新的抗雌激素甾族化合物、有關的藥學組合物和使用方法

專利名稱：新的抗雌激素甾族化合物、有關的藥學組合物和使用方法
技術領域：
本發明涉及甾族激素，更具體地說，本發明涉及可用作抗雌激素劑的新的甾族化合物。本發明還涉及用該新化合物治療各種疾病(尤其是雌激素依存性的即雌激素誘導的或雌激素刺激的病癥或疾病)的方法和含有一種或多種該新化合物的藥學組合物。
背景技術：
乳房癌是最多發的癌癥之一，流行病學和臨床研究證實，約1／3的乳房腫瘤是雌激素依存性的。這意味著雌激素是這些乳房腫瘤生長所必需的，對于絕經期前后的患者均是如此。絕經期后的婦女的乳房癌發病率最高，其乳房腫瘤中的雌酮和雌二醇濃度比血中的雌激素濃度高得多。雖然高親和性結合蛋白使雌激素保留于乳房腫瘤中有助于保持雌激素在腫瘤中的濃度，但乳房癌患者乳房中的雌激素濃度都比血漿濃度高而不管其腫瘤是雌激素受體陽性的(ER+)還是陰性的(ER-)。現在已知雌激素生物合成前體在腫瘤內原位形成雌激素對乳房腫瘤的雌激素含量起了主要作用。
許多其他雌激素依存性病癥、障礙和疾病已同樣地被鑒別，它們包括但不限于卵巢癌、子宮癌和胰腺癌、乳溢、McCune-Albright綜合征、良性乳房疾病和子宮內膜異位。
雌激素作用由位于雌激素效應細胞的核中的特異性受體介導。該受體含有與雌激素結合的激素結合域、轉錄激活域和DNA結合域。受體-激素復合物與目標基因的DNA中的雌激素效應元件(ERE)的結合是調節基因轉錄所必需的。
競爭性地阻斷雌激素與其受體結合的藥物(即，抗雌激素藥)可抑制激素對細胞增殖的刺激作用，從而可用于乳房癌的臨床治療。臨床上，雌激素受體陽性的腫瘤對抗雌激素藥有反應的頻率比缺乏顯著數量受體的腫瘤要高。
抗雌激素藥分成二個化學類別非甾族的和甾族的。非甾族的抗雌激素藥他莫昔芬(Nolvadex_)已被用作乳房癌化學治療或放射治療之后的輔助治療。然而，他莫昔芬自身在生殖組織中具有雌激素活性，從而使子宮內膜癌的風險增加并可能會使乳房癌在長期治療后復發。而且，他莫昔芬僅在子宮中起部分激動劑作用。
迄今為止，在開發雌激素的選擇性競爭性拮抗劑方面的工作很少。已合成了幾種缺乏雌激素活性的甾族抗雌激素藥。在這些藥物中包括ICI164，384、ICI182，780和RU58668。例如參見Wakeling等，J．Steroid Biochem_31645-653(1988)，它涉及ICI164，384；Wakeling等，Cancer Res_513867-3873(1991)和Wakeling等，J．Steroid Biochem．Biol_37771-774(1990)，它們涉及ICI182，780；Van de Velde等，Ann．N．Y．Acad．Sci_761164-175(1995)、Van deVelde等，Pathol．Biol_4230(1994)和Nique等，Drugs Future，20362-366(1995)，它們涉及RU58668。不幸的是，這些藥物口服沒有活性，必須以大劑量肌注。而且，制造這些藥物很費力，需要復雜的14-16個合成步驟，且總收率很低。經口活性的強效甾族抗雌激素藥尚未開發出來或者尚未商品化，雖然非甾族的混合激動劑／拮抗劑“雷洛昔芬”目前可以得到。
因此，本發明涉及新的非常有效的甾族抗雌激素藥，即，這些藥物是乳房和／或子宮組織中的雌激素的強效拮抗劑。因此，本發明代表了本領域的顯著進步，尤其是在治療由于雌激素的存在而加劇的乳房癌和其他疾病和病癥方面。
顯然，本發明的許多強效的、經口活性的化合物具有組織選擇性的藥理活性。即，這些化合物可用作組織選擇性的雌激素激動劑／拮抗劑，亦稱作“選擇性雌激素受體調節劑(SERM)”。SERM在某些方面具有有益的雌激素樣作用，尤其是在骨和脂質代謝方面，不過同時，它在乳房和／或子宮中起著雌激素拮抗劑的作用。可將SERM的特性與純的雌激素(如17β-雌二醇)和純的抗雌激素藥的特性區別開來，純的雌激素在所有的組織中顯示雌激素激動劑的特性，而純的抗雌激素藥在所有的組織類型中顯示雌激素拮抗劑的特性。
下面的文獻涉及本發明的一個或多個方面并同樣地可作為本領域的技術人員感興趣的背景屬于Hogg等的美國專利No．2，840，581，它描述了在17位被=CH-CH2OH取代并具有雌二醇樣活性的雌二醇衍生物；屬于Colton等的美國專利No．3，536，703，它描述了在C-3位被甲氧基取代并在C-17位被包括=C-CH2-NR3+(其中，R表示氫或低級烷基，或者二個R基團形成環狀結構)在內的各種基團取代的抗微生物的雌二醇衍生物；屬于Krubiner等的美國專利No．3，716，530，它描述了在C-17位具有各種取代基的甾族化合物，包括在17位被=CH-CH2X(其中，X是鹵素)取代的雌二醇衍生物(據說，可用作孕激素化合物和抗真菌劑的合成中間體)；Blickenstaff等，Steroids，46(4，5)889-902(1985)，它涉及在16位具有通過雙鍵與甾核結合的取代基的雌二醇衍生物，這些衍生物是作為尋找新的抗癌藥的工作一部分而合成的；法國專利No．1，453，210，它公開了在17β位被-CH(CH3)-O-(CH2)2NR＇R″(其中，R′和R″可以是烷基或芳烷基)取代的雌二醇類似物；法國藥物特別專利No．M3031，它涉及3-羥基-20α-二甲基氨基乙氧基-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯的合成；Qian等，J．Steroid Biochem_29(6)657-664(1988)，它評價了在雌二醇17位取代與可能的抗雌激素活性之間的相關性，并描述了在17β位被-O-(CH2)2NR1R2(其中，R1和R2是甲基、乙基、環戊基、環己基或四氫吡喃基)取代的雌二醇類似物(這些化合物均未被發現具有抗雌激素活性)。
此外，下面的文獻討論了組織選擇性抗雌激素藥亦即SERM并同樣地可能對本發明具有參考價值Grese等，(1998)，“構象受限的雷洛昔芬類似物的合成和藥理非常有效的選擇性雌激素受體調節劑”，J．Med．Chem_411272-1283；Bryant等，(1998)，“選擇性雌激素受體調節劑另一種激素替代治療的方法”，J．Soc．for Exper．Biol．and Medicine，PP．45-52；Ke等，(1998)，“一種新的非甾族雌激素激動劑／拮抗劑CP-336，156在大鼠模型中對骨、血清膽固醇、子宮和機體組成的影響”，Endocrinology，139(4)2068-2076；Kauffman等，(1997)，“雷洛昔芬(LY139481)的降血膽固醇活性作為選擇性雌激素受體調節劑的藥理特征”，J．Pharmacol．Experimental Therap_280(1)146-153。也可參考美國專利No．5，447，941(屬于Zuckerman)、5，510，370(屬于Hock)、5，552，416(屬于Keohane)、5，578，613(屬于Bryant等)、5，578，614(屬于Bryant等)、5，593，987(屬于Cullinan等)、5，610，167(屬于Cullinan等)、5，641，790(屬于Draper)、5，646，137(屬于Black等)、5，663，184(屬于Bryant等)和5，719，165(屬于Dodge)，這些文獻均涉及組織選擇性抗雌激素藥尤其是雷洛昔芬的不同應用。
然而，在申請人所知道的現有技術中未描述過本發明的化合物。就申請人所知，本發明的化合物和方法是先前未知的和現有技術完全未曾提示過的。
發明的公開因此，本發明的主要目的是提供新的可用作抗雌激素藥的甾族化合物以滿足本領域的上述需求。
本發明的另一個目的是提供具有抗雌激素活性并具有減小的雌激素活性的新化合物，所述抗雌激素活性和雌激素活性可分別用對人Ishikawa細胞中的雌二醇誘導的堿性磷酸酶活性的抑制程度和刺激程度加以測定。
本發明的又一個目的是提供可用上述方法測定的基本上無雌激素活性的化合物。
本發明的再一個目的是提供具有1，3，5-雌三烯核(最好是“17-去氧”)的、甾族活性藥物形式的化合物。
本發明的還有一個目的是提供一種治療雌激素依存性障礙(即，雌激素誘導或刺激的病癥或疾病)的方法，該方法是通過將治療有效量的本發明的抗雌激素化合物或其藥用鹽給藥于患上述疾病的患者而實現的。
本發明的再有一個目的是提供一種治療雌激素依存性障礙患者的藥學組合物，該組合物包含治療有效量的本發明的新化合物或其藥用鹽或酯。
本發明的其他目的、優點和新特征將部分地在下面的描述中加以闡明，部分將會被本領域的技術人員通過對下面的內容進行檢查而明白或通過本發明的實踐而知道。
在一個實例中，本發明涉及具有抗雌激素活性并具有減小的雌激素活性的新化合物，所述抗雌激素活性和雌激素活性可分別用對人Ishikawa細胞中的雌二醇誘導的堿性磷酸酶活性的抑制程度和刺激程度加以測定。本發明的較佳化合物具有1，3，5-雌三烯核，在C-17位或C-11位被分子片斷取代，所述分子片斷可使化合物有效地競爭性阻斷雌激素與其受體的結合。在這些化合物中，更優選的是“17-去氧”(即，沒有與C-17位直接結合的氧原子)的化合物。這些化合物例如包含于本文的式(Ⅰ)和(Ⅲ)的一般結構中。
本發明的較佳抗雌激素化合物用下面的式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)圖示 在式(Ⅰ)中，R選自C和N，當R是C時，它是E或Z構型；R1和R2是可任選的雙鍵；X是烴基，一般包含至少一個-O-、-S-形式的氧原子、硫原子和／或-NH-或-N(烷基)-形式的氮原子，并可任意地包含其他取代基和官能團，如羥基、氧代、烷氧基、氨基、烷基取代的氨基、鹵素、芳基、雜芳基、雜環烷基等；X＇是氫或烴基，一般包含至少一個-O-、-S-形式的氧原子、硫原子和／或-NH-或-N(烷基)-形式的氮原子，與X同樣，可任意地包含其他取代基和官能團，或者，X和X＇可連接成雜環，通常是含有1-4個(通常為2-3個)的雜原子的6至8元雜環烷基環，所述雜原子選自氮、氧和硫；當R2存在時，R1為CR11R12，其中，R11和R12是氫或低級烷基，當R2不存在時，R1是氫、烷基或鹵素；R2選自氫、羥基、烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、-ONo2、-OR13和-SR13，其中，R13是烷基、酰基或芳基；R3選自氫、羥基、鹵素、烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、氰基、-OR13和-SR13，其中，R13的定義同上；R14是氫或低級烷基；R5選自氫、低級烷氧基、鹵素、氰基、-CH2CH=CH2、醛基、-NR14R15和-CH2NR14R15，其中，R14和R15可相同或不同，表示氫或烷基，或者一起形成一個可任意地含有另外的氮原子的5或6元環烷基環；R6選自氫、烷基、酰基、-C(O)-芳基、-C(O)-烷基和-SO2NH2；R7選自氫、鹵素、硝基、醛基、-CH2CH=CH2、-NR16R17和-CH2NR16R17，其中，R16和R17可相同或不同，表示氫、烷基或乙酰基；R8選自氫、羥基、-OR18和-SR18，其中，R18是烷基、酰基或芳基；R9選自氫或烷基，但當R為N時，R9不存在；R10是甲基或乙基。
在另一個實例中，本發明涉及具有式(Ⅱ)結構的新化合物 式中，r1、r2、R、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和X＇的定義同上；R19和R20獨立地選自氫、羥基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基和鹵素，或者R19和R20一起形成=O。
在又一個實例中，本發明涉及具有式(Ⅲ)結構的新化合物 式中，r2、R1至R8和R10的定義同上；m是0至6的整數；n是0或1；R21是烴基，包含至少一個-O-、-S-形式的氧原子、硫原子和／或-NH-或-N(烷基)-形式的氮原子，并可任意地包含其他取代基和官能團，如羥基、氧代、烷氧基、氨基、烷基取代的氨基、鹵素、芳基、雜芳基、雜環烷基等；R22是氫或烷基，或當m是0時，R21和R22可連接成一個5或6元環結構，該結構可以是芳香族的或不是芳香族的，含有0-3個選自N、O和S的雜原子，并被0-4個選自以下基團的取代基取代烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、-C(O)-烷基、-C(O)-O-烷基、-O-(Co)-烷基、-C(O)-芳基、羥基、羧基、鹵素、氰基、硝酸酯和氟代烷基；R23是氫或低級烷基；R24和R25均是氫或均是彼此通過單個共價鍵結合的亞甲基。
式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)各包含所示化合物的藥用鹽、酯、酰胺、前藥和其他類似物和衍生物。
在另一個實例中，本發明涉及含有藥用載體和本發明的抗雌激素化合物的藥學組合物，所述抗雌激素化合物是具有抗雌激素活性但具有減小的雌激素活性的藥劑，其抗雌激素活性和雌激素活性可分別用對人Ishikawa細胞中的雌二醇誘導的堿性磷酸酶活性的抑制程度和刺激程度加以測定。較佳的此類化合物是具有17-去氧的1，3，5-雌三烯核的甾族化合物，尤佳的化合物如結構式(Ⅲ)所示，在17位具有側鏈-(CH2)m-CHR21R22，m、R21和R22的定義同上。通常，本發明的藥學組合物含有作為活性劑的由結構式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)定義的化合物。
在又一個實例中，本發明涉及使用該新化合物作為抗雌激素藥的方法。新的抗雌激素化合物可用于治療具有雌激素依存性障礙(即，雌激素誘導的或雌激素刺激的病癥或疾病)的患者。這樣的使用的重要例子包括乳房癌、子宮癌、卵巢癌和胰腺癌的治療。本發明的化合物也可用于某些非雌激素依存性病癥和障礙(如非雌激素依存性的癌，尤其是多重耐藥性的癌)的治療方法。
在再一個實例中，本發明涉及使用本發明的化合物作為組織選擇性抗雌激素藥(例如作為“SERM”)以治療或預防乳房障礙、增加骨質量和／或抑制骨損失、降低血清膽固醇等的方法。
附圖的簡單描述

圖1圖示如本說明書的實施例42所評價的本發明的二個代表性化合物對切除了卵巢的小鼠小梁骨密度的作用。
圖2圖示如本說明書的實施例42所評價的本發明的二個代表性化合物對切除了卵巢的大鼠的尿中的吡啶啉(pyridinoline)和去氧吡啶啉濃度的影響。
圖3圖示如本說明書的實施例42所評價的本發明的二個代表性化合物對切除了卵巢的大鼠的血清中的堿性磷酸酶濃度的影響。
本發明的實施方式定義和術語在公開和描述本發明的化合物、組合物和方法之前，應明白，本發明不限于具體的試劑或反應條件、具體的藥用載體或具體的給藥方法，因為它們當然是可以變化的。還應明白，此處所用的術語僅是為了描述具體實例的目的，而不應理解為是對本發明的限定。
必須注意，在本說明書和權利要求書中，除非上下文內容明確指明，所指事物可以是單數的，也可以是復數的。因此，例如，“抗雌激素藥”包括抗雌激素藥的混合物，“藥用載體”包括二種或多種此類載體的混合物，如此等等。
在本說明書和權利要求書中，將涉及到許多術語，它們的定義如下“烷基”一詞是指1-24個碳原子的分支的或不分支的飽和烴基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、辛基、癸基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等，以及環烷基，如環戊基、環己基等。“低級烷基”一詞是指1-6個(最好是1-4個)碳原子的烷基。“環烷基”一詞是指3-8個碳原子的環烴基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。
“鏈烯基”一詞是指2-24個碳原子的含有至少一個雙鍵的分支的或不分支的烴基，如乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、辛烯基、癸烯基、十四碳烯基、十六碳烯基、二十碳烯基、二十四碳烯基等。此處較佳的鏈烯基含有2-12個碳原子。“低級鏈烯基”一詞是指2-6個(最好是2-4個)碳原子的鏈烯基。“環烯基”一詞是指3-8個(最好是5-6個)碳原子的環狀烯基。
“炔基”一詞是指2-24個碳原子的含有至少一個叁鍵的分支的或不分支的烴基，如乙炔基、正丙炔基、異丙炔基、正丁炔基、異丁炔基、辛炔基、癸炔基等。此處較佳的炔基含有2-12個碳原子。“低級炔基”是指2-6個(最好是2-4個)碳原子的炔基。
“亞烷基”一詞是指1-24個碳原子的二官能團的分支的或不分支的飽和烴基，如亞甲基、亞乙基、正亞丙基、正亞丁基、正亞己基、亞癸基、亞十四烷基、亞十六烷基等。“低級亞烷基”一詞是指1-6個(最好是1-4個)碳原子的亞烷基。
“亞烯基”是指2-24個碳原子的含有至少一個雙鍵的二官能團的分支的或不分支的烴基，如亞乙烯基、亞正丙烯基、亞正丁烯基、亞正己烯基等。“低級亞烯基”一詞是指2-6個(最好是2-4個)碳原子的亞烯基。
“烷氧基”一詞是指通過單個末端的醚鍵連接的烷基；即，“烷氧基”可定義為-O-烷基，此處的烷基的定義同上。“低級烷氧基”是指1-6個(更好的是1-4個)碳原子的烷氧基。
除非另有說明，“酰基”一詞采用其常用含義，是指取代基烷基-C-(O)-，其中，烷基的定義同上。“低級酰基”一詞是指烷基部分含有1-6個(更好的是1-4個)碳原子的酰基。
“芳基”一詞，除非另有說明，是指含有1-3個芳香環的芳香族基團，所述芳香環可以是稠合的或連接的，可以是未取代的或被一個或多個通常選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素等的取代基取代的。較佳的芳基取代基含有一個芳香環或2個稠合的或連接的芳香環。“亞芳基”一詞是指含有1-3個芳香環的二官能團芳香基團，所述芳香環被一個或多個上述取代基取代。較佳的亞芳基取代基含有1個芳香環(例如，亞苯基)或二個稠合的或連接的芳香環(如，亞聯苯基)。
“芳烷基”一詞是指具有烷基取代基的芳基。“亞芳烷基”一詞是指具有烷基取代基的亞芳基。
“烷芳基”一詞是指具有芳基取代基的烷基。“亞烷芳基”一詞是指具有芳基取代基的亞烷基。
“雜環”一詞是指5或6元單環結構雜環或8至11元雙環雜環。“雜環”取代基可以是芳香族的，也可以不是芳香族的，即，它們可以是雜芳基，也可以是雜環烷基。各雜環由碳原子和1-3個(通常為1或2個)選自氮、氧和硫(通常是氮和／或氧)的雜原子組成。
術語“鹵”或“鹵素”采用其常用含義，是指氯、溴、氟或碘取代基。“鹵代烷基”、“鹵代烯基”或“鹵代炔基”(或“鹵化烷基”、“鹵化鏈烯基”或“鹵化炔基”)分別是指基團中的至少一個氫原子被鹵原子取代的烷基、鏈烯基或炔基。
“烴基”一詞采用其常用含義，是指含有碳和氫的烴基團，可以是脂族的、脂環族的和／或芳香族的，或者可以含有脂族、脂環族和／或芳香族部分的組合。脂族和脂環族烴基可以是飽和的或者它們可以含有一個或多個不飽和鍵(通常是雙鍵)。烴基取代基一般含有1-24個碳原子，更通常地含有1-12個碳原子，可以被各種取代基和官能團取代，或者可以修飾成含有醚鍵、硫醚鍵、-NH-、-NR-、-C(O)-、-C(O)-O-和／或其他鍵。
“可任選的”或“任意地(可任選地)”是指后述情況可能發生，也可能不發生，因此，這樣的描述包括后述情況發生和不發生兩種情形。例如，“任意取代的”一詞是指非氫取代基可能存在，也可能不存在，因此，這樣的描述包括非氫取代基存在的結構和非氫取代基不存在的結構。類似地，在化學式中由點線------表示的“任意存在的雙鍵’，一詞是指雙鍵可能存在，也可能不存在，若不存在，表示的是單鍵。
“治療”一詞是指降低癥狀的嚴重程度和／或頻率、消除癥狀和／或根本病因、預防癥狀出現和／或其根本病因、以及損害的減輕或修補。因此，例如，本文所述的本發明的“治療”雌激素依存性障礙的方法包括障礙的預防和對具有臨床癥狀的患者的治療。
“有效量的”或“藥學有效量的”或“有效抗雌激素量的”本發明藥劑是指非毒性的但足以產生所需預防或治療效果的一定量的藥劑。如下面將指出的，所需準確量將視使用對象而異，取決于使用對象的類型、年齡和一般情況、需治療的病癥的嚴重程度、特定的抗雌激素藥及給藥方式等。因此，不可能確定準確的“有效量”。然而，本領域的普通技術人員僅用常規實驗就可確定在各種情況下的合適的“有效”量。
“藥用載體”一詞是指該載體沒有在生物學上或在其他方面不適宜的情形，即，該物質可與選定的抗雌激素藥一起施用于使用對象而不會產生任何不適宜的生物效果或以有害方式與藥學組合物中所含的任何其他成分相互作用。類似地，本發明的新化合物的“藥用”鹽或“藥用”酯是指在生物學上或在其他方面沒有不適宜情形的鹽或酯。
“抗雌激素藥”一詞在此是指在給藥于哺乳動物的使用對象后往往會抑制雌激素(如雌二醇)原位產生的化合物。雖然不希望被理論束縛，但本發明者相信，本發明的化合物事實上通過競爭性地阻斷雌激素與其受體的結合(尤其是在乳房和子宮組織中)而具有抗雌激素活性。抗雌激素活性例如可用本文實施例40中所述的方法通過對人Ishikawa細胞中雌二醇誘導的堿性磷酸酶活性的抑制進行評價。通常新的抗雌激素藥至少抑制10-9M雌二醇刺激的堿性磷酸酶活性的30％，較好的約為45％，更好的約為75％，最好約為90％。
“基本上無雌激素活性”一詞是指化合物所具有的雌激素活性約為雌二醇的5％以下，更好地約為2％以下(雌激素活性例如可用實施例40中所述的方法進行測定)。“減小的雌激素活性”一詞是指化合物的雌激素活性為雌二醇的60％或以下。
“組織選擇性的”一詞是指本發明的化合物具有SERM的作用，它們在生殖組織中，尤其是在乳房和／或子宮組織中具有抗雌激素活性，在生殖組織中具有減小的或基本上沒有雌激素活性，但在其他方面(包括但不限于骨和脂質代謝)具有有益的雌激素樣作用。即，這些化合物在骨和膽固醇代謝方面起雌激素激動劑的作用。 在描述基團和取代基的位置時，使用上述編號體系，以使環戊并菲核的編號與IUPAC或化學文摘服務社(Chemical Abstrats Service)使用的約定一致。“甾族化合物”一詞在此是指具有上述環戊并菲核的化合物。
在這些結構中，用粗線和虛線表示基團的特定構象，同樣地遵循IUPAC的甾族化合物命名約定。符號“α”和“β”表示在所示化學結構中不對稱碳原子上的取代基的特定立體化學構型。因此，用虛線表示的“α，”表示所指基團在所示分子總平面之下，用粗線表示的“β，”表示所指基團位置在所示結構總平面之上。
此外，甾族化合物分子的5和6元環往往如上所示，標為A、B、C和D。新化合物本發明的化合物是抗雌激素藥，同時具有抗雌激素活性和減小的雌激素活性，所述抗雌激素活性和雌激素活性可分別用對人Ishikawa細胞中的雌二醇誘導的堿性磷酸酶活性的抑制程度和刺激程度加以測定。本發明化合物的抗雌激素活性可有效地抑制10-9M雌二醇刺激的堿性磷酸酶活性的至少30％，其所具有的可通過對堿性磷酸酶活性的刺激而測得的雌激素活性約為10-9M雌二醇的約5％以下。本發明的較佳化合物具有1，3，5-雌三烯核并在C-17位或C-11位被分子片斷取代，所述分子片斷可使化合物有效地競爭性阻斷雌激素與其受體的結合。在這些化合物中，更優選的是17-取代的亦即“17-去氧”的化合物，即，沒有與C-17位直接結合的氧原子的化合物。尤佳的化合物是具有組織選擇性藥理活性的17-去氧-1，3，5-雌三烯，即，通過在生殖組織中具有雌激素拮抗作用，但在身體的其他部位(尤其是在骨和脂質代謝方面)產生有益的雌激素樣作用而起到SERM作用的化合物。
