利巴韋林口服固體劑型及其制備方法

專利名稱：利巴韋林口服固體劑型及其制備方法
背景技術：
本發明涉及包含利巴韋林壓縮組合物的口服固體劑型及其制備方法。本發明利巴韋林壓縮組合物的優點是，具有高堆積密度和令人驚奇的快速崩解和溶解速度，并且含有具有一致物理特征、可自由流動的、基本上不含其它多晶型物的利巴韋林。
利巴韋林是抗病毒劑，通常是與α-2b干擾素聯合給藥來治療患有慢性丙型肝炎的患者。
在加拿大，ICN Pharmaceuticals生產并銷售商品名為VirazoleTM膠囊的利巴韋林200mg膠囊。用于生產Virazole膠囊中利巴韋林組合物的利巴韋林是不能自由流動的粉末，其具有0．320-0．449g／ml的低且可變的堆積密度。200mg膠囊的均勻填裝需要堆積密度至少為0．6g／ml的利巴韋林組合物。下面這種情況是可取的，即利巴韋林組合物具有至少為0．6g／ml的一致高堆積密度以填充任何膠囊，并在膠囊填充操作期間、尤其是使用以超過20，000個膠囊／小時的填充速度運轉的高速膠囊填充裝置時防止在膠囊殼中出現過度重量差異和過度填充。
將利巴韋林制劑干壓縮是解決該問題的有吸引力的途徑，只要在壓縮操作期間產生的熱不導致形成利巴韋林多晶型物即可，因為形成利巴韋林多晶型物不能通過衛生認證機構的認定。
在滿足溶解規格(需要在30分鐘內在水中溶解80％利巴韋林)方面，Virazole膠囊表現出不一致。該Virazole組合物的崩解時間通常在20分鐘左右。
本領域需要堆積密度為至少0．6g／ml、并且具有改善的溶解速度和減少的崩解時間的利巴韋林組合物。還需要將利巴韋林組合物壓縮以達到這種高堆積密度，同時將利巴韋林保持在基本上不含多晶型物的物理狀態。
發明簡述本發明提供了包含可迅速溶解的利巴韋林壓縮組合物的口服固體劑型，所述利巴韋林組合物包含利巴韋林和可藥用崩解劑，其中所述組合物在干壓縮后具有至少約0．6g／ml的堆積密度，并且在約30分鐘內有80％(按重量計)以上的利巴韋林溶解在水中。
本發明還提供了可迅速溶解的利巴韋林壓縮組合物，其中所述組合物含有(a)抗病毒有效量的利巴韋林；(b)有效量的至少一種選自下述物質的填充劑無水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、預凝膠化的淀粉、磷酸氫鈣二水合物、硫酸鈣二水合物、和硫酸鈣三水合物；(c)有效量的選自下述物質的可藥用崩解劑交聯羧甲基纖維素鈉、羥乙酸淀粉鈉、玉米淀粉、預凝膠化淀粉、羧甲基纖維素鈉、土豆淀粉、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、交聯聚乙烯吡咯烷酮、硅酸鎂鋁、膨潤土、藻酸和藻酸鹽；和(d)有效量的選自下述物質的潤滑劑硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、滑石、丙二醇、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000和硬脂酸；其中該壓縮組合物的堆積密度為至少約0．6g／ml。
在優選的實施方案中，本發明還提供了可迅速溶解的利巴韋林壓縮組合物，其中所述組合物含有下述組分組分 mg利巴韋林USP 150．0-250．0乳糖一水合物NF30．0-50．0微晶纖維素NF 37．5-62．5交聯羧甲基纖維素鈉NF 4．5-7．5硬脂酸鎂NF 2．25-5．0其中該壓縮組合物的堆積密度為至少約0．6g／ml。
