用作神經(jīng)氨酸酶抑制劑的取代環(huán)戊烷和環(huán)戊烯化合物的制作方法

專利名稱：用作神經(jīng)氨酸酶抑制劑的取代環(huán)戊烷和環(huán)戊烯化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作神經(jīng)氨酸酶抑制劑的新型取代環(huán)戊烷和環(huán)戊烯化合物及其衍生物、用于預(yù)防、治療或減輕病毒、細(xì)菌和其它感染的含所述化合物的藥物組合物，及使用所述化合物的方法。本發(fā)明還涉及用于準(zhǔn)備本發(fā)明的新型取代環(huán)戊烷和環(huán)戊烯化合物的新型中間體或母體。
發(fā)明的背景盡管可得到信息財(cái)富，但流感仍是人類、低等哺乳動(dòng)物和鳥類的潛在怯難性疾病。一旦發(fā)生感染，無(wú)有效的疫苗，也無(wú)合用的療法。
流感病毒由單鏈RNA8個(gè)片段組成，依序包裝在病毒顆粒中。每個(gè)片段編碼一個(gè)主要病毒蛋白。復(fù)制復(fù)合物被包在由基質(zhì)蛋白和脂質(zhì)雙層組成的膜中。脂質(zhì)雙層中嵌著兩個(gè)表面糖蛋白刺突，即血凝素(HA)和神經(jīng)氨酸酶(NA)。所有病毒基因均已被克隆，表面糖蛋白的三個(gè)二維結(jié)構(gòu)已被確定。
流感病毒在兩個(gè)表面抗原HA和NA上持續(xù)發(fā)生變異，中和抗體即針對(duì)這兩個(gè)表面抗原。因此，疫苗和受治療者的天然免疫系統(tǒng)不是十分有效。目前致力于發(fā)現(xiàn)作用于病毒顆粒其它部位的潛在抗病毒劑。本發(fā)明涉及在抑制病毒表面NA酶上有用的新型化合物。
此外，很多其它生物體也攜帶NA。很多這種具有NA的生物體也是人和/或哺乳動(dòng)物的主要病原體，包括霍亂弧菌、產(chǎn)氣莢膜梭狀芽胞桿菌、肺炎鏈球菌、Arthrobacter sialophilas和其它病毒，如副流感病毒、流行性腮腺炎病毒、新城疫病毒、雞瘟病毒和仙臺(tái)病毒。本發(fā)明的化合物也針對(duì)這些生物體的抑制。
在病毒中，NA以四個(gè)大致呈球形的亞單位組成的四聚體和含疏水區(qū)的中央附著桿的形式存在，它借助該疏水區(qū)包埋在生物體的膜中。已提出NA有幾種作用。該酶催化末端唾液酸和鄰近糖殘基之間α-酮苷鍵的裂解。唾液酸的除去降低了粘性，使病毒與上皮細(xì)胞接近。NA還破壞宿主細(xì)胞上的HA受體，使子代病毒顆粒從感染細(xì)胞釋出。
研究表明，對(duì)于大多數(shù)流感病毒株而言，流感病毒神經(jīng)氨酸苷酶活性部位保持基本不變。例如，比較流感A亞型和流感B的序列顯示具有關(guān)鍵性結(jié)構(gòu)和功能作用的保守殘基。即使序列同源性僅約為30％，催化的殘基中很多是保守的。此外，確定了流感A和B神經(jīng)氨酸苷酶的三個(gè)二維結(jié)構(gòu)。病毒結(jié)構(gòu)的重疊表明活性部位明顯的結(jié)構(gòu)相似性。由于在目前已測(cè)序的所有已知的流感A神經(jīng)氨酸苷酶中活性部位氨基酸殘基是保守的，因此，基于神經(jīng)氨酸苷酶的三個(gè)二維結(jié)構(gòu)可設(shè)計(jì)出對(duì)流感A和/或B神經(jīng)氨酸苷酶的不同株均有效的抑制劑。
一般說(shuō)來(lái)，病毒進(jìn)出感染部位移動(dòng)被認(rèn)為是NA的作用。抑制神經(jīng)氨酸苷酶活性的化合物可保護(hù)個(gè)體免受感染和/或一旦感染則治愈個(gè)體。本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供用本發(fā)明的化合物治療和/或治愈病毒感染的方法。
已知神經(jīng)氨酸的類似物(如2-脫氧-2，3-二脫氫-N-乙酰神經(jīng)氨酸(DANA)及其衍生物)可體外抑制HA；但是，這些化合物在體內(nèi)是無(wú)活性的(Palese &Schulman，化學(xué)預(yù)防和上呼吸道病毒感染，第1卷(J.S.Oxford編著)，CRCPress，1977，第189-205頁(yè))。
Von Itzstein等描述了用作抗病毒劑的下式所示α-D-神經(jīng)氨酸的環(huán)己烷類似物及其藥物鹽 其中A在式(a)中為O，C或S，在式(b)中為N或C；R1為CO2H，PO3H2，NO2，SO2H，SO3H，四唑基-，CH2CHO，CHO或CH(CHO)2；R2為H，OR6，F(xiàn)，Cl，Br，CN，NHR6，SR6或CH2X，其中X為NHR6鹵素或OR6；R3和R3’為H，CN，NHR6，SR6，=NOR6，OR6，胍基，NR6；R4為NHR6，SR6，OR6，CO2R6，NO2，C(R6)3，CH2CO2R6，CH2NO2或CH2NHR6；
R5為CH2YR6，CHYR6CH2YR6或CHYR6CHYR6CH2YR6R6為H，?；?，烷基，烯丙基或芳基；Y為O，S，NH，或H。
此外，美國(guó)專利No.5，453，533提示某些苯衍生物可作為流感病毒神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑，美國(guó)專利No.5，602，277中公開了其它各種類型。Yamamoto等在“對(duì)神經(jīng)氨酸苷酶具有抑制活性的唾液酸異構(gòu)體的合成”一文(Tertrahedron Letters，Vol.33，No.39，pp.5791-5794，1992)中描述了對(duì)神經(jīng)氨酸苷酶具有抑制活性的各種唾液酸異構(gòu)體。Gilead sciences，Inc.的WO96/26933描述了可能作為神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑的六元環(huán)化合物。
但是，這些文獻(xiàn)無(wú)一揭示本發(fā)明的環(huán)戊烷和環(huán)戊烯衍生物。
發(fā)明的概述本發(fā)明的一個(gè)方面涉及下式所示化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中U為CH，O或S；Z為-C(R2)(R3)，-CH-N(R2)(R3)，C(R3)[(CH2)nR2]，CH-C(R3)(R8)(CH2)nR2，C[(CH2)nR2]-[CH(R3)(R8)]，C[(R3)][CH[(CH2)nR2](R8)]；R1為H，(CH2)nOH，(CH2)nNH2，(CH2)nNR10R11，(CH2)nOR11，(CH2)nSR11或(CH2)n鹵素；R9為(CH2)nCO2H，(CH2)nSO3H，(CH2)nPO3H2，(CH2)nNO2，CH(SCH3)3，其酯或鹽；或R1R9在一起代表=O，或 R2為H，NHC(O)R5，NHC(S)R5，NHSO2R5，C(O)NHR5，SO2NHR5，CH2S(O)R5，或CH2SO2R5；
R3和R8各自為H，(CH2)nC(O)R10，(CH2)nCO2R10，(CH2)mOR10，CH(OR10)CH(R10)m，C(O)N(R10)m，C(O)N(OR10)R10，(CH2)nN(R10)m，CH(R10)m，(CH2)n(R10)m，CH2CH(OR10)CH2OR10，CH(OR10)CH(OR10)CH2OR10，CH2OR10，CH(OR10)CH2NHR10，CH2CH(OR10)CH2NHR10，CH(OR10)CH(OR10)CH2NHR10，C(=NR10)N(R10)m，NHR10，NHC(=NR10)N(R10)m，(CH2)m-X-W-Y，CH2CH(X-W-Y)CH2OR10，CH(X-W-Y)CH(OR10)CH2OR10，CH(X-W-Y)CH2(OR10)，CH(OR10)CH(X-W-Y)CH2OR10，CH(OR10)CH2(X-W-Y)，CH2CH(X-W-Y)CH2NHR10，CH(X-W-Y)CH(OR10)CH2NHR10，CH(X-W-Y)CH2(NHR10)，CH(OR10)CH(X-W-Y)CH2NHR10或CH(NHR10)CH2(X-W-Y)；條件為R2，R3和R8中至少一個(gè)不是H；R4為H，(CH2)nOH，(CH2)nOR11，(CH2)nOC(O)R11，(CH2)nNHC(NR11)NHR11，(CH2)nNR10R11，(CH2)nNH2，(CH2)nC(=NH)(NH2)，(CH2)nNHC(=NR11)NH2，(CH2)nNHC(=NR7)NH2，(CH2)nCN，(CH2)nN3，C(=NH)NH2，C(NR7)NH2或C(NR11)NH2；R5為H，低級(jí)烷基，環(huán)烷基，鹵素取代的烷基，芳基，取代芳基或CF3；R7為H，(CH2)nOH，(CH2)nCN，(CH2)nNH2或(CH2)nNO2；R10為H，低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，支鏈烷基，環(huán)烷基，(CH2)n芳香基，(CH2)n取代芳香基，或當(dāng)m為2時(shí)兩個(gè)R10基可互連形成N取代的雜環(huán)，或其它五元或六元雜環(huán)；R11為低級(jí)烷基，支鏈烷基，(CH2)m芳香基，SO2R10，C(O)R10，或(O)OR10；R12和R13為H，(CH2)nOH，(CH2)nNH2，(CH2)nNR10R11，(CH2)nOR11，(CH2)nF，(CH2)nOC(O)R11，(CH2)nNHC(O)R11或X-W-Y；m為1或2；n為0-4；p為0或1；X為O，S，CH2或NH；W為1-100個(gè)原子的鏈形成的間隔基，還可任選地包含取代的碳和/或氮原子，可任選地包含氧原子或硫原子；及Y為H，OH，SH，NH2，CH=O，CH=CH2，CO2H，CONHNH2，或這些末端官能團(tuán)的一種保護(hù)形式。
本發(fā)明還涉及用于抑制流感病毒神經(jīng)氨酸苷酶的組合物，包含藥學(xué)上可接受的載體和抑制流感病毒神經(jīng)氨酸苷酶有效量的上面所定義的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及抑制流感病毒的方法，包括對(duì)需要的患者給予抑制流感病毒神經(jīng)氨酸苷酶有效量的上面所定義的化合物。
本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及治療流感病毒感染的方法，包括對(duì)需要治療的患者給予抑制流感病毒神經(jīng)氨酸苷酶有效量的上面所定義的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及下式表示的中間體、其酯或其鹽 其中R4和R9定義如上；且 其中R14各自為H，O，(CH2)nCO2H，(CH2)nSO3H，(CH2)nPO3H2，(CH2)nNO2，CH(SCH3)3， 條件為R14中至少一個(gè)為H，R3和R4定義如上。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式和各種方式本發(fā)明的一個(gè)方面涉及下式所示化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中U為CH，O或S；Z為-C(R2)(R3)，-CH-N(R2)(R3)，C(R3)[(CH2)nR2]，CH-C(R3)(R8)(CH2)nR2，C[(CH2)nR2]-[CH(R3)(R8)]，C[(R3)][CH[(CH2)nR2](R8)]；R1為H，(CH2)nOH，(CH2)nNH2，(CH2)nNR10R11，(CH2)nOR11，(CH2)nSR11或(CH2)n鹵素；R9為(CH2)nCO2H，(CH2)nSO3H，(CH2)nPO3H2，(CH2)nNO2，CH(SCH3)3，其酯或鹽；或R1R9在一起代表=O，或 R2為H，NHC(O)R5，NHC(S)R5，NHSO2R5，C(O)NHR5，SO2NHR5，CH2S(O)R5，或CH2SO2R5；R3和R8各自為H，(CH2)nC(O)R10，(CH2)nCO2R10，(CH2)mOR10，CH(OR10)CH(R10)m，C(O)N(R10)m，C(O)N(OR10)R10，(CH2)nN(R10)m，CH(R10)m，(CH2)n(R10)m，CH2CH(OR10)CH2OR10，CH(OR10)CH(OR10)CH2OR10，CH2OR10，CH(OR10)CH2NHR10，CH2CH(OR10)CH2NHR10，CH(OR10)CH(OR10)CH2NHR10，C(=NR10)N(R10)m，NHR10，NHC(=NR10)N(R10)m，(CH2)m-X-W-Y，CH2CH(X-W-Y)CH2OR10，CH(X-W-Y)CH(OR10)CH2OR10，CH(X-W-Y)CH2(OR10)，CH(OR10)CH(X-W-Y)CH2OR10，CH(OR10)CH2(X-W-Y)，CH2CH(X-W-Y)CH2NHR10，CH(X-W-Y)CH(OR10)CH2NHR10，CH(X-W-Y)CH2(NHR10)，CH(OR10)CH(X-W-Y)CH2NHR10或CH(NHR10)CH2(X-W-Y)；條件為R2，R3和R8中至少一個(gè)不是H；R4為H，(CH2)nOH，(CH2)nOR11，(CH2)nOC(O)R11，(CH2)nNHC(NR11)NHR11，(CH2)nNR10R11，(CH2)nNH2，(CH2)nC(=NH)(NH2)，(CH2)nNHC(=NR11)NH2，(CH2)nNHC(=NR7)NH2，(CH2)nCN，(CH2)nN3，C(=NH)NH2，C(NR7)NH2或C(NR11)NH2；R5為H，低級(jí)烷基，環(huán)烷基，鹵素取代的烷基，芳基，取代芳基或CF3；R7為H，(CH2)nOH，(CH2)nCN，(CH2)nNH2或(CH2)nNO2；R10為H，低級(jí)烷基，低級(jí)亞烷基，支鏈烷基，環(huán)烷基，(CH2)n芳香基，(CH2)n取代芳香基，或當(dāng)m為2時(shí)兩個(gè)R10基可互連形成N取代的雜環(huán)，或其它五元或六元雜環(huán)；R11為低級(jí)烷基，支鏈烷基，(CH2)m芳香基，SO2R10，C(O)R10，或(O)OR10；R12和R13為H，(CH2)nOH，(CH2)nNH2，(CH2)nNR10R11，(CH2)nOR11，(CH2)nF，(CH2)nOC(O)R11，(CH2)nNHC(O)R11或X-W-Y；m為1或2；n為0-4；p為0或1；
X為O，S，CH2或NH；W為1-100個(gè)原子的鏈形成的間隔基，還可任選地包含取代的碳和/或氮原子，可任選地包含氧原子或硫原子；及Y為H，OH，SH，NH2，CH=O，CH=CH2，CO2H，CONHNH2，或這些末端官能團(tuán)的保護(hù)形式。
本發(fā)明還涉及下式表示的中間體、其酯或其鹽 其中R4和R9定義如上；和 其中R14各自為H，O，(CH2)nCO2H，(CH2)nSO3H，(CH2)nPO3H2，(CH2)nNO2，CH(SCH3)3， 條件為R14中至少一個(gè)為H，R3和R4定義如上。
低級(jí)烷基包含1至約8個(gè)碳原子，較佳為1至約3個(gè)碳原子，可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和脂肪烴基。
合適的烷基的例子包括甲基、乙基和丙基。支鏈烷基的例子包括異丙基和叔丁基。合適的環(huán)脂基典型地具有3-8個(gè)碳原子，包括環(huán)戊基和環(huán)己基。芳香基即芳基，較佳為苯基或烷基取代的芳香基(芳烷基)，例如苯基C1-3烷基(如芐基)，或鹵素取代的芳基。
取代的環(huán)烷基的例子包括環(huán)上被典型地含有1-6個(gè)碳原子的烷基和/或羥基取代的典型地具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)脂基。通常有1或2個(gè)取代基。
酯典型地為具有1至約12個(gè)碳原子(較佳為1至約3個(gè)碳原子)的低級(jí)烷酯和含有6-14個(gè)碳原子的芳酯。烷酯可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和脂肪烴的酯。
某些烷酯的例子為甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、叔丁酯、環(huán)戊酯和環(huán)己酯。芳酯較佳為苯基或烷基取代的芳香酯(烷基芳基)，包括C1-3烷基取代的苯基，如芐基。低級(jí)亞烷基可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀不飽和脂肪烴基，含有2-8個(gè)碳原子，較佳為2-3個(gè)碳原子。亞烷基的例子為乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、異丙烯基、2-甲基-2-丙烯基和環(huán)戊烯基。
N-雜環(huán)的環(huán)上含有3-7個(gè)原子。雜環(huán)可被諸如低級(jí)烷基取代。合適的雜環(huán)基的例子為吡咯烷基、氮雜環(huán)丁基、哌啶基、3，4-二氫哌啶基、2-甲基哌啶基和2-乙基哌啶基。
合適的間隔基W包括(但不限于)線型肽、寡糖、多元醇、聚乙二醇基、烴基和與氧或硫原子或與羰基、酰氨基、脲或肼官能團(tuán)連接的烴基。間隔基W還可包括這些不同基團(tuán)的組合。間隔基可以是直鏈或支鏈。
合適的官能團(tuán)Y的保護(hù)基包括(但不限于)OH、SH、CO2H基團(tuán)的酯，NH2和CONHNH2基的氨基甲酸酯，及CH=O基的縮醛。
本說(shuō)明書所用的術(shù)語(yǔ)“烴基”包括飽和及不飽和直鏈或支鏈烴基，包括芳基，以及這些基團(tuán)的組合。
式(Ⅰ)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括從藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸、堿衍生的鹽。合適的酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、馬來(lái)酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、甲苯-p-磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、三氟乙酸和苯磺酸。
從合適的堿衍生的鹽包括來(lái)自諸如鈉和氨之類堿的鹽。
當(dāng)然可以理解，本發(fā)明的化合物涉及在分子的各種可能的原子上的所有旋光異構(gòu)體和立體異構(gòu)體。
本發(fā)明范圍內(nèi)一些特殊式子的例子如下 本發(fā)明用于如下類型化合物的命名系統(tǒng)為
有時(shí)，用α和β表示這些基團(tuán)互為反式。這些情況是在環(huán)戊烷環(huán)上有兩個(gè)以上取代基而僅兩個(gè)固定時(shí)。
在稠合環(huán)戊(d)異噁唑系統(tǒng)中，序號(hào)如下 本申請(qǐng)的某些特殊化合物和中間體的例子在如下實(shí)施例中加以鑒定實(shí)施例2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，97，98，99，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196，197，198，199，200，201，202，203，204，205，206，207，208和209。
下面的流程表示制備本發(fā)明化合物的方法。
流程1
流程2 流程3
流程4
流程5
流程6
流程7 流程8
流程9
45，46，53，54，62-64，72，73，76，77，80，81，84，85R= 47，55，56，65，66，74，78，82，86R= 48，57，67，75，79，83，87R= 49，58，68R= 50，59，69R= 51，60，70R= 52，61，71R= 53，55，62，65，72，76，80，84C-1＇上的異構(gòu)體A54，56-61，64，66-71，73-75，77-79，81-83，85-87C-1＇上的異構(gòu)體B63C-1＇上的異構(gòu)體A和B的混合物44，49，50，51，52，58，59，60，61在如下化合物中X=CH343，45，46，47，48，53，54，55，56，57，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83在如下化合物中X=C2H544，49，50，51，52，58，59，60，61
流程10 88-93C-1＇上的異構(gòu)體B
流程11 80，81，94，95，98，99，102，103R= 82，96，100，104R= 83，97，101，105R= 80，94，98，102C-1＇上的異構(gòu)體A81-83，96，97，99-101，103-105C-1＇上的異構(gòu)體B
流程12 92，106-108C-1＇上的異構(gòu)體B
流程13
流程14
流程15
流程16 184，189，194(-)X=Me，R= 185，190，195(-)X=Me，R= 186，191，196(-)X=Et，R= 187，192，197(-)X=Et，R= 188，193，198(-)X=Me，R= 199(-)R= 200(±)R=
流程17
流程18 此外，本發(fā)明的重要中間體化合物125-136可通過如下方法制得將下式所示環(huán)戊烯 與相應(yīng)的氧化腈(由異氰酸苯酯和硝基烷在三乙胺存在下或由氯肟和三乙胺制得)反應(yīng)，產(chǎn)生環(huán)戊(d)異噁唑系統(tǒng)。然后可將該產(chǎn)物在PtO2存在下在乙醇和HCl中氫化開環(huán)，形成相應(yīng)的氨基化合物。
制備本發(fā)明化合物的方法也可見于Chand等1998年5月13日申請(qǐng)的題為“取代的環(huán)戊烷和環(huán)戊烯化合物及某些中間體的制備”的美國(guó)專利No．60/085，252，該專利公開的內(nèi)容引入本文作為參考。
下面舉出非限制性實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明。