式(Ⅰ)表示本發明的第一類代表性化合物 式中，r1和r2表示可任選的雙鍵，R選自C和N，且當R是C時，它是E或Z構型。在本發明的較佳化合物中，R是C。
其他取代基X、X＇和R1至R10的定義如下。
X是烴基，通常和最好包含至少一個-O-、-S-形式的氧原子、硫原子和／或-NH-或-N(烷基)-形式的氮原子，最好是-N-(低級烷基)-鍵，并可任意地包含其他取代基和官能團，如羥基、氧代、烷氧基、氨基、烷基取代的氨基、鹵素、芳基、雜芳基、雜環烷基等。當r1存在時，這樣，與X的連接是通過雙鍵，較佳的X部分是CH-Y和N-Y。當r1不存在時，這樣與X的連接是通過單鍵，較佳的X部分由-Z-Y、-CH-Y1Y2或-NR26Y表示，其中，Y、Y1和Y2的定義如下，Z是氧或硫，R26是氫或低級烷基。在此處的較佳結構中，r1不存在。
X＇是氫或烴基，其中，當為烴基時，一般和最好包含至少一個-O-、-S-形式的氧原子、硫原子和／或-NH-或-N(烷基)-形式的氮原子，并可任意地包含其他取代基和官能團，所述取代基和官能團與前面就X所述的相同。X與X＇可以相同或不同。或者，X和X＇可連接成雜環，通常是含有1-3個(最好為2-3個)選自氮、氧和硫(最好是氮和氧)的雜原子的6至8元雜環烷基。雜環烷基例如可具有-Z1-(CH2)n1-N(R27)-(CH2)n2-Z2-結構，其中，n1和n2是1或2，并最好是(但不是一定是)相同的，R27是氫或低級烷基，Z1和Z2獨立地為氧或硫。
Y是氫、-(R28)n3-JR29R30或-(R31)n4-Z3-(R32)n5-[L-(R33)n6]n7-[Z4-(R34)n8]n9-JR29R30，其中，R28、R31、R32、R33和R34表示亞烷基或亞烯基，通常是亞烷基，最好是低級亞烷基，Z3和Z4獨立地為氧或硫。L是-C(O)-、O、S或-NR35-，其中，R35是氫或低級烷基，或者L可以是5或6元環結構，可任意地含有1-4個選自N、O和S及它們的組合的雜原子，并可任意地被一個或多個選自烷基、鏈烯基、烷氧基、鹵化烷基、鹵化鏈烯基和鹵化烷氧基(最好是低級烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基、鹵化低級烷基、鹵化低級鏈烯基和鹵化低級烷氧基)、羧基、羥基、氨基、硝基、氰基、鹵素的取代基取代，L可任意地為亞芳基環，如果是亞芳基，則較好地為亞苯基、鹵代亞苯基、低級烷基取代的亞苯基、低級烷氧基取代的亞苯基或亞聯苯基，更好地為亞苯基、甲氧基取代的亞苯基或碘代亞苯基(R33與任一個成環碳原子結合)。J是N或CH，n3和n4是0或1，但當Y與氧、硫或氮原子結合時必須是1，n5、n6、n7、n8和n9獨立地為0或1，R29和R30可相同或不同，獨立地選自氫、低級烷基和鹵代烷基，或者一起形成單環或多環取代基，較佳的單環取代基由下面的J＇表示 其中，Q是NR36、O或CH2，Q＇是氧代或CH2，i是0或1。Y可任意地在一個或多個可利用的碳原子上被鹵素、氧代、羥基、低級烷基、低級烷氧基或低級鹵代烷基取代，但當X是O-Y且R是C時，Y不是氫，當J是CH時，R29和R30一起形成J＇。
Y1和Y2可相同或不同，由-Z-Y定義。或者，Y1和Y2可連接成雜環，通常是前面就X和X＇所述的雜環烷基。
R1的確定取決于r2上是否有雙鍵。當r2存在時，這樣，有一個將R1與雌三烯核16位上的碳原子連接的雙鍵，則R1為CR11R12，其中，R11和R12獨立地為氫或低級烷基。當r2存在時，較佳的R1基團是CH2。當r2不存在時，這樣，有一個將R1與16位上的碳原子連接的單鍵，則R1是氫、烷基(最好是低級烷基)或鹵素，優選氫。
R2選自氫、羥基、烷基、鏈烯基、(最好是低級烷基和鏈烯基)、芳基、烷芳基、-ONo2-、-OR13和-SR13，其中，R13是烷基(最好是低級烷基)、低級酰基或芳基。R2最好是但不必須是氫。
R3選自氫、羥基、鹵素、烷基、鏈烯基(最好是低級烷基或鏈烯基)、芳基、烷芳基、-OR13和-SR13，其中，R13的定義同上。較佳的R3取代基是氫和低級烷基。
R4是氫或低級烷基，最好是氫。
R5選自氫、低級烷氧基、鹵素、氰基、-CH2CH=CH2、醛基、-NR14R15和-CH2NR14R15，其中，R14和R15可相同或不同，是氫或低級烷基，或者一起形成可任意地含有另外的氮雜原子的5或6元環烷基。R5最好是氫、甲氧基、-NR14R15或-CH2NR14R15，其中，R14和R15是低級烷基，尤其是甲基或乙基。
R6選自氫、烷基、酰基(最好是低級烷基或低級酰基)、-C(O)-芳基、-C(O)-烷基和-SO2NH2(氨基磺酸酯)。較佳的R6取代基是氫、氨基磺酸酯、-C(O)-C6H5和-C(O)-叔丁基，尤其優選氫和氨基磺酸酯。
R7選自氫、鹵素、硝基、醛基、-CH2CH=CH2、-NR16R17和-CH2NR16R17，其中，R16和R17可相同或不同，表示氫、低級烷基或乙酰基。較好的是，R7為氫。
R8選自氫、羥基、-OR18和-SR18，其中，R18是烷基、酰基(最好是低級烷基或低級酰基)或芳基。在較佳化合物中，R8是氫。
R9是氫或低級烷基，但當R是N時，R9不存在。當R9存在時，它最好是氫或甲基。
R10是甲基或乙基，通常是乙基。
式(Ⅱ)表示本發明的第二類代表性化合物 式中，r1、r2、R、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和X＇的定義與前面就式(Ⅰ)化合物所述的相同；R19和R20獨立地選自氫、羥基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基(最好是低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基和低級烷氧基)和鹵素，或者R19和R20一起形成=O。
結構式(Ⅰ)和(Ⅱ)的較佳化合物是具有以下定義的化合物r1不存在，R為C，R3是氫或甲基，X是-O-Y或-S-Y，Y是-(CH2)m1-NR29R30或-(CH2)m2-O-(CH2)m3-[L-(CH2)m4]n7-[O-(CH2)m5]n9-NR29R30，其中，L是亞苯基、甲氧基取代的亞苯基、碘取代的亞苯基、-NH-、-N(CH3)-或-O-，m1至m5是1、2、3或4，R29和R30是氫、低級烷基、鹵代烷基(最好是低級鹵代烷基)，或者連接在一起，形成雜環烷基，例如由前面的J＇所定義的，例如一起表示-CH2CH2-NH-CH2CH2-、-CH2CH2-O-CH2CH2-、-(CH2)4-、-(CH2)5-等，R6是氫或氨基磺酸酯。具體地說，結構式(Ⅱ)的較佳化合物是R19和R20中的一個是氫，另一個是羥基、低級烷基或低級炔基，或者R19和R20一起形成=O的化合物。
式(Ⅲ)表示本發明的第三類代表性化合物 式中，r2和R1至R8及R10的定義與前面就式(Ⅰ)和(Ⅱ)所述的相同，其余取代基的定義如下R21是烴基，一般和最好包含至少一個-O-、-S-形式的氧原子、硫原子和／或-NH-或-N(烷基)-(最好是-N(低級烷基)-)形式的氮原子，并可任意地包含其他取代基和官能團，如羥基、氧代、烷氧基、氨基、取代的氨基、鹵素、芳基、雜芳基、雜環烷基等。典型的R21取代基由-(R28)n3-JR29R30和-(R31)n4-Z3-(R32)n5-[L-(R33)n6]n7-[Z4-(R34)n8]n9-JR29R30表示，其中，R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、Z3、Z4、L、J和n3至n9的定義同上。上述基團內的R21取代基的例子有-(CH2)m1-NR29R30和-(CH2)m2-O-(CH2)m3-[L-(CH2)m4]n7-[O-(CH2)m5]n9-NR29R30，其中，L是亞苯基、甲氧基取代的亞苯基、碘代亞苯基、-NH-、-N(CH3)-或-O-，m1至m5是1、2、3或4，R29和R30是氫、低級烷基、鹵代烷基(通常是低級鹵代烷基)，或者連接在一起形成前面所述的雜環烷基，但較好的是，R29和R30是低級烷基，最好是甲基或乙基。
R22是氫或烷基，或者，當m是0時，R21和R22可連接成5或6元環結構，該環結構可以是芳香族的，也可以不是芳香族的，含0-3個選自N、O及S的雜原子并含有0-4個選自以下基團的取代基烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基(最好是低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基和低級烷氧基)、-C(O)-烷基、-C(O)-O-烷基、-O-(Co)-烷基(最好是-C(O)-低級烷基、-C(O)-O-低級烷基、-O-(Co)-低級烷基)、-C(O)-芳基、羥基、羧基、鹵素、氰基、硝酸酯和氟代烷基。較好的是，R22是氫或甲基。
R23是氫或低級烷基，通常是氫或甲基。
R24和R25均是氫或者均是彼此通過單個共價鍵結合的亞甲基。
此外，m是0-6的整數，最好是1、2、3或4，n是0或1。
結構式(Ⅰ)的較佳化合物具有下面的式(Ⅰa) 在結構式(Ⅰa)中，r2、R1至R8和R10的定義與前面就結構式(Ⅰ)的取代基的定義所述的相同，下標“m”是0-6的整數，最好是1、2、3或4，下標“p”是0-6的整數，最好是1、2、3或4，R29和R30是低級烷基，最好是甲基或乙基，或者連接成雜環烷基，例如一起表示-CH2CH2-NH-CH2CH2-、-CH2CH2-O-CH2CH2-、-(CH2)4-、-(CH2)5-等，L是5或6元環結構，該環結構可以是芳香族的，也可以不是芳香族的，可任意地含有1-4個選自N、O和S及它們的組合的雜原子，并可任意地被一個或多個選自以下基團的取代基取代烷基、鏈烯基、烷氧基、鹵化烷基、鹵化鏈烯基和鹵化烷氧基(最好是低級烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基、鹵化低級烷基、鹵化低級鏈烯基和鹵化低級烷氧基)、羧基、羥基、氨基、硝基、氰基和鹵素。
在結構式(Ⅰ)所示化合物中，尤佳的是式(Ⅰb)化合物 式中，m、p、R29和R30的定義與前面就式(Ⅰa)所述的相同，Q1、Q2、Q3和Q4獨立地選自氫、羥基、羧基、烷氧基(最好是低級烷氧基)、烷基(最好是低級烷基)、鹵素、氨基和低級烷基取代的氨基。
類似地，在結構式(Ⅱ)的化合物中較佳的是式(Ⅱa)的化合物 在式(Ⅱa)中，r2、R1、R3至R8、R10、R19和R20的定義與前面就式(Ⅱ)所述的相同，m、p、L、R29和R30的定義與前面就式(Ⅰa)所述的相同。
在結構式(Ⅱ)的化合物中尤佳的是式(Ⅱb)的化合物 式中，m、p、R29和R30的定義與前面就式(Ⅰa)所述的相同，Q1、Q2、Q3和Q4的定義與前面就式(Ⅰb)所述的相同。
在結構式(Ⅲ)的化合物中較佳的是式(Ⅲa)的化合物 尤佳的是式(Ⅲb)的化合物，其各種取代基的定義與前面分別就式(Ⅰa)和(Ⅰb)所述的相同。 因此，本領域的技術人員會明白，本發明的較佳化合物是在C-11位或C-17位具有以下片斷的17-去氧-1，3，5-雌三烯 較好的是 最好是 以及在C-17位具有以下片斷的17-去氧-1，3，5-雌三烯 較好的是
最好是 重要的是，R6為-SO2NH2的本發明的新化合物是強效抗雌激素藥并且是通過在C-3位的-SO2NH2的體內水解而產生的抗雌激素母體化合物的前藥。
本發明的具體化合物的例子包括但不限于以下這些 本發明的化合物可以是藥用鹽、酯、酰胺、前藥或其他衍生物或類似物的形式，或者，可通過添加一種或多種合適的官能團而對它們進行修飾，以增強所選生物性能。這些修飾是本領域已知的，包括那些增加對給定生物體系的滲透性、增加經口生物利用度、增加溶解性使其可注射等的修飾。
化合物的鹽可用合成有機化學領域的技術人員已知的標準方法制得，例如描述于J．March，Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms andStructure第4版(紐約，Wiley-Interscience，1992年出版)。酸加成鹽用常用方法(包括與合適的酸的反應)由游離堿(例如，具有中性的-NH2或環狀氨基的化合物)制得。通常，將堿形式的化合物溶解在極性有機溶劑(如甲醇或乙醇)中并在約0-100℃(最好是在環境溫度下)加入酸。加入極性較小的溶劑，使所得鹽沉淀或析出。適合制備酸加成鹽的酸包括有機酸(如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等)和無機酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)。用合適的堿進行處理，可使酸加成鹽重新轉化成游離堿。本發明化合物的較佳酸加成鹽是檸檬酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽和丙二酸鹽。
可能存在的酸片斷(如羧酸基團)的堿鹽可以類似的方式用藥用堿(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣、氫氧化鎂、三乙胺等)進行制備。
酯的制備包括將可能存在的羥基和／或羧基官能化。這些酯通常是游離醇基團的酰基取代的衍生物，即，它由式ROOH(式中，R是烷基，最好是低級烷基)的羧酸衍生而來。藥用酯可用本領域技術人員已知的和／或相關文獻中描述的方法進行制備。視需要，可用常用的氫解或水解方法將酯重新轉化成游離酸。類似地，制備酰胺、前藥和本發明的其他類似物和衍生物的方法也在本領域技術人員的知識范圍內和／或描述于相關文獻和教科書中。
某些新化合物事實上是手性的，因此，可以呈對映異構體純的形式或者呈外消旋混合物的形式。在某些情況下，即，對于本文中舉例說明的某些具體化合物，指出其手性，在其他情況下，則不指出。本發明擬包括所示化合物的異構體純的形式及其外消旋或非對映異構體混合物。例如，結構式(Ⅲ)的化合物被表示為在甾核的17位上有2個取代基而未標出哪個取代基是17α型的，哪個取代基是17β型的。其目的是，任何一個可能性都包含在結構式中，即，R23可以是α型的且-(CH2)n-CHR21R22可以是β型的，或者R23可以是β型的且-(CH2)n-CHR21R22可以是α型的。而且，某些化合物是就C=C鍵不對稱的立體異構體。在這樣的情況下，如前面就式(Ⅰ)和(Ⅱ)的結構所指出的，本發明同時包含這些結構，即，同時包含“E”型和“Z”型異構體及其混合物。效用和施用本發明的新化合物可用來治療各種疾病。首先，本發明的化合物可用于治療雌激素依存性障礙，即，雌激素誘導的或雌激素刺激的病癥或疾病。本發明的化合物可使乳房癌(包括轉移性腫瘤)緩解。此外，本發明的化合物可用于治療卵巢腫瘤、子宮腫瘤和胰腺腫瘤及乳溢、McCune-Albright綜合征、良性乳房疾病和子宮內膜異位等病癥。本發明的化合物還可用于治療某些非雌激素依存性的病癥和疾病，如非雌激素依存性癌，尤其是多重耐藥性的癌。本發明的新化合物的后一個優點代表了本領域的重大進步，因為影響化學治療療效的一個主要問題是施用化學治療用藥物后，細胞會對許多結構不相關的藥物和治療劑產生耐藥性。
如前所述，本發明的某些新化合物顯示組織選擇性藥理活性，具有SERM的作用。即，本發明的化合物在生殖組織(包括乳房和／或子宮組織)中具有雌激素拮抗劑作用，而在身體其他方面(尤其是在骨和脂質代謝方面)具有雌激素樣作用。本發明的許多化合物，尤其是式(Ⅲ)化合物，具有剛才所定義的組織選擇性抗雌激素活性。本發明范圍內的其他化合物和物質可同樣地顯示組織選擇性藥理活性，本領域的技術人員通過常規方法而不需要大量的或過多的實驗即可確定化合物可能的組織選擇性。
可用作SERM的這些化合物可用來治療上面所討論的所有雌激素依存性障礙，即，乳房癌、卵巢腫瘤、子宮腫瘤和胰腺腫瘤、乳溢、McCune-Albright綜合征、良性乳房疾病和子宮內膜異位。此外，具有組織選擇性的新化合物還可用于下述用途(1)如Zuckerman在美國專利No．5，447，941中所述，抑制肺動脈高壓癥；(2)如Keohane在美國專利No．5，552，416中所述，抑制機能障礙性子宮出血；(3)如Bryant等在美國專利No．5，578，613和5，578，614中所述，抑制體重增加或誘導或促使體重減小；(4)如Cullinan等在美國專利No．5，593，987中所述，抑制男子女性型乳房、肥大、多乳頭、乳房痛／乳腺痛、血催乳素過多、非纖維囊性的、非癌的乳房病等乳房障礙；(5)如Cullinan在美國專利No．5，610，167中所述，抑制皮膚和陰道萎縮；(6)如Draper在美國專利No．5，641，790中所述，抑制骨損失和降低血清中的膽固醇濃度；(7)如Hock在美國專利No．5，510，370中所述，增加骨質；(8)如Black等在美國專利No．5，646，137中所述，治療骨質疏松癥；(9)如Bryant等在美國專利No．5，663，184中所述，抑制絕經后的婦女的CNS問題；(10)如Dodge在美國專利No．5，719，165中所述，抑制卵巢發育不全、青春期遲延或性幼稚癥。
本領域的技術人員會明白，本發明的化合物也可用于其他許多用途。
除上述新化合物之外，本發明還包含使用某些已知化合物作為抗雌激素藥的方法，所述已知化合物是先前僅知道可用于與雌激素依存性障礙的治療不相關的用途的化合物。這些化合物包括 本發明的抗雌激素藥可方便地配制成包含一種或多種本發明化合物和藥用載體的藥學組合物。參見RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy第19版(賓夕法尼亞州Easton，Mack Publishing Co_1995)，該書公開了典型的載體和制備藥學組合物的常用方法，所述方法可按敘述使用或經改良，制成含有本發明化合物的藥劑。如前所述，本發明的化合物還可以藥用鹽、或藥用酯的形式施用。
本發明的化合物可以含有常用的非毒性藥用載體、輔劑和賦形劑的藥劑的形式經口給藥、腸胃外給藥、透皮給藥、直腸給藥、經鼻給藥、口含給藥、陰道給藥或通過植入的貯器給藥。“腸胃外”一詞包括皮下注射、靜脈內注射和肌肉注射。施用的活性化合物的量當然取決于治療對象、治療對象的體重、施用方式和處方醫生的判斷。但一般地，劑量范圍在約0．01-10．0mg／kg／日，更好的約為1．0-5．0mg／kg／日。
根據擬定的給藥方式，藥學組合物可以是固體、半固體或液體劑型，例如是片劑、栓劑、藥丸、膠囊、粉劑、液劑、混懸劑等，最好是適合單次精確劑量給藥的單元劑型。如前所述，組合物將包含有效量的選定藥物和藥用載體，此外，還可包含其他藥劑、輔劑、稀釋劑、緩中劑等。
在固體組合物中，常用的非毒性固體載體例如包括藥用級的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石粉、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等。液體的藥用組合物的制備方法例如有將本發明的活性化合物和任選的藥用輔劑溶解、分散在賦形劑(例如，水、鹽水、葡萄糖水溶液、丙三醇、乙醇等)中，形成溶液或混懸劑。視需要，施用的藥學組合物還可含有小量的非毒性的輔助物質，如增濕劑或乳化劑、pH緩沖劑(如乙酸鈉、脫水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸鈉、三乙醇胺油酸鹽等)等。制備這些劑型的實際方法是已知的，或者是本領域的技術人員明白的，例如，可參見前面提到的Remington′sPharmaceutical Science。
經口給藥時，組合物一般為片劑或膠囊，或者可以是水系或非水系溶液、混懸劑或糖漿。片劑和膠囊是較佳的口服劑型。口服用片劑和膠囊一般包含一種或多種常用的載體，如乳糖和玉米淀粉。通常，還加入潤滑劑，如硬脂酸鎂。當使用液體混懸劑時，將活性劑與乳化劑和懸浮劑混合。視需要，還可加入香料、著色劑和／或甜味劑。可任意地加入口服用制劑的其他成分包括但不限于防腐劑、懸浮劑、增稠劑等。
腸胃外給藥(若使用的話)的特征是注射。注射用制劑可制成常用形式，例如是液體溶液或混懸劑、適合在注射之前配制成液體溶液或混懸劑的固體形式、乳劑。較好的是，按本領域已知技術，使用合適的分散劑或增濕劑和懸浮劑配制無菌注射用混懸劑。無菌注射用制劑也可以是在非毒性的注射用稀釋劑或溶劑中的無菌注射用溶液或混懸劑。在可使用的藥用賦形劑和溶劑中，有水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的固定油常用作溶劑或懸浮介質。一種新近改進的胃腸外給藥的方法包括使用慢釋亦即緩釋系統，這樣，將用藥量保持在恒定的水平。例如可參見美國專利No．3，710，795。
本發明的化合物還可用常用的透皮給藥系統通過皮膚或粘膜組織進行給藥，其中，藥劑含于多層結構中，所述多層結構固定在皮膚上，起給藥裝置的作用。在這樣的結構中，藥物組合物含于上部的背襯層之下的一層亦即“貯器”層中。多層結構可含有單個貯器，也可含有多個貯器。在一個實例中，貯器包含藥用壓合式粘合物質的高分子基質，所述粘合物質起著在給藥過程中將系統固定于皮膚的作用。合適的皮膚壓合式粘合物質包括但不限于聚乙烯、聚硅氧烷、聚異丁烯、聚丙烯酸酯、聚氨酯等。或者，含有藥物的貯器和皮膚壓合式粘合劑可作為分開的和不同的層存在，在這種情況下，粘合劑在貯器之下，而貯器可以是上述高分子基質，也可以是液體或水凝膠貯器，或者是其他形式。
在這些多層中，作為裝置上表面的背襯層起著多層結構的主要結構元素的作用，為裝置提供了許多柔韌性。所選的用作背襯材料的物質應基本上不會被活性物質和存在的其他任何物質透過；背襯最好由柔軟的彈性材料片或膜制成。適合用作背襯層的聚合物的例子包括聚乙烯、聚丙烯、聚酯等。
在貯存過程中和使用之前，多層結構包括剝離層。在臨用之前，將該層從裝置上除去，將其底面或藥物貯器或單獨的壓合式粘合劑層露出，使系統可固定在皮膚上。剝離層應由不會被藥物／賦形劑透過的材料制成。
透皮給藥裝置可用本領域已知的常用技術制作，例如，在背襯層上澆注粘合劑、藥物和賦形劑的流體混合物，然后層壓剝離層。類似地，可將粘合劑混合物澆注在剝離層上，然后層壓背襯層。或者，可在沒有藥物或賦形劑的情況下制作藥物貯器，然后通過浸泡裝入藥物／賦形劑混合物。
多層的透皮給藥系統還可含有皮膚滲透促進劑。即，由于皮膚對某些藥物的固有的滲透性可能太小，無法使治療水平的藥物透過相當大小的未破皮膚，需要將皮膚滲透促進劑與這些藥物一起施用。合適的促進劑是本領域周知的，例如包括二甲亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、癸基甲基亞砜(C10MSO)、C2-C6鏈烷二醇和1-取代的氮雜環庚-2-酮(尤其是弗吉尼亞州Richmond的Whitby Research Incorporated生產的商品名為Azone_的1-正十二烷基氮雜環庚-2-酮)、醇等。然而，應強調，本發明的優點是本發明活性物質不需要皮膚滲透促進劑就可透皮給藥，這對于具有結構式(Ⅰ)和(Ⅲ)且在11位有硝酸酯基(-ONO2)的化合物尤其如此。