在優選的實施方案中，本發明提供了可迅速溶解的利巴韋林壓縮組合物，其中所述組合物含有下述組分組分 mg利巴韋林USP 200．0乳糖一水合物NF 40．0微晶纖維素NF 50．0交聯羧甲基纖維素鈉NF 6．0硬脂酸鎂NF4．0
其中該壓縮組合物的堆積密度為至少約0．6g／ml；并且利巴韋林基本上不含利巴韋林多晶型物。
另一方面，本發明提供了制備可迅速溶解的利巴韋林壓縮組合物的方法，所述方法包括下述步驟(a)將抗病毒有效量的利巴韋林、有效量的可藥用崩解劑、和有效量的至少一種填充劑混合長至足以形成均勻混合物的時間；(b)將步驟(a)均勻混合物在約50-約75kN的壓縮力下壓縮長至足以產生可接受壓縮物的時間，其中利巴韋林基本上不含多晶型物；和(c)將步驟(b)可接受壓縮物與有效量的潤滑劑混合長至足以產生可迅速溶解的利巴韋林壓縮組合物的時間。
發明詳述我們驚奇地發現，我們可一致地生產出能始終滿足并超過需要在30分鐘內在水中溶解80％利巴韋林的溶解規格的均勻利巴韋林組合物；在本發明利巴韋林壓縮組合物中，在15分鐘內始終有約90％利巴韋林溶解在水中，并且在30分鐘內有約100％利巴韋林溶解在水中。本發明利巴韋林組合物的崩解時間降至不到10分鐘，而Virazole膠囊組合物是在20分鐘內崩解。(參見表1)將本發明利巴韋林組合物混合并在約50-約70千牛頓(“kN”)的壓縮力下流過滾筒式壓縮機，其中壓縮時間是長至足以產生可接受壓縮物的時間。本說明書所用“可接受壓縮物”是指，均勻的、幾乎完全無(即95％以上無)分層和剝落、并且基本上不含利巴韋林多晶型物的、呈帶狀的壓縮物。50-約70kN的壓縮力可一致地產生可接受壓縮物。通常合適的轉動速度和滾動速度(在Fitzpatrick滾筒／壓縮機)包括(1)40轉／分鐘(“RPM”)的轉動速度和10 RPM的滾動速度；(2)30 RPM的轉動速度和7 RPM的滾動速度；和(3)22 RPM的螺旋轉動速度和5 RPM的滾動速度。不能從這些結果推斷出任何確定的轉動速度和滾動速度的范圍。然而，我們已經發現，通過將壓縮力維持在約50-約75kN，可一致地獲得可接受壓縮物。將壓縮物碾磨，與潤滑劑混合，并且所得利巴韋林組合物的堆積密度為至少0．6g／ml，優選為相當高，例如為約0．75-約0．85g／ml的范圍。本發明利巴韋林壓縮組合物令人驚奇地具有基本上一致的物理和化學特征，并且本發明利巴韋林壓縮組合物中的利巴韋林基本上不含利巴韋林多晶型物，即通過示差掃描量熱法測定發現，在本發明利巴韋林壓縮組合物中沒有任何多晶型變化的跡象。考慮到在壓縮步驟期間產生的通常會導致生成多晶型物的大量熱，該結果尤其令人吃驚。
本發明可迅速溶解的利巴韋林組合物是穩定的，已經經歷過3個凍熔循環，而對物理外觀、堆積密度、溶解和崩解速度都無任何不利影響。
通常合適的崩解劑包括與利巴韋林在化學和物理方面相容的可藥用崩解劑；這些崩解劑優選選自交聯羧甲基纖維素鈉、羥乙酸淀粉鈉、玉米淀粉、預凝膠化淀粉、羧甲基纖維素鈉、土豆淀粉、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、交聯聚乙烯吡咯烷酮、硅酸鎂鋁、膨潤土、藻酸和藻酸鹽。
崩解劑在本發明利巴韋林組合物中適用的有效量是約1．0％-約3．0％、優選為約1．5％-約2．5％、最優選為約2．0％，其中所述百分比是按本發明利巴韋林組合物的總重量計的。優選的崩解劑是交聯羧甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮或它們的混合物。最優選的崩解劑是交聯羧甲基纖維素鈉。
通常合適的潤滑劑包括可用于增強利巴韋林組合物在壓縮后的流動性并防止粘著、而且與利巴韋林在化學和物理方面相容的所有可藥用固體或液體潤滑劑。