實(shí)施例1(±)4-疊氮環(huán)戊-2-烯-1-酮(2，流程1) 于攪拌下，向冷卻于0℃的疊氮化鈉(2.12g，32.6mmol)的DMF(15ml)溶液中滴加4-溴環(huán)戊-2-烯1-酮(1，3.5g，21.7mmol，用Depuy等.J.Org.Chem.29，3503，1964的方法制得)的DMF(5ml)溶液，歷時(shí)5分鐘。將反應(yīng)混合物于0℃攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(20ml)稀釋。反應(yīng)混合物用水(2×20ml)和鹽水(2×20ml)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾。濾液真空濃縮，得一油狀殘?jiān)?。用快速柱色譜法(硅膠，10-15％乙酸乙酯己烷溶液)提純，得到1.9g(71％)化合物2，為一油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ2.35(dd，J=18.6和2.4Hz，1H)，2.77(dd，J=18.6和6.6Hz，1H)，4.67(dd，J=4.9和2.6Hz，1H)，6.35(dd，J=5.6和1.5Hz，1H)，7.54(dd，J=5.5和2.4Hz，1H)。
實(shí)施例2(±)3β-[1’-乙酰氨基-1’-雙(乙氧基羰基)]甲基-4α-疊氮環(huán)戊-1-酮(3，流程1) 于氮?dú)庀?，向乙酰氨基丙二酸二乙?1.25g，5.7mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入新鮮切斷的金屬鈉(0.03g，1.4mmol)。室溫下將反應(yīng)液攪拌至全部金屬鈉溶解。將反應(yīng)混合物冷卻至-40℃，滴加化合物2(0.7g，5.7mmol)的乙醇(5ml)溶液。將反應(yīng)混合物于-40℃攪拌30分鐘，用三氟乙酸(0.1ml，1.4mmol)淬滅。真空除去溶劑，得到粗化合物3，為一白色固體。將此固體溶于乙酸乙酯，水洗，干燥和真空濃縮，將所得的固體從乙醚／己烷中結(jié)晶析出，得到1.29(63％)化合物3，為一白色固體，熔點(diǎn)121-122℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.26(t，J=7.2 Hz，3H)，1.29(t，J=7.2Hz，3H)，2.05(s，3H)，2.27(m，2H)，2.54(dd，J=18和8Hz，lH)，2.78(dd，J=18和8Hz，1H)，3.26(m，1H)，4.30(m，4H)，4.38(m，1H)，6.78(br s，1H)；IR(KBr)3331，2981，2107，1744，1605，1525cm-1;mS(ES+)341.2(100％，M+1)。元素分析計(jì)算值(C14H20N4O6)C，49.4l；H，5.92；N，16.46實(shí)測(cè)值 C，49.47；H，5.95；N，16.48實(shí)施例3(±)3 β-[1'-乙酰氨基-l'-雙(乙氧基羰基)]甲基-4α-叔丁氧基羰基氨基環(huán)戊-1-酮(4，流程1) 將化合物3(0.5g，1.5mmol)、二碳酸二叔丁酯(0．39g，1/77mmol)和10％Pd/C(0.14g)在乙酸乙酯(25ml)中的混合物于45psi下氫化l小時(shí)。濾去催化劑，濾液真空濃縮，得到粗化合物4。從乙醚／己烷中重結(jié)晶，得到0.28g(45％)化合物4，為一白色固體，熔點(diǎn)135-136℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.27(m，6H)，1.45(s，9H)，2.10(s，3H)，2.33(m，2H)，2.75(m，2H)，3.25(m，1H)，4.14(m，1H)，4.28(m，4H)，4.83(s，1H)，6.98(s，lH);IR(KBr)3365，2980，1739，1689，1519，1394，1275cm-1mS(CI-)413(10％，M-1)。元素分析計(jì)算值(C19H30N2O8)C，55.06；H，7.30；N，6.76實(shí)測(cè)值C，54.63；H，7.17；N，6.74實(shí)施例4(±)2-{3 β-[1'-乙酰氨基-1'-雙(乙氧基羰基)]甲基-4α-叔丁氧基羰基氨基-1-亞環(huán)戊基)-1，3-二噻烷(5，流程1) 于氮?dú)庀?，?℃的2-三甲基甲硅烷基-1，3-二噻烷(7.88g，41.5mmol)THF(100ml)混合物中滴加正丁基鋰(1.6m己烷溶液，28.6ml，45.7mmol)，0℃攪拌45分鐘。將陰離子冷卻至-40℃，滴加化合物4(4.3g，10.4mmol)的THF(50ml)溶液，反應(yīng)混合物于-40℃攪拌5小時(shí)，升溫至-20℃。用飽和NH4Cl(50ml)淬滅反應(yīng)，升溫至室溫，加入乙醚，分離有機(jī)層。水層用乙醚萃取(2×50ml)。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)和濃縮。所得的殘?jiān)每焖僦V法提純(硅膠，30-35％乙酸乙酯己烷溶液)，得到3.16g(59％)化合物5，為一無(wú)色油狀物，放置即固化，熔點(diǎn)66-68C。
1H NMR(CDCl3)δ1.26(m，6H)，1.44(s，9H)，2.05(s，3H)，2.11(m，2H)，2.22(m，2H)，2.84(m，5H)，2.98(m，2H)，3.77(m，1H)，4.23(m，4H)，4.85(d，1H)，6.95(br s，1H)；IR(KBr)3388，2979，2934，1743，1690，1512，1368，1242，1169 cm-1；mS(ES+)517.7(35％，M+1)。元素分析計(jì)算值(C23H36N2O7S2)C，53.47；H，7.02；N，5.42實(shí)測(cè)值 C，53.50；H，7.07；N，5.41實(shí)施例5(±)2-{3β-(1’-乙酰氨基-1’-羧基)甲基-4α-叔丁氧基羰基氨基-1-亞環(huán)戊基}-1，3-二噻烷(6，C-1’上的異構(gòu)體的混合物，流程1) 向化合物5(7.5g，14.53mmol)的乙醇(75ml)和水(25ml)溶液中加入1NNaOH(50.9ml，50.9mmol)，回流加熱2小時(shí)。用冰醋酸(4.6ml，76.3mmol)淬滅，溫和地回流加熱2小時(shí)。濾集所得固體，水洗，在甲苯回流溫度下真空干燥，得到1．63g(27％)化合物6，為一白色固體。濾液用乙酸乙酯萃取(3×100ml)，干燥(MgSO4)，過濾，將濾液真空濃縮，得到3.5g(58％)化合物6。從乙醇中重結(jié)晶，得到化合物6，為一白色固體，熔點(diǎn)174-176℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.35和1.36(two s，9H)，1.82(s，3H)，2.08(m，5H)，2.27(m，2H)，2.80(m，4H)，3.54(m，1H)，3.71(m，1H)，4.06(m，0.6H)，4.22(m，0.4H)，6.48(d，J=6Hz，0.6H)，6.98(m，0.4H)7.65(d，J=8Hz，1H)。NHAc碳原子上的異構(gòu)體比例(A和B)為3∶2；IR(KBr)3371，2977，1689，1530，1172cm-1。元素分析計(jì)算值 (C18H28N2O5S2.0.75H2O)C，50.27；H，6.91；N，6.51實(shí)測(cè)值 C，50.03；H，6.54；N，6.41實(shí)施例6(±)2-{3β-[1’-乙酰氨基-1’-[(N-甲氧基-N-甲基)氨基羰基]甲基]-4α-叔丁氧基羰基氨基-1-亞環(huán)戊基}-1，3-二噻烷(7，C-1’上的異構(gòu)體的混合物，流程1) 于0℃下，向化合物6(5.13g，12.33mmol)的THF(120ml)溶液中滴加氯甲酸甲酯(1．01ml，13.56mmol)和三乙胺(2.2ml，15.42mmol)，0℃攪拌45分鐘。將先攪拌過30分鐘的鹽酸N，0-二甲基羥胺(3.68g，37mmol)和三乙胺(7ml)的THF(25ml)溶液滴加到上述混合物中。將反應(yīng)混合物再于室溫下攪拌16小時(shí)。然后濃縮成殘?jiān)尤?.1 N NaOH(100m1)和乙酸乙酯(100ml)。收集有機(jī)層。水層再用乙酸乙酯萃取(2×75ml)。合并有機(jī)層并干燥(MgSO4)。過濾后，將濾液濃縮，所得殘?jiān)每焖僦V法提純{硅膠，90％乙酸乙酯的己烷溶液和25％(氯仿∶甲醇∶氫氧化銨(80∶18∶2))的二氯甲烷溶液}，得到4.2g(74％)化合物7，為一白色固體，熔點(diǎn)122-126℃。用乙醚-己烷重結(jié)晶制得分析樣品。
1H NMR(CDCl3)δ1.44(s，9×0.5H)，1.45(s，9×0.5H)，2.02(s，3×0.5H)，2.03(s，3×0.5H)，2.17(m，4H)，2.35(m，0.5H)，2.58(m，2H)，2.77(m，6H)，3.19(s，3×0.5H)，3.22(s，3×0.5H)，3.57(m，0.5H)，3.77(s，3×0.5H)，3.78(s，3×0.5H)，3.90(m，0.5H)，4.60(d，J=8Hz，0.5H)，4.89(br s，0.5H)，5.01(br s，0.5H)，5.16(m，0.5H)6.34(br s，0.5H)，6.89(br s，0.5H)。在NHAc碳原子上的異構(gòu)體的比例(A和B)為1∶1；IR(KBr)3341，3269，2978，2936，1715，1681，1653，1521，1156，1171cm-1。元素分析計(jì)算值(C20H33N3O5S2)C，52.26；H，7.24；N，9.14實(shí)測(cè)值 C，52.34；H，7.20；N，9.09實(shí)施例7(±)2-{3β-(1’-乙酰氨基-1’-甲?；?甲基-4α-叔丁氧基羰基氨基-1-亞環(huán)戊基}-1，3-二噻烷(8，C-1’上的異構(gòu)體A，和9，C-1’上的異構(gòu)體B，流程1) 向化合物7(0.23g，0.5mmol)的THF(5ml)溶液中于0℃滴加三叔丁氧基鋁氫化鋰(1M THF溶液，1.1ml，1.1mmol)，室溫?cái)嚢?6小時(shí)。用1 N HCl(1．0ml，pH 4)小心地將反應(yīng)混合物淬滅，攪拌5分鐘。向反應(yīng)混合物中加入乙醚(10ml)和1．0M酒石酸鈉鉀水溶液(10ml)，室溫?cái)嚢?0分鐘。分離有機(jī)層，將水層再用乙醚萃取(2×10ml)。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到粗醛，為一白色固體。將粗產(chǎn)物用快速柱色譜法提純(硅膠，50-80％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到0.08g(40％，異構(gòu)體A)化合物8，為一白色固體，熔點(diǎn)188-192℃(分解)。
1H NMR(CDCl3)δ1.41(s，9H)，2.10(m，4H)，2.16(s，3H)，2.52(m，1H)，2.69(dd，J=17.5和7.7.Hz，1H)，2.83(m，5H)，3.73(m，1H)，4.54(d，J=8.8Hz，1H)，4.77(dd，J=9.6和2.1Hz，1H)，7.45(d，J=9.6Hz，1H)，9.49(s，1H)；IR(KBr)3337，2982，1729，16811535，1166cm-1；mS(ES+)401.4(100％，M+1)。元素分析計(jì)算值(C18H28N2O452)C，53.97；H，7.05；N，6.99實(shí)測(cè)值C，53.93；H，7.09；N，6.93再洗脫，得到化合物9(0.07g，35％，異構(gòu)體B)，mp＞180℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，2.08(s，3H)，2.13(m，3H)，2.41(m，1H)，2.55(m，1H)，2.67(dd，J=17.2和8Hz，1H)，2.84(m，5H)，3.70(m，1H)，4.38(m，1H)，4.79(m，1H)，6.76(br s，1H)，9.65(s，1H)；IR(KBr)3335，2979，1730，1686，1533，1165cm-1；mS(ES+)401.2(20％，M+1)。元素分析計(jì)算值(C18H28N2O4S2)C，53.97；H，7.05；N，6.99實(shí)測(cè)值 C，54.03；H，7.05；N，6.97實(shí)施例8(±)2-{3β-(1’-乙酰氨基-1’-乙氧基羰基)甲基-4α-叔丁氧基羰基氨基-1-亞環(huán)戊基}-1，3-二噻烷(10，C-1’上的異構(gòu)體的混合物，流程2) 向化合物5(3.06g，5.94mmol)的乙醇(20ml)和水(15ml)溶液中加入1NNaOH(19.29ml，19.29mmol)，室溫?cái)嚢?6小時(shí)。用冰醋酸(1.74ml，28.94mmol)將反應(yīng)混合物淬滅，80-90℃加熱1小時(shí)。濾集所得的固體，用水和己烷洗滌，干燥，到1.43g(54％)化合物10，為一白色固體，熔點(diǎn)157-167℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.86(m，3H)，144(s，9H)，2.04(s，1.2H)，2.09(s，1.8H)，2.14(m，3H)，2.57(m，2H)，2.69(m，1H)，2.87(m，5H)，3.67(m，0.4H)，3.87(m，0.6H)，4.19(m，2H)，4.49(d，J=8.6Hz，0.6H)，4.68(m，0.4H)，4.77(dd，J=8.9和3.6Hz，1H)，6.48(br s，0.4H)，6.99(d，J=8.5Hz，0.6H)The ratio of isomers A和B was 32；IR(KBr)3338，2982，1740，1681，1545，1530，1170cm-1；mS(ES+)445.6(20％，M+1)。元素分析計(jì)算值(C18H28N2O4S2)C，54.02；H，7.25；N，6.30實(shí)測(cè)值 C，54.15；H，7.26；N，6.30實(shí)施例9(±)2-{3β-(1’-乙酰氨基-2’-羥基)乙基-4α-叔丁氧基羰基氨基-1-亞環(huán)戊基}-1，3-二噻烷(11，C-1’上的異構(gòu)體的混合物，流程2) 向化合物10(0.44g，1mmol)的THF(10ml)溶液中滴加氫硼化鋰(2M THF溶液，1．0ml，2.0mmol)和鋰9-BBN(1M THF溶液，1．0ml，0.1mmol)。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?6小時(shí)，用1 N NaOH(3ml)和鹽水(3ml)小心淬滅，攪拌5分鐘。用冰醋酸酸化反應(yīng)液，加入乙醚(10ml)。分離有機(jī)層，水層進(jìn)一步用乙醚萃取(2×10ml)。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，真空干燥，得到粗醇，為一白色固體。將粗產(chǎn)物從乙醇中結(jié)晶析出，得到0.09g(22％)化合物11，為一白色固體，熔點(diǎn)222-226℃。濾液用快速柱色譜法提純(硅膠，75％乙酸乙酯己烷溶液)，得到0.21g(52％)化合物11，為一白色固體。
1H NMR(DMSOd6)δ1.34(s，9H)，1.81(s，3H)，2.07(m，6H)，2.69(dd，J=17.3和6.9Hz，1H)，2.82(m，4H)，3.62(m，2H)，3.66(t，J=7.4Hz，1H)，3.73(m，1H)，4.59(t，J=5.2Hz，1H)，6.80(d，J=7.1Hz，1H)，7.43(d，J=9.0Hz，1H)；IR(KBr)3350，1685，1535，1173，1050 cm-1；mS(ES+)403.5(100％，M+1)。元素分析計(jì)算值(C18H30N2O4S2)C，53.70；H，7.51；N，6.96實(shí)測(cè)值C，53.69；H，7.56；N，6.88
實(shí)施例10(±)2-{3β-(1’-乙酰氨基-2’-乙氧基)乙基-4α-叔丁氧基羰基氨基-1-亞環(huán)戊基}-1，3-二噻烷(12，C-1’上的異構(gòu)體A；和13，C-1’上的異構(gòu)體的混合物，流程2) 向攪拌下的化合物11(1．5g，3.73mmol)的DMF(20ml)溶液中于0℃加入95％NaH(0.125g，4.95mmol)。攪拌1小時(shí)后，滴加乙基碘(0.4ml，6.4mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(20ml)，分離有機(jī)層。水層進(jìn)一步用EtOAc(4×15ml)萃取。合并有機(jī)萃取物，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，經(jīng)Celite過濾，濾液真空濃縮，得粗產(chǎn)物。用輻射狀PLC(SiO2，50％EtOAc/己烷)提純，先提供化合物12(0.75g，47％，異構(gòu)體A)，為一白色固體，然后是異構(gòu)體A和B的混合物，化合物13(11％)。
實(shí)施例11(±)3β-(1’-乙酰氨基-2’-乙氧基)乙基-4α-叔丁氧基羰基氨基環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯(14，C-1’上的異構(gòu)體A；和C-1上的混合物，流程3)和(±)3β-(1’-乙酰氨基-2’-乙氧基)乙基-4α-氨基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(15，C-1’上的異構(gòu)體A；和C-1上的混合物，流程3) 于室溫下，向攪拌中的化合物12(0.7g，1.63mmol)的甲醇(48ml)溶液中加入6 N HCl(4.0ml，24mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)。向此混合物中加入NaOH(1．4g，35mmol)，攪拌1小時(shí)。用冰醋酸將反應(yīng)混合物酸化，過濾，濾液真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。用快速柱色譜法提純(硅膠，75％EtOAc/己烷)，得到0.15g(34％)化合物14，為一棕色油狀物。用CHCl3/MeOH/NH4OH(8∶1．8∶0.2)進(jìn)一步洗脫，得到0.163g(37％)化合物15，為一黃色油狀物。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.11(m，3H)，1.58(m，2H)，1.82(s，3H)，2.14-1.83(m，3H)，3.28-2.73(m，3H)，3.49-3.30(m，3H)，3.58(s，3H)，3.84-3.78(m，2H)，4.14(m，1H)，7.79-7.94(m，1H)；IR(NaCl)3256，3065，2975，1732，1657，1556，1440，1376，1298cm-1；mS(ES+)273.0(100％，M+1)。元素分析計(jì)算值 (C13H24N2O4) C，57.33；H，8.88；N，10.29計(jì)算值 (C13H24N2O4·0.2CHCl3) C，53.52；H，8.23；N，9.45實(shí)測(cè)值 C，53.24；H，8.46；N，9.04實(shí)施例12(±)3β-(1’-乙酰氨基-2’-乙氧基)乙基-4α-氨基環(huán)戊烷-1-羧酸(16，C-1’上的異構(gòu)體A；和C-1上的混合物，流程3) 將化合物15(0.124g，0.046mmol)、1N NaOH(0.2ml，0.2mmol)和水(0.2ml)的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。用冰醋酸中和反應(yīng)混合物，用水稀釋，得到化合物16，為29.2毫摩爾水溶液。
MS(ES+)259.0(100％，M+1)。
實(shí)施例13(±)3β-(1’-乙酰氨基-2’-乙氧基)乙基-4α-[(氨基亞氨基)甲基]氨基環(huán)戊烷-1-羧酸(17，C-1’上的異構(gòu)體A；和C-1上的混合物，流程3) 將化合物15(0.0166g，0.0611mmol)、氨基亞氨基甲磺酸(0.1g，0.81mmol)和碳酸鉀(0.1g，0.72mmol)在水中的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。向此混合物中加入1 N NaOH(2ml，2mmol)，將混合物攪拌45分鐘。用冰醋酸中和反應(yīng)混合物，經(jīng)棉花墊過濾，用水稀釋，得到化合物17，為4.4毫摩爾溶液。
MS(ES+)301.0(100％，M+1)。
實(shí)施例14(±)t-3-[1’-乙酰氨基-1’-雙(乙氧基羰基)]甲基-c-4-叔丁氧基羰基氨基-t-1-[(三甲基硫代)甲基]環(huán)戊-r-1-醇(18，流程4) 在氮?dú)庀?，?78℃的三(甲基硫代)甲烷(1.6ml，12mmol)的THF(20ml)液中滴加正丁基鋰(2.5M己烷溶液，5.3ml，13.3mmol)，于-78℃攪拌30分鐘。向其中于-78℃滴加化合物4(1.0g，2.4mmol)的THF(15ml)溶液，將反應(yīng)混合物于-78℃攪拌3小時(shí)。然后用飽和NH4Cl(15ml)淬滅，升溫至室溫。加入乙醚，分離有機(jī)層。水層用乙醚萃取(4×10ml)。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，真空濃縮。所得殘?jiān)幂椛錉頟LC(50％乙酸乙酯己烷液)提純，得到化合物18(0.48g，35％)，為一無(wú)色半固體。
1H NMR(CDCl3)δ1.28(m，6H)，1.43(s，9H)，1.76(d，J=17Hz，1H)，2.03(s，3H)，2.13(m，1H)，2.25(s，9H)，2.42(m，1H)，2.51(m，1H)，2.98(m，1H)，3.17(s，1H)，3.93(m，1H)，4.26(m，4H)，5.40(d，J=9 Hz，1H)，7.57(s，1H)；IR(NaCl)3383，2981，1738，1688，1526，1369，1274，1206，1168cm-1；mS(ES+)569.3(100％，M+1)。元素分析計(jì)算值(C23H40N2O8S3)C，48.57；H，7.09；N，4.93實(shí)測(cè)值 C，48.74；H，7.00；N，4.91實(shí)施例15(±)t-3-[1’-乙酰氨基-1’-羧基]甲基-c-4-叔丁氧基羰基氨基-t-1-[(三甲基硫代)甲基]環(huán)戊-r-1-醇(19，C-1’上的異構(gòu)體的混合物，流程4) 將化合物18(3.66g，6.4mmol)進(jìn)行如關(guān)于化合物6所描述的反應(yīng)，得到2.25g(75％)化合物19，為褐色固體，熔點(diǎn)220-223℃(分解)。