或者，本發明的藥學組合物可以栓劑形式施用，以供直腸給藥。栓劑可通過將藥劑與合適的非刺激性賦形劑混合而制得，所用賦形劑是在室溫下為固體，但在直腸溫度下變成液體，從而在直腸中熔化，將藥物釋放。這樣的材料包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。
本發明的藥學組合物也可以鼻用氣霧劑或吸入劑的形式施用。這些組合物用藥劑領域周知的技術制得，可使用芐醇或其他合適的防腐劑、吸收促進劑(其目的是提高生物利用度)、碳氟化合物和／或其他常用的增溶劑或分散劑，制成鹽水溶液。
陰道給藥用的較佳制劑是軟膏和霜劑。軟膏是半固體制劑，通常以礦脂或其他礦脂衍生物為基料。如本領域所知，含有選定的活性物質的霜劑有粘性液體或半固體乳液，有水包油型或油包水型。霜劑的基料是可水洗的，含有油相、乳化劑和水相。油相有時也稱作“內”相，一般由礦脂和脂肪醇(如鯨蠟醇或硬脂醇)組成；水相通常(雖然不是一定)在體積上多于油相，一般含有保濕劑。霜劑中的乳化劑一般是非離子型、陰離子型、陽離子型表面活性劑或兩性表面活性劑。
本領域的技術人員會明白，使用的具體軟膏或霜劑基質將根據最佳給藥效果而定。像其他載體或賦形劑一樣，軟膏基料應是惰性的、穩定的、非刺激性的和非過敏性的。陰道用栓劑也是較佳的。栓劑可用常用方式(例如，壓實、壓模等)配制，含有適合陰道給藥的載體，通常是能產生所需藥物釋放特性的可生物蝕解的材料。
用于口含給藥的制劑包括片劑、錠劑、凝膠等。或者，口含給藥可用透粘膜給藥系統進行。制備方法可用本文實驗部分所舉例說明的較簡單的直接的方法以高收率制得本發明的化合物。代表性的化合物的合成詳見實施例1-39。關于在3位具有氨基磺酸酯基的化合物的合成的進一步信息，可參見1997年12月24日提交的本申請人是共同申請人之一的美國專利申請No．08／997，416，該美國專利申請正在審理中，其標題為“雌酮的雌酮氨基磺酸酯抑制劑和相關的藥用化合物及其使用方法”，發明人是Tanabe等。
實驗除非另有說明，本發明的實踐將使用合成有機化學、生物測試等領域的常用技術。這些技術在文獻中有充分的解釋。例如，關于與甾族相關的合成方法的詳細信息，可參見Fieser等，Steroids(紐約Reinhold出版，1959年)、Djerassi，Steroid ReactionsAn Outline for Organic Chemists(舊金山Holden-Day出版，1963年)和Fried等，Organic Reactions in Steroid Chemistry第1和2卷(紐約Reinhold出版，1972年)。關于可用于評價化合物(如本文中描述的和要求保護的那些)的生物測試方法，可參見Littlefield等，Endocrinology，127，2757-2762(1990)和Wakeling等，Endocrinology，99447-453(1983)。
應明白，雖然結合較佳的具體實例對本發明作了描述，但這些描述和實施例只是對本發明的舉例說明而非是對本發明的限定。本發明的其他方面、優點和在本發明范圍內的改進是本發明所屬領域的技術人員所容易明白的。
在下面的實施例中，雖然為確保所用數量(例如，量、溫度等)的準確性作了努力，但仍有一些實驗誤差和偏差。除非另有說明，溫度以攝氏度計，壓力為大氣壓或接近大氣壓。所有的溶劑均是以HPLC級購得的，所有的反應在氬氣氛下按常規進行，除非另有說明。所有的試劑從市場上購得，除非另有說明。雌酮和雌二醇購自Berlichem U．S．，乙炔基雌二醇購自Akzo Nobel。NMR分析是用Varian Gemini300型進行的，以在δ7．27的氯仿峰為參照。FTIR是用Perkin-Elmer1610型進行的。
實施例1(E)-3-叔丁基二甲基硅氧基-21-溴-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(4)的制備 流程圖1(a)3-叔丁基二甲基硅氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(2)的合成室溫下于氬氣氛中往雌酮(1，29g，107．3mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(18g，118mmol)在THF(350mL)中的混合物中加入咪唑(18g，264mmol)在DMF(350mL)中的溶液。將反應混合物攪拌過夜后，蒸去THF，將反應混合物傾入冰水中。濾取所得白色沉淀，溶解在二氯甲烷中，用硫酸鎂將溶液干燥。濾去干燥劑，減壓下蒸去溶劑，得到38．8g的白色結晶固體2(收率94％)m．p．171-172℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．19(s，6，Si(CH3)2)，0．91(s，3，CH3)，0．98(s，9，SiC(CH3)3)，1．24-2．57(m，13)，2．85(m，2)，6．57(d，J=2．4Hz，l，ArH)，6．62(dd，J=2．4，8．4Hz，1，ArH)，7．12(d，J=8．4Hz，1，ArH)．(b)3-叔丁基二甲基硅氧基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)，20-四烯-17-醇(3)的合成在氬氣氛下于0℃往3-叔丁基二甲基硅氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(2，4．0g，10．4mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入乙烯基溴化鎂在THF(15mL，15mmol)中的溶液。然后將所得混合物溫熱至室溫并保持2小時。將反應混合物傾入飽和的氯化銨水溶液中，使反應終止，然后用40％乙酸乙酯／己烷提取。將有機層合并，用硫酸鎂干燥。濾去干燥劑，減壓下蒸去溶劑。通過快速色譜法(5％乙酸乙酯／己烷)得到2．23g的白色固體3(收率52％)m．p．127-128℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．18(s，6，Si(CH3)2)，0．95(s，3，CH3)，0．97(s，9，SiC(CH3)3)，1．25-2．3(m，13)，2．80(m，2)，5．16(m，2)，6．10(dd，J=10．8，17．1Hz，1)，6．54(d，J=2．5Hz，1，ArH)，6．60(dd，J=2．5，8．3 Hz，1，ArH)，7．10(d，J=8．3Hz，1，ArH)．(c)(E)-3-叔丁基二甲基硅氧基-21-溴-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(4)的合成氬氣氛下于0℃往PBr3(0．3mL，2．0mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入3-叔丁基二甲基硅氧基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)，20-四烯-17-醇(3，1．46g，3．54mmol)和吡啶(0．1mL)在甲苯(5mL)中的溶液。將所得混合物在0℃攪拌1小時，然后將其溫熱至室溫并保持1小時。將所得混合物傾入冰水中，使反應終止，然后用40％乙酸乙酯／己烷提取。用飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水依次洗滌有機層，然后用硫酸鎂干燥。濾去干燥劑，將溶劑濃縮，得到膠狀物。用硅膠短柱進行快速過濾(2％乙酸乙酯／己烷)，得到1．2g的淡黃色膠狀物4(收率71％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．18(s，6，Si(CH3)2)，0．81(s，3，CH3)，0．98(s，9，SiC(CH3)3)，1．20-1．60(m，6)，1．80-1．98(m，3)，2．16-2．55(m，4)，2．82(m，2)，4．02(d，J=8．5Hz，2)，5．41(m，1)，6．55(d，J=2．7Hz，1，ArH)，6．61(dd，J=2．7，8．2 Hz，1，ArH)，7．12(d，J=8．2 Hz，1，ArH)．
下面的流程示在實施例2-5中進行的制備抗雌激素化合物(5)、(6)、(7)和(8)的合成步驟 流程圖2實施例2(E)-3-羥基-21-(2＇-羥基乙基氨基)-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(5)的制備室溫下于氬氣氛中往乙醇胺(0．5mL，8．3mmol)在THF(0．5mL)中的溶液中加入烯丙基溴化合物4(0．1g，0．21mmol)在THF(1mL)中的溶液。將反應混合物攪拌20分鐘，然后傾入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用80％乙酸乙酯／己烷提取。將合并的有機層用硫酸鎂干燥。濾去干燥劑，將溶劑濃縮，得到油狀物。將粗產物溶解在THF(3mL)中，在0℃加入氟化四丁基銨在THF中的溶液(0．5mL，0．5mmol)，攪拌30分鐘。將反應混合物傾入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用80％乙酸乙酯／己烷提取。將合并的有機層用硫酸鎂干燥，濾去干燥劑，將溶劑濃縮，得到膠狀物。通過快速色譜法(5％甲醇／氯仿)，得到0．044g的白色固體5(收率61％)m．p．203-205℃。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0．84(s，3，CH3)，2．78(m，4)，3．30(m，2)，3．69(t，J=5．5 Hz，2)，5．17(m，1)，6．47(d，J=2．6 Hz，1，ArH)，6．53(dd，J=2．6，8．5 Hz，1，ArH)，7．07(d，J=8．5 Hz，1，ArH)．C22H31No2的HRMS計算值(M+)341．2355，實測值341．2355．實施例3(E)-3-羥基-21-〔3＇-(N，N-二甲基氨基)丙基氨基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(6)的制備室溫下于氬氣氛中往3-二甲基氨基丙胺(0．5mL，4．0mmol)在THF(0．5mL)中的溶液中加入烯丙基溴化合物4(0．1g，0．21mmol)在THF(1mL)中的溶液。用實施例2中所述的方法得到0．015g的白色粉末6(收率19％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0．81(s，3，CH3)，2．97(s，6，N(CH3)2)，3．85(m，2)，5．28(m，1)，6．46(d，J=2．6Hz，1，ArH)，6．52(dd，J=2．6，8．5Hz，1，ArH)，7．08(d，J=8．5Hz，1，ArH)．實施例4(E)-3-羥基-21-{2＇-〔2″-(N，N-二甲基氨基)乙氧基〕乙氧基}-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(7)的制備室溫下于氬氣氛中往2-〔2-(二甲基氨基)乙氧基〕乙醇(0．5g，3．75mmol)在THF(8mL)的溶液中加入1，6-亞己基二硅氨基鉀在甲苯中的溶液(7．0mL，3．5mmol)。將所得溶液攪拌5分鐘。然后加入烯丙基溴化合物4(0．13g，0．27mmol)在THF(1．5mL)中的溶液。攪拌5分鐘后，將反應混合物傾入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用80％乙酸乙酯／己烷提取。將合并的有機層用硫酸鎂干燥。濾去干燥劑，將溶劑濃縮，得到油狀物。于0℃往油狀物在吡啶(1mL)和乙腈(2mL)中的溶液中加入氟化氫-吡啶(1mL)。將所得渾濁的溶液攪拌2小時，然后傾入水中，用80％乙酸乙酯／己烷提取。將合并的有機層用硫酸鎂干燥。濾去干燥劑，將溶劑濃縮，得到油狀物。通過快速色譜法(乙酸乙酯；5％甲醇／氯仿)，得到0．032g的膠狀物7(收率29％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．79(s，3，CH3)，1．12-1．56(m，6)，1．79-1．98(m，3)，2．11-2．40(m，4)，2．45(s，6，N(CH3)2)，2．74(t，J=5．6Hz，2)，2．83(m，2)，3．56-3．67(m，4)，3．69(t，J=5．6Hz，2)，4．01(m，2)，5．22(m，1)，6．56(d，J=2．4Hz，1，ArH)，6．63(dd，J=2．4，8．7Hz，1，ArH)，7．15(d，J=8．7Hz，1，ArH)．C26H39No3的HRMS計算值(M+)413．2930，實測值413．2930．實施例5(E)-3-羥基-21-〔3＇-(N，N-二甲基氨基)丙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(8)的制備室溫下于氬氣氛中往3-二甲基氨基-1-丙醇(0．15mL，1．27mmol)在THF(0．5mL)中的溶液中加入烯丙基溴化合物4(0．1g，0．21mmol)在THF(1mL)中的溶液。用實施例2中所述的方法得到0．032g的白色粉末8(收率40％)m．p．159-161℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．79(s，3，CH3)，2．38(s，6，N(CH3)2)，2．58(m，2)，2．81(m，2)，3．48(m，2)，3．95(m，2)，5．19(m，1)，6．56(d，J=2．5Hz，1，ArH)，6．61(dd，J=2．5，8．5Hz，1，ArH)，7．14(d，J=8．5Hz，1，ArH)．C25H37No2的HRMS計算值(M+)383．2824，實測值383．2825．
下面的流程示在實施例6-9中進行的制備抗雌激素化合物(9)、(10)、(11)和(12)的合成步驟 流程圖3實施例6(E)-3-羥基-21-〔2＇-(N，N-二甲基氨基)乙硫基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(9)的制備氬氣氛下于-78℃往2-二甲基氨基乙硫醇-HCl(86mg，0．6mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入正丁基鋰在己烷中的溶液(0．7mL，1．1mmol)。將所得混合物溫熱至室溫，直至白色固體溶解，形成淡黃色溶液，然后將溶液冷卻至-78℃。往冷卻的溶液中加入烯丙基溴化合物4(0．1g，0．21mmol)在THF(1．5mL)中的溶液。將反應混合物溫熱至室溫后，攪拌10分鐘，將混合物傾入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用80％乙酸乙酯／己烷提取。將合并的有機層用硫酸鎂干燥，濾去干燥劑，將溶劑濃縮，得到油狀物。將油狀物溶解在乙腈(2mL)和吡啶(1mL)中。在0℃加入HF-吡啶(1mL)，將溶液攪拌2小時，然后用80％乙酸乙酯／己烷提取。將合并的有機層用硫酸鎂干燥，濾去干燥劑，將溶劑濃縮，得到膠狀物。通過快速色譜法(乙酸乙酯；5％甲醇／氯仿)，得到0．065g的白色固體9(收率80％)m．p．138-140℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．74(s，3，CH3)，1．01-1．55(m，6)，1．75-2．01(m，4)，2．32(s，6，N(CH3)2)，2．61(m，4)，2．79(m，2)，3．31(m，2)，5．09(m，1)，6．52(d，J=2．7Hz，1，ArH)，6．56(dd，J=2．7，8．3Hz，1，ArH)，7．09(d，J=8．3Hz，1，ArH)．C24H35NoS的HRMS計算值(M+)385．2439，實測值385．2436．實施例7(E)-3-羥基-21-〔2＇-(吡咯烷基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5，(10)，17(20)-四烯(10)的制備氬氣氛下于0℃往1-(2-羥乙基)吡咯烷(0．15mL，1．3mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入1，6-亞己基二硅氨基鉀在甲苯中的溶液(2．0mL，1．0mmol)。攪拌5分鐘后，將反應混合物冷卻至-78℃，加入烯丙基溴化合物4(0．1g，0．21mmol)在THF(2mL)中的溶液。將反應混合物溫熱至室溫并保持20分鐘，然后將反應混合物傾入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用80％乙酸乙酯／己烷提取。將合并的有機層用硫酸鎂干燥。濾去干燥劑，將溶劑濃縮，得到膠狀物。將膠狀物溶解在乙腈(2mL)和吡啶(1mL)中。于0℃加入HF-吡啶(1．0mL)，將溶液攪拌2小時，然后傾入水中，用80％乙酸乙酯／己烷提取。將合并的有機層用硫酸鎂干燥，濾去干燥劑，將溶劑濃縮，得到油狀物。通過快速色譜法(乙酸乙酯；5％甲醇／氯仿)，得到0．039g的白色固體10(收率47％)m．p．149-152℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．77(s，3，CH3)，1．12(m，1)，1．22-1．58(m，5)，1．75-1．94(m，7)，2．11(m，1)，2．33(m，3)，2．72-2．90(m，8)，3．65(m，2)，3．99(m，2)，5．19(m，1)，6．54(d，J=2．3 Hz，1，ArH)，6．60(dd，J=2．3，8．0 Hz，1，ArH)，7．13(d，J=8．0 Hz，1，ArH)．C26H37No2的HRMS計算值(M+)395．2824，實測值395．2823．
實施例8(E)-3-羥基-21-〔2＇-(嗎啉基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(11)的制備室溫下于氬氣氛中往4-(2-羥乙基)嗎啉(0．15mL，1．2mmol)在THF(0．5mL)中的溶液中加入烯丙基溴化合物4(0．1g，0．21mmol)在THF(1mL)中的溶液。用實施例7中所述的方法得到0．062g的白色粉末11(收率72％)m．p．140-142℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．79(s，3，CH3)，1．18(m，1)，1．28-1．60(m，5)，1．77-1．98(m，3)，2．15(m，1)，2．35(m，3)，2．53(m，4)，2．62(t，J=5．8Hz，2)，2．82(m，2)，3．57(m，2)，3．74(m，4)，3．99(m，2)，5．21(m，1)，6．55(d，J=2．6Hz，1，ArH)，6．61(dd，J=2．6，8．8Hz，1，ArH)，7．15(d，J=8．8Hz，1，ArH)．C26H37No3的HRMS計算值(M+)411．2773，實測值411．2774．實施例9(E)-3-羥基-21-〔2＇-(哌嗪基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(12)的制備室溫下于氬氣氛中往1-(2-羥乙基)哌嗪(0．15mL，1．22mmol)在THF(0．5mL)中的溶液中加入烯丙基溴化合物4(0．1g，0．21mmol)在THF(1mL)中的溶液。用實施例7中所述的方法得到0．031g的白色粉末12(收率36％)m．p．198-200℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．79(s，3，CH3)，1．15(m，1)，1．22-1．60(m，5)，1．75-1．98(m，3)，2．16(m，1)，2．32(m，3)，2．48-2．70(m，10)，2．81(m，2)，3．01(m，2)，3．64(m，2)，5．17(m，1)，6．54(d，J=2．3Hz，1，ArH)，6．61(dd，J=2．3，8．0Hz，1，ArH)，7．13(d，J=8．0Hz，1，ArH)．C26H38N2O2的HRMS計算值(M+)410．2933，實測值410．2928．
下面的流程示在實施例10-14中進行的制備抗雌激素化合物(21)、(22)、(23)、(24)、(25)和(27)的合成步驟 流程圖4實施例10(E)-3-羥基-21-〔2′-(N，N-二甲基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(21)的制備(a)3-乙酰氧基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)，20-四烯-17-醇(15)的合成
將雌酮1(10．0g，37mmol)和CeCl3(18．2g，74mmol)在THF(400mL)中的混合物在室溫下于氬氣氛中攪拌16小時。往該混合物中加入乙烯基溴化鎂在THF中的溶液(160mL，160mmol)。在室溫攪拌30分鐘后，將反應混合物傾入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，終止反應，然后用80％乙酸乙酯／己烷提取。將合并的有機層用硫酸鎂干燥，濾去干燥劑，將溶劑濃縮，得固體的3-羥基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)，20-四烯-17-醇。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．93(s，3，CH3)，2．80(m，2)，5．20(m，2)，6．09(dd，J=10．7，17．3Hz，1)，6．54(d，J=2．6Hz，1，ArH)，6．60(dd，J=2．6，8．5Hz，1，ArH)，7．10(d，J=8．5Hz，1，ArH)．室溫下于氬氣氛中往3-羥基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)，20-四烯-17-醇在THF(150mL)中的溶液中加入吡啶(10mL)和乙酸酐(5mL)。將所得混合物在室溫攪拌5小時，然后用80％乙酸乙酯／己烷稀釋，用鹽酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液和鹽水依次洗滌。將有機層用硫酸鎂干燥，濾去干燥劑，將溶劑濃縮，得到固體。通過快速色譜法(15％乙酸乙酯／己烷)得到11．7g的白色固體15(收率93％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．95(s，3，CH3)，2．28(s，3，OAc)，2．86(m，2)，5．18(m，2)，6．11(dd，J=10．7，17．3Hz，1)，6．79(d，J=2．3Hz，1，ArH)，6．83(dd，J=2．3，8．3Hz，1，ArH)，7．27(d，J=8．3Hz，1，ArH)．(b)(E)-3-乙酰氧基-21-溴-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(18)的合成將PBr3在二氯甲烷(0．7mg，0．7mmol)和甲苯(5mL)中的溶液加入3-乙酰氧基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)，20-四烯-17-醇(15)(0．25g，0．73mmol)和吡啶(0．06mL，0．74mmol)在甲苯(3mL)中的混合物。將所得混合物在0℃攪拌1．5小時，然后將其傾入冷水中，終止反應，用40％乙酸乙酯／己烷提取。將有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水依次洗滌，用硫酸鎂干燥。濾去干燥劑，將溶劑濃縮，得到白色固體。以10％乙酸乙酯／己烷為洗脫液，用硅膠短柱進行快速過濾，得到0．25g的白色固體18(收率85％)m．p．142-145℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．81(s，3，CH3)，2．29(s，3，CoCH3)，2．88(m，2)，4．02(d，J=8．5Hz，2)，5．43(m，1)，6．80(d，J=2．3Hz，1，ArH)，6．85(dd，J=2．3，8．3Hz，1，ArH)，7．30(d，J=8．3Hz，1，ArH)．C22H27BrO2的HRMS計算值(M+)402．1195，實測值402．1203．