通常合適的潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、滑石、丙二醇、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000和硬脂酸。
潤滑劑在本發明利巴韋林組合物中適用的有效量是約0．75％-約2．0％、優選為約1．0％-約1．7％、最優選為約1．3％，其中所述百分比是按本發明利巴韋林組合物的總重量計的。優選的潤滑劑是硬脂酸鎂。
通常合適的填充劑包括能給出粉末狀利巴韋林組合物體積并且與利巴韋林在物理和化學方面相容的所有可藥用填充劑；優選的填充劑選自無水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、預凝膠化的淀粉、磷酸氫鈣二水合物、硫酸鈣三水合物、和硫酸鈣二水合物。
在本發明利巴韋林組合物中一般使用兩種填充劑。填充劑在本發明利巴韋林組合物中適用的有效量是約20％-約40％(重量)、優選為約25％-約35％(重量)、最優選為約30％(重量)，其中所述百分比是按本發明利巴韋林組合物的總重量計的。其中一種優選的填充劑是乳糖一水合物，其含量一般是占本發明利巴韋林組合物總重量的約10％-約15％、更優選約13％-約14％。另一種優選的填充劑是微晶纖維素，其含量一般是占本發明利巴韋林組合物總重量的約10％-約20％、更優選約12％-約18％、最優選約16％-約17％。
本發明所用術語“堆積密度”是表示，“拍打”、通常是用機械裝置拍打后達到在圓柱體中測定的極限體積的粉末的測定質量；堆積密度一般是以質量(克)除以體積(毫升)來記錄。堆積密度是依據在USP 23，NF 18，增補6，(1997)，第3768頁中的方法&#60616&#62中描述的方法測定的。本發明口服利巴韋林組合物的堆積密度為至少0．6g／ml，當使用在300mg本發明優選組合物中含有200mg利巴韋林的膠囊時，該堆積密度是有利的。
本發明口服利巴韋林組合物的堆積密度通常為約0．75g／ml-約0．85g／ml。
雖然是用200mg利巴韋林強度的膠囊或片劑來描述本發明可迅速溶解的利巴韋林組合物，但是可使用其它強度例如300或400mg利巴韋林，而不會背離本發明。
利巴韋林(1600-1200mg，作為單日劑量或均分日劑量例如600mg QD或600mg BID或400mg TID)正在臨床試驗中與皮下注射的α-2b干擾素(3百萬國際單位，每周給藥3次(TIW))聯合使用來治療患有慢性丙型肝炎的患者。因此，本說明書所用術語“抗病毒有效量的利巴韋林”是表示，用來與α-2b干擾素聯合使用來治療慢性丙型肝炎患者、能提供600-1200mg／天、優選800-1200mg／天或1000-1200mg／天利巴韋林的利巴韋林劑量，例如200mg、300mg或400mg配制成片劑或膠囊的利巴韋林。本發明利巴韋林組合物可填裝在膠囊中或壓制成片。
生產操作步驟常規生產操作步驟(1)將利巴韋林、一種或多種填充劑和崩解劑置于合適的雙錐式混合機中。
(2)將步驟1裝料混合長至足以形成均勻混合物的時間。
(3)如果步驟(2)混合物含有結塊的話，選擇性地將該混合物流過合適的設置為中速的造粒碾磨機，以提供不含結塊的混合物。
(4)將步驟2或3碾磨的均勻混合物流過裝配有用于篩選的振蕩器的合適滾筒／壓縮器，并且在約50-約70kN的壓縮力下運轉長至足以產生可接受壓縮物的時間。
(5)將步驟(4)壓縮篩選的混合物合并，并將所述混合物置于步驟(1)所用混合機中。