1H NMR(CDCl3)δ1.36(s，9H)，1.49(m，1H)，1.81(m，5H)，2.16(s，9H)，2.48(m，2H)，2.61(m，1H)，3.66(m，1H)，4.03(m，1H)，4.93(m，1H)，6.40(m，1H)，7.52(m，1H)；IR(KBr)3400，2979，2921，1684，1585，1417，1368，1250，1168cm-1；mS(ES+)469.3(20％，M+1)。元素分析計(jì)算值(C18H32N2O6S2.1．5H2O)C，43.62；H，6.71；N，5.65實(shí)測(cè)值 C，43.88；H，6.47；N，5.28實(shí)施例16(±)t-3-[1’-乙酰氨基-1’-[(N-甲氧基-N-甲基)氨基羰基]甲基]-c-4-叔丁氧基羰基氨基-t-1-[(三甲基硫代)甲基]環(huán)戊-r-1-醇(20，C-1’上的異構(gòu)體的混合物，流程4) 將化合物19(6.43g，13.5mmol)進(jìn)行如關(guān)于化合物7所描述的反應(yīng)，得到3.85g(56％)化合物20，為白色固體，熔點(diǎn)142-143℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.41(s，9H)，1.77(m，1H)，2.01(m，5H)，2.39(s，9H)，2.49(m，2H)，3.21(s，3H)，3.36(m，1H)，3.85(s，3H)，4.34(br s，1H)，5.11(br s，1H)，5.51(m，1H)，7.26-7.69(m，1H)；IR(KBr)3427，3315，1681，1637cm-1；mS(ES+)512.5(M+1)。元素分析計(jì)算值(C20H37N3O6S3)C，46.94；H，7.29；N，8.21實(shí)測(cè)值 C，47.13；H，7.34；N，8.16實(shí)施例17(±)t-3-[1’-乙酰氨基-1’-甲?；鵠甲基-c-4-叔丁氧基羰基氨基-t-1-[(三甲基硫代)甲基]環(huán)戊-r-1-醇(21，C-1’上的異構(gòu)體的混合物，流程4) 將化合物20(1．12g，2.18mmol)進(jìn)行如關(guān)于化合物8和9所描述的反應(yīng)，得到0.29g(25％)化合物21，為淡黃色固體，熔點(diǎn)78-79℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，1.75-2.18(m，5H)，2.08(s，9H)，2.46(m，2H)，2.58(m，1H)，3.10(s，0.5H)，3.26(s，0.5H)，3.82(m，1H)，4.13(m，0.5H)，4.53(m，0.5H)，5.37(d，J=8.8Hz，0.5H)，5.58(d，J=8.5Hz，0.5H)，8.03(m，1H)，9.42(s，0.5H)，9.61(s，0.5H)；IR(KBr)3329，2979，2921，1683，1527，1367，1169cm-1；mS(ES+)453.4(100％，M+1)。元素分析計(jì)算值(C18H32N2O5S3)C，47.76；H，7.13；N，6.19實(shí)測(cè)值 C，47.70；H，7.17；N，6.11實(shí)施例18(±)t-3-[(1’-乙酰氨基-3’-乙基-2’-氧代)戊基]-c-4-叔丁氧基羰基氨基-t-1-[(三甲基硫代)甲基]環(huán)戊-r-1-醇(22，C-1’上的異構(gòu)體的混合物，流程4)
在一干的園底燒瓶中加熱干Mg(17.1g，704mmol)和碘(1個(gè)結(jié)晶)直至碘升華。停止加熱，使紫色蒸氣沉降在Mg上。向反應(yīng)混合物中加入THF(250ml)和幾滴3-溴戊烷，然后加熱引起反應(yīng)。以維持溫和回流的速度將剩下的3-溴戊烷(100ml，805mmol)滴加到反應(yīng)混合物中。冷卻至室溫后，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)入一個(gè)干凈的干燒瓶中。向此混合物中加入化合物21(4.0g，8.84mmol)在干燥THF(100ml)中的混合物，混合物室溫?cái)嚢?6小時(shí)。用水(100ml)淬滅反應(yīng)混合物，用Et2O(3×50ml)萃取。合并有機(jī)層，用鹽水(3×50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)。真空除去溶劑，得一粗混合物，用快速柱色譜法提純(硅膠，20％EtOAc/己烷)，得到1.44g(33％)化合物22。
實(shí)施例19(±)t-3-[(1’-乙酰氨基-3’-乙基-2’-羥基)戊基]-c-4-叔丁氧基羰基氨基-t-1-[(三甲基硫代)甲基]環(huán)戊-r-1-醇(23，C-1’和C-2’上的異構(gòu)體的混合物，流程4) 將化合物22(1.4g，2.62mmol)與NaBH4(0.2g，5.29mmol)共同放入干甲醇(20ml)中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，用冰醋酸中和。真空除去溶劑，得一殘?jiān)?，收集在水中，用乙酸乙酯萃?3×50ml)。合并有機(jī)萃取液，干燥(MgSO4)，濃縮得一粗反應(yīng)混合物，用快速色譜法提純(硅膠，50％乙酸乙酯/己烷，然后用甲醇/乙酸乙酯洗脫)，得到化合物23(0.75g，53％)。
實(shí)施例20(±)c-3-[(1’-乙酰氨基-3’-乙基-2’-羥基)戊基]-t-4-叔丁氧基羰基氨基-t-1-羥基環(huán)戊烷-r-1羧酸甲酯(24，C-1’和C-2’上的異構(gòu)體的混合物，流程4) 將化合物23(0.74g，1．38mmol)的甲醇/水(12∶1，35ml)溶液、HgCl2(1．43g，5.27mmol)和HgO(0.49g，2.26mmol)的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物經(jīng)Celite過濾，用甲醇(25ml)洗滌Celite。濾液真空濃縮，留下白色殘?jiān)?，將其在?50ml)和乙酸乙酯(50ml)中分配。分離乙酸乙酯層，水層再用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌(2×50ml)，干燥(MgSO4)。過濾后，將濾液濃縮，得一粗反應(yīng)混合物。將此粗反應(yīng)混合物用快速色譜法提純(硅膠，60％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物24(0.27g，43％)。
實(shí)施例21(±)c-3-[(1’-乙酰氨基-3’-乙基-2’-羥基)戊基]-t-4-[(叔丁氧基羰基氨基叔丁氧基羰基亞氨基)甲基]氨基-t-1-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(25，C-1’或C-2’上的一個(gè)異構(gòu)體和其它上的混合物；26，C-1’和C-2’上的混合物，流程5) 將化合物24(0.23g，0.52mmol)在二氯甲烷(10ml)和TFA(1ml)中的混合物室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將混合物真空濃縮，與二氯甲烷(2×5ml)共蒸發(fā)以除去痕量TFA。殘?jiān)诟哒婵障赂稍?。向殘?jiān)屑尤敫稍锏腄MF(5ml)、Et3N(0.5ml，3.6mmol)、雙-(叔丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲(0.15g，0.52mmol)和HgCl2(0.15g，0.55mmol)。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋混合物，經(jīng)Celite過濾。濾液用水(2×50ml)和鹽水(2×50ml)洗滌，干燥(NaSO2)。過濾后，將濾液濃縮，得到粗產(chǎn)物，用輻射狀PLC(SiO2)提純，以30％乙酸乙酯/己烷為洗脫液，先得到0.06g(20％)化合物25，接著是0.085g(28％)化合物26。
實(shí)施例22(±)c-3-[(1’-乙酰氨基-3’-乙基-2’-羥基)戊基]-t-4-(氨基亞氨基甲基)氨基-t-1-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸(27，C-1’和C-2’上的混合物，流程5) 將化合物26(0.075g，0.13mmol)在二氯甲烷(3ml)中的混合物與TFA(0.5ml)一起室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，在高真空下干燥，得到c-3-[(1’-乙酰氨基-3’-乙基-2’-羥基)戊基]-t-4-(氨基亞氨基甲基)氨基-t-1-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯；MS(ES+)373(M+1)。
將上述產(chǎn)物(0.015g，0.04mmol)與1 N NaOH(0.1ml，0.1mmol)和水(0.2ml)一起攪拌16小時(shí)。溶液用乙酸中和，經(jīng)棉花過濾，用水稀釋，得到13.2毫摩爾化合物27的溶液。
實(shí)施例23(±)c-3-[(1’-乙酰氨基-3’-乙基-2’-羥基)戊基]-t-4-(氨基亞氨基甲基)氨基-t-1-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸(28，C-1’或C-2’上的一個(gè)異構(gòu)體及其它上的混合物，流程5) 將化合物25(0.045g，0.078mmol)如關(guān)于化合物27所述進(jìn)行反應(yīng)，得到5.37毫摩爾化合物28的溶液。
實(shí)施例24(±)2-{3β-(1’-乙酰氨基-3’-乙基)-2’-戊烯基-4α-叔丁氧基羰基氨基-1-亞環(huán)戊基}-1，3-二噻烷(29，C-1’上的異構(gòu)體A；C-2’上的混合物，流程6) 于-78℃向溴化丙基三苯基鏻(0.5g，1．3mmol)的THF(15ml)懸浮液中滴加雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉NaHMDS(1M THF溶液，1．3ml，1.3mmol)。攪拌30分鐘后，使反應(yīng)混合物升溫至0℃，攪拌30分鐘。向此混合物中加入化合物8(0.21g，0.52mmol)的THF(10ml)溶液，將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。再滴加另外量的NaHMDS(2.6ml，2.6mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后滴加乙基溴(0.3ml)。使反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌2小時(shí)。加水(20ml)，分層。水層用乙醚萃取(4×15ml)。合并有機(jī)萃取液，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，經(jīng)Celite過濾，濾液真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。用輻射狀PLC提純(硅膠，50-75％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物29(0.045g，20％)，為一白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ0.99-0.94(m，3H)，1.19-1.12(m，3H)，1.48(s，9H)，1.74-1.52(m，2H)，2.00(s，3H)，2.15-2.02(m，6H)，2.78-2.55(m，2H)，2.99-2.82(m，4H)，3.22-3.16(m，2H)，5.13-4.93(m，1H)，5.49-5.47(m，1H)，5.58-5.57(m，1H)，6.96(bs，1H)；mS(ES+)455.6(100％，M+1)。元素分析計(jì)算值 (C23H38N2O3S2) C，60.75；H，8.42；N，6.16計(jì)算值 (C23H38N2O3S2·0.2 CH2Cl2)C，59.08；H，8.21；N，5.94實(shí)測(cè)值 C，58.92；H，8.21；N，6.02實(shí)施例25(±)3β-(1’-乙酰氨基-3’-乙基)-2’-戊烯基-4α-(叔丁氧基羰基)氨基環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯(30，C-1’上的異構(gòu)體A；C-1和C-2’上的異構(gòu)體的混合物，流程6) 于室溫下，向攪拌下的化合物29(0.019g，0.042mmol)的甲醇(1ml)溶液中加入6 N HCl(0.1ml，0.6mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮，得到化合物30棕色殘?jiān)?，直接用于如下?shí)施例的反應(yīng)。
實(shí)施例26(±)3β-(1’-乙酰氨基-3’-乙基)-2’-戊烯基-4α-氨基環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯(31，C-1’上的異構(gòu)體A；C-1和C-2’上的異構(gòu)體的混合物，流程6) 向化合物30(0.042mmol)在二氯甲烷(1ml)中的混合物中加入三氟乙酸(0.1ml，1.3mmol)，將混合物攪拌4小時(shí)，真空濃縮，得到化合物31，為一棕色固體，直接用于如下實(shí)施例的反應(yīng)。
實(shí)施例27(±)3β-(1’-乙酰氨基-3’-乙基)-2’-戊烯基-4α-氨基環(huán)戊烷-1-羧酸(32，C-1’上的異構(gòu)體A；C-1和C-2’上的異構(gòu)體混合物，流程6) 向化合物31(0.042mmol)的甲醇(1ml)溶液中加入NaOH(0.7ml，0.7mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用冰醋酸中和，用水稀釋，得到20毫摩爾的化合物32溶液。
實(shí)施例28(±)3β-(1’-乙酰氨基-3’-乙基)-戊基-4α-氨基環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯(33，C-1’上的異構(gòu)體A；C-1上的混合物，流程6) 將化合物31(0.2mmol)和PtO2(0.1g)在乙醇(10ml)中的混合物于45psi壓力下氫化16小時(shí)。濾去催化劑，濾液真空濃縮，得到化合物33(59％)，為黃色油狀物。
1H NMR(360mHz，CDCl3)δ8.40-8.45(bs，2H)，7.73-7.70(m，1H)，3.62(s，3H)，3.28-2.50(m，3H)，2.10-1.87(m，4H)，1.83(s，3H)，1.44-1.24(m，3H)，1.19-1.15(m，8H)，0.85-0.84(m，3H)；IR(NaCl)3358，2946，2834，1451，1418，1029cm-1；mS(ES+)299.0(100％，M+1)。元素分析計(jì)算值(C16H30N2O3) C，64.39；H，10.13；N，9.39計(jì)算值(C16H30N2O3·2.25 CF3CO2H)C，44.37；H，5.86；N，5.05實(shí)測(cè)值 C，44.25；H，6.04；N，5.17實(shí)施例29(±)3β-(1’-乙酰氨基-3’-乙基)戊基-4α-氨基環(huán)戊烷-1-羧酸(34，C-1’上的異構(gòu)體A；C-1上的混合物，流程6) 將化合物33(0.0089g，0.03mmol)和1 N NaOH(0.2ml，0.2mmol)在水(0.4ml)中的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸中和，用水稀釋，得到化合物34，為12.1毫摩爾水溶液。
MS(ES+)285.1(100％，M+1)。
實(shí)施例30(±)3β-(1’-乙酰氨基-3’-乙基)-2’-戊烯基-4α-氨基環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯(35，C-1、C-1’和C-2’上的異構(gòu)體的混合物，流程7) 按關(guān)于化合物29、30和31同樣的步驟從化合物8和9(1．74g，4.5mmol)進(jìn)行制備。得到的為黃色油狀物。
實(shí)施例31(±)3β-(1’-乙酰氨基-3’-乙基)戊基-4α-氨基環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯(36，C-1’和C-1上的異構(gòu)體的混合物，流程7) 按關(guān)于化合物33同樣的步驟從化合物35進(jìn)行制備。
1H NMR(360mHz，CDCl3)δ0.85-0.84(m，3H)，1.15-1.51(m，11H)，1.83(s，3H)，2.10-1.92(m，4H)，3.01-2.86(m，3H)，3.61(s，3H)，7.4-7.71(m，1H)，8.40-8.45(bs，2H)；IR(NaCl)3358，2946，2834，1451，1418，1029cm-1；mS(ES+)299.0(100％，M+1)。元素分析計(jì)算值(C16H30N2O3)C，64.39；H，10.13；N，9.39計(jì)算值(C16H30N2O3·3 CF3CO2H·2 H2O)C，39.05；H，5.51；N，4.41實(shí)測(cè)值C，38.79；H，5.13；N，4.34實(shí)施例32(±)3β-(1’-乙酰氨基-3’-乙基)戊基-4α-氨基環(huán)戊烷-1-羧酸(37，C-1和C-1’上的混合物，流程7)
如關(guān)于化合物34所述，化合物36(0.010g，0.034mmol)的反應(yīng)得到9.8毫摩爾化合物37的溶液。
MS(ES+)285.1(100％，M+1)。
實(shí)施例33(±)2-{3β-(1’-乙酰氨基)-2’-戊烯基-4α-叔丁氧基羰基氨基-1-亞環(huán)戊基}-1，3-二噻烷(38，C-1’上的異構(gòu)體A；C-2’上的混合物，流程8) 于-78℃向溴化丙基三苯基鏻(0.28g，0.73mmol)的THF(10ml)懸浮液中滴加NaHMDS(1M THF溶液，0.73ml，0.73mmol)。攪拌10分鐘后，使反應(yīng)混合物升溫至0℃，攪拌20分鐘，冷卻至-78℃。向此混合物中加入化合物8(0.097g，0.24mmol)的THF(6ml)溶液，將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。加水(10ml)，分層。水層用乙醚萃取(4×10ml)。合并有機(jī)萃取液，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，經(jīng)Celite過濾，濾液真空濃縮，得到0.16g粗產(chǎn)物。用輻射狀PLC提純(硅膠，50-75％乙酸乙酯/己烷)，得到0.093g(91％)化合物38，為一白色固體，熔點(diǎn)175-177℃。
1H NMR(360mHz，CDCl3)δ0.95-1.0(m，3H)，1.45(s，9H)，1.97-2.27(m，10H)，2.56-2.72(m，1H)，2.82-2.86(m，5H)，3.82-3.88(m，1H)，4.45(m，1H)，4.71(m，1H)，5.33-5.44(m，1H)，5.58-5.75(m，1H)6.54-6.61(m，1H)；IR(KBr)3342，2970，2935，1683，1646，1537，1367，1296，1170cm-1；mS(ES+)427.5(100％，M+1)。元素分析計(jì)算值(C21H34N2O3S2)C，59.12；H，8.03；N，6.57實(shí)測(cè)值 C，59.21；H，8.04；N，6.51實(shí)施例34(±)3β-(1’-乙酰氨基)-2’-戊烯基-4α-叔丁氧基羰基氨基環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯(39，C-1’上的異構(gòu)體A和C-2’上的混合物，流程8) 如關(guān)于化合物30所述，化合物38(4.0g，9.4mmol)的反應(yīng)得到2.7g(78％)化合物39，為油狀物。
實(shí)施例35(±)3β-(1’-乙酰氨基)戊基-4α-叔丁氧基羰基氨基環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯(40，C-1’上的異構(gòu)體A和C-1上的混合物，流程8) 如關(guān)于化合物33所述，化合物39(0.145g，0.39mmol)的反應(yīng)得到0.14g(97％)化合物40，為粘稠的油狀物。
實(shí)施例36(±)3β-(1’-乙酰氨基)戊基-4α-氨基環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯(41，C-1’上的異構(gòu)體A和C-1上的混合物，流程8) 將化合物40(0.08g，0.22mmol)和TFA(0.5ml，6.5mmol)在二氯甲烷(8ml)中的混合物室溫?cái)嚢?6小時(shí)。反應(yīng)混合物真空濃縮，得到0.112g化合物41。
實(shí)施例37(±)3β-(1’-乙酰氨基)戊基-4α-氨基環(huán)戊烷-1-羧酸(42，C-1’上的異構(gòu)體A和C-1上的混合物，流程8) 如關(guān)于化合物34所述，化合物41(0.112g)的反應(yīng)得到31．9毫摩爾化合物42的溶液。
MS(ES+)257.4(100％，M+1)。
實(shí)施例38(±)環(huán)戊-3-烯-1-羧酸甲酯(43，流程9)，和(±)環(huán)戊-3-烯-1-羧酸乙酯(44，流程9) 按Depres等，J.Org.Chem.1984，49，928-931的方法，從順-1，4-二氯-2-丁烯和丙二酸二甲酯制備這些化合物。所得酸按標(biāo)準(zhǔn)方法酯化，得到43或44。
