2.2.2步驟的操作，制得pH8.0、9.0、10.0、11.0、12.0和12.7的樣品溶液。然后將樣品溶液注入HPLC系統中。結果見表2。3．結果結果示于表1和表2。由表2可知，氫可酮和納曲酮均完全溶解于除丙酮之外的所有溶劑，留在溶液中的納曲酮的量在pH8時減少，在pH10時重新增加，留在溶液中的氫可酮在較高的pH時減少。
表1.鹽酸納曲酮從氫可酮酒石酸氫鹽CR 15mg AcroContin片劑以4片/25mL溶劑的濃度提取的可能性的模擬試驗結果
表2．鹽酸納曲酮從氫可酮酒石酸氫鹽CR 15mg AcroContin片劑以5片／5mL溶劑的濃度提取的可能性的模擬試驗結果
圖1提供了氫可酮和納曲酮堿的結構和pKa值。
4．結論由表1可知，氫可酮和納曲酮在25mL溶劑中的濃度太低，它們在不同的pH和乙醇、甲醇中幾乎完全溶解。氫可酮和納曲酮在丙酮中的溶解度較小，回收率低。
在表2中，可通過考察藥物的pKa對結果進行解釋。在PRC、Yonkers得到的鹽酸納曲酮的pKa值為8．4(在胺官能團)和10．3(在酚官能團)，氫可酮酒石酸氫鹽的pKa值(在胺官能團)為9．2。氫可酮和納曲酮堿的結構和pKa值示于圖1。
對于鹽酸納曲酮當pH達到8．4時，納曲酮成為游離堿型，開始從溶液中沉淀出來，當pH達到10．3時，酚性OH官能團去離子化，化合物重新溶解于溶液中。對于氫可酮酒石酸氫鹽當pH大于9．2時，氫可酮成為游離堿，開始從溶液中沉淀出來。
表1顯示，在較高的pH，約80％的氫可酮酒石酸氫鹽和10％的鹽酸納曲酮可從片劑中提取出來。
對于一般的人而言，本方法可能不是那么容易。需要強酸和強堿，還需要研磨和過濾步驟。而且，還需要用強苛性堿將回收的氫可酮浸泡，想洗去苛性堿還會使氫可酮有一定的損失。
但值得注意的是，在本濕法回收試驗中，在制造過程中未將二種藥物中的任一種摻入片劑骨架(熱蠟)中。摻入熱蠟中很可能會使從實際片劑中的回收率變得更差。此外，加入膠凝劑或其他賦形劑可使藥物回收變得還要困難。實施例2用與實施例1相同的技術研究將鹽酸納曲酮(1．5mg)從氫嗎啡酮(15mg)中以5片／5mL溶劑的濃度提取的可能性。結果見下面的表3。
表3
實施例3用與實施例1相同的技術研究將鹽酸納曲酮(1．5mg)從鹽酸羥考酮(15mg)中以5片／5mL溶劑的濃度提取的可能性。結果見下面的表4。
表4
雖然參照一些優選實例對本發明進行了描述與說明，但本領域技術人員知道，在不背離本發明的實質和范圍的前提下，可進行各種更改。這樣的更改應被認為是在所附權利要求書的范圍之內的。
權利要求
1．減少口服劑型的阿片樣鎮痛藥被濫用的可能性的方法，它包括將鎮痛有效量的口服有活性的阿片樣激動劑與阿片樣拮抗劑組合成口服劑型，所選的該阿片樣激動劑/拮抗劑的組合應使阿片樣激動劑和阿片樣拮抗劑僅可一起從劑型中被提取出來且至少需要二步提取過程使阿片樣拮抗劑與阿片樣激動劑分離，所含阿片樣拮抗劑的量在阿片樣拮抗劑與阿片樣激動劑一起被從口服劑型提取出來并經腸胃外給藥時足以抵消阿片樣物質的作用。
2．如權利要求1所述的方法，其中，所述阿片樣激動劑和阿片樣拮抗劑的組合僅可一起從藥劑中被提取出來，然后必須用另一個提取步驟使它們彼此分離。
3．如權利要求2所述的方法，其中，所述阿片樣激動劑和阿片樣拮抗劑均溶于酸，必須用高pH溶液使它們分離。
4．如權利要求3所述的方法，其中，所述阿片樣激動劑是氫可酮酒石酸氫鹽，所述阿片樣拮抗劑是鹽酸納曲酮，氫可酮和納曲酮均在pH小于8時溶解，約80％的氫可酮和約10％的納曲酮可在高pH時被提取出來。
5．如權利要求1所述的方法，其中，所述阿片樣激動劑是鹽酸氫嗎啡酮，所述阿片樣拮抗劑是鹽酸納曲酮。
6．如權利要求1所述的方法，其中，所述阿片樣激動劑是鹽酸羥考酮，所述阿片樣拮抗劑是鹽酸納曲酮。
7．如權利要求1所述的方法，其中，所述阿片樣激動劑是硫酸嗎啡，所述阿片樣拮抗劑是鹽酸納曲酮。
8．如權利要求3所述的方法，它還包括將另外的使阿片樣激動劑更難以與阿片樣拮抗劑分離的成分加入到藥劑中。
9．如權利要求8所述的方法，其中，所述另外的成分選自膠凝劑、蠟和它們的混合物。
10．如權利要求8所述的方法，它還包括在制備藥劑的過程中加入一個或多個進一步阻止阿片樣激動劑與阿片樣拮抗劑分離的處理步驟。
全文摘要
本發明部分地涉及一種減少口服劑型的阿片樣鎮痛藥被濫用的可能性的方法,它包括將鎮痛有效量的口服有活性的阿片樣激動劑與阿片樣拮抗劑組合成口服劑型,該口服劑型至少需要二步提取過程才能與阿片樣激動劑分離,所含阿片樣拮抗劑的量在阿片樣拮抗劑與阿片樣激動劑一起被提取出來并經腸胃外給藥時足以抵消阿片樣物質的作用。
文檔編號A61K31/485GK1284879SQ98813751
公開日2001年2月21日 申請日期1998年12月22日 優先權日1997年12月22日
發明者P·帕萊爾莫 申請人:歐羅賽鐵克股份有限公司