(6)將潤滑劑加到步驟(5)混合物中，并混合長至足以形成均勻混合物的時間。
(7)將步驟(6)均勻混合物填裝在膠囊中。
采用實施例1或2配方制備大批量膠囊制劑。操作步驟1．將利巴韋林、微晶纖維素、乳糖一水合物、和交聯羧甲基纖維素鈉置于具有適當體積的合適的雙錐式混合機中。2．將步驟(1)裝料混合10-15分鐘、優選約15分鐘。卸出形成的混合物置于具有塑料襯里的容器中a。3．選擇性地將步驟(2)混合物流過設置為中速的適當造粒碾磨機，其中向前沖擊的錘頭裝配有No．6目篩網。(該步驟是選擇性的，并且如果步驟(2)混合物不含結塊的話，該步驟可省去)4．將步驟2或3碾磨的混合物流過合適的滾筒／壓縮機例如裝配有用于篩選的振蕩器的Bepex或Fitzpatrick滾筒式壓縮機。將該滾筒式壓縮機在約50-約75kN的壓縮力下運轉長至足以產生可接受壓縮物的時間。(可接受壓縮物通常是通過將步驟(3)碾磨混合物流過一次壓縮機制得的。之后將該壓縮材料直接裝到裝配有16目篩網的振蕩式碾磨機中)。5．將步驟4壓縮篩選的混合物合并，并把該混合物置于步驟1所用混合機中。混合10分鐘。從該混合物中取樣，以進行堆積密度和篩分析測試。6．將硬脂酸鎂加到步驟5混合物中，并混合約3分鐘或長至足以形成均勻混合物的時間。7．用適當的高速膠囊填裝裝置例如Zanasi AZ40或H&K 1500，將步驟6均勻混合物填裝到No．1白色不透明的兩件拼合式硬明膠膠囊中。8．用回轉刷膠囊磨光機，例如裝配有空膠囊排除器的Key Turbo-Kleen CP-300將填裝的膠囊磨光和除塵。
腳注a．分析步驟(2)混合物的混合均勻性。然后根據該分析，確定出10-15分鐘的混合時間足以產生可接受混合均勻性。
利巴韋林具有誘變和致畸作用，因此必須采取適當的預防措施來確保生產人員的安全。
下述實施例舉例說明了本發明，但不是對本發明的限制。
實施例1可采用上述生產操作來混合、壓縮、和碾磨下述組合物組分mg利巴韋林USP 150．0-250．0乳糖一水合物NF 30．0-50．0微晶纖維素NF 37．5-62．5交聯羧甲基纖維素鈉NF 4．5-7．5硬脂酸鎂NF2．25-5．0其中該壓縮組合物的堆積密度為至少0．6g／ml。
實施例2采用實施例1的操作來制備下述組合物組分mg利巴韋林USP 200．0乳糖一水合物NF140．0微晶纖維素NF 50．0交聯羧甲基纖維素鈉NF6．0硬脂酸鎂NF 4．0共300堆積密度為0．77g／ml。
(1)優選將乳糖一水合物NF噴霧干燥。
將該組合物填裝到膠囊中，記錄下了下述溶解值
％(按重量計)利巴韋林％(按重量計)溶解的利巴韋林時間(分鐘)平均值 范圍1599 (93-103)30101(98-103)45101(98-104)60102(99-104)依據在USP 23，NF-18，方法&#60711&#62中描述的方法，使用USP籃在100 RPM在900ml蒸餾水中測定實施例2制劑的12個膠囊。
通過示差掃描量熱法(USP 23，NF-18，增補6，方法&#60891&#62，1997)測定，結果發現實施例2制劑沒有表現出任何指示利巴韋林中多晶型變化的跡象。
實施例2制劑的崩解時間如表1所示；膠囊在7-9分鐘內崩解。
測定凍融循環對實施例2膠囊制劑的影響。將膠囊進行3個凍熔循環。前兩個凍融循環持續24小時。最后一個凍融循環是72小時，然后在室溫24小時。
進行物理觀測、崩解和溶解測試。與起初的測試結果相比，在物理外觀、崩解時間和溶解速度方面沒有任何顯著變化。