實(shí)施例39(±)3-丁基-4，5，6，6a-四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d]異噁唑-5-羧酸甲酯(45，流程9，酯基和異噁唑啉環(huán)互為順式)，和(±)3-丁基-4，5，6，6a-四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d]異噁唑-5-羧酸甲酯(45，流程9，酯基和異噁唑啉環(huán)互為反式) 向回流中的3-環(huán)戊烯-1-羧酸甲酯43(10.21g，80.9mmol)和異氰酸苯酯(17.5ml，161mmol)的干苯(50m1)溶液中滴加1-硝基戊烷(10.8ml，87．8mmol)和Et3N(20滴)在干苯(30ml)中的混合物，歷時(shí)1小時(shí)。將混合物再加熱回流1小時(shí)。濾除固體，用Et2O洗滌。合并濾液，濃縮得到橙色油狀物，用快速色譜法將其提純(硅膠，0-50％乙酸乙酯己烷液)。含所需化合物的流分收集在一起，蒸發(fā)，得到化合物46(8.1g，45％)，為黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δppm 0.83(t，J=7.2Hz，3H)，1.24-1.38(m，2H)，1．39-1.58(m，2H)，1．85-2.20(m，4H)，2.22-2.39(m，2H)，2.62-2.73(m，1H)，3.54-3.67(m，1H)，3.63(s，3H)，4.95-5.03(m，1H)；mS(ES+)225.9(M+1)。元素分析計(jì)算值(C12H19NO3)C，63.97；H，8.52；N，6.21實(shí)測(cè)值C，63.77；H，8.46；N，6.25進(jìn)一步洗脫，得到化合物45(2.0g，11％)，為黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δppm 0.90(t，J=15.0Hz，3H)，1.27-1.40(m，2H)，1.41-1.63(m，2H)，1.92-2.05(m，1H)，2.13-2.45(m，5H)，2.78-2.86(m，1H)，3.48-3.58(m，1H)，3.62(s，3H)，4.91-5.03(m，1H)；mS(ES+)225.8(M+1)。元素分析計(jì)算值(C12H19NO3)C，63.97；H，8.52；N，6.21實(shí)測(cè)值C，63.80；H，8.54；N，6.16實(shí)施例40(±)3-(1’-乙基丙基)-4，5，6，6a-四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d]異噁唑-5-羧酸甲酯(47，流程9，酯基和異噁唑啉環(huán)互為反式) 按關(guān)于化合物46的制備方法，用1-硝基-2-乙基丁烷(20.3g，0.156mol)和化合物43(20g，0.158mol)進(jìn)行制備，得率53％，為一黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δppm 0.8(m，6H)，1.5(m，4H)，1.9(m，2H)，2.0(m，1H)，2.1(m，1H)，2.2(m，1H)，2.5(m，1H)，3.6(s，3H)，3.7(m，1H)，4.8(m，1H)；mS(ES+)240(100％，M+1)。元素分析計(jì)算值(C13H21NO3)C，65.28；H，8.78；N，5.85實(shí)測(cè)值 C，65.26；H，8.78；N，5.92實(shí)施例41(±)3-(1’-丙基丁基)-4，5，6，6a-四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d]異噁唑-5-羧酸甲酯(48，流程9，酯基和異噁唑啉環(huán)互為反式) 按關(guān)于化合物46的制備方法，用1-硝基-2-丙基戊烷(73.06g，460mmol)和化合物43(63g，515mmol)進(jìn)行制備，得率45％，為一黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δppm 0.90(t，J=7.3Hz，6H)，1.24-1.37(m，4H)，1.42-1.55(m，3H)，1.63(m，1H)，1.98(m，2H)，2.06(m，1H)，2.39(m，2H)，2.79(m，1H)，3.61(t，J=8.4Hz，1H)，3.69(s，3H)，5.01(dd，J=8.5和5.3Hz，1H)；mS(ES+)225.8(M+1)。元素分析計(jì)算值(C15H25NO3)C，67.39；H，9.42；N，5.24實(shí)測(cè)值 C，67.25；H，9.36；N，5.17實(shí)施例42(±)3-(環(huán)己基甲基)-4，5，6，6a-四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d]異噁唑-5-羧酸乙酯(49，流程9，酯基和異噁唑啉環(huán)互為反式) 按關(guān)于化合物46的制備方法，用1-硝基-2-環(huán)己基乙烷(3.3g，21mmol)和化合物44(2.68g，19.1mmol)進(jìn)行制備，得率31％，為一黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δppm 0.97(m，2H)，1.22(m，6H)，1.63(m，6H)，2.01(m，4H)，2.23(dd，J=8.9和15Hz，1H)，2.33(dd，J=6.2和14Hz，1H)，2.74(m，1H)，3.62(t，J=8.6Hz，1H)，4.13(m，2H)，5.03(dd，J=5.5和8.6Hz)；mS(ES+)280.4(M+1)。元素分析計(jì)算值(C16H25NO3)C，68.79；H，9.02；N，5.01實(shí)測(cè)值 C，68.81；H，8.96；N，5.06實(shí)施例43(±)3-(1’-乙基戊基)-4，5，6，6a-四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d]異噁唑-5-羧酸乙酯(50，C-1’上的異構(gòu)體的混合物，流程9，酯基和異噁唑啉環(huán)互為反式) 按關(guān)于化合物46的制備方法，用1-硝基-2-乙基己烷(5.75g，36mmol)和化合物44(4.6g，33mmol)進(jìn)行制備，得率34％，為一黃色油狀物。
實(shí)施例44(±)3-(1’-甲基乙基)-4，5，6，6a-四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d]異噁唑-5-羧酸乙酯(51，流程9，酯基和異噁唑啉環(huán)互為反式) 按關(guān)于化合物46的制備方法，用1-硝基-2-甲基丙烷(6.2g，60mmol)和化合物44(0.7g，50mmol)進(jìn)行制備，得率41.5％，為一黃色油狀物。
實(shí)施例45(±)3-環(huán)己基-4，5，6，6a-四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d]異噁唑-5-羧酸乙酯(52，流程9，酯基和異噁唑啉環(huán)互為反式) 按關(guān)于化合物46的制備方法，用1-硝基-2-丙基戊烷(2.86g，20mmol)和化合物44(2.8g，20mmol)進(jìn)行制備，得率39.6％，為一黃色油狀物。
實(shí)施例46(±)t-3-(1’-乙酰氨基戊基)-t-4-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(53，C-1’上的異構(gòu)體A，流程9) 向化合物46(3.0g，13.3mmol)的THF(10ml)溶液中加入乙酸酐(25ml，27mmol)和阮內(nèi)鎳(3g)。將混合物于35psi下氫化16小時(shí)。經(jīng)Celite濾去催化劑，濾液真空濃縮。粗產(chǎn)物用快速柱色譜法提純(硅膠，40％-100％乙酸乙酯/己烷)。將所需流分收集在一起并濃縮。殘?jiān)苡诩状?10ml)，加入鈉粒(10mg)，攪拌4小時(shí)。用AcOH中和反應(yīng)混合物，真空濃縮。加水(20ml)后，用乙酸乙酯萃取混合物(2×20ml)。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，真空濃縮。殘?jiān)每焖僦V法提純(硅膠，50-80％乙酸乙酯/己烷)。將所需流分收集在一起并濃縮，得到化合物53，得率20％，為一無(wú)色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δppm 0.90(t，J=6.5Hz，3H)，1.32(m，6H)，1.90(m，4H)，2.05(s，3H)，2.09(m，1H)，3.19(m，1H)，3.67(s，3H)，3.81(m，1H)，4.07(s，1H)，4.52(s，1H，)，5.38(d，J=8.7Hz，1H)；IR(NaCl)3285，2952，1733，1626，1549，1436，1202cm-1；mS(ES+)272.3(100％，M+1)。元素分析計(jì)算值(C14H25NO4) C；61．97；H；9.29；N；5.16計(jì)算值(C14H25NO4.0.25H2O)C；60.96；H；9.31；N；5.08實(shí)測(cè)值C；60.79；H；9.01；N；5.13實(shí)施例47(±)t-3-(1’-乙酰氨基戊基)-t-4-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(54，C-1’上的異構(gòu)體B，流程9) 向化合物46(3.5g，15.6mmol)的THF(150ml)溶液中加入乙酸酐(29ml，31mmol)和氧化鉑(0.8g)。將混合物于50psi下氫化24小時(shí)。經(jīng)Celite濾去催化劑，濾液真空濃縮。粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯(50ml)，用濃NH4OH中和，加水(25ml)。分離有機(jī)層，水層進(jìn)一步用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)。過濾后，將濾液真空濃縮。殘?jiān)鼜囊颐阎兄亟Y(jié)晶，得到化合物54，得率24％，為一白色固體。
1H NMR(CDCl3)δppm 0.89(t，J=6.5Hz，3H)，1.35(m，5H)，1.97(m，6H)，2.00(s，3H)，2.73(s，1H)，3.10(m，1H)，3.67(s，3H)，4.13(m，1H)，4.28(d，J=2.6Hz，1H)，5.28(d，J=9.2Hz，1H)；IR(KBr)3537，3286，2951，1700，1640，1559，1219cm-1；mS(ES+)272.4(100％，M+1)。元素分析計(jì)算值(C14H25NO4)C，61．97；H，9.29；N，5.16實(shí)測(cè)值C，61．78；H，9.09；N，5.08實(shí)施例48(±)t-3-(1’-乙酰氨基-2-乙基)丁基-t-4-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(55，C-1’上的異構(gòu)體A，流程9) 向化合物47(0.5g，2mmol)在CH3CN∶H2O(15∶1，50ml)混合物中的溶液中加入Mo(CO)6(0.2g，8mmol)和NaBH4(91mg，2.4mmol)。將反應(yīng)混合物回流3小時(shí)，冷卻至室溫，蒸發(fā)至干。向所得混合物中加入乙酸乙酯(50ml)、乙酸酐(3.78ml，40mmol)，將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?6小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，殘?jiān)每焖僦V法提純(硅膠，0-100％乙酸乙酯/己烷)。將所需流分收集在一起，濃縮，得到化合物55，得率20％，為一白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 0.8(t，J=7.2Hz，3H)，0.9(t，J=7Hz，3H)，1.0(m，1H)1.2(m，2H)，1.4(m，2H)，1.6(m，1H)，1.7(m，2H)，1.8(m，2H)，1.88(s，3H)，3.0(m，1H)，3.6(s，3H)，3.9(m，2H)，4.5(s，1H)，7.5(d，J=9.5Hz，1H)；mS(ES+)244.13(M+1)。
實(shí)施例49(±)t-3-((1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基)-t-4-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(56，C-1’上的異構(gòu)體B，流程9) 用關(guān)于化合物54同樣的方法，從化合物47(15g，62.7mmol)制得，為一無(wú)色油狀物，得率61％。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 0.8(m，6H)，1.0(m，2H)，1.3(m，2H)，1.4(m，1H)，1.7(m，1H)，1.8(s，3H)，1.9(m，3H)，2.0(m，1H)，3.0(m，1H)，3.6(s，3H)，4.0(m，1H)，4.1(dd，J=1.4和10.4Hz，1H)，4.5(d，1H，J=4.3Hz)，7.3(d，J=10.2Hz，1H)；mS(ES+)286.3(100％m+1)。元素分析計(jì)算值(C15H27NO40.75 H2O)C60.31；H9.54；N4.69實(shí)測(cè)值C60.24；H9.51；N4.59實(shí)施例50(±)t-3-(1’-乙酰氨基-2’-丙基)戊基-t-4-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(57，C-1’上的異構(gòu)體B，流程9) 向化合物48(14g，52mmol)溶于MeOH/H2O／AcOH(12/15/15ml)形成的混合物中加入PrO2(1．4g)，將混合物于50psi下氫化16小時(shí)。濾去催化劑，濾液濃縮，得到氨基衍生物。將所述粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷(250ml)，加入乙酸酐(55ml，520mmol)，將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?5分鐘。向此混合物中加入濃氨水至pH8。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥，真空濃縮。殘油從乙醚/己烷結(jié)晶析出，得到化合物57，得率64％，為一白色固體。
1H NMR(CDCl3)δppm 0.9(m，6H)，1.06(m，1H)，1.14(m，1H)，1.32(m，4H)，1.44(m，2H)，1.52(m，1H)，1.96(m，5H)，2.00(s，3H)，2.59(d，J=3.1HZ，1H)，3.10(m，1H)，3.67(s，3H)，4.21(m，1H)，4.27(m 1H)，5.29(d，J=10Hz，1H)；IR(KBr)3493，3277，2955，2930，2870，1734，1713，1642，1560，1442，1372，1216cm-1；mS(ES+)314.5(20％，M+1)。元素分析計(jì)算值(C17H31NO4)C65.14；H9.97；N4.47實(shí)測(cè)值C65.19；H10.04；N4.50實(shí)施例51(±)t-3-(1’-乙酰氨基-2’-環(huán)己基)乙基-t-4-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(58，C-1’上的異構(gòu)體B，流程9) 用關(guān)于化合物54同樣的方法，從化合物49(0.5g，1.79mmol)制得，為一黃色油狀物，得率68.5％。
1H NMR(CDCl3)δppm 0.82-0.99(m，2H)，1.10-1.23(m，4H)，1.25(t，3H)，1.28-1.42(m，4H)，1.58-1.70(m，4H)，1.97-2.05(m，3H)，2.00(s，3H)，2.80(d，1H)，3.06(m，1H)，4.12(m，3H)，4.26(m，2H)，5.18(d，1H)；mS(ES+)326.5(M+1)。元素分析計(jì)算值(C18H31NO4.0.25 H2O)C，65.52；H，9.62；N，4.25實(shí)測(cè)值C，65.48；H，9.63；N，4.27。
實(shí)施例52(±)t-3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)己基-t-4-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(59，C-1’上的異構(gòu)體B，C-2’-上的混合物，流程9) 用關(guān)于化合物54同樣的方法，從化合物50(1.0g，3.55mmol)制得，為一油狀物，得率34％。
實(shí)施例53(±)t-3-(1’-乙酰氨基-2’-甲基)丙基-t-4-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸乙酯(60，C-1’上的異構(gòu)體B，流程9) 用關(guān)于化合物54同樣的方法，從化合物51(0.98g，4.1mmol)制得，為一油狀物，得率15.5％。
MS(ES+)272.1(M+1)。
實(shí)施例54(±)t-3-(1’-乙酰氨基-1’-環(huán)己基)甲基-t-4-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸乙酯(61，C-1’上的異構(gòu)體B，流程9) 用關(guān)于化合物54同樣的方法，從化合物52(1g，3.77mmol)制得，為一油狀物，得率17％。
MS(ES+)312.0(M+1)。
實(shí)施例55(±)t-3-(1’-乙酰氨基-戊基)-t-4-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸(62，C-1’上的異構(gòu)體A，流程9) 向化合物53(0.1g，0.37mmol)在THF(2ml)和乙醇(2ml)中的混合物中加入1 N NaOH(0.93ml，0.93mmol)和水(2ml)。將混合物攪拌30分鐘。除去溶劑，用水收集殘?jiān)?，用乙酸乙?5ml)萃取。將水層酸化(pH4)，用乙酸乙酯萃取(2×5ml)。合并從酸性混合物中得到的有機(jī)萃取物，干燥(MgSO4)。過濾后，將濾液濃縮，與乙醚/己烷一起研磨，得到化合物62(84％)，為一白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 0.85(t，J=5.0Hz，3H)，1.26(m，6H)，1.74(m，5H)，1.86(s，3H)，2.92(m，1H)，3.54(m，1H)，3.90(s，1H)，4.60(s，1H)，7.87(d，J=8.6Hz，1H)，11.96(s，1H)；IR(KBr)3259，3112，1727，1607，1200cm-1；mS(ES+)258.4(100％，M+1)。元素分析計(jì)算值(C13H23NO4)C，60.68；H，9.01；N，5.44實(shí)測(cè)值C，60.63；H，9.00；N，5.45實(shí)施例56(±)t-3-(1’-乙酰氨基-戊基)-t-4-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸(63，C-1’上的異構(gòu)體的混合物，流程9) 向化合物46(3.0g，13.3mmol)在THF(100ml)中的混合物中加入乙酸酐(25ml，270mmol)和阮內(nèi)鎳(3g)。將混合物于35psi下氫化16小時(shí)。經(jīng)Celite濾去催化劑，濾液真空濃縮。粗產(chǎn)物用快速柱色譜法提純(硅膠，40-100％EtOAc/己烷)。合并合適的流分，濃縮。
向上面得到的酯(0.15g)中加入THF(2ml)、EtOH(2ml)和1 N NaOH(2ml，2mmol)。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?0分鐘，真空濃縮，除去有機(jī)溶劑。水層用乙酸乙酯洗滌，用1N HCl酸化至pH4。將水層用氯化鈉飽和，乙酸乙酯萃取(2×5ml)。合并從酸層中得到的有機(jī)萃取物，干燥(MgSO4)。過濾后，濾液真空濃縮。殘?jiān)c乙醚/己烷(1∶1)一起研磨，得到化合物63，為一白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(m，3H)，1．3(m，5H)，1．9(m，6H)，2.9(m，1H)，3.35(s，3H)，3.5(m，0.4H)，3.85(m，0.6H)，3.95(s，0.4H)，4.05(s，0.6H)，4.6(s，0.6H)，4.7(s，0.4H)，7.44(d，J=9.5Hz，0.6H)，8.0(d，J=9.5Hz，0.4H)，12.0(s，1H)；IR(KBr)3303，2951，2934，1726，1688，1650，1550，1202cm-1；mS(ES+)258.4(100％，M+1)。元素分析計(jì)算值(C13H23NO4)C，60.68；H，9.01；N，5.44實(shí)測(cè)值C，60.67；H，8.96；N，5.42實(shí)施例57(±)t-3-(1’-乙酰氨基-戊基)-t-4-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸(64，C-1’上的異構(gòu)體B，流程9) 用關(guān)于化合物62同樣的制備方法，從化合物54(0.15g，0.48mmol)制得，為吸濕性固體，得率61％。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 0.83(t，J=6.5Hz，3H)，1.26(m，5H)，1.47(m，2H)，1.61(m，1H)，1.71(m，1H)，1.79(s，3H)，1.91(m，1H)，2.02(m，1H)，2.56(m，1H)，3.37(m，1H)，3.68(m，1H)，3.80(dd，J=13.0和6.6Hz，1H)，7.44(d，J=9.5Hz，1H)，11.8(brs，1H)；IR(NaCl)3303，2957，2934，1708，1628，1556，1376和1221cm-1；mS(ES+)258.3(100％，M+1)。元素分析計(jì)算值(C13H23NO4) C，60.68；H，9.01；N，5.44計(jì)算值(C13H23NO4.0.33H2O)C，59.30；H，9.06；N，5.32實(shí)測(cè)值C，59.08；H，8.85；N，5.13實(shí)施例58(±)t-3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-t-4-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸(65，C-1’上的異構(gòu)體A，流程9) 將化合物55(8.4mg，0.03mmol)、1N氫氧化鈉(0.1ml，0.1mmol)和水(0.2ml)的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。用1N鹽酸中和混合物，用水稀釋，得到29.4毫摩爾溶液。