(c)(E)-3-羥基-21-〔2＇-(N，N-二甲基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(21)的合成氬氣氛下于0℃往N，N-二甲基乙醇胺(0．6mL，6．0mmol)在THF(8mL)中的溶液中加入1，6-亞己基二硅氨基鉀在甲苯中的溶液(11．5mL，5．75mmol)。將溶液攪拌5分鐘，然后冷卻至-78℃。加入(E)-3-乙酰氧基-21-溴-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(18)(0．2g，0．5mmol)在THF(3mL)中的溶液，將反應混合物溫熱至0℃并保持30分鐘。將所得黃色渾濁溶液傾入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用80％乙酸乙酯／己烷提取。將合并的有機層用硫酸鎂干燥，濾去干燥劑，將溶劑濃縮，得到油狀物。通過快速色譜法(5％甲醇／氯仿)，得到0．11g的白色固體21(收率60％)m．p．123-124℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．75(s，3，CH3)，1．04(m，1)，1．20-1．56(m，5)，1．72-1．92(m，3)，2．04(m，1)，2．30(m，3)，2．33(s，6，N(CH3)2)，2．60(t，J=5．7Hz，2)，2．80(m，2)，3．56(m，2)，3．98(m，2)，5．19(m，1)，6．53(d，J=2．7Hz，1，ArH)，6．58(dd，J=2．7，8．3Hz，1，ArH)，7．11(d，J=8．3Hz，1，ArH)．C24H35No2分析計算值C，78．0；H，9．55；N，3．79；實測值C，77．9；H，9．50；S，3．80．C24H35No2的HRMS計算值(M+)369．2667，實測值369．2666．實施例11(E)-3-羥基-7α-甲基-21-〔2＇-(N，N-二甲基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(22)的制備(a)(E)-3-乙酰氧基-7α-甲基-21-溴-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(19)的合成按實施例10中步驟(a)所述的方法，即，用7α-甲基雌酮(13)(0．93g，3．27mmol)代替雌酮，得到油狀的3-羥基-7α-甲基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)，20-四烯-17-醇。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．82(d，J=7．0Hz，3，CH3)，0．95(s，3，CH3)，2．50(d，J=17．0Hz，1)，3．04(dd，J=6．6，17．0Hz，1)，5．19(m，2)，6．12(dd，J=10．7，17．3Hz，1)，6．54(d，J=2．5Hz，1，ArH)，6．61(dd，J=2．5，8．5Hz，1，ArH)，7．14(d，J=8．5Hz，1，ArH)．按實施例10中步驟(a)所述的方法，即，將3-羥基-7α-甲基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)，20-四烯-17-醇乙酰氧基化，得到化合物16(淡黃色)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．83(d，J=7．1Hz，3，CH3)，0．95(s，3，CH3)，2．27(s，3，CoCH3)，2．55(d，J=17．0Hz，1)，3．09(dd，J=6．7，17．0Hz，1)，5．18(m，2)，6．12(dd，J=10．7，17．3Hz，1)，6．77(d，J=2．5Hz，1，ArH)，6．83(dd，J=2．5，8．5Hz，1，ArH)，7．27(d，J=8．5Hz，1，ArH)．按實施例10中步驟(b)所述的方法，即，由化合物16得到0．98g的膠狀的(E)-3-乙酰氧基-7α-甲基-21-溴-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(19)(收率72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．81(s，3，CH3)，0．85(d，J=7．1Hz，3，CH3)，2．27(s，3，CoCH3)，2．57(d，J=16．8Hz，1)，3．10(dd，J=6．6，16．8Hz，1)，4．02(d，J=8．5Hz，2)，5．42(m，1)，6．78(d，J=2．3Hz，1，ArH)，6．84(dd，J=2．3，8．8Hz，1，ArH)，7．29(d，J=8．8Hz，1，ArH)．(b)(E)-3-羥基-7α-甲基-21-〔2＇-(N，N-二甲基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(22)的合成按實施例10中步驟(c)所述的方法，即，得到0．11g的白色固體22(收率60％)m．p．129-132℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．78(s，3，CH3)，0．81(d，J=7．2Hz，3，CH3)，2．32(s，6，N(CH3)2)，2．50(d，J=16．8Hz，2)，2．59(t，J=5．7Hz，2)，3．04(dd，J=6．6，16．8Hz，1)，3．56(m，2)，3．99(m，2)，5．22(m，1)，6．53(d，J=2．5Hz，1，ArH)，6．61(dd，J=2．5，8．4Hz，1，ArH)，7．15(d，J=8．4Hz，1，ArH)．實施例12(E)-3-羥基-2-甲氧基-21-〔2＇-(N，N-二甲基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5，(10)，17(20)-四烯(23)的制備(a)3-乙酰氧基-2-甲氧基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)，20-四烯-17-醇(20)的合成按實施例10中步驟(a)所述的方法，即，用2-甲氧基雌酮(14)(0．6g，2．0mmol)代替雌酮，得到油狀的3-羥基-2-甲氧基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)，20-四烯-17-醇。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．95(s，3，CH3)，3．84(s，3，OCH3)，5．17(m，2)，6．10(dd，J=10．8，17．4Hz，1)，6．63(s，l，ArH)，6．77(s，1，ArH)．按實施例10中步驟(a)所述的方法，即，將3-羥基-2-甲氧基-19-去甲-17α-孕甾-1，3，5(10)，20-四烯-17-醇乙酰氧基化，得到膠狀物17。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．96(s，3，CH3)，2．30(s，3，OAc)，3．80(s，3，OCH3)，5．18(m，2)，6．11(dd，J=10．7，17．3Hz，1)，6．73(s，1，ArH)，6．88(s，1，ArH)．按實施例10中步驟(b)所述的方法，即，由化合物17得到0．3g的膠狀物20(收率35％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1．00(s，3，CH3)，2．29(s，3，CoCH3)，3．80(s，3，OCH3)，5．30(m，2)，6．14(m，1)，6．73(s，1，ArH)，6．86(s，1，ArH)．(b)(E)-3-羥基-2-甲氧基-21-〔2＇-(N，N-二甲基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(23)的合成按實施例10中步驟(c)所述的方法，即，得到0．15g的白色固體23(收率54％)m．p．94-95℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．81(s，3，CH3)，2．29(s，6，N(CH3)2)，2．53(t，J=5．8Hz，2)，2．77(m，2)，3．53(t，J=5．8Hz，2)，3．86(s，3，OCH3)，4．00(m，2)，5．24(m，1)，6．64(s，1，ArH)，6．80(s，1，ArH)．C25H37No3的HRMS計算值(M+)399．2773，實測值399．2771．實施例13(E)-3-羥基-21-〔2′-(N，N-二乙基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(24)的制備用與制備胺(21)的相同的方法由烯丙基溴化合物18(0．11g，0．26mmol)和N，N-二甲基乙醇胺(0．2mL，1．5mmol)制得白色固體的胺(24)(0．074g，72％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．78(s，3，CH3)，1．24(t，J=7．1Hz，6，N(CH2CH)2)，2．78(m，2)3．00(m，6)，3．70(m，2)，3．96(m，2)，5．14(m，1)，6．54(d，J=2．5Hz，1，ArH)，6．60(dd，J=2．5，8．5Hz，1，ArH)，7．11(d，J=8．5Hz，1，ArH)．C25H37No2的HRMS計算值(M+)397．2981，實測值397．2985．實施例14(E)-3-羥基-21-(2＇-(N，N-二甲基氨基)-2-丙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(27)的制備按實施例10中步驟(c)所述的方法，即，將(E)-3-乙酰氧基-21-溴-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(18)(0．15g，0．37mmol)與1-二甲基氨基-2-丙醇(0．3mL，2．4mmol)反應，得到0．075g的白色粉末的化合物27的1∶1的非對映異構體混合物(收率53％)。
(非對映異構體A)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．75(s，3，CH3)，1．17(d，J=6．2Hz，3，CH3)，2．33(s，6，N(CH3)2)，2．79(m，2)，3．68(m，1)，4．01(m，2)，5．20(m，1)，6．54(d，J=3．0Hz，1，ArH)，6．60(dd，J=3．0，8．3Hz，1，ArH)，7．10(d，J=8．3Hz，1，ArH)；(非對映異構體B)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．75(s，3，CH3)，1．18(d，J=6．2Hz，3，CH3)，2．33(s，6，N(CH3)2)，2．79(m，2)，3．68(m，1)，3．90(dd，J=5．6，11．5Hz，1)，4．12(dd，J=7．7，11．5Hz，1)，5．20(m，1)，6．54(d，J=3．0Hz，1，ArH)，6．61(dd，J=3．0，8．3Hz，1，ArH)，7．12(d，J=8．3Hz，1，ArH)．實施例15(Z)-3-羥基-21-〔2＇-(N，N-二甲基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(32)的制備 流程圖5(a)(E)-和(Z)-3-叔丁基二甲基硅氧基-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯-21-甲酸乙酯(28)和(29)的制備室溫下于氬氣氛中往膦酰乙酸三乙酯(2．24g，10．1mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入叔丁醇鉀在THF中的溶液(9．1mL，9．1mmol)。攪拌10小時后，加入3-叔丁基二甲基硅氧基雌酮(2)(1．75g，4．55mmol)在THF(10mL)中的溶液，將溶液加熱至回流過夜。將反應混合物傾入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用40％乙酸乙酯／己烷提取。將合并的有機層用硫酸鎂干燥，濾去干燥劑，將溶劑濃縮，得到黃色固體的E和Z異構體(28)和(29)的混合物。通過色譜法(己烷；2．5％乙酸乙酯)得到1．4g的E異構體28(收率68％)和0．2g的Z異構體29(收率10％)。
(28)m．p．109-110℃；Rf0．56(10％乙酸乙酯／己烷)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．19(s，6，Si(CH3)2)，0．86(s，3，CH3)，0．98(s，9，SiC(CH3)3)，1．29(t，J=7．1Hz，3，Co2CH2CH3)，4．16(q，J=7．1Hz，2，Co2CH2CH3)，5．59(t，J=2．4Hz，1)，6．56(d，J=2．6Hz，1，ArH)，6．61(dd，J=2．6，8．3Hz，1，ArH)，7．12(d，J=8．3Hz，1，ArH)．(29)m．p．154-156℃；Rf0．5(10％乙酸乙酯／己烷)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．18(s，6，Si(CH3)2)，0．98(s，9，SiC(CH3)3)，1．04(s，3，CH3)，1．29(t，J=7．1Hz，3，Co2CH2CH3)，4．14(q，J=7．1Hz，2，Co2CH2CH3)，5．68(t，J=2．0Hz，1)，6．55(d，J=2．0Hz，1，ArH)，6．61(dd，J=2．0，8．6Hz，1，ArH)，7．12(d，J=8．6Hz，1，ArH)．(b)(Z)-3-叔丁基二甲基硅氧基-21-羥基-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(30)的制備在0℃往(Z)-3-叔丁基二甲基硅氧基-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯-21-甲酸乙酯(29)(0．1g，0．22mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入氫化鋁鋰(0．015g，0．4mmol)。氬氣氛下攪拌1小時后，往反應混合物中加水，使反應終止。濾去白色沉淀物，用80％乙酸乙酯／己烷洗滌數次。將濾液用硫酸鎂干燥，濾去干燥劑，將溶劑濃縮，得到固體30。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．18(s，6，Si(CH3)2)，0．93(s，3，CH3)，0．98(s，9，SiC(CH3)3)，4．20(m，1)，4．34(m，1)，5．35(m，1)，6．55(d，J=2．7Hz，1，ArH)，6．61(dd，J=2．7，8．3Hz，1，ArH)，7．11(d，J=8．3Hz，1，ArH)．(c)(Z)-3-叔丁基二甲基硅氧基-21-溴-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(31)的制備氬氣氛下于-78℃往(Z)-3-叔丁基二甲基硅氧基-21-羥基-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(30)在甲苯(10mL)中的溶液中加入吡啶(0．04mL，0．49mmol)和PBr3在二氯甲烷中的溶液(0．24mL，0．24mmol)。攪拌2小時后，將反應混合物傾入冰水中，使反應終止，然后用40％乙酸乙酯／己烷提取。將有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水依次洗滌，用硫酸鎂干燥。濾去干燥劑，將溶劑濃縮，得到膠狀物31。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．18(s，6，Si(CH3)2)，0．85(s，3，CH3)，0．98(s，9，SiC(CH3)3)，4．19(m，2)，5．48(m，1)，6．55(d，J=2．5Hz，1，ArH)，6．61(dd，J=2．5，8．5Hz，1，ArH)，7．12(d，J=8．5Hz，1，ArH)．(d)(Z)-3-羥基-21-〔2＇-(N，N-二甲基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(32)的制備氬氣氛下于0℃往N，N-二甲基乙醇胺(0．15mL，1．3mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入1，6-亞己基二硅氨基鉀在甲苯中的溶液(2．0mL，1．0mmol)。攪拌5分鐘后，將反應混合物冷卻至-78℃，加入(Z)-3-叔丁基二甲基硅氧基-21-溴-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(31)(0．1g，0．21mmol)在THF(2mL)中的溶液。將溶液溫熱至0℃并保持20分鐘，然后傾入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用80％乙酸乙酯／己烷提取。將合并的有機層用硫酸鎂干燥，濾去干燥劑，將溶劑濃縮，得到膠狀物。在0℃往該膠狀物在乙腈(2mL)和吡啶(1mL)中的溶液中加入HF-吡啶(1．0mL)。攪拌2小時后，將渾濁的溶液傾入水中，用80％乙酸乙酯／己烷提取。將合并的有機層用硫酸鎂干燥，濾去干燥劑，將溶劑濃縮，得到油狀物。通過快速色譜法(乙酸乙酯；5％甲醇／氯仿)得到白色固體。用二氯甲烷重結晶，得到0．023g的白色固體32(由化合物29開始的收率為28％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．88(s，3，CH3)，2．38(s，6，N(CH3)2)，2．66(t，J=5．8Hz，2)，2．79(m，2)，3．58(t，J=5．8Hz，2)，4．06(m，1)，4．17(m，1)，5．22(m，1)，6．53(d，J=2．4Hz，1，ArH)，6．59(dd，J=2．4，8，2Hz，1，ArH)，7．09(d，J=8．2Hz，1，ArH)．
下面的流程示實施例16和17中所述的化合物(33)和(34)的制備 流程圖6實施例16(E)-3-羥基-21-(N-甲基-3-(R，S)-吡咯烷氧基)-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(33)的制備氬氣氛下于0℃往1-甲基-3-吡咯烷醇(500μL，4．55mmol)在干燥的THF(6mL)中的溶液中加入0．5M雙(三甲基硅烷基)氨基鉀在甲苯中的溶液(8．3mL，4．15mmol)，攪拌5分鐘。將溶液冷卻至-78℃，加入烯丙基溴化合物，即，(E)-3-乙酰氧基-21-溴-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(18)(333g，823μmol)在干燥THF(5mL)中的溶液，將反應混合物溫熱至室溫并保持30分鐘。將渾濁的黃色溶液傾入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯提取。將有機層用硫酸鈉干燥，蒸干，得到油狀物。通過快速色譜法(5-10％甲醇／二氯甲烷)得到所需的灰白色泡沫狀的胺33(0．025g，收率7．9％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．73(s，3，CH3)，1．10-1．54(m，7)，1．72-2．38(m，8)，2．56(s，3，NCH3)，2．67-2．91(m，4)，3．02(m，1)，3．21(m，1)，3．7(br s，1)，3．89(m，2)，4．12(m，1)，5．11(m，1)，6．49(d，J=2．6Hz，1，ArH)，6．57(dd，J=2．6，8．3Hz，1，ArH)，7．04(d，J=8．3Hz，1，ArH)．