％(按重量計)溶解的利巴韋林％(按重量計)溶解的利巴韋林時間(分鐘)膠囊平均值 范圍1593(84-100)3096(89-100)4596(86-101)6096(86-101)在實施例2利巴韋林組合物的堆積密度、溶解或崩解速度方面基本上沒有觀察到任何變化。
實施例3下述組合物代表一般的Virazole 200mg膠囊(未壓縮)的組分組分 mg利巴韋林USP 200．0噴霧干燥的乳糖一水合物NF 46．0微晶纖維素NF 50．0硬脂酸鎂NF4．0膠囊填充重量 300．0膠囊大小 No．1膠囊類型 白色不透明表1實施例2和3的迅速溶解型利巴韋林組合物的溶解和崩解結果比較A．溶解％(按重量計)溶解的利巴韋林時間壓縮的利巴韋林1Virazole組合物215918430989645996099B．崩解3產品 崩解時間(分鐘)本發明實施例2利巴韋林壓縮組合物6-8實施例3 Virazole組合物 ～201．依據在USP 23，NF-18，方法&#60711&#62，1995中描述的方法，使用USP籃在100 RPM在900ml蒸餾水中測定實施例2制劑的12個膠囊。2．使用實施例3的Virazole未壓縮組合物。3．依據在USP 23，NF-18，方法&#60701&#62，1995中描述的方法，在USP裝置中測定6個膠囊。
可在不背離本發明范圍的情況下對本發明進行一些其它改變。例如，可將一部分交聯羧甲基纖維素鈉用聚乙烯吡咯烷酮替代來改變實施例1或2制劑，并且可將由此形成的組合物壓制成片。
權利要求
1．包含可迅速溶解的利巴韋林壓縮組合物的口服固體劑型，所述利巴韋林組合物包含利巴韋林和可藥用崩解劑，其中所述組合物具有至少約0．6g／ml的堆積密度，并且在約30分鐘內有約80％重量以上的利巴韋林溶解在水中。
2．可迅速溶解的利巴韋林壓縮組合物，其中所述組合物包含(a)抗病毒有效量的利巴韋林；(b)有效量的至少一種選自下述物質的填充劑無水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、預凝膠化的淀粉、磷酸氫鈣二水合物、硫酸鈣二水合物、和硫酸鈣三水合物；(c)有效量的選自下述物質的可藥用崩解劑交聯羧甲基纖維素鈉、羥乙酸淀粉鈉、玉米淀粉、預凝膠化淀粉、羧甲基纖維素鈉、土豆淀粉、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、交聯聚乙烯吡咯烷酮、硅酸鎂鋁、膨潤土、藻酸和藻酸鹽；和(d)有效量的選自下述物質的潤滑劑硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、滑石、丙二醇、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000和硬脂酸；其中該壓縮組合物的堆積密度為至少約0．6g／ml。
3．權利要求1的口服固體劑型，其中所述組合物包含200-400mg利巴韋林。
4．可迅速溶解的利巴韋林壓縮組合物，其中所述組合物含有下述組分組分mg利巴韋林USP150．0-250．0乳糖一水合物NF 30．0-50．0微晶纖維素NF37．5-62．5交聯羧甲基纖維素鈉NF 4．5-7．5硬脂酸鎂NF 2．25-5．0其中該壓縮組合物的堆積密度為至少約0．6g／ml。
5．任一前述權利要求的口服固體劑型，其中所述崩解劑是交聯羧甲基纖維素鈉或聚乙烯吡咯烷酮或它們的混合物。
6．任一前述權利要求的可迅速溶解的利巴韋林壓縮組合物，其中利巴韋林基本上不含利巴韋林多晶型物。
7．權利要求4的可迅速溶解的利巴韋林壓縮組合物，其中在約30分鐘內有約80％重量以上的利巴韋林溶解在水中。