MS(ES+)272.2(M+1)。
實(shí)施例59(±)t-3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-t-4-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸(66，C-1’上的異構(gòu)體B，流程9) 用關(guān)于化合物65同樣的制備方法，從化合物56(5.3mg，0.0177mmol)制得，為44.2毫摩爾溶液。
MS(ES+)272.2(M+1)。
實(shí)施例60(±)t-3-(1’-乙酰氨基-2’-丙基)戊基-t-4-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸(67，C-1’上的異構(gòu)體B，流程9) 向化合物57(0.15g，0.48mmol)的THF(2ml)和甲醇(2ml)溶液中加入1 NNaOH(1．9ml，1．9mmol)和水(1ml)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，用6 N HCl將混合物酸化至pH3。濾集固體，真空干燥，得到化合物67，為一白色固體，得率96％。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 0.80(t，J=7.0Hz，3H)，0.88(t，J=7.0Hz，3H)，0.99(m，2H)，1.11(m，1H)，1.22(m，2H)，1.41(m，3H)，1.52(m，1H)，1.66(m，1H)，1.78(s，3H)，1.83(m，3H)，1.92(m，1H)，2.86(m，1H)，3.95(d，J=2.8Hz，1H)，4.07(dt，J=10.8和1.4Hz，1H)，4.42(d，J=4.2Hz，1H)，7.24(d，J=10.3Hz，1H)，11.92(s，1H)；IR(KBr)3369，2962，2934，1695，1596，1548，1217cm-1；mS(ES+)300.4(100％，M+1)。元素分析計(jì)算值(C16H29NO4)C，64.19；H，9.76，N；4.68實(shí)測(cè)值C，64.04；H，9.73，N；4.68實(shí)施例61(±)t-3-(1’-乙酰氨基-2’-環(huán)己基)乙基-t-4-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸(68，C-1’上的異構(gòu)體B，流程9) 用關(guān)于化合物65同樣的制備方法，從化合物58(6.5mg，0.02mmol)制得，為50毫摩爾溶液。
MS(ES+)320.4(M+Na)。
實(shí)施例62(±)t-3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)己基-t-4-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸(69，C-1’上的異構(gòu)體B和C-2’上的混合物，流程9) 用關(guān)于化合物65同樣的制備方法，從化合物59(10mg，0.0306mmol)制得，為76毫摩爾溶液。
MS(ES+)300.5(M+1)。
實(shí)施例63(±)t-3-(1’-乙酰氨基-2’-甲基)丙基-t-4-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸(70，C-1’上的異構(gòu)體B，流程9) 用關(guān)于化合物65同樣的制備方法，從化合物60(10mg，0.032mmol)制得，為80毫摩爾溶液。
MS(ES+)266.0(M+Na)。
實(shí)施例64(±)t-3-(1’-乙酰氨基-2’-環(huán)己基)甲基-t-4-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸(71，C-1’上的異構(gòu)體B，流程9)
用關(guān)于化合物65同樣的制備方法，從化合物61(10mg，0.032mmol)制得，為80毫摩爾溶液。
MS(ES+)305.9(M+Na)。
實(shí)施例65(±)t-3-(1’-乙酰氨基戊基)-t-4-甲磺酰氧基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(72，C-1’上的異構(gòu)體A，流程9) 將甲磺酰氯(0.3ml，3.87mol)和Et3N(0.75ml，5.38mmol)加到化合物53(0.59g，2.17mmol)和DMAP(30mg，0.24mmol)在干二氯乙烷(10ml)中的冷卻至4℃的混合物中。在此溫度攪拌過夜后，用水淬滅反應(yīng)，用二氯乙烷萃取(2×50ml)。合并有機(jī)萃取物，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。過濾后，濾液真空濃縮，得到化合物72(83％)，為一油狀物。
實(shí)施例66(±)t-3-(1’-乙酰氨基戊基)-t-4-甲磺酰氧基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(73，C-1’上的異構(gòu)體B，流程9) 用關(guān)于化合物72同樣的制備方法，從化合物54(2.13g，7.85mmol)制得，得率41％。將其從乙醚/己烷中重結(jié)晶，得到所需化合物，為一白色固體。
1H NMR(CDCl3)δppm 0.91(m，3H)，1.20-1.45(m，4H)，1.53-1.80(m，2H)，1.98(s，3H)，2.01-2.21(m，4H)，2.48-2.51(m，1H)，3.02(s，3H)，3.04-3.10(m，1H)，3.65(s，3H)，4.00-4.15(m，1H)，5.15-5.25(m，2H)；mS(ES+)350.4(M+1)。元素分析計(jì)算值(C15H27NO6S)C，51．56；H，7.79；N，4.01實(shí)測(cè)值 C，51．44；H，7.75；N，4.25
實(shí)施例67(±)t-3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-t-4-甲磺酰氧基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(74，C-1’上的異構(gòu)體B，流程9) 用關(guān)于化合物72同樣的制備方法，從化合物56(5.18g，18.2mmol)制得，為黃色油狀物，得率20％。
實(shí)施例68(±)t-3-(1’-乙酰氨基-2’-丙基)戊基-t-4-甲磺酰氧基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(75，C-1’上的異構(gòu)體B，流程9) 用關(guān)于化合物72同樣的制備方法，從化合物57(1．92g，6.13mmol)制得，得率81％。
實(shí)施例69(±)t-3-(1’-乙酰氨基戊基)-c-4-疊氮基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(76，C-1’上的異構(gòu)體A，流程9) 向化合物72(0.6g，1.72mmol)在干DMF(6ml)中的混合物中加入疊氮化鈉(0.47g，7.2mmol)，80℃加熱3小時(shí)。用水(5ml)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取(2×10ml)。合并萃取液，水洗(2×5ml)，干燥(MgSO4)。過濾后，濾液濃縮，得到粗油狀物，在硅膠快速柱上分離，用8份二氯甲烷和2份(氯仿(80)∶甲醇(18)∶氫氧化銨(2))的混合物作為洗脫劑，得到0.45g(88％)化合物76，為一白色固體。
實(shí)施例70(±)t-3-(1’-乙酰氨基戊基)-c-4-疊氮基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(77，C-1’上的異構(gòu)體B，流程9) 用如化合物76同樣的方法，從化合物73(2.4g，6.87mmol)制得，得率85％。
1H NMR(CDCl3)δppm 0.90(m，3H)，1.20-1.40(m，5H)，1.58-1.69(m，2H)，1.95-2.13(m，3H)，2.01(s，3H)，2.29-2.39(m，1H)，2.75-2.80(m，1H)，3.50-3.61(m，1H)，3.65(s，3H)，4.05-4.10(m，1H)，5.20(d，1H，J=6Hz)；mS(ES+)297.4(M+1)；IR(KBr)3200，3085，2091，1737，1645cm-1。元素分析計(jì)算值(C14H24N4O3)C，56.74；H，8.16；N，18.90實(shí)測(cè)值 C，56.83；H，8.14；N，18.81實(shí)施例71(±)t-3-[(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基]-c-4-疊氮基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(78，C-1’上的異構(gòu)體B，流程9) 用如化合物76同樣的方法，從化合物74(1g，2.7mmol)制得，得率74％。
實(shí)施例72(±)t-3-(1’-乙酰氨基-2’-丙基)戊基-c-4-疊氮基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(79，C-1’上的異構(gòu)體B，流程9)
用如化合物76同樣的方法，從化合物75(0.56g，1.44mmol)制得，得率76％。
1H NMR(CDCl3)δppm 0.9(m，6H)，1.04(m，1H)，1.17(m，2H)，1.37(m，7H)，1.69(m，1H)，2.01(s，3H)，2.02(m，1H)，2.08(m，1H)，2.37(m，1H)，2.84(m，1H)，3.52(dd，J=15和7.5HZ，1H)，3.69(s，3H)，4.07(m，1H)，5.17(d，J=10Hz，1H)；IR(KBr)3280，2959，2872，2104，1725，1645，1560，1438，1372cm-1；mS(ES+)339.5(100％，M+1)。元素分析計(jì)算值(C17H30N4O3)C，60.33；H，8.93；N，16.55實(shí)測(cè)值 C，60.60；H，8.85；N，16.31實(shí)施例73(±)t-3-(1’-乙酰氨基戊基)-c-4-氨基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(80，C-1’上的異構(gòu)體A，流程9) 向化合物76(0.45g，1．5mmol)在甲醇(10ml)中的混合物中加入PtO2(50mg)，于50psi下氫化12小時(shí)。濾除催化劑，用甲醇洗滌，濾液濃縮至干。殘?jiān)弥V法提純(硅膠，用乙酸乙酯、然后用氯仿(80)∶甲醇(18)∶氫氧化銨(2)混合物洗脫)，得到化合物78(27％)。
MS(ES+)257.4(M+1)。
實(shí)施例74(±)t-3-(1’-乙酰氨基戊基)-c-4-氨基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(81，C-1’上的異構(gòu)體B，流程9)
用如化合物80同樣的方法，從化合物77(95g，0.32mmol)制得，得率65％，為鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 0.85(t，3H)，1.10-1.45(m，5H)，1.71-1.90(m，5H)，1.91(s，3H)，2.00-2.09(m，1H)，2.15-2.28(m，1H)，2.75-2.85(m，1H)，2.92-3.05(m，1H)，3.65(s，3H)，3.90-4.01(m，1H)，7.95-8.15(m，3H)；mS(ES+)271.4(M+1)；IR(KBr)3400，3240，1733，1645cm-1。元素分析計(jì)算值(C14H26N2O3·HCl)C，54.80；H，8.87；N，9.11實(shí)測(cè)值 C，54.77；H，8.80；N，8.72實(shí)施例75(±)t-3-[(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基]-c-4-氨基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(82，C-1’上的異構(gòu)體B，流程9) 用如化合物80同樣的方法，從化合物78(0.5g，1．6mmol)制得，得率35％，為一白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 0.75(t，3H，J=7.2Hz)，0.8(t，3H，J=7.2Hz)，1.2(m，2H)，1.3(m，1H)，1.4(m，2H)，1.8(m，3H)，1.9(s，3H)，2.2(m，2H)，2.9(m，2H)，3.6(m，3H)，3.8(m，1H)，8.0(m，3H)。
實(shí)施例76(±)t-3-(1’-乙酰氨基-2’-丙基)戊基-c-4-氨基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(83，C-1’上的異構(gòu)體B，流程9) 用如化合物80同樣的方法，從化合物79(0.7g，2.1mmol)制得，得率90％，為鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 0.85(m，6H)，1.26(m，8H)，1.4(m，1H)，1.77(m，2H)，1.84(m，1H)，1.88(s，3H)，2.20(m，2H)，2.83(m，1H)，2.92(m，1H)，3.61(s，3H)，3.83(t，J=8.5Hz，1H)，7.92(d，J=9Hz，1H)，7.98(s，2H)；IR(KBr)3321，2958，2933，2872，1725，1641，1614，1368，1166cm-1；mS(ES+)313.4(100％，M+1)。元素分析計(jì)算值(C17H32N2O3.HCl) C，58.52；H，9.53；N，8.03計(jì)算值(C17H32N2O3.HCl.0.75H2O)C，56.50；H，9.34；N，7.75實(shí)測(cè)值 C，56.33；H，9.24；N，7.48實(shí)測(cè)值實(shí)施例77(±)t-3-(1’-乙酰氨基戊基)-c-4-氨基環(huán)戊烷-r-1-羧酸(84，C-1’上的異構(gòu)體A，流程9) 將化合物80(4.6mg，0.0017mmol)、1 N氫氧化鈉(0.1ml，0.1mmol)和水(0.2ml)的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。用1 N鹽酸中和混合物，用水稀釋，得到所需化合物，為10.6毫摩爾溶液。
MS(ES+)257.0(M+1)。
實(shí)施例78(±)t-3-(1’-乙酰氨基戊基)-c-4-氨基環(huán)戊烷-r-1-羧酸(85，C-1’上的異構(gòu)體B，流程9) 用如化合物84同樣的方法，從化合物81(10.9mg，0.036mmol)制得，為35.4毫摩爾溶液。
MS(ES+)257.3(M+1)。
實(shí)施例79(±)t-3-[(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基]-c-4-氨基環(huán)戊烷-r-1-羧酸(86，C-1’上的異構(gòu)體B，流程9) 用如化合物84同樣的方法，從化合物82(10mg，0.036mmol)制得，為35.9毫摩爾溶液。
MS(ES+)271.4(M+1)。
實(shí)施例80(±)t-3-(1’-乙酰氨基-2’-丙基)戊基-c-4-氨基環(huán)戊烷-r-1-羧酸(87，C-1’上的異構(gòu)體B，流程9) 用如化合物84同樣的方法，從化合物83(10.5mg，0.03mmol)制得，為13.4毫摩爾溶液。
MS(ES+)299.4(M+1)。
實(shí)施例81(±)c-3-(1’-乙酰氨基戊基)-c-4-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(88，C-1’上的異構(gòu)體B，流程10) 用如化合物54同樣的方法，從化合物45(2.0g，8.9mmol)制得，得率88％。將產(chǎn)物從乙醚中重結(jié)晶。
實(shí)施例82(±)c-3-(1’-乙酰氨基戊基)-c-4-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸(89，C-1’上的異構(gòu)體B，流程10) 向化合物88(174mg，0.64mmol)在THF／MeOH(4ml，1∶1)中的混合物中加入1 N NaOH(1.6ml，1.6mmol)，將混合物攪拌30分鐘。除去溶劑，殘?jiān)盟?10ml)收集起來(lái)，用乙酸乙酯萃取(2×10ml)。將水層酸化(pH 4)，用乙酸乙酯萃取(2×10ml)。合并從酸化層得到的有機(jī)萃取液，干燥(MgSO4)。過濾后將濾液濃縮。殘?jiān)c乙醚/己烷一起研磨，得到化合物89，為一白色固體，得率69％。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 0.85(t，3H)，1.13-1.28(m，5H)，1.51-1.87(m，5H)，1.75(s，3H)，1.98-2.07(m，1H)，2.52-2.68(m，1H)，3.75-3.84(m，1H)，3.89(br s，1H)，4.39(br s，1H)，7.41(s，1H)，11.90(s，1H)；mS(ES+)258.0(M+1)；IR(KBr)3500-2850，3529，3318，1700，1601，1565cm-1。元素分析計(jì)算值(C13H23NO4)C，60.68；H，9.01；N，5.44實(shí)測(cè)值C，60.57；H，8.95；N，5.40實(shí)施例83(±)c-3-(1’-乙酰氨基戊基)-c-4-甲磺酰氧基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(90，C-1’上的異構(gòu)體B，流程10) 用如化合物72同樣的方法，從化合物88(1．4g，5.16mmol)制得，得率20％。
1H NMR(CDCl3)δ0.90(t，3H，J=6.5Hz)，1.21-1.48(m，5H)，1.61-1.75(m，1H)，1.92-2.30(m，7H)，2.50(dd，1H，J=4.0和1.1Hz)，2.81-2.95(m，1H)，3.09(s，3H)，3.68(s，3H)，4.02-4.15(m，1H)，5.10(s，1H)，5.45(d，8.7Hz，1H)；IR(KBr)3327，1725，1648cm-1；mS(ES+)350.0(M+1)。元素分析計(jì)算值(C15H27NO6S)C，51．56；H，7.79；N，4.01實(shí)測(cè)值 C，51．82；H，7.84；N，4.02實(shí)施例84(±)c-3-(1’-乙酰氨基戊基)-t-4-疊氮基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(91，C-1’上的異構(gòu)體B，流程10) 用如化合物76同樣的方法，從化合物90(0.712g，2.04mmol)制得，得率68％。
實(shí)施例85(±)c-3-(1’-乙酰氨基戊基)-t-4-氨基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(92，C-1’上的異構(gòu)體B，流程10) 用如化合物80同樣的方法，從化合物91(50mg，0.17mmol)制得，得率90％。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 0.85(m，3H)，1.3(m，6H)，1.5(m，1H)，1.8(m，4H)，2.1(m，3H)，3.1(m，2H)，3.6(s，3H)，4.0(m，1H)，7.9(m，1H)，8.2(m，3H)；IR(KBr)3249，2955，2933，2871，2361，1732，1645，1548，1437；mS(ES+)271.0(100％，M+1)。元素分析計(jì)算值(C14H26N2O3.HCl.0.7H2O)C，52.71；H，8.99；N，8.78實(shí)測(cè)值 C，53.09；H，8.59；N，8.20實(shí)施例86(±)c-3-(1’-乙酰氨基戊基)-t-4-氨基環(huán)戊烷-r-1-羧酸(93，C-1’上的異構(gòu)體B，流程10) 用如化合物84同樣的方法，從化合物92(9.3mg，0.029mmol)制得，為228.5毫摩爾溶液。
MS(ES+)257.0(M+1)。
實(shí)施例87(±)t-3-(1’-乙酰氨基戊基)-c-4-[(叔丁氧基羰基氨基叔丁氧基羰基亞氨基)甲基]氨基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(94，C-1’上的異構(gòu)體A，流程11) 向化合物80(0.1g，0.38mmol)在干DMF(4ml)中的混合物中加入Et3N(0.19ml，1．32mmol)、1，3-雙(叔丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲(0.42g，0.12mmol)和HgCl2(0.11g，0.42mmol)。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?6小時(shí)?；旌衔镉靡宜嵋阴?20ml)稀釋，經(jīng)Celite過濾。濾液用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。過濾后，將濾液真空濃縮。粗產(chǎn)物用快速柱色譜法提純(硅膠，60-70％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物94，為無(wú)色油狀物，得率34％。