實施例17(E)-3-羥基-21-(N-甲基-2(S)-吡咯烷基甲氧基)-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(34)的制備用與實施例16中所述的制備胺33的相同的方法由烯丙基溴化合物，即，(E)-3-乙酰氧基-21-溴-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(0．2g，496μmol)和(S)-1-甲基-2-吡咯烷甲醇(314mg，2．73mmol)制得白色固體的胺34(0．070g，36％)m．p．175-177℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．72(s，3，CH3)，1．07-1．98(m，13)，2．05-2．45(m，9，包括s，2．35，NCH3)，2．76(m，2)，2．97(m，1)，3．30(dd，J-6，8Hz)，3．43(dd，J=6，12Hz)，3．6(br s，1)，3．91(m，2)，5．12(m，1)，6．48(d，J=2．6Hz，1，ArH)，6．52(dd，J=2．6，8．3Hz，1，ArH，7．05(d，J=8．3Hz，1，ArH)．下面的流程示實施例18和19中所述的化合物(35)和(36)的制備 流程圖7實施例18(E)-3-羥基-2-N，N-二甲基氨基甲基-21-〔2＇-(N＇，N＇-二甲基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(35)的制備往100mg(0．271mmol)(E)-3-羥基-21-(2-(二甲基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(2)在3mL苯和5mL乙醇中的攪拌中的溶液中加入10mg多聚甲醛和0．054g(0．528mmol)N，N，N＇，N＇-四甲基二氨基乙烷，氬氣氛下將混合物在85℃加熱15小時。然后，將反應混合物冷卻，高真空下除去揮發物，將殘余物層析(硅膠，5-10％甲醇／氯仿)，得到0．077g(67％)的化合物35。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0．80(s，3H)，2．32(2，12H)，2．57(t，2H，J=5．8Hz)，2．82(brd，2H)，3．50-3．70(m，4H)，4．00(t，2H，J=5．8Hz)，5．22(m，1H)，6．56(2，1H)，6．89(s，1H)．CHNO的MS(DCI)計算值427，實測值427(M+H；100％)．實施例193-羥基-2-N，N-二甲基氨基甲基-21-〔2＇-(N＇，N＇-二甲基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯(36)的制備往0．040g(0．09mmol)(E)-3-羥基-2-二甲基氨基甲基-21-〔2-(二甲基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(35)在4mL乙醇中的攪拌中的溶液中加入5mg10％鈀碳，氫氣氛下將混合物在室溫下攪拌14小時，用硅藻土墊過濾，用乙酸乙酯洗滌，將濾液在室溫下蒸發，并將殘余物層析(10％甲醇／氯仿)，得到0．039g(96％)的產物36。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0．62(s，3H)，2．32(s，6H)，2．42(s，6H)，2．65(t，2H，J=5．8Hz)，3．40-3．70(m，6H)，6．57(s，1H)，6．88(s，1H)．CHNO的MS(DCI)計算值429，實測值429(M+H，100％)．下面的流程示實施例20中所述的化合物45的制備 流程圖8實施例203-羥基-11E-〔2＇-(2″-N，N-二甲基氨基乙氧基亞乙基)〕-1，3，5(10)-17-雌酮(45)的制備(a)3-叔丁基二苯基硅氧基-17-乙二氧基雌-1，3，5(10)-三烯-11-醇(38)的制備
室溫下氬氣氛中往6．3mg(0．019mol)3-羥基-17-乙二氧基雌-1，3，5(10)-三烯-11-醇(37)在20mL無水DMF中的攪拌中的溶液中依次加入2．86mg(0．042mol)咪唑和5．46mg(0．021mol)叔丁基二苯基氯硅烷，將混合物在60℃攪拌24小時，然后冷卻至室溫，用水稀釋，用乙醚提取。將合并的有機提取液用水和鹽水依次洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸去溶劑，得到泡沫狀物，將其層析(30％乙酸乙酯／己烷)，得到白色固體的中間體38(6．5g，60％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0．87(s，3H)，1．17(s，9H)，2．69(brd，2H)，3．85-3．98(m，4H)，4．15(m，1H)，6．60(m，2H)，7．34-7．48(m，6H)，7．69(d，1H，J=8．5Hz)，7．80(m，4H)．(b)3-叔丁基二苯基硅氧基-17-乙二氧基雌-1，3，5(10)-三烯-11-酮(39)的制備氬氣氛下于-65℃(氯仿／干冰浴)往1．5mL(16．5mmol)草酰氯在15mL新蒸餾的二氯甲烷中的攪拌中的溶液中滴加2．35mL(33．0mmol)二甲亞砜。10分鐘后，滴加6．2g(10．9mmol)3-叔丁基二苯基硅氧基-17-乙二氧基雌-1，3，5(10)-三烯-11-醇(38)在15mL二氯甲烷中的溶液，將反應混合物在相同溫度下攪拌40分鐘。然后，在-65℃加入12mL(87．3mmol)三乙胺，讓其緩緩達到室溫，用飽和的氯化銨溶液、水、鹽水依次洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸去溶劑，得到膠狀物，將其層析(15％乙酸乙酯／己烷)，得到產物39(5．18g，84％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0．91(s，3H)，1．16(s，9H)，2．88(d，1H，J=12．7Hz)，3．50(d，1H)，3．80-4．00(m，4H)，6．59(brd，1H)，6．65(brd，1H)，7．13(d，1H，J=8．5Hz)，7．40(m，6H)，7．70(m，4H)．MS(DCI)584(M+NH4，100％)，567(M+H，30)．(c)3-叔丁基二苯基硅氧基-11α-(1-乙烯基)-17-乙二氧基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-醇(40)的制備將3．28g(1．76mmol)氯化鈰(Ⅲ)七水合物加入到圓底燒瓶中，氬氣氛下于高真空在120℃加熱2小時，然后冷卻至室溫。接著加入10mL無水THF，將混懸液攪拌1小時，直至形成乳白色混懸液。將燒瓶冷卻至-78℃，氬氣氛下徐徐加入1M乙烯基溴化鎂溶液(5．28mL，5．28mmol)，將混合物在相同溫度下攪拌1小時。然后，在-78℃滴加3．28g(8．8mmol)3-叔丁基二苯基硅氧基-17-乙二氧基雌-1，3，5(10)-三烯-11-酮(39)在20mL THF中的溶液，將混合物在-40℃(乙腈／干冰浴)攪拌3小時，用飽和的氯化銨溶液終止反應，然后用乙醚提取。將合并的醚層用水、鹽水依次洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸去溶劑，得到白色固體的產物40(0．860mg，82％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1．10(s，9H)，1．16(s，3H)，3．80-3．95(m，4H)，5．10(d，1H)，6．62(d，1H)，7．40(m，6H)，7．68(d，1H)，7．78(m，4H)．MS(DCI)612(M+NH4，100％)，595(M+H，10)．(d)3-叔丁基二苯基硅氧基-11E-(2＇-氯亞乙基)-17-乙二氧基雌-1，3，5(10)-三烯(41)的制備氬氣氛下于-20℃往0．80g(1．34mmol)3-叔丁基二苯基硅氧基-11α-(1-乙烯基)-17-乙二氧基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-醇(40)(0．689g，3．35mmol)和二叔丁基-4-甲基吡啶在15mL無水二氯甲烷中的攪拌著的溶液中滴加0．17mL(1．61mmol)四氯化釩。將混合物攪拌3小時，同時讓其達到室溫。將混合物用水、鹽水依次洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸去溶劑，得到殘余物，將殘余物層析(10％乙酸乙酯／己烷)，得到產物41(0．263g，32％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0．80(s，3H)，1．10(s，9H)，3．10(d，1H，J=2．7Hz，3．92(m，4H)，4．00-4．24(m，2H)，5．69(5，1H，J=8．5Hz)，6．62(m，2H)，6．95(d，1H，J=8．5Hz)，7．40(m，6H)，7．72(m，4H)．MS(DCI)630(M+NH4，20％)，613(M+H，40)，577(M+H-HCl，100)．(e)3-叔丁基二苯基硅氧基-11E-(2＇-乙酰氧基亞乙基)-17-乙二氧基雌-1，3，5(10)-三烯(42)的制備往0．3g(0．49mmol)3-叔丁基二苯基硅氧基-11E-(2＇-氯亞乙基)-17-乙二氧基雌-1，3，5(10)-三烯(41)在5mL無水DMF中的溶液中加入0．482g(4．89mmol)乙酸鉀，將混合物在室溫攪拌24小時，傾入水中，用乙醚提取。將合并的有機提取液用水、鹽水依次洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸去溶劑，得到殘余物，將殘余物層析(15％乙酸乙酯／己烷)，得到產物42(0．162g，52％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0．80(s，3H)，1．10(s，9H)，2．00(s，3H)，2．16(d，1H，J=12．2Hz)，3．07(d，1H，J=10．4Hz)，3．95(m，4H)，4．54(dd，1H，J=12．4Hz，J-6．44Hz)，4．71(dd，1H，J=12．4Hz，J=6．44Hz)，4．71(dd，1H，J=12．4Hz，J=7．40Hz)，5．48(t，1H，J=6．7Hz)，6．54(m，2H)，6．96(d，1H，J=9．5Hz)，7．40(m，6H)，7．74(m，4H)．MS(DCI)654(M+NH4，100％)，577(M-HOAc+H，80)．(f)3-叔丁基二苯基硅氧基-11E-(2＇-羥基亞乙基)-17-乙二氧基雌-1，3，5(10)-三烯(43)的制備往0．06g(0．094mmol)3-叔丁基二苯基硅氧基-11E-(2＇-乙酰氧基亞乙基)-17-乙二氧基雌-1，3，5(10)-三烯(42)在3mL甲醇中的攪拌中的溶液中加入數滴甲醇鈉在甲醇中的3％溶液，將混合物在室溫攪拌3小時，用飽和的氯化銨溶液終止反應，在室溫下濃縮，將殘余物懸浮在水中，用乙酸乙酯提取。將合并的有機提取液用水、鹽水依次洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸去溶劑，得到殘余物，將殘余物層析(20％乙酸乙酯／己烷)，得到產物43(0．056g，96％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0．70(s，3H)，0．98(s，9H)，2．98(d，1H，J12．7Hz)，3．80(m，4H)，3．95-4．22(m，2H)，5．48(t，1H，J=6．8Hz)，6．45(m，2H)，6．90(d，1H，J-8．5Hz)，7．30(m，6H)，7．65(m，4H)．(g)3-羥基-11E-〔2＇-(2″-N，N-二甲基氨基乙氧基亞乙基)〕-1，3，5(10)-17-雌酮(45)的制備在0℃往113mg(2．83mmol)氫化鈉(60％，在石蠟油中)在3mL無水DMF中的懸浮液中加入40mg(0．283mmol)2-氯乙胺鹽酸鹽，將混合物攪拌10分鐘。然后，滴加54mg(0．09mmol)3-叔丁基二苯基硅氧基-11E-(2′-羥基亞乙基)-17-乙二氧基雌-1，3，5(10)-三烯(43)在3mL無水DMF中的溶液，氬氣氛下將混合物在50℃加熱2小時，冷卻，用水稀釋，用乙醚提取。將合并的有機提取液用水、鹽水依次洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸去溶劑，得到3-叔丁基二苯基硅氧基-11E-〔2＇-(2″-二甲基氨基乙氧基亞乙基)〕-17-乙二氧基雌-1，3，5(10)-三烯(44)，往化合物(44)中加入10mL的3％氯化氫甲醇溶液。將混合物在室溫攪拌3小時，用飽和的氯化銨溶液終止反應，在室溫濃縮，將殘余物在水和乙酸乙酯之間分配，將水層與乙酸乙酯層分開。用乙酸乙酯提取水相，將提取液用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸去溶劑，得到殘余物，將殘余物層析(10％甲醇／氯仿)，得到產物45。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0．87(s，3H)，2．35(s，6H)，2．75(t，2H，J=5．7Hz)，2．89(d，1H，J=12．7Hz)，3．10(d，1H，J=9．77Hz)，4．04(dt，2H，J=5．70Hz，J=5．7Hz)，2．89(d，1H，J=12．7Hz)，3．10(d，1H，J=9．77Hz)，4．04(dt，2H，J=5．70Hz，J=1．22Hz)，4．14(dd，1H，J=12．6Hz，J=6．3Hz)，4．34(dd，1H，J=12．6Hz，J=7．12Hz)，5．68(t，1H，J=6．8Hz)，6．7(d，1H，J=2．7Hz)，6．75(dd，1H，J=2．7Hz，J=8．79Hz)．MS(DCI)384(M+H，100％)．
下面的流程示實施例21中所述的化合物13、46、47、47a和47b的制備 流程圖9實施例21(E)-3-四氫吡喃基氧基-7α-甲基-21-羥基-19-去甲孕甾-1．3，5(10)，17(20)-四烯(47a)和(E)-3-四氫吡喃基氧基-7α-甲基-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-21-酸乙酯(47b)的制備(a)7α-甲基雌酮(13)的制備往114g7α-甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮(45a)在1500mL冰醋酸中的溶液中加入106g CuCl2。將混合物攪拌加熱至60℃并保持72小時。將反應混合物傾入水中(將500mL反應混合物傾入3500mL水中)，濾取沉淀物，空氣干燥18小時。將所得固體溶解在2L二氯甲烷中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液(2L)、水(2L)和飽和的氯化鈉溶液(2L)洗滌。將二氯甲烷溶液用硫酸鎂干燥，過濾。讓二氯甲烷溶液通過1．5kg的快速色譜硅膠60(230-400目)進行吸濾。再用二氯甲烷對硅膠墊進行洗脫。將二氯甲烷溶液合并，然后用Norite進行處理，用硅藻土墊進行過濾，減壓下蒸發后，得到91．3g的純的產物13(82％)。
(b)3-四氫吡喃基氧基-7α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(46)的制備氬氣氛下于0℃往7α-甲基雌酮(13)(8．18g，28．8mmol)和DHP(4．0mL，43．9mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合液中加入催化量的對甲苯磺酸，將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物傾入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷提取。將合并的有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到淡黃色的固體。通過快速色譜法(5％；10％乙酸乙酯／己烷)，得到白色固體的醚46(10．12g，95％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．88(d，J=7．0Hz，3，CH3)，0．90(s，3，CH3)，5．39(m，1)，6．78(d，J=2．5Hz，l，ArH)，6．85(dd，J=2．5，8．5Hz，1，ArH)，7．19(d，J=8．5Hz，1，ArH)．(c)(E)-3-四氫吡喃基氧基-7α-甲基-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯-21-甲酸乙酯(47)的制備氬氣氛下于40-45℃往化合物46(10．12g，27．46mmol)和膦酰乙酸三乙酯(28mL，141．1mmol)在乙醇(130mL)和THF(30ml)中的溶液中徐徐加入乙醇鈉在乙醇中的21重量％溶液(52．3mL，140mmol)，將溶液加熱至回流過夜。將反應混合物冷卻至室溫，減壓下濃縮。然后將混合物用水稀釋，用乙醚提取。將合并的有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到黃色膠狀物。通過色譜法(5％；10％乙酸乙酯／己烷)，得到白色泡沫狀的酯47(11g，91％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．85(d，J=7．0Hz，3，CH3)，0．87(s，3，CH3)，1．30(t，J=7．1Hz，3 Co2CH2CH3)，2．89(m，2)，3．10(m，1)，3．60(m，1)，3．94(m，1)，4．17(q，J=7．1Hz，2，Co2CH2CH3)，5．40(m，1)，5．59(m，1)，6．77(d，J=2．5Hz，1，ArH)，6．86(dd，J=2．5，8．7Hz，1，ArH)，7．21(d，J=8．7Hz，1，ArH)．(d)(E)-3-四氫吡喃基氧基-7α-甲基-21-羥基-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(47a)的制備氬氣氛下于-78℃往酯47(11g，25mmol)在THF(200mL)中的溶液中加入DIBAL在庚烷中的1．0M溶液(60mL，60mmol)，將反應混合物溫熱至0℃，攪拌1．5小時。在0℃加入甲醇(5mL)和水，將溶液溫熱至室溫，攪拌30分鐘。將渾濁的溶液用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到白色固體的烯丙基醇47a(9．63g，97％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．82(s，3，CH3)，0．85(d，J=7．0Hz，3，CH3)，3．09(m，1)，3．60(m，1)，3．95(m，1)，4．15(m，2)，5．30(m，1)，5．39(m，1)，6．78(d，J=2．2Hz，1，ArH)，6．85(dd，J=2．2，8．4Hz，1，ArH)，7．22(d，J=8．4Hz，1，ArH)．(e)(E)-3-四氫吡喃基氧基-7α-甲基-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-21-甲酸乙酯(47b)的制備將33．4g酯47在450mL乙醇(含有25mL三乙胺)的溶液和2．0g載有5％鈀的碳酸鈣加入到1L燒瓶中，用Parr振蕩器氫化18小時。用硅藻土墊濾去催化劑。再用乙醇對硅藻土墊進行洗脫。將乙醇溶液合并，真空下蒸干，得到33．5g(定量的)透明油狀物47b。
下面的流程示在實施例23-25中所述的化合物48、50和51的制備 流程圖10
實施例22(E)-3-羥基-7α-甲基-21-〔2＇-(N，N-二乙基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯的檸檬酸鹽(48)的制備(a)(E)-3-羥基-7α-甲基-21-〔2＇-(N，N-二乙基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(25)的制備氬氣氛下于0℃往氫化鈉(25．0g，625mmol)在DMF(50mL)的懸浮液中分批加入2-N，N-二乙基氨基氯乙烷鹽酸鹽(8．5g，49．4mmol)并攪拌至無氫氣釋出。將反應混合物溫熱至室溫，加入烯丙基醇47a(6．5mL，16．5mmol)在DMF(30mL)中的溶液，攪拌10分鐘。加入n-Bu4NI(0．7g，1．9mmol)，將反應混合物加熱至70℃并保持2．5小時。室溫下將水徐徐加入到反應混合物中，終止反應，然后用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到粗的膠狀的THP醚25(8．5g)。
室溫下往THP醚(8．5g)在甲醇(80mL)中的溶液加入對甲苯磺酸(3．4g，18mmol)，攪拌10分鐘。將反應混合物用水(150mL)稀釋，減壓下蒸去甲醇。將渾濁的混合物傾入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到白色固體。通過快速色譜法(5％甲醇／氯仿)得到白色固體的胺25(5．76g，二個步驟的收率為85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．79(s，3，CH3)，0．82(d，J=7．0Hz，3，CH3)，1．08(t，J=7．2Hz，6，N(CH2CH3)2)，2．50(d，J=16．5Hz，1)，2．68(t，J=7．2Hz，4，N(CH2CH3)2)，2．76(t，J=6．3Hz，2)，3．05(dd，J=5．5，16．5Hz，1)，3．59(m，2)，3．99(m，2)，5．21(m，1)，6．54(d，J=2．7Hz，1，ArH)，6．62(dd，J=2．7，8．3Hz，1，ArH)，7．15(d，J=8．3Hz，1，ArH)．(b)(E)-3-羥基-7α-甲基-21-〔2＇-(N，N-二乙基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯的檸檬酸鹽(48)的制備室溫下于氬氣氛中往胺25(0．13g，0．32mmol)在10mL甲醇中的溶液中加入檸檬酸(0．61g，0．32mmol)并攪拌15分鐘。減壓下蒸去溶劑，用泵抽干過夜，定量地得到白色固體的檸檬酸鹽48。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0．83(d，J=7．0Hz，3，CH3)，0．85(s，3，CH3)，1．31(t，J=7．1Hz，6，N(CH2CH3)2)，2．72(d，J=15．4Hz，2)，2．82(d，J=15．4Hz，2)，3．01(dd，J=5．7，16．5Hz，1)，3．25(t，J=7．2Hz，4，N(CH2CH3)2)，3．73(m，2)，4．07(m，2)，5．24(m，1)，6．46(d，J=2．5Hz，l，ArH)，6．54(dd，J=2．5，8．8Hz，1，ArH)，7．09(d，J=8．8 Hz，1，ArH)．