8．權利要求4的可迅速溶解的利巴韋林壓縮組合物，其中所述組合物的崩解時間小于約10分鐘。
9．權利要求4的可迅速溶解的利巴韋林壓縮組合物，其中所述組合物的堆積密度為約0．75g／ml-約0．85g／ml。
10．任一前述權利要求的可迅速溶解的利巴韋林壓縮組合物，其中所述組合物是片劑或膠囊。
11．制備可迅速溶解的利巴韋林壓縮組合物的方法，所述方法包括下述步驟(a)將抗病毒有效量的利巴韋林、有效量的可藥用崩解劑、和有效量的至少一種填充劑混合長至足以形成均勻混合物的時間；(b)將步驟(a)均勻混合物在約50-約75kN的壓縮力下壓縮長至足以產生可接受壓縮物的時間，其中利巴韋林基本上不含多晶型物；和(c)將步驟(b)可接受壓縮物與有效量的潤滑劑混合長至足以產生均勻的、可迅速溶解的利巴韋林壓縮組合物的時間。
12．權利要求11的方法，其中所述可迅速溶解的利巴韋林壓縮組合物的堆積密度為至少約0．60g／ml，優選為約0．75g／ml-約0．85g／ml。
13．權利要求11的方法，其中在約30分鐘內有約80％以上的可迅速溶解的利巴韋林壓縮組合物溶解在水中，優選在約15分鐘內有約90％以上的可迅速溶解的利巴韋林壓縮組合物溶解在水中。
14．權利要求11的方法，其中所述至少一種填充劑選自無水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、預凝膠化的淀粉、磷酸氫鈣二水合物、硫酸鈣二水合物、和硫酸鈣三水合物。
15．權利要求11的方法，其中所述崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、羥乙酸淀粉鈉、玉米淀粉、預凝膠化淀粉、羧甲基纖維素鈉、土豆淀粉、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、交聯聚乙烯吡咯烷酮、硅酸鎂鋁、膨潤土、藻酸和藻酸鹽。
16．權利要求1的方法，其中所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、滑石、丙二醇、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000和硬脂酸。
17．可迅速溶解的利巴韋林壓縮組合物，其中所述組合物含有下述組分組分 mg利巴韋林USP 200．0乳糖一水合物NF 40．0微晶纖維素NF 50．0交聯羧甲基纖維素鈉NF 6．0硬脂酸鎂NF4．0其中該壓縮組合物的堆積密度為至少約0．6g／ml；利巴韋林基本上不含利巴韋林多晶型物；并且在約30分鐘內有約80％重量以上的該壓縮組合物溶解在水中。
18．權利要求17的可迅速溶解的利巴韋林壓縮組合物，其中所述組合物是膠囊。
19．權利要求17的可迅速溶解的利巴韋林壓縮組合物，其中在約15分鐘內有約90％重量以上的該壓縮組合物溶解在水中。
20．權利要求17的可迅速溶解的利巴韋林壓縮組合物，其中所述組合物的堆積密度為約0．75g／ml-約0．85g／ml。
全文摘要
本發明公開了包含利巴韋林壓縮組合物的口服固體劑型,其中所述組合物具有至少0.6g/ml的高堆積密度、以及令人驚奇的快速崩解和溶解速度,并且利巴韋林基本上不含利巴韋林多晶型物,本發明還公開了制備所述固體劑型的方法。
文檔編號A61P31/12GK1283117SQ98812485
公開日2001年2月7日 申請日期1998年12月21日 優先權日1997年12月22日
發明者S·M·利波維茨, E·I·斯圖帕克, I·A·肖德賴, W·A·瓦迪諾, F·E·波文 申請人:先靈公司