MS(ES+)513.6(M+1)。
實(shí)施例88(±)t-4-(1’-乙酰氨基戊基)-c-4-[(叔丁氧基羰基氨基叔丁氧基羰基亞氨基)甲基]氨基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(95，C-1’上的異構(gòu)體B，流程11) 用如化合物94同樣的方法，從化合物81(1.3g，4.81mmol)制得，得率64％。
1H NMR(CDCl3)δ0.90(m，3H)，1.4(m，6H)，1.48(s，9H)，1.50(s，9H)，1.71-1.85(m，1H)，1.88(s，3H)，2.15-2.30(m，3H)，2.75-2.85(m，1H)，3.70(s，3H)，3.91-4.00(m，1H)，4.42-4.51(m，1H)，7.10(m，1H)，8.25(m，1H)，11.30(m，1H)；IR(KBr)3323，1721，1716，1612cm-1；mS(ES+)513.7(M+1)。元素分析計(jì)算值(C25H44N4O7)C，58.57；H，8.65；N，10.93實(shí)測(cè)值 C，58.30；H，8.57；N，10.93實(shí)施例89(±)t-3-[(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基]-c-4-[(叔丁氧基羰基氨基叔丁氧基羰基亞氨基)甲基]氨基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(96，C-1’上的異構(gòu)體B，流程11) 用如化合物94同樣的方法，從化合物82(0.26g，1mmol)制得，得率50％。
實(shí)施例90(±)t-3-(1’-乙酰氨基-2’-丙基)戊基-c-4-[(叔丁氧基羰基氨基叔丁氧基羰基亞氨基)甲基]氨基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(97，C-1’上的異構(gòu)體B，流程11) 用如化合物94同樣的方法，從化合物83(0.58g，1.87mmol)制得，得率91％。
1H NMR(CDCl3)δppm 0.88(m，6H)，0.97(m，1H)，1.10-1.46(m，7H)，1.48(s，9H)，1.49(s，9H)，1.70(m，1H)，1.83(m，2H)，1.97(s，3H)，2.06(m，1H)，2.13(m 1H)，2.42(m，1H)，2.87(m，1H)，3.70(s，3H)，3.95(m，1H)，4.43(m，1H)，5.66(d，J=9.9Hz，1H)，8.56(d，J=8.6Hz，1H)，11.44(s，1H)；IR(KBr)3323，2958，2932，2872，1724，1641，1614，1418，1368，1166，1126，1056cm-1；mS(ES+)555.8(100％，M+1)。元素分析計(jì)算值(C28H50N4O7)C，60.63；H，9.09；N，10.10實(shí)測(cè)值 C，60.69；H，9.01；N，10.10實(shí)施例91(±)t-3-(1’-乙酰氨基戊基)-c-4-[(氨基亞氨基)甲基]氨基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(98，C-1’上的異構(gòu)體A，流程11)
向化合物94(66mg，0.13mmol)在二氯甲烷(2ml)中的混合物中加入三氟乙酸(0.1ml，1.3mmol)。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?6小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，得到化合物98(63％)，為吸濕性固體。
MS(ES+)313.0(100％，M+1)。元素分析計(jì)算值(C15H28N4O3.CF3COOH) C，47.88H，6.85；N，13.14計(jì)算值(C15H28N4O3.CF3COOH.0.75H2O)C，46.41；H，6.99；N，12.74實(shí)測(cè)值C，46.44；H，6.88；N，12.67實(shí)施例92(±)t-3-(1’-乙酰氨基戊基)-c-4-[(氨基亞氨基)甲基]氨基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(99，C-1’上的異構(gòu)體B，流程11) 用如化合物98同樣的方法，從化合物95(0.3g，0.59mmol)制得，得率89％。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 0.80(m，3H)，1.2(m，6H)，1.5(m，1H)，1.8(m，6H)，2.2(m，1H)，2.7(m，1H)，3.5(m，1H)，3.6(s，3H)，3.8(m，1H)，7.0(br s，3H)，7.8(m，2H)；IR(KBr)3365，3182，2958，2873，1675，1655，1552cm-1；mS(ES+)313(100％，M+1)。元素分析計(jì)算值(C15H28N4O3·1.15 CF3CO2H)C，46.84；H，6.63；N，12.62實(shí)測(cè)值 C，47.19；H，6.83；N，12.33實(shí)施例93(±)t-3-[(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基]-c-4-[(氨基亞氨基)甲基]氨基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(100，C-1’上的異構(gòu)體B，流程11) 用如化合物98同樣的方法，從化合物96(0.32g，0.55mmol)制得，為白色吸濕性固體，得率85％。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 0.80(m，6H)，1．3(m，5H)，1.6(m，1H)，1.8(m，2H)，1.9(s，3H)，2.2(m，2H)，2.7(m，1H)，3.4(m，1H)，3.6(m，3H)，3.8(m，1H)，7.0(brs，4H)，7.8(m，2H)；MS(ES+)327.5(100％，M+1)。元素分析計(jì)算值(C16H30N4O3·0.75 CF3CO2H)C，47.40；H，6.43；N，11.34實(shí)測(cè)值 C，48.13；H，6.94；N，11.58實(shí)施例94(±)t-3-(1’-乙酰氨基-2’-丙基)戊基-c-4-[(叔丁氧基羰基氨基叔丁氧基羰基亞氨基)甲基]氨基環(huán)戊烷-r-1-羧酸(101，C-1’上的異構(gòu)體B，流程11) 向化合物97(0.3g，0.54mmol)在THF(5ml)和MeOH(5ml)中的混合物中加入1 N NaOH(2.2ml，2.2mmol)，將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，真空濃縮除去THF和MeOH，水層用冰醋酸酸化，濾集所得固體，用水、己烷洗滌，真空干燥，得到化合物101，為一白色固體，得率87％。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 0.80(m，6H)，0.95(m，2H)，1.06(m，2H)，1.28(m，5H)，1.37(s，9H)，1.46(s，9H)，1.58(m，1H)，1.70(m，1H)，1.78(s，3H)，1.93(m，1H)，2.16(m 2H)，2.70(m，1H)，3.81(m，1H)，4.19(m，1H)，7.35(d，J=9.9Hz，1H)，8.42(d，J=8.7Hz，1H)，11.48(s，1H)，12.19(s，1H)；IR(KBr)3317，2958，2933，2872，1724，1641，1614，1418，1368，1156，1127，1056cm-1；MS(ES+)541.7(100％，M+1)。元素分析計(jì)算值(C27H48N4O7)C，59.97；H，8.95；N，10.36實(shí)測(cè)值 C，59.54；H，8.81；N，10.29實(shí)施例95(±)t-3-(1’-乙酰氨基戊基)-c-4-[(氨基亞氨基)甲基]氨基環(huán)戊烷-r-1-羧酸(102，C-1’上的異構(gòu)體A，流程11) 將化合物98(4.2mg，0.0095mmol)、1N氫氧化鈉(0.1ml，0.1mmol)和水(0.2ml)的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。用1N鹽酸中和混合物，用水稀釋，得到化合物102，為9.5毫摩爾溶液。
MS(ES+)299.2(M+1)。
實(shí)施例96(±)t-3-(1’-乙酰氨基戊基)-c-4-[(氨基亞氨基)甲基]氨基環(huán)戊烷-r-1-羧酸(103，C-1’上的異構(gòu)體B，流程11) 用如化合物102同樣的方法，從化合物99(13mg，0.042mmol)制得，為19.5毫摩爾溶液。
MS(ES+)299.2(M+1)。
實(shí)施例97(±)t-3-[(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基]-c-4-[(氨基亞氨基)甲基]氨基環(huán)戊烷-r-1-羧酸(104，C-1’上的異構(gòu)體B，流程11) 用如化合物102同樣的方法，從化合物100(10.9mg，0.029mmol)制得，為33.4毫摩爾溶液。
MS(ES+)313.4(M+1)。
實(shí)施例98(±)t-3-(1’-乙酰氨基-2’-丙基)戊基)-c-4-[(氨基亞氨基)甲基]氨基環(huán)戊烷-r-1-羧酸(105，C-1’上的異構(gòu)體B，流程11) 用如化合物98同樣的方法，從化合物101(0.2g，0.37mmol)制得，與乙醚一起研磨后得到化合物105，為白色固體，得率65％。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 0.82(m，6H)，1.22(m，9H)，1.62(m，2H)，1.82(m，1H)，1.87(s，3H)，2.11(m，2H)，3.38(m，1H)，3.76(m，1H)，7.43(br s，4H)，7.67(d，J=9.7Hz，1H)，8.43(s，1H)，12.5(s，1H)；IR(KBr)3318，2959，2933，2872，1724，1641，1615，1419，1369，1156，1126，1056cm-1；MS(ES+)341.5(100％，M+1)。元素分析計(jì)算值(C17H32N4O3.0.5CF3COOH) C，54.39；H，8.24；N，14.10計(jì)算值(C17H32N4O3.0.5CF3COOH.0.25H2OC，53.78；H，8.27；N，13.94實(shí)測(cè)值 C，53.89；H，8.00；N，13.92實(shí)施例99(±)c-3-(1’-乙酰氨基戊基)-t-4-[(叔丁氧基羰基氨基叔丁氧基羰基亞氨基)甲基]氨基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(106，C-1’上的異構(gòu)體B，流程12) 用如化合物94同樣的方法，從化合物92(0.4g，1．48mmol)制得，為一白色固體，得率60％。
實(shí)施例100(±)c-3-(1’-乙酰氨基戊基)-t-4-[(氨基亞氨基)甲基]氨基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(107，C-1’上的異構(gòu)體B，流程12) 用如化合物98同樣的方法，從化合物106(0.35g，0.68mmol)制得，為褐色固體，得率80％。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 0.80(m，3H)，1．3(m，6H)，1.6(m，2H)，1.8(s，3H)，1.9(m，2H)，2.1(m，1H)，2.9(m，1H)，3.5(m，1H)，3.6(s，3H)，3.9(m，2H)，7.2(brs，3H)，7.8(m，2H)；MS(ES+)313.1(100％，M+1)。元素分析計(jì)算值(C15H28N4O3·1.15 CF3CO2H)C，46.84；H，6.64；N，12.62實(shí)測(cè)值 C，46.83；H，6.74；N，12.4實(shí)施例101(±)c-3-(1’-乙酰氨基戊基)-t-4-[(氨基亞氨基)甲基]氨基環(huán)戊烷-r-1-羧酸(108，C-1’上的異構(gòu)體B，流程12) 用如化合物102同樣的方法，從化合物107(11mg，0.0248mmol)制得，為24.8毫摩爾溶液。
MS(ES+)299.5(M+1)。
實(shí)施例102(1S，4R)-(-)-4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-羧酸鹽酸鹽(112，流程13) 將(-)-(1R，4S)-2-氮雜雙環(huán)并[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(109，15g，137mmol)和lN HCl(375ml)的混合物加熱回流1小時(shí)。將混合物濃縮，殘?jiān)婵崭稍铮玫?12，得率95％，直接用于下一步。
實(shí)施例103(1R，4S)-(+)-4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-羧酸鹽酸鹽(113，流程13) 按用于化合物112的方法，從(+)-(1S，4R)-2-氮雜雙環(huán)并[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(110，4.9g)制得。
實(shí)施例104(±)cis-4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-羧酸鹽酸鹽(114，流程13) 按用于化合物112的方法，從(±)-2-氮雜雙環(huán)并[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(111，3.2g)制得。
實(shí)施例105(1S，4R)-(-)4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-羧酸甲酯鹽酸鹽(115，流程13) 將(-)-(1R，4S)-2-氮雜雙環(huán)并[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(109，600g，5.51mmol)和1N鹽酸甲醇溶液(12L)的混合物加熱回流10小時(shí)。減壓蒸去溶劑，向殘?jiān)屑尤胍颐?800ml)，冷卻。濾集所得固體，用乙醚洗滌，干燥，得到956g(98％)化合物115，為白色結(jié)晶形固體，熔點(diǎn)106-108℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.98(m，1H)，2.52(m，1H)，3.6(s，3H)，3.68(m，1H)，4.15(m 1H)，5.88(d，1H)，6.08(d，1H)，8.40(m，2H)；MS(ES+)142.11(100％，M+1)；IR(KBr)3004，1722，1239，1217cm-1元素分析計(jì)算值(C7H9NO2)C，47.33；H，6.81；N，7.89實(shí)測(cè)值 C，47.12；H，7.12；N，7.85實(shí)施例106(1S，4R)-(-)4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-羧酸乙酯鹽酸鹽(116，流程13) 方法A按用于化合物115的方法，從(-)-(1R，4S)-2-氮雜雙環(huán)并[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(109，4.9g)和鹽酸乙醇溶液制得。
方法B按用于化合物115的方法，也從化合物112和鹽酸乙醇溶液制得。
實(shí)施例107(1R，4S)-(+)4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-羧酸乙酯鹽酸鹽(117，流程13)
按用于化合物116的方法B，從化合物113(7.3g)制得。
實(shí)施例108(±)cis 4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-羧酸甲酯鹽酸鹽(118，流程13) 按用于化合物115的方法，從(±)-2-氮雜雙環(huán)并[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(111，11.2g)和鹽酸甲醇液制得。
實(shí)施例109(±)cis-4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-羧酸乙酯鹽酸鹽(119，流程13) 按用于化合物116的方法B，從化合物114(4.9g)和鹽酸乙醇液制得。
實(shí)施例110(1S，4R)-(-)4-叔丁氧基羰基氨基環(huán)戊-2-烯-1-羧酸甲酯(120，流程13) 向化合物115(950g，5.35mol)和碳酸二叔丁酯(1226g，5.62mol)在二氯甲烷(12L)中的混合物中，于0℃加入三乙胺，歷時(shí)2.5小時(shí)，將反應(yīng)混合物再攪拌1小時(shí)。用水(2×8L)和鹽水(2×4L)洗滌反應(yīng)混合物，分離有機(jī)層，用MgSO4干燥。過濾后，將濾液濃縮，剩下的稠厚糖漿從己烷中結(jié)晶，三次得到1196g(92％)化合物120。
1H NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，1.85(m，1H)，2.51(m 1H)，3.47(m，1H)，3.71(s，3H)，4.78(m，1H)，4.88(br s，1H)，5.86(m，2H)；MS(ES+)242.25(80％，M+1)。元素分析計(jì)算值(C12H19NO4)C，59.73；H，7.94；N，5.80實(shí)測(cè)值 C，59.57；H，7.86；N，5.79
實(shí)施例111(1S，4R)-(-)-4-叔丁氧基羰基氨基環(huán)戊-2-烯-1-羧酸乙酯(121，流程13) 按用于化合物120的方法，從116(17.5g)制得。
實(shí)施例112(1R，4S)-(+)-4-叔丁氧基羰基氨基環(huán)戊-2-烯-1-羧酸乙酯(122，流程13) 按用于化合物120的方法，從117(8.4g)制得。
實(shí)施例113(±)cis-4-叔丁氧基羰基氨基環(huán)戊-2-烯-1-羧酸甲酯(123，流程13) 按用于化合物120的方法，從118(17.8g)制得。
實(shí)施例114(±)cis-4-叔丁氧基羰基氨基環(huán)戊-2-烯-1-羧酸乙酯(124，流程13) 按用于化合物120的方法，從119(20.8g)制得。
實(shí)施例115(3aR，4R，6S，6aS)-(+)4-叔丁氧基羰基氨基-3-(1’-乙基丙基)-4，5，6，6a-四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d]異噁唑-6-羧酸甲酯(125，流程13) 方法A將化合物120(949g，3.93mol)和異氰酸苯酯(1．5L，13.8mol)在苯(10L)中的混合物加熱回流。向此混合物中加入2-乙基-1-硝基丁烷(918g，5.92mol，1H NMR純度85％)和三乙胺(55ml，0.40mol)在苯(2L)中的混合物，歷時(shí)5小時(shí)。再將反應(yīng)混合物于回流下攪拌24小時(shí)。冷卻，濾去固體，將濾液濃縮，殘?jiān)屑尤胍颐?2L)。令混合物靜置過夜，再濾去固體，濾液真空濃縮，得到1．991kg深棕色糖漿。
將上面得到的產(chǎn)物溶于THF(5.0L)和乙醇(7.5L)。向此混合物中加入氫氧化鈉(454g，于5L冷水中)，將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將混合物真空濃縮。殘?jiān)苡谒?10L)中，用乙醚萃取(2×2L)，棄去有機(jī)層。水層用乙酸酸化，用乙酸乙酯萃取(2×7L)。合并有機(jī)萃取液，干燥(MgSO4)，有機(jī)層濃縮，得到1．75kg粗酸。
將上述產(chǎn)物置于甲醇(19.5L)中，加入濃鹽酸(162ml)，混合物室溫?cái)嚢?6小時(shí)。用氫氧化銨中和混合物，真空蒸去溶劑，得到1．422kg粗酯。將此粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯(5L)，用水(5L)和鹽水(5L)洗滌，干燥(MgSO4)。過濾后，將濾液濃縮，殘?jiān)ㄟ^硅膠柱提純，用己烷/乙酸乙酯(95/5至85/5)混合物作為洗脫劑，將合適的流分收集在一起濃縮得到984g(70.5％)化合物125，熔點(diǎn)66℃。元素分析計(jì)算值(C18H30N2O5)C，61.00；H，8.53；N，7.90實(shí)測(cè)值C，61.13；H，8.45；N，7.841H NMR(CDCl3)δppm 0.87-0.95(m，6H)，1.44(s，9H)，1.58-1.78(m，4H)，2.0-2.15(m，2H)，2.51 (b s，1H)，3.21(d，J=8.1Hz，1H)，3.58(d，J=8.8Hz，1H)，3.76(s，3H)，4.23(b s，1H)，5.21(d，1H，J=8.8Hz)，5.59(b s，1H)；MS(ES+)355.64(M+1)。
方法B如方法A中所述同樣的方法進(jìn)行環(huán)戊烯化合物120與1-硝基-2-乙基丁烷和異氰酸苯酯的反應(yīng)。反應(yīng)完成(24小時(shí)回流)后，濾集固體，將濾液濃縮。殘?jiān)?jīng)硅膠柱提純兩次，用乙酸乙酯∶己烷混合物作為洗脫劑。
方法C將化合物120(1.08kg，4.46mol)和2-乙基丁羥肟酰氯(從2-乙基丁醛肟和N-氯琥珀酰亞胺制得，614g，4.1mol)在THF(8L)中的混合物加熱回流。向此混合物中加入三乙胺(340ml，2.4mol)在THF中的混合物，歷時(shí)1．5小時(shí)。加入另一個(gè)量的氯肟(550g，3.7mol)，然后加入三乙胺(340ml，2.4mol)在THF(340ml)中的混合物，歷時(shí)1小時(shí)。這種精確的添加重復(fù)兩次。30分鐘內(nèi)再加入三乙胺(100ml，0.7mol)。將反應(yīng)混合物再加熱回流16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，濾去不溶性固體。濾液濃縮，殘?jiān)梅椒ˋ和方法B中所述的色譜法或經(jīng)酸堿處理加以提純。