實施例23(E)-3-羥基-7α-甲基-21-{2＇-〔2″-(N，N-二甲基氨基)乙氧基〕乙氧基}-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(50)的制備(a)(E)-3-四氫吡喃基氧基-7α-甲基-21-〔2＇-(羥基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(49)的制備將烯丙基醇47a(1．0g，2．52mmol)、碳酸乙二醇酯(0．33g，3．78mmol)和三乙胺(0．26g，2．52mmol)在DMF(0．6mL)中的混合物在120℃加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫，然后進行快速層析(30％乙酸乙酯／己烷)。回收到白色固體的原料47a(0．6g)，觀察到白色泡沫狀的所需醇49(0．14g，根據回收到的原料計，收率32％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．82(s，3，CH3)，0．85(d，J=7．0Hz，3，CH3)，2．55(dd，J=5．5，17．0Hz，1)，3．09(m，1)，5．25(m，1)，5．39(m，1)，6．77(d，J=2．5Hz，1，ArH)，6．85(dd，J=2．5，8．7Hz，1，ArH)，7．21(d，J=8．7Hz，1，ArH)．(b)(E)-3-羥基-7α-甲基-21-{2＇-〔2″-(N，N-二甲基氨基)乙氧基〕乙氧基}-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(50)的制備用與前面就胺25所述的相同方法將醇49(0．13g，0．30mmol)和2-二甲基氨基氯乙烷鹽酸鹽(0．15g，1．0mmol)反應，然后脫去保護基，得到白色固體的胺50(0．11g，二個步驟的收率為85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．80(s，3，CH3)，0．83(d，J=7．0Hz，3，CH3)，2．34(s，6，N(CH3)2)，3．05(dd，J=6．2，16．4Hz，1)，3．62(m，6)，3．96(m，2)，5．22(m，1)，6．54(d，J=2．5Hz，1，ArH)，6．63(dd，J=2．5，8．0Hz，1，ArH)，7．16(d，J=8．0Hz，1，ArH)．實施例24(E)-和(Z)-3-羥基-7α-甲基-21-〔2＇-(吡咯烷基)甲氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(51)的制備氬氣氛下于0℃往氫化鈉(1．0g，25mmol)在DMF(30mL)中的懸浮液中分批加入2-吡咯烷基氯甲烷鹽酸鹽(1．29mL，7．56mmol)，攪拌至無氫氣釋出。將反應混合物溫熱至室溫，加入烯丙基醇46(1．0g，2．52mmol)在DMF(10mL)中的溶液，攪拌10分鐘。加入n-Bu4NI(0．22g，0．6mmol)，將反應混合物在120℃加熱過夜。室溫下將水徐徐加入到反應混合物中，終止反應，然后用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到黑色膠狀物。將粗的混合物溶解在甲醇中，加入對甲苯磺酸，直至溶液成酸性。將反應混合物用水稀釋，減壓下蒸去甲醇。將渾濁的混合物傾入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到白色固體。通過快速色譜法(5％甲醇／氯仿)得到淡黃色固體的E和Z異構體混合物(4∶1)(0．26g，25％)。
產物51的E異構體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．79(s，3，CH3)，0．81(d，J=7．0Hz，3，CH3)，2．46(s，6，N(CH3)2)，3．08(m，2)，3．40(m，1)，3．52(m，1)，4．00(m，2)，5．22(m，1)，6．53(d，J=2．5Hz，1，ArH)，6．62(dd，J=2．5，8．6Hz，1，ArH)，7．15(d，J=8．6Hz，1，ArH)．產物51的Z異構體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．76(s，3，CH3)，0．86(d，J=7．0Hz，3，CH3)，2．45(s，6，N(CH3)2)，3．59(m，1)，5．36(m，1)，6．53(d，J=2．5Hz，1，ArH)，6．63(dd，J=2．5，9．0Hz，1，ArH)，7．14(d，J=9．0Hz，1，ArH)．
下面的流程示實施例25中所述的化合物59的制備 流程圖11實施例25(E)-3-羥基-7α和7β-乙基-21-〔2＇-(N，N-二甲基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(59)的制備(a)雌-4-烯-3，17-二酮(53)的制備往19-去甲睪酮52(26．85g，97．85mmol)在乙酸(200mL)中的溶液中加入CrO3(7．4g，74mmol)在乙酸(150mL)中的溶液并在室溫攪拌1小時。減壓下將反應混合液濃縮至其最初體積的一半，然后傾入1M鹽酸(500mL)中，用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到白色固體的二酮53(25．3g，95％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．94(s，3，CH3)，5．85(s，1)．(b)雌-4，6-二烯-3，17-二酮(54)的制備將二酮53(5．0g，18．36mmol)和氯醌(5．4g，22mmol)在無水乙醇(500mL)中的溶液在60-65℃攪拌2小時。將反應混合液在真空下濃縮，將殘余物在二氯甲烷中研制。濾去固體，將濾液濃縮，得到褐色膠狀物。通過色譜法(20℃乙酸乙酯／己烷)，得到粗的黃色固體的二酮54(2．3g，46％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．94(s，3，CH3)，5．78(s，1)，6．25(m，2)．(c)7α-和7β-乙基-雌-4-烯-3，17-二酮的混合物(55)的制備在-30℃往CuI(Bu3P)4(15．7g，40mmol)在THF(200mL)中的溶液中加入乙基溴化鎂在THF中的1．0M溶液(40mL，40mmol)，攪拌20分鐘。將反應混合物冷卻至-78℃，加入二烯54(3．5g，12．94mmol)。將反應混合物溫熱至-30℃并保持30分鐘，然后傾入飽和的氯化銨水溶液中。將混合物用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到固體。通過色譜法(20％乙酸乙酯／己烷)，得到黃色固體的二酮55(1．5g，39％)。二酮55的主要7α-乙基異構體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．89(t，J=7．0Hz，3，CH2CH3)，0．93(s，3，CH3)，2．60(dd，J=2．4，14．3Hz，1)，5．85(s，1)．(d)3-四氫吡喃基氧基-7α-和7β-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮的混合物(56)的制備在烯酮55(0．35g，1．17mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入CuBr2(0．31g，1．4mmol)，在室溫下攪拌過夜。加水至綠色消失，減壓下除去乙腈。將殘余物用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到膠狀物。通過色譜法(20％乙酸乙酯／己烷)，得到黃色固體的雌酮56(0．28g，80％)。
雌酮56的主要7α-乙基異構體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．91(s，3，CH3)，0．95(t，J=7．3Hz，3，CH2CH3)，6．59(d，J=2．5Hz，1，ArH)，6．65(dd，J=2．5，8．4Hz，1，ArH)，7．13(d，J=8．4Hz，1，ArH)．(e)(E)-3-四氫吡喃基氧基-7α-和7β-乙基-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯-21-甲酸乙酯的混合物(57)的制備
用與前面就醚所述的相同方法，由雌酮56(0．28g，0．94mmol)和DHP(0．2mL，2．2mmol)制得粗的膠狀的雌酮56的相應的THP醚(0．4g)。
用與前面就化合物47a所述的相同方法由粗的雌酮56的THP醚(0．4g)和膦酰乙酸三乙酯(1．12g，5．0mmol)制得固體的酯57(0．34g，二個步驟的收率為81％)。
酯57主要的7α-乙基異構體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．87(s，3，CH3)，0．93(t，J=6．6Hz，3，CH2CH3)，1．30(t，J=7．1Hz，3，CO2CH2CH3)，2．40(m，2)，2．88(m，3)，3．60(m，1)，3．95(m，1)，4．17(q，J=7．1Hz，2，CO2CH2CH3)，5．39(m，1)，5．59(m，1)，6．79(d，J=2．5Hz，1，ArH)，6．85(dd，J=2．5，8．8Hz，1，ArH)，7．19(d，J=8．8Hz，1，ArH)．(f)(E)-3-四氫吡喃基氧基-7α-和7β-乙基-21-羥基-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯的混合物(58)的制備用與前面就化合物46所述的相同方法，由酯57(0．34g，0．76mmol)和DIBAL(2．0g，2．0mmol)制得白色固體的烯丙基醇58(0．28g，89％)。
烯丙基醇58的主要7α-異構體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．81(s，3，CH3)，0．93(t，J=7．1Hz，3，CH2CH3)，2．39(m，4)，2．85(m，3)，3．60(m，1)，3．95(m，1)，4．15(m，2)，5．30(m，1)，5．39(m，1)，6．79(d，J=2．5Hz，1，ArH)，6．85(dd，J=2．5，8．7Hz，1，ArH)，7．21(d，J=8．7Hz，1，ArH)．(g)(E)-3-羥基-7α-和7β-乙基-21-〔2＇-(N，N-二甲基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯的混合物(59)的制備用與前面就胺25所述的相同方法，將醇58(0．28g，0．68mmol)和2-二甲基氨基氯乙烷鹽酸鹽(0．3g，2．1mmol)反應，然后脫去保護基，得到固體的胺59的7α-乙基異構體和7β-乙基異構體的混合物(10∶1)(0．21g，二個步驟的收率為78％)。
胺59主要的7α-乙基異構體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．77(s，3，CH3)，0．84-1．02(m，4)，2．42(s，6，N(CH3)2)，3．61(m，2)，3．99(m，2)，5．19(m，1)，6．55(d，J=2．6Hz，1，ArH)，6．62(dd，J=2．6，8．5Hz，1，ArH)，7．12(d，J=8．5Hz，1，ArH)．
下面的流程示實施例26中所述的化合物67和68的制備 流程圖12實施例26(R)和(S)-3-羥基-20-甲基-21-〔2′(N，N-二甲基氨基)乙氧基〕-19-孕甾-1，3，5(10)-三烯(68)的制備(a)3-四氫吡喃基氧基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(60)的制備用與前面就化合物35所述的相同方法，由雌酮1(6．3g，23．3mmol)和DHP(3．0g，33mmol)制得白色固體的THP醚60(7．5g，91％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．91(s，3，CH3)，2．89(m，2)，3．60(m，1)，3．92(m，1)，5．40(m，1)，6．81(d，J=2．5Hz，1，ArH)，6．86(dd，J=2．5，8．5Hz，1，ArH)，7．20(d，J=8．5Hz，1，ArH)．(b)(E，Z)-3-四氫吡喃基氧基-20-甲基-21-羥基-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(62)的制備室溫下于氬氣氛中往(1-氰乙基)膦酸二乙酯(3．98g，20．81mmol)在THF中的溶液中加入叔丁醇鉀在THF中的1．0M溶液(20mL，20mmol)，并攪拌1．0小時。加入雌酮1(3．0g，8．46mmol)在THF(10mL)中的溶液，將溶液加熱至回流過夜。將反應混合物傾入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用40％乙酸乙酯／己烷提取。將合并的有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到黃色膠狀的E和Z異構體的混合物。通過快速色譜法(10％乙酸乙酯／己烷)，得到(Z)和(E)-20-氰基-3-四氫吡喃基氧基-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(61)(0．83g，25％)。
氬氣氛下于-78℃往腈61(0．83g，2．12mmol)在甲苯／TRF中的溶液中加入DIBAL在庚烷中的1．0M溶液(2．5mL，2．5mmol)，將反應混合物溫熱至室溫并攪拌3小時。加入甲醇(0．5mL)和水(0．5mL)，將溶液攪拌40分鐘。將渾濁的溶液用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到膠狀的相應的醛。氬氣氛下于-78℃往粗的醛(0．85g)在THF中的溶液中加入DIBAL在庚烷中的1．0M溶液(3．0mL，3．0mmol)，將反應混合物溫熱至0℃并攪拌1小時。加入甲醇(0．5mL)和水(0．5mL)，將溶液在室溫攪拌20分鐘。將渾濁的溶液用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到固體的烯丙基醇62的E和Z混合物(0．45g，二個步驟的收率為53％)。
(c)(Z)-3-四氫吡喃基氧基-20-甲基-21-〔2＇-(N，N-二甲基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(63)和(E)-3-四氫吡喃基氧基-20-甲基-21-〔2＇-(N，N-二乙基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(64)的制備用與前面就胺25所述的相同方法由醇62(0．45g，1．13mmol)和2-二甲基氨基氯乙烷鹽酸鹽(0．5g，3．5mmol)制得固體的胺63和64。通過快速色譜法(5％甲醇／氯仿)，得到作為主要產物的Z異構體63(0．34g，65％)和作為次要產物的所需的E異構體64(0．13g，25％)。
z異構體631H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．90(s，3，CH3)，1．65(s，3，CH3)，2．30(s，6，N(CH3)2)，2．55(t，J=6．0Hz，2)，2．85(m，2)，3．51(t，J=6．0Hz，2)，3．60(m，1)，3．91(m，1)，3．98(d，J=11．0Hz，1)，3．98(d，J=11．0Hz，1)，4．20(d，J=11．0Hz，1)，5．39(m，1)，6．79(d，J=2．5Hz，1，ArH)，6．85(dd，J=2．5，8．4Hz，1，ArH)，7．19(d，J=8．4Hz，1，ArH)．E異構體641H NMR(300MHz，CDCl3)δ(0．90(s，3，CH3)，1．79(s，3，CH3)，2．32(s，6，N(CH3)2)，2．57(t，J=6．0Hz，2)，2．86(m，2)，3．49(m，2)，3．60(m，1)，3．59(m，1)，3．92(m，3)，5．39(m，1)，6．79(d，J=2．5Hz，1，ArH)，6．85(dd，J=2．5，8．4Hz，1，ArH)，7．19(d，J=8．4Hz，1，ArH)．(d)(Z)-3-羥基-20-甲基-21-〔2＇-(N，N-二甲基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(65)的制備用與前面就胺25所述的相同方法由醚63(0．34g，0．73mmol)和對甲苯磺酸(0．15g，0．8mmol)制得白色固體的胺65(0．27g，95％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．84(s，3，CH3)，1．64(s，3，CH3)，2．39(s，6，N(CH3)2)，2．67(t，J=6．0Hz，2)，2．81(m，2)，3．58(t，J=6．0Hz，2)，3．90(d，J=11．0Hz，1)，4．19(d，J=11．0Hz，1)，6．54(d，J=2．5Hz，1，ArH)，6．61(dd，J=2．5，8．2Hz，1，ArH)，7．11(d，J=8．2Hz，1，ArH)．(e)(E)-3-羥基-20-甲基-21-〔2＇-(N，N-二甲基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯(66)的制備用與前面就胺25所述的相同方法由醚64(0．13g，0．28mmol)和對甲苯磺酸(0．06g，0．31mmol)制得白色固體的胺66(0．1g，93％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．84(s，3，CH3)，1．77(s，3，CH3)，2．39(s，6，N(CH3)2)，2．64(t，J=5．7Hz，2)，2．82(m，2)，3．53(m，2)，)，3．86(d，J=11．2Hz，1)，3．95(d，J=11．2Hz，1)，6．54(d，J=2．7Hz，1，ArH)，6．59(dd，J=2．7，8．2Hz，1，ArH)，7．12(d，J=8．2Hz，1，ArH)．(f)(17R，20S)-20-〔(4＇-N，N-二甲基)-2＇-氧雜丁基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-3-醇(67)的制備將烯烴65(35mg，0．09mmol)在10％鈀碳(10mg)的存在下于5mL乙醇中在室溫和大氣壓下氫化過夜。濾去催化劑，用乙醇洗滌。真空下除去溶劑，得到白色固體。通過快速色譜法(5％甲醇／氯仿)，得到白色固體的胺67(30mg，86％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．68(s，3，CH3)，1．04(d，J=6．6Hz，3，CH3)，2．37(s，6，N(CH3)2)，2．64(m，2)，2．79(m，2)，3．14(dd，J=7．6，8．8Hz，1)，3．40(dd，J=3．3，9．3Hz，1)，3．56(m，2)，6．54(d，J=2．6Hz，1，ArH)，6．61(dd，J=2．6，8．5Hz，1，ArH)，7．12(d，J8．5Hz，1，ArH)．(g)(17R，20R)-20-〔(4＇-N，N-二甲基)-2＇-氧雜丁基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-3-醇(68)的制備將烯烴66(25mg，0．065mmol)在10％鈀碳(10mg)的存在下于5mL乙醇中在室溫和大氣壓下氫化過夜。濾去催化劑，用乙醇洗滌。真空下除去溶劑，得到白色固體。通過色譜法(5％甲醇／氯仿)，得到白色固體的胺68(22mg，88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．68(s，3，CH3)，0．94(d，J=6．6Hz，3，CH3)，2．36(s，6，N(CH3)2)，2．62(m，2)，2．80(m，2)，3．21(dd，J=7．8，9．0Hz，1)，3．55(m，3)，6．54(d，J2．6Hz，1，ArH)，6．60(dd，J=2．6，8．5Hz，l，ArH)，7．12(d，J=8．5Hz，1，ArH)．下面的流程示實施例27、28和29中所述的化合物69、70和71的制備 流程圖13實施例273-羥基-7α-甲基-21-〔2＇-(N，N-二甲基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯(69)的制備將烯烴22(35mg，0．09mmol)在10％鈀碳(10mg)的存在下于5mL乙醇中在室溫和大氣壓下氫化過夜。濾去催化劑，用乙醇洗滌。真空下除去溶劑，得到白色固體。通過快速色譜法(5％甲醇／氯仿)，得到白色固體的胺69(30mg，86％)m．p．162-165℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．62(s，3，CH3)，0．84(d，J=7．1Hz，3，CH3)，2．32(s，6，N(CH3)2)，2．49(dd，J=1．2，16．2Hz，1)，2．57(t，J=5．8Hz，2)，3．04(m，1)，3．44(m，2)，3．56(t，J=5．8Hz，2)，6．54(d，J=2．7Hz，1，ArH)，6．62(dd，J=2．7，8．0Hz，1，ArH)，7．16(d，J=8．0Hz，1，ArH)．C25H39No2的HRMS計算值(M+)385．2981，實測值385．2976．實施例283-羥基-2-甲氧基-21-〔2＇-(N，N-二甲基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯(70)的制備將烯烴23(50mg，0．125mmol)在10％鈀碳(15mg)的存在下于5mL乙醇中在室溫和大氣壓下氫化過夜。濾去催化劑，用乙醇洗滌。真空下除去溶劑，得到白色固體。通過快速色譜法(5％甲醇／氯仿)，得到白色固體的胺70(41mg，82％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．63(s，3，CH3)，2．31(s，6，N(CH3)2)，2．54(t，J=5．8Hz，2)，2．77(m，2)，3．46(m，2)，3．55(m，2)3．85(s，3，OCH3)，6．63(s，1，ArH)，6．80(s，1，ArH)，C25H39No3的HRMS計算值(M+)401．2930，實測值401．2940．實施例293-羥基-7α-甲基-21-〔2＇-(N，N-二乙基氨基)乙氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯(71)的制備將烯烴25(1．01g，2．68mmol)在10％鈀碳(380mg)的存在下于50mL乙醇中在室溫和大氣壓下氫化過夜。濾去催化劑，用乙醇洗滌。真空下除去溶劑，得到白色固體。通過快速色譜法(10％甲醇／氯仿)，得到白色固體的胺71(0．90g，81％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0．62(s，3，CH3)，0．84(d，J=7．1Hz，3，CH3)，1．09(t，J=7．1Hz，6，N(CH2CH3)，2．69(m，6)，3．02(m，1)3．47(m，2)，6．52(d，J=2．7Hz，1，ArH)，6．62(dd，J=2．7，8．0Hz，1，ArH)，7．16(d，J=8．0Hz，1，ArH)．實施例3021-(2＇-N，N-二甲基氨基乙氧基)-〔17(20)E〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯-3-O-氨基磺酸酯(72)的制備 流程圖14在0℃往氯磺酰異氰酸酯(0．14mL，1．5mmol)在二氯甲烷(0．6mL)中的溶液中加入甲酸(0．3mL二氯甲烷溶液，5．0M，1．5mmol)。將反應混合物溫熱至室溫并攪拌1小時。在0℃往21-(2＇-N，N-二甲基氨基乙氧基)-〔17(20)E〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯-3-醇(21)(0．111g，0．3mmol)在DMF(2．0mL)中的溶液中加入氫化鈉(0．06g礦物油懸浮液，60％，1．5mmol)。將反應混合物攪拌1小時，加入氯磺酰異氰酸酯在甲酸中的溶液，繼續攪拌2小時。在0℃往反應混合物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，終止反應，用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用水、飽和的氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鈉干燥。濾去干燥劑，減壓下蒸去溶劑，將殘余物通過柱色譜法(硅膠，以氯仿／甲醇(10∶1至5∶1，v／v)為洗脫液)純化，得到0．121g產物72(收率90％)m．p．147-148℃。