實(shí)施例116(3aR，4R，6S，6aS)-(+)4-叔丁氧基羰基氨基-3-(1’-丙基丁基)-4，5，6，6a-四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d]異噁唑-6-羧酸甲酯(126，流程13) 按用于化合物125同樣的方法(方法A)，從120(171g)制得。
實(shí)施例117(3aR，4R，6S，6aS)-(+)4-叔丁氧基羰基氨基-3-(1’-乙基丙基)-4，5，6，6a-四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d]異噁唑-6-羧酸乙酯(127，流程13) 按用于化合物125同樣的方法(方法B)從121(5.64g)制得。
實(shí)施例118 (3aR，4R，6S，6aS)-(+)4-叔丁氧基羰基氨基-3-(1’-丙基丁基)-4，5，6，6a-四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d]異噁唑-6-羧酸乙酯(128，流程13) 按用于化合物125同樣的方法(方法B)，從121(16.1g)制得。
實(shí)施例119(3aS，4S，6R，6aR)-(-)4-叔丁氧基羰基氨基-3-(1’-乙基丙基)-4，5，6，6a-四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d]異噁唑-6-羧酸乙酯(129，流程13) 按用于化合物125同樣的方法(方法B)，從122(5.1g)制得。
實(shí)施例120 (±)4-叔丁氧基羰基氨基-3-(1’-乙基丙基)-4，5，6，6a-四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d]異噁唑-6-羧酸甲酯(NHBoc和酯基互為順式，但與異噁唑啉環(huán)成反式，130，流程13) 按用于化合物125同樣的方法(方法B)，從123(4.8g)制得。
實(shí)施例121(±)4-叔丁氧基羰基氨基-3-(1’-丙基丁基)-4，5，6，6a-四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d]異噁唑-6-羧酸甲酯(NHBoc和酯基互為順式，但與異噁唑啉環(huán)成反式，131，流程13) 按用于化合物125同樣的方法(方法B)，從123(4.0g)制得。
實(shí)施例122(±)4-叔丁氧基羰基氨基-3-(2’-乙基丁基)-4，5，6，6a-四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d]異噁唑-6-羧酸甲酯(NHBoc和酯基互為順式，但與異噁唑啉環(huán)成反式，132，流程13) 按用于化合物125同樣的方法(方法B)，從123(1.18g)制得。
實(shí)施例123(±)4-叔丁氧基羰基氨基-3-正丁基-4，5，6，6a-四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d]異噁唑-6-羧酸甲酯(NHBoc和酯基互為順式，但與異噁唑啉環(huán)成反式，133，流程13) 按用于化合物125同樣的方法(方法B)，從123(1.2g)制得。
實(shí)施例124(±)4-叔丁氧基羰基氨基-3-(1’-乙基丙基)-4，5，6，6a-四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d]異噁唑-6-羧酸乙酯(NHBoc和酯基互為順式，但與異噁唑啉環(huán)成反式，134，流程13) 按用于化合物125同樣的方法(方法B)，從124(4.8g)制得。
實(shí)施例125(±)4-叔丁氧基羰基氨基-3-(1’-甲基丁基)-4，5，6，6a-四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d]異噁唑-6-羧酸乙酯(C-1’上的混合物，NHBoc和酯基互為順式，但與異噁唑啉環(huán)成反式，135，流程13) 按用于化合物125同樣的方法(方法B)，從124(3.5g)制得。
實(shí)施例126(±)4-叔丁氧基羰基氨基-3-(1’-甲基乙基)-4，5，6，6a-四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d]異噁唑-6-羧酸乙酯(NHBoc和酯基互為順式，但與異噁唑啉環(huán)成反式，136，流程13) 按用于化合物125同樣的方法(方法B)，從124(2.9g)制得。
實(shí)施例127(1S，2S，3R，4R，1’S)(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯(137，流程14)
向化合物125(80g，0.226mol)與甲醇(1．6L)的混合物中加入濃鹽酸(18.8ml，0.226mol)和Adam’s催化劑(PtO2，8.0g)，將混合物于100psi氫氣壓力下非常激烈地?cái)嚢?小時(shí)。濾去催化劑，將濾液濃縮，得到82.7g(93％)(1S，2S，3R，4R，1’S)(-)3-(1’-氨基-2’-乙基)丁基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯，直接用于乙?；?。
將上面所得胺的鹽酸鹽(66.2g，0.168mol)置于二氯甲烷(600ml)中，于室溫下加入三乙胺(23.4ml，0.168mol)和乙酸酐(17.5ml，0.184mol)，攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物用水(600ml)洗滌。水層再用二氯甲烷(200ml)萃取。合并有機(jī)層，用水(300ml)和鹽水(300ml)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。過濾后，將濾液濃縮，殘?jiān)?jīng)硅膠柱提純，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)作為洗脫劑。將合適的流分收集在一起，濃縮，得到45g(67％)化合物137。元素分析計(jì)算值(C20H36N2O6)C，59.98；H，9.06；N，6.99實(shí)測(cè)值 C，59.89；H，8.91；N，6.941H NMR(CDCl3)δppm 0.77-0.87(m，6H)，1.19-1.44(m，15H)，1.66-1.72(m，1H)，1.96-2.00(m，1H)，2.08(s，3H)，2.45-2.53(m，1H)，2.80-2.84(m，1H)，3.70(s，3H)，3.99-4.04(m，1H)，4.11-4.15(m，1H)，4.23(d，5=5.2Hz，1H)，4.78(d，J=9．3Hz，1H)，7.55(d，J=10.0Hz，1H)；MS(ES+)401.75(M+1)。
實(shí)施例128(1S，2S，3R，4R，1’S)(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-丙基)戊基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯(138，流程14) 按用于化合物137同樣的方法，從126(77g)制得。
實(shí)施例129(1S，2S，3R，4R，1’S)(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基環(huán)戊烷-1-羧酸乙酯(139，流程14) 按用于化合物137同樣的方法，從127(5g)制得。
實(shí)施例130(1S，2S，3R，4R，1’S)(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-丙基)戊基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯(140，流程14) 按用于化合物137同樣的方法，從128(15g)制得。
實(shí)施例131(1R，2R，3S，4S，1’R)(+)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基環(huán)戊烷-1-羧酸乙酯(141，流程14) 按用于化合物137同樣的方法，從129(5．9g)制得。
實(shí)施例132(±)t-3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-c-4-叔丁氧基羰基氨基-t-2-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(142，C-1’上的異構(gòu)體A，流程14) 按用于化合物137同樣的方法，從130(2.6g)制得。
實(shí)施例133(±)t-3-(1’-乙酰氨基-2’-丙基)戊基-c-4-叔丁氧基羰基氨基-t-2-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(143，C-1’上的異構(gòu)體A，流程14) 按用于化合物137同樣的方法，從131(6.2g)制得。
實(shí)施例134(±)t-3-(1’-乙酰氨基-3’-乙基)戊基-c-4-叔丁氧基羰基氨基-t-2-乙酰氧基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(144，C-1’上的異構(gòu)體A，流程14) 除了乙?；瘯r(shí)用過量乙酸酐(2.5當(dāng)量)和三乙胺(2.5當(dāng)量)外，按用于化合物137同樣的方法，從132(2.4g)制得。
實(shí)施例135(±)t-3-(1’-乙酰氨基正丁基)-c-4-叔丁氧基羰基氨基-t-2-乙酰氧基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(145，C-1’上的異構(gòu)體A，流程14) 除了乙?；瘯r(shí)用過量乙酸酐(2.5當(dāng)量)和三乙胺(2.5當(dāng)量)外，按用于化合物137同樣的方法，從133(0.45g)制得。
實(shí)施例136(±)t-3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-c-4-叔丁氧基羰基氨基-t-2-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸乙酯(146，C-1’上的異構(gòu)體A，流程14) 按用于化合物137同樣的方法，從134(2.6g)制得。
實(shí)施例137(±)t-3-(1’-乙酰氨基-2’-甲基)丁基-c-4-叔丁氧基羰基氨基-t-2-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸乙酯(147，C-1’上的異構(gòu)體A，C-2’上的混合物，流程14) 按用于化合物137同樣的方法，從135(1.3g)制得。
實(shí)施例138(±)t-3-(1’-乙酰氨基-2’-甲基)丙基-c-4-叔丁氧基羰基氨基-t-2-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸乙酯(148，C-1’上的異構(gòu)體A，流程14) 按用于化合物137同樣的方法，從136(1．39g)制得。
實(shí)施例139(1S，2S，3R，4R，1’S)(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-氨基-2-羥基環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯鹽酸鹽(149，流程14) 向化合物137(150g，0.375mol)與乙醚(800ml)的混合物中加入1 N HCl乙醚液(1170ml，1．17mol)，室溫?cái)嚢?4小時(shí)，然后回流加熱2小時(shí)。冷卻后，濾集固體，用乙醚洗滌，真空干燥，得到126g化合物149。該化合物直接用于下一步。
實(shí)施例140(1S，2S，3R，4R，1’S)(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-丙基)戊基-4-氨基-2-羥基環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯鹽酸鹽(150，流程14) 按用于化合物149同樣的方法，從138(10.4g)制得。
實(shí)施例141(1S，2S，3R，4R，1’S)(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-氨基-2-羥基環(huán)戊烷-1-羧酸乙酯三氟乙酸鹽(151，流程14) 向化合物139(1．3g，3.14mmol)在二氯甲烷(20ml)中的混合物中加入三氟乙酸(4.0ml)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。濃縮，與二氯甲烷共蒸發(fā)2次，與乙醚共蒸發(fā)2次。殘?jiān)婵崭稍?，得化合?51，直接用于下一步。
實(shí)施例142(1R，2R，3S，4S，1’R)(+)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-氨基-2-羥基環(huán)戊烷-1-羧酸乙酯三氟乙酸鹽(152，流程14) 按用于化合物151同樣的方法，從141(0.6g)制得。
實(shí)施例143(±)t-3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-c-4-氨基-t-2-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯三氟乙酸鹽(153，C-1’上的異構(gòu)體A，流程14) 按用于化合物151同樣的方法，從142(0.8g)制得。
實(shí)施例144(±)t-3-(1’-乙酰氨基-2’-丙基)戊基-c-4-氨基-t-2-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯三氟乙酸鹽(154，C-1’上的異構(gòu)體A，流程14) 按用于化合物151同樣的方法，從143(0.39g)制得。
實(shí)施例145(±)t-3-(1’-乙酰氨基-3’-乙基)戊基-c-4-氨基-t-2-乙酰氧基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯三氟乙酸鹽(155，C-1’上的異構(gòu)體A，流程14) 按用于化合物151同樣的方法，從144(0.47g)制得。
實(shí)施例146(±)t-3-(1’-乙酰氨基正丁基)-c-4-氨基-t-2-乙酰氧基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯三氟乙酸鹽(156，C-1’上的異構(gòu)體A，流程14) 按用于化合物151同樣的方法，從145(0.27g)制得。
實(shí)施例147(±)t-3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-c-4-氨基-t-2-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸乙酯三氟乙酸鹽(157，C-1’上的異構(gòu)體A，流程14) 按用于化合物151同樣的方法，從146(0.8g)制得。
實(shí)施例148(±)t-3-(1’-乙酰氨基-2’-甲基)丁基-c-4-氨基-t-2-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸乙酯三氟乙酸鹽(158，C-1’上的異構(gòu)體A，C-2’上的混合物，流程14) 按用于化合物151同樣的方法，從147(0.74g)制得。
實(shí)施例149(±)t-3-(1’-乙酰氨基-2’-甲基)丙基-c-4-氨基-t-2-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸乙酯三氟乙酸鹽(159，C-1’上的異構(gòu)體A，流程14)
按用于化合物151同樣的方法，從148(1．0g)制得。
實(shí)施例150(1S，2S，3R，4R，1’S)(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-氨基-2-羥基環(huán)戊烷-1-羧酸(160，流程14) 將化合物151(14mg，0.0327mmol)在1 N NaOH(0.1ml)和水(0.2ml)中的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。用1 N HCl中和反應(yīng)混合物，用水稀釋，得到32.7毫摩爾溶液。
MS(ES+)287.4(100％，M+1)。
實(shí)施例151(1R，2R，3S，4S，1’R)(+)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-氨基-2-羥基環(huán)戊烷-1-羧酸(161，流程14) 用關(guān)于化合物160所述的同樣方法，從化合物152(100mg，0.234mmol)制得，為93.6毫摩爾溶液。
MS(ES+)287.4(100％，M+1)。
實(shí)施例152(±)t-3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-c-4-氨基-t-2-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸(162，C-1’上的異構(gòu)體A，流程14) 用關(guān)于化合物160所述的同樣方法，從化合物153(12.5mg，0.030mmol)制得，為30.0毫摩爾溶液。
MS(ES+)287.4(100％，M+1)。
實(shí)施例153(±)t-3-(1’-乙酰氨基-2’-丙基)戊基-c-4-氨基-t-2-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸(163，C-1’上的異構(gòu)體A，流程14) 用關(guān)于化合物160所述的同樣方法，從化合物154(7.5mg，0.017mmol)制得，為7.7毫摩爾溶液。
MS(ES+)315.5(100％，M+1)。
實(shí)施例154(±)t-3-(1’-乙酰氨基-3’-乙基)戊基-c-4-氨基-t-2-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸(164，C-1’上的異構(gòu)體A，流程14) 用關(guān)于化合物160所述的同樣方法，從化合物155(10.6mg，0.0225mmol)制得，為21．5毫摩爾溶液。
MS(ES+)301.4(100％，M+1)。
實(shí)施例155(±)t-3-(1’-乙酰氨基正丁基)-c-4-氨基-t-2-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸(165，C-1’上的異構(gòu)體A，流程14)
用關(guān)于化合物160所述的同樣方法，從化合物156(5.0mg，0.011mmol)制得，為11.0毫摩爾溶液。
MS(ES+)273.0(100％，M+1)。
實(shí)施例156(±)t-3-(1’-乙酰氨基-2’-甲基)丁基-c-4-氨基-t-2-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸(166，C-1’上的異構(gòu)體A，C-2’上的混合物，流程14) 用關(guān)于化合物160所述的同樣方法，從化合物158(9.5mg，0.0229mmol)制得，為9.36毫摩爾溶液。
MS(ES+)273.5(100％，M+1)。
實(shí)施例157(±)t-3-(1’-乙酰氨基-2’-甲基)丙基-c-4-氨基-t-2-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸(167，C-1’上的異構(gòu)體A，流程14) 用關(guān)于化合物160所述的同樣方法，從化合物159(9.5mg，0.0237mmol)制得，為12.9毫摩爾溶液。
MS(ES+)259.4(100％，M+1)。
實(shí)施例158(1S，2S，3R，4R，1’S)(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-[(叔丁氧基羰基氨基叔丁氧基羰基亞氨基)甲基]氨基-2-羥基環(huán)戊烷-1-羧酸乙酯(168，流程15) 按用于化合物94同樣的方法，從151(0.65g)制得。
實(shí)施例159(±)t-3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-c-4-[(叔丁氧基羰基氨基叔丁氧基羰基亞氨基)甲基]氨基-t-2-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(169，C-1’上的異構(gòu)體，流程15) 按用于化合物94同樣的方法，從153(0.6g)制得。
實(shí)施例160(±)t-3-(1’-乙酰氨基-3’-乙基)戊基-c-4-[(叔丁氧基羰基氨基叔丁氧基羰基亞氨基)甲基]氨基-t-2-乙酰氧基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(170，C-1’上的異構(gòu)體A，流程15) 按用于化合物94同樣的方法，從155(0.25g)制得。
實(shí)施例161(±)t-3-(1’-乙酰氨基正丁基)-c-4-[(叔丁氧基羰基氨基叔丁氧基羰基亞氨基)甲基]氨基-t-2-乙酰氧基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(171，C-1’上的異構(gòu)體A，流程15) 按用于化合物94同樣的方法，從156(0.26g)制得。
實(shí)施例162(1S，2S，3R，4R，1’S)(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-[(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基-N’-叔丁氧基羰基亞氨基)甲基]氨基-2-羥基環(huán)戊烷-1-羧酸乙酯(172，流程15) 用關(guān)于化合物94所述的同樣方法，從151(0.46g)制得。所用的試劑為1，3-雙(叔丁氧基羰基)-N-甲基-2-(2，4-二硝基苯基)-2-硫代假脲，代替1，3-雙(叔丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲，且不需要HgCl2。