1H NMRδ7．30(d，1H，芳香族的)，7．13-7．00(m，2H，芳香族的)，5．30-5．18(m，1H，=CH-CH2O-)，4．05-3．90(m，2H，=CH-CH2O-)，3．53(t，2H，-OCH2CH2N-)，2．55(t，2H，-OCH2CH2N-)，2．30(s，6H，-N(CH3)2)，0．78(s，3H，18-CH3)；MS(DCI)m／z449(M++H)．實施例31本發明的抗雌激素化合物75用流程圖15中所述的各反應步驟和實施例32中所述的類似試劑和合成反應條件制得。
流程圖15實施例32本實施例描述了流程圖16中所示的化合物80即化合物79的檸檬酸鹽的合成。
流程圖16(a)2-羥基-4-〔3＇-四氫吡喃基氧基-7＇α-甲基-19＇-去甲孕甾-1＇，3＇，5＇(10＇)-三烯-21＇-基氧基〕苯甲醛(76)的合成由相應的醇(1．20g，3．02mmol)和2，4-二羥基苯甲醛(0．417g，3．02mmol)制得無定形固體的醛76(1．01g，65％)。
1H NMRδ0．67(s，3H)，0．85(d，3H，J=7．1Hz)，4．05(m，2H)，5．38(m，1H)，6．42(d，1H，J=2．3Hz，ArH)，6．53(dd，1H，J=8．7Hz，2．3Hz，ArH)，6．78(d，1H，J=2．4Hz，ArH)，6．85(dd，1H，J=8．8Hz，2．4Hz，ArH)，7．21(d，1H，J=8．7Hz)，7．43(d，1H，J=8．8Hz)，9．72(s，1H)．(b)2-甲氧基-4-〔3＇-四氫吡喃基氧基-7＇α-甲基-19＇-去甲孕甾-1＇，3＇，5＇(10＇)-三烯-21＇-基氧基〕苯甲醛(77)的合成往醛76(1．01g，1．95mmol)在丙酮(20mL)中的溶液中加入無水碳酸鉀(690mg，5．0mmol)和碘甲烷(1．03g，7．25mmol)，將混合物在室溫下連續攪拌2日。往反應混合物中加入水，終止反應，然后用乙酸乙酯提取，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，然后通過色譜法(14％乙酸乙酯／己烷)純化，得到無定形固體的苯甲醛77(780mg，75％)。
1H NMRδ0．67(s，3H)，0．85(d，3H，J=6．2Hz)，3．90(s，3H)，4．05(m，2H)，5．38(m，1H)，6．42(d，1H，J=2．2Hz，ArH)，6．53(dd，1H，J=8．6Hz，2．2Hz，ArH)，6．78(d，1H，J=2．5Hz，ArH)，6．85(dd，1H，J=8．6Hz，2．5Hz，ArH)，7．21(d，1H，J=8．6Hz)，7．43(d，1H，J=8．6Hz)，10．29(s，1H)．
(c)2-甲氧基-4-〔3＇-羥基-7＇α-甲基-19＇-去甲孕甾-1＇，3＇，5＇(10＇)-三烯-21＇-基氧基〕苯甲醛(78)的合成由醚77(770mg，1．45mmol)制得苯甲醛78；用乙酸乙酯-己烷重結晶，得到晶狀固體78(555mg，85％)m．p．160-161℃。
1H NMRδ0．68(s，3H)，0．85(d，3H，J=7．1Hz)，2．50(d，1H，J=16．5Hz)，3．05(dd，1H，J=16．5Hz，5．5Hz)，3．90(s，3H)，4．00-4．13(m，2H)，4．95(br，1H，OH)，6．43(d，1H，J=2．1Hz，ArH)，6．53(dd，1H，J=8．4Hz，2．1Hz，ArH)，6．55(d，1H，J=2．7Hz，ArH)，6．63(1H，J=8．7Hz，2．7Hz，ArH)，7．16(d，1H，J=8．4Hz，ArH)，7．82(d，1H，J=8．7Hz，ArH)，10．28(s，1H)．(d)3-羥基-7α-甲基-21-〔2＇-甲氧基-4＇-(哌啶基甲基)苯氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯(79)的合成由苯甲醛78(550mg，1．23mmol)和哌啶(136mg，1．60mmol)制得胺79；用甲醇重結晶，得到晶狀固體79(560mg，88％)m．p．200-202℃。
1H NMRδ0．67(s，3H)，0．85(d，3H，J=7．0Hz)，2．50(br，4H)，3．04(dd，1H，J=16．6Hz，5．5Hz)，3．53(s，2H)，3．74(s，3H)，3．90-4．02(m，2H)，6．40-6．55(m，4H，ArH)，7．12(d，1H，J=8．3Hz，ArH)，7．22(d，1H，J=8．8Hz，ArH)．(e)3-羥基-7α-甲基-21-〔2＇-甲氧基-4＇-(哌啶基甲基)苯氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯(80)檸檬酸鹽的制備室溫下于氬氣氛中往胺79(517mg，1．0mmol)在15mL甲醇的溶液中加入檸檬酸(192mg，1．0mmol)，將反應混合物攪拌10分鐘。減壓下蒸去溶劑，真空干燥，定量地得到無定形固體的檸檬酸鹽80。
1H NMRδ0．68(s，3H)，0．82(d，3H，J=7．1Hz)，2．45(d，1H，J=16．5Hz)，2．73(d，2H，J=15．4Hz)，2．83(d，2H，J=15．4Hz)，3．00(dd，1H，J=16．5Hz，5．5Hz)，3．86(s，3H)，3．98-4．12(m，2H)，4．18(s，2H)，6．47(d，1H，J=2．5Hz，ArH)，6．52-6．62(m，3H，ArH)，7．07(d，1H，J=8．3Hz，ArH)，7．33(d，1H，J=8．2Hz，ArH)．
實施例33-36本實施例描述了流程圖17所示的化合物81-84的合成，具體如下 實施例33化合物81 實施例34化合物82 實施例35化合物83 實施例36化合物84 流程圖17化合物81-84用與前面的實施例就由化合物78制備化合物79所述的類似方法制得。簡言之，這些化合物的合成和表征如下4-〔3＇-羥基-7＇α-甲基-19＇-去甲孕甾-1＇，3＇，5＇(10＇)-三烯-21＇-基氧基〕-3-甲氧基苯甲醛(78a)由相應的醇(在17β位的2-羥乙基取代基)和香蘭醛(382mg，2．51mmol)制得晶狀固體的醚78a(785mg，66％)。重結晶，得到純的78am．p．163-164℃。
1H NMRδ0．67(s，3H)，0．84(d，3H，J=7．0Hz)，2．50(d，1H，J=16．5Hz)，3．05(dd，1H，J=16．5Hz，5．5Hz)，3．93(s，3H)，4．06-4．20(m，2H)，5．12(br，1H，OH)，6．55(d，1H，J=2．5Hz，ArH)，6．63(dd，1H，J=8．4Hz，2．5Hz，ArH)，6．98(d，1H，J=8．0Hz，ArH)，7．15(d，1H，J=8．4Hz，ArH)，7．42-7．48(m，2H)，9．85(s，1H)；MS(DCI)449(M+H)．C29H36O4的HRMS計算值(M+H)+449．2692，實測值449．2689．(M+NH4)+計算值466．2957，實測值466．2976．3-羥基-7α-甲基-21-〔3＇-甲氧基-4＇-(4″-甲基哌嗪基甲基)苯氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯(81)由苯甲醛78a(50mg，0．112mmol)和1-甲基哌嗪(0．018mL，0．16mmol)制得胺81。用甲醇重結晶，得到晶狀固體81(22mg，37％)m．p．214-215℃。
1H NMRδ0．66(s，3H)，0．84(d，3H，J=7．0Hz)，2．29(s，3H)，2．45-2．56(m，9H)，3．05(dd，1H，J=17．0Hz，6．0Hz)，3．45(s，2H)，3．85(s，3H)，3．95-4．08(m，2H)，6．52(d，1H，J=2．6Hz，ArH)，6．60(dd，1H，J=8．6Hz，2．6Hz，ArH)，6．80(s，2H，ArH)，6．89(s，1H，ArH)，7．16(d，1H，J=8．6Hz，ArH)．3-羥基-7α-甲基-21-〔3＇-甲氧基-4＇-(吡咯烷基甲基)苯氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯(82)由苯甲醛78a(600mg，1．34mmol)和吡咯烷(0．15mL，1．8mmol)制得胺82。用甲醇重結晶，得到晶狀固體82(450mg ，67％)m．p．192-193℃。
1H NMRδ0．65(s，3H)，0．84(d，3H，J=7．1Hz)，2．45(d，1H，J=16．5Hz)，2．57(m，4H)，3．02(dd，1H，J=16．5Hz，6．0Hz)，3．58(s，2H)，3．77(s，3H)，3．92-4．06(m，2H)，6．47(d，1H，J=2．6Hz，ArH)，6．52(dd，1H，J=8．4Hz，2．6Hz，ArH)，6．77-6．83(m，2H，ArH)，6．90(d，1H，J=1．6Hz，ArH)，7．11(d，1H，J=8．4Hz，ArH)．3-羥基-7α-甲基-21-〔3＇-甲氧基-4＇-(N，N-二甲基氨基甲基)苯氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯(83)由苯甲醛78(60mg，0．134mmol)和二甲胺(0．08mL，0．16mmol)制得胺83。用甲醇重結晶，得到晶狀固體83(40mg，62％)m．p．186-187℃。
1H NMRδ0．65(s，3H)，0．84(d，3H，J=7．0Hz)，2．26(s，6H，N(CH3)2)，2．46(d，1H，J=16．5Hz)，3．02(dd，1H，J=16．5Hz，6．0Hz)，3．40(s，2H)，3．80(s，3H)，3．93-4．08(m，2H)，6．49(d，1H，J=2．6Hz，ArH)，6．56(dd，1H，J=8．4Hz，2．6Hz，ArH)，6．80(s，2H，ArH)，6．89(s，1H，ArH)，7．13(d，1H，J=8．4Hz，ArH)．3-羥基-7α-甲基-21-〔3＇-甲氧基-4＇-(N，N-二乙基氨基甲基)苯氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯(84)氬氣氛下往甲氧基苯甲醛類似物78a(0．500g，1．12mmol)和二乙胺(155μL，1．5mmol)在無水1，2-二氯乙烷(10mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0．403g，1．9mmol)。將渾濁的溶液在室溫攪拌18小時。往渾濁的混合物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯提取。將乙酸乙酯提取液用飽和的氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，蒸干。用甲醇將殘余物結晶，得到350mg產物84(收率62％)m．p．123-124℃。
1H NMRδ0．65(s，3H)，0．84(d，3H，J=7．0Hz)，1．07(t，6H，J=7．1Hz)，2．46(d，1H，J=16Hz)，2．57(q，4H，J=7．1Hz)，3．02(dd，1H，J=16．5Hz)，3．55(s，3H)，3．81(s，3H)，3．92-4．08(m，2H)，6．48(d，1H，J=2．6Hz，ArH)，6．56(dd，1H，J=8．4Hz)，6．7-7．12(m，6H)．實施例37本實施例描述了流程圖18所示的由游離堿類似物84制備檸檬酸鹽85 流程圖183-羥基-7α-甲基-21-〔3＇-甲氧基-4＇-(N，N-二乙基氨基甲基)苯氧基〕-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯的檸檬酸鹽(85)氬氣氛下往胺84(100mg，0．198mmol)在1mL熱乙醇中的溶液中加入檸檬酸(38mg，0．188mmol)，然后將反應混合物攪拌10分鐘。冷卻后濾取白色晶狀固體，干燥，得到120mg產物85(收率87％)m．p．166℃(分解)。
1H NMR(CD3OD)δ0．69(s，3H)，0．82(d，3H，J=7．0Hz)，1．36(t，6H，J=7．2Hz)，2．46(d，1H，J=16．5Hz)，2．77(q，4H，J=7．2Hz)，3．86(s，3H)，4．24(s，2H)，6．40-6．60(m，2H，ArH)，6．98-7．16(m，4H，ArH)．實施例38如流程圖19所示合成了化合物90。 流程圖19
(E)-3-四氫吡喃基氧基-7α-甲基-21-羥基-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯(86)的制備在-78℃往33．5g化合物47b在500mL THF中的溶液中加入二異丁基氫化鋁在庚烷中的溶液(1．0M，185mL)。將溶液溫熱至0℃，在該溫度攪拌0．5小時。在0℃加入甲醇(15mL)和水(15mL)，將溶液溫熱至室溫并攪拌0．5小時。將渾濁的懸浮液傾入1．4L水中，用乙酸乙酯提取(3×300mL)。將合并的有機層用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸干，得到29．31g白色固體86(97％)。其余反應步驟、試劑和反應條件與前面的實施例31-37中的類似。
實施例39本實施例如流程圖20所示，合成了化合物92。 流程圖20(a)3-羥基-7α-甲基-21-(2＇-N，N-二乙基氨基乙氧基)-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯(91)的合成將烯烴25(18．88mg，45．94mmol)在10％鈀碳(7g)的存在下于300mL乙醇中在室溫和大氣壓下氫化過夜。濾去催化劑，用乙醇洗滌。真空下除去溶劑。將殘余物用異丙醚重結晶，得到晶狀固體的胺91(16．13g，85％)m．p．106-107℃。
1H NMRδ0．62(s，3H)，0．84(d，3H，J=7．1Hz)，1．09(t，6H，N(CH2CH3)2，J=7．2Hz)，2．48(d，1H，J=16．5Hz)，2．68(q，4H，N(CH2CH3)2，J=7．2Hz)，2．74(t，2H，J=6．3Hz)，3．03(dd，1H，J=16．5Hz，6．1Hz)，3．36-3．54(m，2H)，3．57(t，2H，J=6．3Hz)，6．54(d，1H，J=2．6Hz，ArH)，6．62(dd，1H，J=8．6Hz，2．6Hz，ArH)，7．16(d，1H，J=8．6Hz，ArH)；MS(DCI)414(M+H)．(b)3-羥基-7α-甲基-21-(2＇-N，N-二乙基氨基乙氧基)-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯的檸檬酸鹽(92)的合成室溫下于氬氣氛中往胺91(0．85g，2．06mmol)在40mL甲醇中的溶液中加入檸檬酸(0．395g，2．06mmol)并攪拌15分鐘。減壓下蒸去溶劑，真空干燥，定量地得到無定形固體的檸檬酸鹽92。用乙醇重結晶，得到分析用試樣m．p．106-107℃(分解)。
1H NMR(CD3OD)δ0．65(s，3H)，0．82(d，3H，J=7．0Hz)，1．31(t，6H，N(CH2CH3)2，J=7．3Hz)，2．43(d，1H，J=16．6Hz)，2．67(d，2H，J=15．4Hz)，2．82(d，2H，J=15．4Hz)，2．99(dd，1H，J=16．6Hz，5．0Hz)，3．26(q，4H，N(CH2CH3)2，J=7．3Hz)，3．31-3．35(m，2H)，3．50(m，2H)，3．73(m，2H)，6．46(d，1H，J=2．2Hz，ArH)，6．53(dd，1H，J=8．7Hz，2．2Hz，ArH)，7．16(d，1H，J=8．7Hz，ArH)；MS(DCI)414(M+H)．實施例40用人Ishikawa細胞生物測定試驗化合物的雌激素活性和抗雌激素活性A．方法人Ishikawa細胞對雌激素非常敏感，具有雌激素活性的化合物能誘導這些細胞中水平低至10-12M的堿性磷酸酶(AlkP)。因此，任何目標化合物的雌激素活性可通過對由該化合物誘導的AlkP活性進行定量而測定。
試劑人Ishikawa細胞由Erlio Gurpide博士(Mount Sinai School of Medicine，N．Y．)提供。Eagle氏最低必需培養基(MEM)、胎牛血清(FCS)和磷酸對硝基苯酯購自Sigma Chemical Company(St．Louis，MO)。
細胞培養人Ishikawa細胞用常規方法保持在含有10％FCS并補充了2mM谷氨酰胺和1mM丙酮酸鈉的MEM中。將細胞以1．5×106細胞／75cm2的密度接種并每周繼代移種2次。在實驗開始的24小時之前，將接近匯合成片(near-confluent)的細胞培養物中的培養基換成無酚紅的含有5％FCS和上面列出的補充劑的MEM，所述FCS已用涂有葡聚糖的炭除去了內源性雌激素。
藥物處理在實驗日，用0．25％胰蛋白酶收集細胞并將其移入內有無酚紅的MEM的96孔的平底微量滴定板中，每孔中的細胞密度為1．5×104。將試驗化合物以10-2M的濃度溶解在DMSO中，用無酚紅的MEM進行適當稀釋(使最終的DMSO濃度為0．1％)。將稀釋過的試驗化合物單獨地或與10-9M雌二醇一起加入到培養孔中。各試驗包括空白對照(僅載體)和陽性對照(10-9M)培養孔。各培養孔中的培養基的最終體積為200μL。加入所有物質后，將細胞在37℃和含有5％Co2的濕空氣中培養72小時。72小時的培養期結束時，進行AlkP測定。
AlkP測定測定方法是，將微量滴定板倒置，有力地揮動手腕，除去生長培養基。將滴定板輕輕地浸漬在27cm×10cm×9．5cm塑料容器內的2升PBS(0．15M氯化鈉，10mM磷酸鈉，pH7．4)中并打旋進行漂洗。從容器中取出滴定板，使殘余的鹽水留在各孔中，將洗滌步驟重復一次。然后，抖去滴定板中的緩沖鹽水，將滴定板倒置，用紙巾輕輕地吸干。然后將滴定板放置在冰上，往各孔中加入50μL冰冷的含有磷酸對硝基苯酯(5mM))、MgCl2(0．24mM)和二乙醇胺(1M，pH9．8)的溶液。然后將滴定板溫熱至室溫，讓由對硝基苯酚產生的黃色變深。用酶聯免疫吸附測定(ELISA)板讀出器在405nm定時監測滴定板，直至最大刺激的細胞在405nm的吸光度為1．2。試驗化合物的雌激素活性用10-9M雌二醇刺激活性(此時，在405nm的吸光度為1．2=100％刺激)標準化，計算試驗化合物對AlkP活性的刺激百分比(即，在405nm的吸光度)。試驗化合物的抗雌激素活性的定義為，試驗化合物對10-9M雌二醇刺激的AlkP活性的抑制百分比。
B．結果就本發明的代表性的抗雌激素化合物的上述體外抗雌激素活性和雌激素活性進行了評價。所得結果見下面的表1。在表1中還列出了他莫昔芬、4-羥基他莫昔芬、DP-TAT-59、TAT-59和ICI164384的結果。
表1






實施例41子宮營養和抗子宮營養的測定測定方法用體重40-50g的雌性Sprague Dawley大鼠(由SimmonsenLaboratories(Gilroy，CA)得到)進行實驗。為開始實驗，將大鼠稱重并隨機分成5只一組。在子宮營養測定中，將各種劑量的試驗化合物的無菌鹽水溶液(皮下注射為0．1mL，經口管飼為1．0mL)給予大鼠，每日1次。用相同的方法進行抗子宮營養測定，但還將0．5μg苯甲酸雌二醇(由Sigma Chemical Co．(St．Loius，MO)得到)在載體中的懸浮液經口給予各試驗大鼠。各實驗包括二個對照組，一個組僅給予載體，另一個則僅給予苯甲酸雌二醇。
處理進行3日。在第4日，將大鼠稱重，然后處死。立即取出大鼠的子宮，除去脂肪，然后稱重。
將僅給予試驗化合物的組的子宮重量與載體對照組的子宮重量進行比較，由此求出雌激素活性。將給予試驗化合物和雌二醇的組的子宮重量與雌二醇對照組的子宮重量進行比較，由此求出抗雌激素活性。
表2抗雌激素藥的抗子宮營養活性


實施例42組織選擇性的評價將化合物85和92與他莫昔芬和雷洛昔芬的組織特異性雌激素活性進行比較。用購自SLC株式會社(日本靜岡縣)并用TD89222喂養的Sprague-Dawley大鼠(7周齡)進行實驗。購買2周后，在輕度乙醚麻醉的情況下切除大鼠的卵巢或進行假手術。卵巢切除術1周后，將大鼠隨機地9只一組分成21組(第0日)，用選定的藥物從第0日至第28日進行口服處理。在最后一次給藥后的那日，將大鼠處死，收集它們的股骨、子宮、血和尿。
將分離的右股骨稱重，用阿基米德定律求出它們的體積。將股骨在110℃處理5日之后，求出其干重，在900℃處理5小時之后稱出其灰重。將股骨重量除以體積，算出總的骨密度，將灰重除以干重，算出礦物質含量。
用紐約Norland生產的外周定量計算機體層攝影裝置XCT-906A測定左股骨的小梁密度和極強度。對遠離股骨生長板的3mm至5．5mm的斷面進行了分析。
用加利福尼亞州Metra Biosystems Inc．生產的Pyrilinks測定尿樣中吡啶交聯(pyridinium cross-links)水平并通過肌酸酐水平進行調整。
用大阪和光株式會社生產的ALP-HA分析血清堿性磷酸酶水平。用大阪和光純化學株式會社生產的HDL-CIL／PM和東京第一純化學株式會社生產的Cholestest LDL測定血清膽固醇水平。
結果所有化合物均阻止了被切除了卵巢的大鼠的小梁骨密度的損失(圖1)。4周處理后，與作了假手術的大鼠相比，切除了卵巢的大鼠的小梁骨密度顯著減少(p＜0．01)，化合物92、他莫昔芬或雷洛昔芬處理過的大鼠的小梁骨密度明顯高于切除了卵巢的大鼠(p＜0．05)。4周處理后，抗雌激素藥處理過的大鼠中的作為骨吸收標記的尿吡啶交聯水平明顯地比切除了卵巢的大鼠的低，這提示，化合物的雌激素活性對破骨過程(osteoclysis)有抑制作用(圖2)。化合物92處理過的大鼠的血清的總堿性磷酸酶水平和來源于骨的堿性磷酸酶水平均明顯地比對照組的大鼠的高(圖3)。
使用本文公開并要求保護的類似結構的化合物預期可得到類似的結果。
實施例43對MCF-7人乳腺腫瘤異種移植物及其耐他莫昔芬的細胞系的體內抗腫瘤試驗化合物85和92對耐他莫昔芬的人乳腺癌的抗腫瘤活性評價如下。
將化合物85、92、他莫昔芬和雷洛昔芬懸浮在0．5％羥丙基甲基纖維素溶液中。將法斯洛迪(faslodex)溶解在花生油中。使用MCF-7人乳腺癌細胞及其耐他莫昔芬的亞系(即FST-1細胞)。將腫瘤的8mm3片斷皮下接種至雌性BALB／c(nu／nu)小鼠(Japan Clea Inc．提供)的右肋腹中。用含有500μg雌二醇／粒的藥丸補充雌激素。當腫瘤的直徑達到6-7mm(接種后2-3周)時，給小鼠每日口服化合物85(有些10mg／kg／日，有些30mg／kg／日)、化合物92(劑量為1mg／kg／日、5mg／kg／日、25mg／kg／日和1mg／kg／日)、他莫昔芬(10mg／kg／日)或雷洛昔芬(50mg／kg／日)一次，持續3-4周，或者每周皮下注射法斯洛迪一次(5mg／小鼠／周)，持續3周。觸診后用二個正交直徑記錄腫瘤的大小。
結果對于MCF-7腫瘤，所有化合物均顯示明顯的生長抑制活性。10mg／kg／日的化合物85和25mg／kg／日的化合物92顯示了最強的生長抑制活性，然后是5mg／小鼠的法斯洛迪、10mg／kg／日的他莫昔芬和50mg／kg／日的雷洛昔芬。
對于FST-1腫瘤，未觀察到他莫昔芬的生長抑制活性，表明FST-1保持其對他莫昔芬的耐藥性。10mg／kg／日的化合物85和25mg／kg／日的化合物92對FST腫瘤具有明顯的生長抑制活性。實際上，化合物92能完全抑制腫瘤生長。在該體系中，50mg／kg／日的雷洛昔芬未顯示出生長抑制活性，而法斯洛迪的活性則小于化合物85。
實施例44對本發明化合物治療機能異常性子宮出血婦女的效果的評價選擇至少5名婦女進行臨床研究。這些婦女患有機能異常性子宮出血癥。由于這些癥狀的特應性和主觀性，研究中設立了一個安慰劑對照組，即，將婦女分成二組，給一組婦女服用本發明的化合物(如化合物85或92)，給另一組婦女服用安慰劑。在研究開始之前，對患者的機能異常性子宮出血的性質(失血、計時等)進行評價。評價還包括通過組織學評估進行子宮活組織切片檢查的“雌激素評分”以及子宮內膜厚度的超聲波、放射成象、NMR或CAT掃描評價。試驗組的婦女每日口服30-600mg藥物。持續治療3-12個月。對二個組的機能異常性子宮出血的狀況作準確的記錄，并在研究結束時比較它們的結果。對二個組的各成員之間的結果進行了比較，還就各患者的結果與各患者在研究開始之前訴說的癥狀進行了比較。本發明化合物的效用由它們對患者的機能異常性子宮出血的治療效果得到證實。
實施例45對本發明化合物抑制絕經后婦女的雌激素依賴性CNS障礙的效果的評價選擇5-50名婦女進行臨床研究。這些婦女已絕經，即，在研究開始之前已停止月經6-12個月，且總體健康狀況良好，但患有CNS障礙，即，焦慮、壓抑、情緒波動、緊張、易怒、缺乏動力、記憶喪失或認知障礙。由于這些障礙的特應性和主觀性，研究中設立了一個安慰劑對照組，即，將婦女分成二組，給一組婦女服用本發明的化合物(如化合物85或92)，給另一組婦女服用安慰劑。試驗組的婦女每日口服30-600mg藥物。持續治療3-12個月。對二個組的CNS障礙的發病次數和嚴重程度作準確的記錄，并在研究結束時比較它們的結果。本發明化合物的效用由它們對CNS障礙患者的可用本方法評價的治療效果得到證實。
實施例46對本發明化合物抑制絕經后婦女的雌激素依賴性皮膚和陰道萎縮的效果的評價對皮膚萎縮的抑制選擇3-20名絕經后的健康狀況良好的婦女進行臨床研究。選擇這些婦女時，還依據她們皮膚迅速萎縮的若干跡象，如面部皺紋或魚尾紋數目迅速增加、皮膚色素淀積的迅速變化(即，“老年斑”)或患者對皮膚迅速老化的其他陳述。由于皮膚萎縮可能是其他因素(如太陽的UV傷害或其他環境傷害)所引起，因此，將受到這些因素影響的患者排除在外。
研究的第一個內容是定性的和主觀的，即，評價患者外觀的改善。這樣的評價需要一個最初的基準點，以便以后進行評價。一些最初的基準點可能是以下形式一批標準化的問題(如患者如何看待其自己的外觀)、患者的照片或患者自我想象的心理特征。研究的第二個內容是定量的，包括羥基脯氨酸的尿排泄、皮膚的水分含量、皮膚中的葡糖胺基葡多糖及皮膚彈性和柔韌性變化的測定。這些因素的測定方法可參見“The Menopause"，R．J．Beard編，UniversityPress出版，第7章(1977)和”Methods in Skin Research″，D．Skerrow和C．J．Skerrow編，John Wiley＆Sons Ltd．出版，第22章，“皮脂脂質的分析”，第587-608頁(1985)以及這二篇文獻中引用的參考文獻。此外，得到這些定量因素的最初基準點。
對經過上述選擇并作了最初評價的婦女進行臨床試驗，讓她們一次或分多次口服40-400mg本發明的活性化合物。或者，對這些患者皮膚中最受到萎縮影響的區域局部涂敷本發明的活性化合物。后一試驗方案包括使用合適的含有5-50重量％的本發明活性化合物的制劑，將該制劑每日一次或二次涂敷在受影響的區域。二種臨床試驗均持續2-12個月。然后，以合適的時間間隔作定量和定性評價。
陽性結果是，患者外觀總體定性指數的改善和／或定量參數(如表示膠原蛋白更新和合成增加的羥基脯氨酸的尿排泄的增加、水分含量的增加、葡糖胺基葡多糖及皮膚彈性或柔韌性)的改善。
陰道萎縮的抑制選擇3-20名患有與絕經相關的陰道萎縮的婦女。這些婦女總體健康狀況良好。由于該功能障礙的性質是非常特應的和主觀的，治療效果的評價必然具有主觀性。這些患者被要求每日記日記，日記的內容包括陰道發癢和脫屑、性交舒適度。對這些婦女進行與上面就皮膚萎縮所述的類似的臨床試驗。特別要強調的是使用含有5-25％本發明活性化合物的陰道用栓劑。
陽性結果是，性交舒適度的改善和／或陰道發癢或脫屑的減少。
實施例47對本發明化合物抑制雌激素依賴性肺動脈高壓病的效果的評價選擇5-50名婦女進行臨床研究。這些婦女患有肺動脈高壓病。由于這些癥狀的特應性和主觀性，研究中設立了一個安慰劑對照組，即，將婦女分成二組，給一組婦女服用本發明的化合物(如化合物85或92)，給另一組婦女服用安慰劑。試驗組的婦女每日口服30-600mg藥物。該治療持續治療3-12個月。對二個組的癥狀發生次數和癥狀的嚴重程度作準確的記錄，并在研究結束時比較它們的結果。對二個組的成員之間的結果進行了比較，還就各患者的結果與各患者在研究開始之前訴說的癥狀進行了比較。本發明化合物的效用由它們對患者的用本方法評價的的預期的陽性效果得到證實。
權利要求
1．具有抗雌激素活性和降低的雌激素活性的化合物，所述抗雌激素活性和雌激素活性分別用對人Ishikawa細胞中雌二醇誘導的堿性磷酸酶活性的抑制程度和刺激程度加以測定。
2．如權利要求1所述的化合物，其特征在于，它基本上無雌激素活性。
3．如權利要求1所述的化合物，其特征在于，它具有有效抑制10-9M雌二醇刺激的堿性磷酸酶活性的至少30％的抗雌激素活性和通過對堿性磷酸酶活性的刺激而測得的為10-9M雌二醇的5％以下的雌激素活性。
4．如權利要求1所述的化合物，其特征在于，它具有1，3，5-雌三烯核。
5．如權利要求2所述的化合物，其特征在于，它具有1，3，5-雌三烯核。
6．如權利要求4所述的化合物，其特征在于，所述1，3，5-雌三烯核是17-去氧的。
7．如權利要求5所述的化合物，其特征在于，所述1，3，5-雌三烯核是17-去氧的。
8．在雌三烯核的C11位或C17位具有以下分子片斷的17-去氧-1，3，5-雌三烯 式中，m是0-6的整數；R21是烴基，包含至少一個-O-形式的氧原子、-S-形式的硫原子和／或-NH-或-N(烷基)-形式的氮原子，并可任意地包含其他取代基，所述取代基選自羥基、氧代、烷氧基、氨基、取代的氨基、鹵素、芳基、雜芳基和雜環烷基；R22是氫或烷基，當m是0時，R21和R22可連接成一個5或6元環結構，該結構可以是芳香族的或不是芳香族的，含有0-3個選自N、O和S的雜原子，并被0-4個選自烷基、鏈烯基、炔基和烷氧基的取代基取代。
9．在雌三烯核的C11位或C17位具有以下分子片斷的17-去氧-1，3，5-雌三烯 式中，m是0-6的整數；p是0-6的整數；R29和R30獨立地表示氫、低級烷基或鹵代低級烷基，或者連接成雜環烷基；L是5或6元環結構，該環可以是芳香族的或非芳香族的，可任意地含有1-4個選自N、O和S及它們的組合的雜原子，并可任意地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自烷基、鏈烯基、烷氧基、鹵化烷基、鹵化鏈烯基和鹵化烷氧基、羧基、羥基、氨基、硝基、氰基和鹵素。
10．在雌三烯核的C11位或C17位具有以下分子片斷的17-去氧-1，3，5-雌三烯 式中，m是0-6的整數；p是0-6的整數；R29和R30是低級烷基或者連接成雜環烷基；Q1、Q2、Q3和Q4獨立地選自氫、羥基、羧基、烷氧基、烷基、鹵素、氨基和烷基取代的氨基。
11．在雌三烯核的C17位具有以下分子片斷的17-去氧-1，3，5-雌三烯 式中，m是0至6的整數；R21是烴基，包含至少一個-O-形式的氧原子、-S-形式的硫原子和／或-NH-或-N(烷基)-形式的氮原子，并可任意地包含其他取代基，所述取代基選自羥基、氧代、烷氧基、氨基、取代的氨基、鹵素、芳基、雜芳基和雜環烷基；R22是氫或烷基，當m是0時，R21和R22可連接成一個5或6元環結構，該結構可以是芳香族的或不是芳香族的，含有0-3個選自N、O和S的雜原子，并被0-4個選自烷基、鏈烯基、炔基和烷氧基的取代基取代。
12．在雌三烯核的C17位具有以下分子片斷的17-去氧-1，3，5-雌三烯 式中，m是0-6的整數；p是0-6的整數；R29和R30獨立地表示氫、低級烷基或鹵代低級烷基，或者連接成雜環烷基；L是5或6元環結構，該環可以是芳香族的或非芳香族的，可任意地含有1-4個選自N、O和S及它們的組合的雜原子，并可任意地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自烷基、鏈烯基、烷氧基、鹵化烷基、鹵化鏈烯基和鹵化烷氧基、羧基、羥基、氨基、硝基、氰基和鹵素。
13．在雌三烯核的C17位具有以下分子片斷的17-去氧-1，3，5-雌三烯 式中，m是0-6的整數；p是0-6的整數；R29和R30是低級烷基或者連接成5或6元雜環烷基；Q1、Q2、Q3和Q4獨立地選自氫、羥基、羧基、烷氧基、烷基、鹵素、氨基和烷基取代的氨基。
14．具有式(Ⅰ)結構的化合物或其藥用鹽或酯 式中，R選自C和N，當R是C時，它是E或Z構型；r1和r2是可任選的雙鍵；X是烴基，包含至少一個-O-形式的氧原子、-S-形式的硫原子和／或-NH-或-N(烷基)-形式的氮原子，并可任意地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自羥基、氧代、烷氧基、氨基、烷基取代的氨基、鹵素、芳基、雜芳基和雜環烷基；X＇是氫或烴基，所述烴基包含至少一個-O-形式的氧原子、-S-形式的硫原子和／或-NH-或-N(烷基)-形式的氮原子，與X同樣，可任意地被取代，或者，X和X＇連接成雜環，所述雜環含有1-4個雜原子，所述雜原子選自氮、氧和硫；當r2存在時，R1為CR11R12，其中，R11和R12是氫或低級烷基，當r2不存在時，R1是氫、烷基或鹵素；R2選自氫、羥基、烷基、鏈烯基、芳基、烷芳基、-ONO2、-OR13和-SR13，其中，R13是烷基、酰基或芳基；R3選自氫、羥基、烷基、鏈烯基、芳基、烷芳基、氰基、-OR13和-SR13，其中，R13的定義同上；R4是氫或低級烷基；R5選自氫、低級烷氧基、鹵素、氰基、-CH2CH=CH2、醛基、-NR14R15和-CH2NR14R15，其中，R14和R15可相同或不同，表示氫或烷基，或者一起形成一個可任意地含有另外的氮原子的5或6元環烷基；R6選自氫、烷基、酰基、-C(O)-芳基、-C(O)-烷基和-SO2NH2；R7選自氫、鹵素、硝基、醛基、-CH2CH=CH2、-NR16R17和-CH2NR16R17，其中，R16和R17可相同或不同，表示氫、烷基或乙酰基；R8選自氫、羥基、-OR18和-SR18，其中，R18是低級烷基、低級酰基或芳基；R9表示氫或烷基，但當R為N時，R9不存在；R10是甲基或乙基。
15．如權利要求14所述的化合物或其藥用鹽或酯，其特征在于，它們具有式(Ⅰa) 式中，m是0-6的整數；p是0-6的整數；R29和R30獨立地表示氫、低級烷基或鹵代低級烷基，或者連接成5或6元雜環烷基；L是5或6元環結構，該環可以是芳香族的或非芳香族的，可任意地含有1-4個選自N、O和S及它們的組合的雜原子，并可任意地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自烷基、鏈烯基、烷氧基、鹵化烷基、鹵化鏈烯基和鹵化烷氧基、羧基、羥基、氨基、硝基、氰基和鹵素。
16．如權利要求15所述的化合物或其藥用鹽或酯，其特征在于，它們具有式(Ⅰb) 式中，R29和R30是低級烷基或者連接成5或6元雜環烷基，Q1、Q2、Q3和Q4獨立地選自氫、羥基、羧基、烷氧基、烷基、鹵素、氨基和烷基取代的氨基。
17．具有式(Ⅱ)結構的化合物或其藥用鹽或酯 式中，R選自C和N，當R是C時，它是E或Z構型；r1和r2是可任選的雙鍵；X是烴基，包含至少一個-O-形式的氧原子、-S-形式的硫原子和／或-NH-或-N(烷基)-形式的氮原子，并可任意地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自羥基、氧代、烷氧基、氨基、烷基取代的氨基、鹵素、芳基、雜芳基和雜環烷基；X＇是氫或烴基，所述烴基包含至少一個-O-形式的氧原子、-S-形式的硫原子和／或-NH-或-N(烷基)-形式的氮原子，與X同樣，可任意地被取代，或者，X和X＇連接成雜環，所述雜環含有1-4個雜原子，所述雜原子選自氮、氧和硫；當r2存在時，R1為CR11R12，其中，R11和R12是氫或低級烷基，當r2不存在時，R1是氫、烷基或鹵素；R3選自氫、羥基、烷基、鏈烯基、芳基、烷芳基、氰基、-OR13和-SR13，其中，R13的定義同上；R4是氫或低級烷基；R5選自氫、低級烷氧基、鹵素、氰基、-CH2CH=CH2、醛基、-NR14R15和-CH2NR14R15，其中，R14和R15可相同或不同，表示氫或烷基，或者一起形成一個可任意地含有另外的氮原子的5或6元環烷基；R6選自氫、烷基、酰基、-C(O)-芳基、-C(O)-烷基和-SO2NH2；R7選自氫、鹵素、硝基、醛基、-CH2CH=CH2、-NR16R17和-CH2NR16R17，其中，R16和R17可相同或不同，表示氫、烷基或乙酰基；R8選自氫、羥基、-OR18和-SR18，其中，R18是低級烷基、低級酰基或芳基；R9表示氫或烷基，但當R為N時，R9不存在；R10是甲基或乙基。R19和R20獨立地選自氫、羥基、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、低級烷氧基和鹵素，或者R19和R20一起形成=O。
18．如權利要求17所述的化合物或其藥用鹽或酯，其特征在于，它們具有式(Ⅱa)結構 式中，m是0-6的整數；p是0-6的整數；R29和R30獨立地表示氫、低級烷基或鹵代低級烷基，或者連接成雜環烷基；L是5或6元環結構，該環可以是芳香族的或非芳香族的，可任意地含有1-4個選自N、O和S及它們的組合的雜原子，并可任意地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自烷基、鏈烯基、烷氧基、鹵化烷基、鹵化鏈烯基和鹵化烷氧基、羧基、羥基、氨基、硝基、氰基和鹵素。
19．如權利要求18所述的化合物或其藥用鹽或酯，其特征在于，它們具有式(Ⅱb)結構 式中，R29和R30是低級烷基或者連接成5或6元雜環烷基，Q1、Q2、Q3和Q4獨立地選自氫、羥基、羧基、烷氧基、烷基、鹵素、氨基和烷基取代的氨基。
20．具有式(Ⅲ)結構的化合物或其藥用鹽或酯， 式中，m是0至6的整數；n是0或1；r2是可任選的雙鍵，當r2存在時，R1為CR11R12，其中，R11和R12是氫或低級烷基，當r2不存在時，R1是氫、烷基或鹵素；R2選自氫、羥基、烷基、鏈烯基、芳基、烷芳基、-ONO2、-OR13和-SR13，其中，R13是烷基、酰基或芳基；R3選自氫、羥基、烷基、鏈烯基、芳基、烷芳基、氰基、-OR13和-SR13，其中，R13的定義同上；R4是氫或低級烷基；R5選自氫、低級烷氧基、鹵素、氰基、-CH2CH=CH2、醛基、-NR14R15和-CH2NR14R15，其中，R14和R15可相同或不同，表示氫或烷基，或者一起形成一個可任意地含有另外的氮原子的5或6元環烷基；R6選自氫、烷基、酰基、-C(O)-芳基、-C(O)-烷基和-SO2NH2；R7選自氫、鹵素、硝基、醛基、-CH2CH=CH2、-NR16R17和-CH2NR16R17，其中，R16和R17可相同或不同，表示氫、烷基或乙酰基；R8選自氫、羥基、-OR18和-SR18，其中，R18是低級烷基、低級酰基或芳基；R10是甲基或乙基。R21是烴基，包含至少一個-O-形式的氧原子、-S-形式的硫原子和／或-NH-或-N(烷基)-形式的氮原子，并可任意地包含其他取代基，所述取代基選自羥基、氧代、烷氧基、氨基、取代的氨基、鹵素、芳基、雜芳基、雜環烷基；R22是氫或烷基，或者，當m是0時，R21和R22可連接成一個5或6元環結構，該結構可以是芳香族的或不是芳香族的，含有0-3個選自N、O和S的雜原子，并被0-4個取代基取代，所述取代基選自烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、-C(O)-烷基、-C(O)-O-烷基、-O-(CO)-烷基、-C(O)-芳基、羥基、羧基、鹵素、氰基、硝酸酯和氟代烷基；R23是氫或低級烷基；R24和R25均是氫或均是彼此通過單個共價鍵結合的亞甲基。
21．如權利要求20所述的化合物或其藥用鹽或酯，其特征在于，它們具有式(Ⅲa)結構 式中，R29和R30獨立地表示氫、低級烷基或鹵代低級烷基，或者連接成雜環烷基；L是5或6元環結構，該環可以是芳香族的或非芳香族的，可任意地含有1-4個選自N、O和S及它們的組合的雜原子，并可任意地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自烷基、鏈烯基、烷氧基、鹵化烷基、鹵化鏈烯基和鹵化烷氧基、羧基、羥基、氨基、硝基、氰基和鹵素。
22．如權利要求21所述的化合物或其藥用鹽或酯，其特征在于，它們具有式(Ⅲb)結構 式中，R29和R30是低級烷基或者連接成5或6元雜環，Q1、Q2、Q3和Q4獨立地選自氫、羥基、羧基、烷氧基、烷基、鹵素、氨基和烷基取代的氨基。
23．治療雌激素依賴性障礙的方法，它包括給予患者以治療有效量的權利要求1的化合物。
24．如權利要求23所述的方法，其中，所述雌激素依賴性障礙是乳房癌。
25．如權利要求23所述的方法，其中，所述雌激素依賴性障礙是子宮癌。
26．治療非雌激素依賴性癌的方法，它包括給予患者以治療有效量的權利要求1的化合物。
27．如權利要求26所述的方法，其中，所述癌是多重耐藥性的。
28．增加哺乳動物骨質的方法，它包括給予哺乳動物以增加骨質有效量的權利要求1的化合物。
29．減少哺乳動物骨質損失的方法，它包括給予哺乳動物以抑制骨質損失有效量的權利要求1的化合物。
30．降低哺乳動物血清中的膽固醇的方法，它包括給予哺乳動物以降低血清膽固醇有效量的權利要求1的化合物。
31．抑制肺動脈高血壓的方法，它包括給予患者以治療有效量的權利要求1的化合物。
32．抑制皮膚萎縮的方法，它包括預防性地給予絕經后的婦女以有效量的權利要求1的化合物。
33．抑制陰道萎縮的方法，它包括預防性地給予絕經后的婦女以有效量的權利要求1的化合物。
34．抑制雌激素依賴性的CNS障礙的方法，它包括預防性地給予絕經后的婦女以有效量的權利要求1的化合物。
35．對哺乳動物的骨質疏松癥進行治療的方法，它包括給予哺乳動物以治療有效量的權利要求1的化合物。
36．抑制絕經后的婦女的CNS障礙的方法，它包括給予絕經后的婦女以治療有效量的權利要求1的化合物。
37．治療雌激素依賴性障礙的方法，它包括給予患者以治療有效量的具有以下結構式的化合物。
38．治療雌激素依賴性障礙的方法，它包括給予患者以治療有效量的具有以下結構式的化合物。
39．改進的透皮給予具有1，3，5-雌三烯核的甾類藥物以得到其有效的血濃度的方法，它包括(a)給予11-硝酸酯衍生物形式的藥物和(b)將所述藥物以不含有皮膚滲透促進劑的組合物的形式釋放于皮膚或粘膜組織。
40．合成7α-甲基雌酮的方法，它包括將7α-甲基雄甾-4-烯-3，17-二酮的酸性溶液與CuCl2接觸。
41．用于給予抗雌激素藥的藥學組合物，它包含治療有效量的權利要求1的化合物和藥用載體。
全文摘要
本發明提供一種新的抗雌激素化合物,它可用于治療各種障礙,尤其是雌激素依賴性障礙。較佳的化合物具有1,3,5－雌三烯核,在1,3,5－雌三烯核的C17位或C11位被取代,從而使化合物能有效地競爭性地阻止雌激素與其受體的結合。尤佳的化合物是17－去氧－1,3,5－雌三烯類。本發明還提供治療方法和藥學組合物。
文檔編號A61P5/32GK1291196SQ98813701
公開日2001年4月11日 申請日期1998年12月23日 優先權日1997年12月24日
發明者田辺正人, R·H·彼得斯, 趙張婉如, 鐘靈 申請人:思研(Sri)國際顧問與咨詢公司