實(shí)施例163(1S，2S，3R，4R，1’S)(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-[(氨基亞氨基)甲基]氨基-2-羥基環(huán)戊烷-1-羧酸乙酯(173，流程15) 用關(guān)于化合物151所述的同樣方法，從168(0.1g)制得。
實(shí)施例164(±)t-3-(1’-乙酰氨基-3’-乙基)丁基-c-4-[(氨基亞氨基)甲基]氨基-t-2-乙酰氧基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(174，C-1’上的異構(gòu)體A，流程14) 用關(guān)于化合物151所述的同樣方法，從169(0.38g)制得。
實(shí)施例165(±)t-3-(1’-乙酰氨基-3’-乙基)戊基-c-4-[(氨基亞氨基)甲基]氨基-t-2-乙酰氧基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(175，C-1’上的異構(gòu)體A，流程15) 用關(guān)于化合物151所述的同樣方法，從170(0.1g)制得。
實(shí)施例166(±)t-3-(1’-乙酰氨基正丁基)-c-4-[(氨基亞氨基)甲基]氨基-t-2-乙酰氧基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(176，C-1’上的異構(gòu)體A，流程15) 用關(guān)于化合物151所述的同樣方法，從171(0.08g)制得。
實(shí)施例167(1S，2S，3R，4R，1’S)(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-[(N-甲基氨基亞氨基)甲基]氨基-2-羥基環(huán)戊烷-1-羧酸乙酯(177，流程15) 用關(guān)于化合物151所述的同樣方法，從172(0.3g)制得。
實(shí)施例168(1S，2S，3R，4R，1’S)(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-[(氨基亞氨基)甲基]氨基-2-羥基環(huán)戊烷-1-羧酸(178，流程15) 方法A用關(guān)于化合物160所述的同樣方法，從173(7.8mg，0.0166mmol)制得，為7.2毫摩爾溶液。
MS(ES+)329.5(M+1)。
方法B向化合物149(3.0g，8.9mmol)在DMF(20ml)中的混合物中加入鹽酸吡唑甲脒(1.56g，10.6mmol)和二異丙基乙胺(3.9ml，22.4mmol)，于60℃加熱36小時(shí)。再加鹽酸吡唑甲脒(0.65g)和二異丙基乙胺(1ml)，于60℃再加熱12小時(shí)。減壓蒸去溶劑。在殘?jiān)屑尤? N NaOH(22ml，22mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物(3×25ml)，將水層濃縮。濾集得到的固體，干燥，得到1．22g(39％)化合物178。
1H NMR(D2O)1H NMR(D2O)δppm 0.90(m，3H)，0.95(m，3H)，1.05(m，2H)，1.5(m，3H)，1.8(m，1H)，2.0(s，3H)，2.3(m，1H)，2.55(m，1H)，2.75(m，1H)，3.9(m，1H)，4.4(m，2H)。元素分析計(jì)算值(C15H28N4O4.H2O)C，52.01；H，8.73；N，16.17實(shí)測(cè)值C，51.64；H，8.57；N，16.14實(shí)施例169(±)t-3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-c-4-[(氨基亞氨基)甲基]氨基-t-2-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸(179，C-1’上的異構(gòu)體A，流程15) 用關(guān)于化合物160所述的同樣方法(方法A)，從174(12.0g，0.0263mmol)制得，為26.3毫摩爾溶液。
MS(ES+)329.5(M+l)。
實(shí)施例170(±)t-3-(1’-乙酰氨基-3’-乙基)戊基-c-4-[(氨基亞氨基)甲基]氨基-t-2-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸(180，C-1’上的異構(gòu)體A，流程15) 用關(guān)于化合物160所述的同樣方法(方法A)，從174(9.0g，0.0176mmol)制得，為17.6毫摩爾溶液。
MS(ES+)343.5(M+1)。
實(shí)施例171(±)t-3-(1’-乙酰氨基正丁基)-c-4-[(氨基亞氨基)甲基]氨基-t-2-羥基環(huán)戊烷-r-1-羧酸(181，C-1’上的異構(gòu)體A，流程15) 用關(guān)于化合物160所述的同樣方法(方法A)，從176(4.9g，0.010mmol)制得，為10.0毫摩爾溶液。
MS(ES+)315.0(M+1)。
實(shí)施例172(1S，2S，3R，4R，1’S)(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-[(N-甲基氨基亞氨基)甲基]氨基-2-羥基環(huán)戊烷-1-羧酸(182，C-1’上的異構(gòu)體A，流程15) 用關(guān)于化合物160所述的同樣方法(方法A)，從177(10.4g，0.0203mmol)制得，為20.3毫摩爾溶液。
MS(ES+)343.6(M+1)。
實(shí)施例173(1S，2S，3R，4R，1’S)(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-丙基)戊基-4-[(氨基亞氨基)甲基]氨基-2-羥基環(huán)戊烷-1-羧酸(183，流程15) 用關(guān)于化合物178所述的同樣方法(方法B)，從150(8.7g)制得。
實(shí)施例174(1S，2S，3R，4R，1’S)(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-(N-咪唑基-硫代羰基氧基)環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯(184，流程16) 將化合物137(100g，0.25mol)和1，1’-硫代羰基二咪唑(90g，0.5mol)在無(wú)水THF(1．3L)中的混合物于回流溫度下加熱16小時(shí)。減壓除去溶劑，將殘?jiān)苡谝宜嵋阴?1L)，用0.5 N HCl洗滌(3×1L)。乙酸乙酯層用MgSO4干燥，過濾后，將濾液濃縮。殘?jiān)鼜囊宜嵋阴?己烷中重結(jié)晶，得到76g(59.6％)化合物184。將濾液濃縮，殘?jiān)ㄟ^硅膠柱提純，用乙酸乙酯/己烷為洗脫劑，又得到14g(11％)化合物184。
1H NMR(CDCl3)δ0.75(m，3H)，0.9(m，3H)，1.15(m，3H)，1．4(m，9H)，1．9(m，2H)，2.0(s，3H)，2.5(m，2H)，3.1(m，1H)，3.75(s，3H)，4.25(m，1H)，4.5(m，1H)，5.0(m，1H)6.0(m，1H)，6.4(m，1H)，7.05(s，1H)，7.7(s，1H)，8.4(s，1H)元素分析計(jì)算值(C24H38N4O6S)C，56.45；H，7.50；N，10.97實(shí)測(cè)值 C，56.40；H，7.50；N，10.98實(shí)施例175(1S，2S，3R，4R，1’S)(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-丙基)戊基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-(N-咪唑基-硫代羰基氧基)環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯(185，流程16) 按用于化合物184的同樣方法，從138(17.1g)制得。
實(shí)施例176(1S，2S，3R，4R，1’S)(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-(N-咪唑基-硫代羰基氧基)環(huán)戊烷-1-羧酸乙酯(186，流程16) 按用于化合物184的同樣方法，從139(2.8g)制得。
實(shí)施例177(1S，2S，3R，4R，1’S)(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-丙基)戊基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-(N-咪唑基-硫代羰基氧基)環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯(187，流程16) 按用于化合物184的同樣方法，從140(3.43g)制得。
實(shí)施例178(±)t-3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-叔丁氧基羰基氨基-t-2-(N-咪唑基-硫代羰基氧基)環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(188，C-1’上的異構(gòu)體A，流程16) 按用于化合物184的同樣方法，從142(0.4g)制得。
實(shí)施例179(1R，3R，4R，1’S)(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-叔丁氧基羰基氨基環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯(189，流程16) 向化合物184(50g，0.098mol)在甲苯(1．3L)中的混合物于70℃加入氫化三丁基錫(34ml，0.126mol)，然后加入偶氮二異丁腈(AIBN，0.1g，0.06mmol)，將混合物于70℃攪拌10分鐘。真空除去溶劑，將殘?jiān)苡谝译?1L)，用己烷洗滌(3×1L)。將乙腈層濃縮，殘?jiān)ㄟ^硅膠柱提純，用乙酸乙酯∶己烷(0-50％混合物)為洗脫劑。將適當(dāng)?shù)牧鞣质占谝黄穑瑵饪s得到36g(95％)化合物189。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.8(m，6H)，1.2(m，5H)，1.4(s，9H)，1.6(m，2H)，1.85(s，3H)，1.9(m，1H)，2.1(m，2H)，2.7(m，1H)，3.55(s，3H)，3.7(m，1H)，3.8(m，1H)，6.72(d，J=7.5Hz，1H)，7.20(d，J=9.9Hz，1H)元素分析計(jì)算值(C20H36N2O50.75H2O)C，60.35；H，9.50；N，7.04實(shí)測(cè)值 C，60.60；H，9.49；N，7.05實(shí)施例180(1R，3R，4R，1’S)(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-丙基)戊基-4-叔丁氧基羰基氨基環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯(190，流程16) 按用于化合物189的同樣方法，從185(16.0g)制得。
實(shí)施例181(1R，3R，4R，1’S)(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-叔丁氧基羰基氨基環(huán)戊烷-1-羧酸乙酯(191，流程16) 按用于化合物189的同樣方法，從186(1．9g)制得。
實(shí)施例182(1R，3R，4R，1’S)(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-丙基)戊基-4-叔丁氧基羰基氨基環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯(192，流程16) 按用于化合物189的同樣方法，從187(1．2g)制得。
實(shí)施例183(±)t-3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-叔丁氧基羰基氨基環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯(193，C-1’上的異構(gòu)體A，流程16) 按用于化合物189的同樣方法，從188(0.2g)制得。
實(shí)施例184(1R，3R，4R，1’S)(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-氨基環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯鹽酸鹽(194，流程16) 按用于化合物149的同樣方法，從189(10.0g)制得。
實(shí)施例185(1R，3R，4R，1’S)(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-丙基)戊基-4-氨基環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯鹽酸鹽(195，流程16) 按用于化合物149的同樣方法，從190(10.0g)制得。
實(shí)施例186(1R，3R，4R，1’S)(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-氨基環(huán)戊烷-1-羧酸乙酯三氟乙酸鹽(196，流程16) 按用于化合物151的同樣方法，從191(1．4g)制得。
實(shí)施例187(1R，3R，4R，1’S)(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-丙基)戊基-4-氨基環(huán)戊烷-1-羧酸乙酯三氟乙酸鹽(197，流程16) 按用于化合物151的同樣方法，從192(0.84g)制得。
實(shí)施例188(±)t-3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-c-4-氨基環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯三氟乙酸鹽(198，C-1’上的異構(gòu)體A，流程16)
按用于化合物151的同樣方法，從193(5.7mg)制得。
實(shí)施例189(1R，3R，4R，1’S)(-)-3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-氨基環(huán)戊烷-1-羧酸(199，流程16) 用關(guān)于化合物160所述同樣的方法，從196(8.3mg，0.0233mmol)制得，為23.3毫摩爾溶液。
MS(ES+)271.4(M+1)。
實(shí)施例190(±)t-3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-c-4-氨基環(huán)戊烷-1-羧酸(200，C-1’上的異構(gòu)體A，流程16) 按用于化合物160的同樣方法，從198(4.21mg，0.0148mmol)制得，為14.8毫摩爾溶液。
MS(ES+)271.4(M+1)。
實(shí)施例191(1R，3R，4R，1’S)(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-[(叔丁氧基羰基氨基叔丁氧基羰基亞氨基)甲基]氨基環(huán)戊烷-1-羧酸乙酯(201，流程17)
按用于化合物94同樣的方法，從196(1．52g)制得。
實(shí)施例192(1R，3R，4R，1’S)(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-丙基)戊基-4-[(叔丁氧基羰基氨基叔丁氧基羰基亞氨基)甲基]氨基環(huán)戊烷-1-羧酸乙酯(202，流程17) 按用于化合物94同樣的方法，從197(0.87g)制得。
實(shí)施例193(±)t-3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-c-4-[(叔丁氧基羰基氨基叔丁氧基羰基亞氨基)甲基]氨基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯(203，C-1’上的異構(gòu)體A，流程17) 按用于化合物94同樣的方法，從198(0.093g)制得。
實(shí)施例194(1R，3R，4R，1’S)(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-[(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基-N’-叔丁氧基羰基亞氨基)甲基]氨基環(huán)戊烷-1-羧酸乙酯(204，流程17) 用關(guān)于化合物94所述同樣的方法，從196(0.33g)制得。代替1，3-雙(叔丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲，所用的試劑為1，3-雙(叔丁氧基羰基)-N-甲基-2-(2，4-二硝基苯基)-2-硫代假脲。
實(shí)施例195(1R，3R，4R，1’S)(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-[(氨基亞氨基)甲基]氨基環(huán)戊烷-1-羧酸乙酯三氟乙酸鹽(205，流程17) 用關(guān)于化合物151所述同樣的方法，從201(0.9g)制得。
實(shí)施例196(1R，3R，4R，1’S)(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-丙基)戊基-4-[(氨基亞氨基)甲基]氨基環(huán)戊烷-1-羧酸乙酯三氟乙酸鹽(206，流程17) 用關(guān)于化合物151所述同樣的方法，從202(0.8g)制得。
實(shí)施例197(±)t-3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-[(氨基亞氨基)甲基]氨基環(huán)戊烷-r-1-羧酸甲酯三氟乙酸鹽(207，C-1’上的異構(gòu)體A，流程17) 用關(guān)于化合物151所述同樣的方法，從203(0.055g)制得。
實(shí)施例198(1R，3R，4R，1’S)(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-[(N-甲基氨基亞氨基)甲基]氨基環(huán)戊烷-1-羧酸乙酯三氟乙酸鹽(208，流程17) 用關(guān)于化合物151所述同樣的方法，從204(0.35g)制得。
實(shí)施例199(1R，3R，4R，1’S)(-)-3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-[(氨基亞氨基)甲基]氨基環(huán)戊烷-1-羧酸(209，流程17) 方法A用關(guān)于化合物160所述同樣的方法，從205(7.6mg，0.0167mmol)制得，為16.7毫摩爾溶液。
MS(ES+)313.4(100％，M+1)。
方法B用關(guān)于化合物178所述同樣的方法(方法B)，從194(15.02g)制得。
1H NMR(D2O)δ0．90(m，6H)，1．1(m，2H)，1．4(m，1H)，1．5(m，2H)，1．75(m，2H)，2．05(s，3H)，2．15(m，1H)，2．35(m，2H)，2．8(m，1H)，3．65(m，1H)，4．0(m，1H)。
實(shí)施例200(1R，3R，4R，1’S)(-)-3-(1’-乙酰氨基-2’-丙基)戊基-4-[(氨基亞氨基)甲基]氨基環(huán)戊烷-1-羧酸(210，流程17) 方法A用關(guān)于化合物160所述同樣的方法，從206(9.69mg，0.0197mmol)制得，為14.9毫摩爾溶液。
MS(ES+)341.7(100％，M+1)。
方法B用關(guān)于化合物178所述同樣的方法(方法B)，從153(8.4g)制得。
1H NMR(D2O)δ0．90(m，6H)，1．1(m，2H)，1．4(m，6H)，1．6(m，1H)，1．75(m，2H)，2．05(s，3H)，2．15(m，1H)，2．3(m，1H)，2．4(m，1H)，2．78(m，1H)，3．6(m，1H)，3．9(m，1H)實(shí)施例201(±)t-3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-[(氨基亞氨基)甲基]氨基環(huán)戊烷-r-1-羧酸(211，C-1’上的異構(gòu)體A，流程17) 用關(guān)于化合物160所述同樣的方法，從207(18mg，0.0342mmol)制得，為34.2毫摩爾溶液。
MS(ES+)313.4(100％，M+1)。
實(shí)施例202(1R，3R，4R，1’S)(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-[(N-甲基氨基亞氨基)甲基]氨基環(huán)戊烷-1-羧酸(212，流程17) 用關(guān)于化合物160所述同樣的方法，從208(10.7mg，0.0235mmol)制得，為30.18毫摩爾溶液。
MS(ES+)327.6(100％，M+1)。
實(shí)施例203(1S，2S，3R，4R，1’S)(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲磺酰氧基環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯(213，流程18) 于4℃，向化合物137(1.0g，2.4mmol)在二氯甲烷(40ml)中的混合物中加入甲磺酰氯(0.37ml，4.8mmol)和三乙胺(1.0ml，7.2mmol)。將反應(yīng)混合物于4℃攪拌16小時(shí)。向混合物中加水(10ml)，用二氯甲烷萃取(3×10ml)。合并有機(jī)萃取液，用鹽水(20ml)洗滌、MgSO4干燥。過濾后，將濾液濃縮，殘?jiān)?jīng)硅膠柱提純，得到0.8g(68％)化合物213。
MS(ES+1)493.8(M+1)。
實(shí)施例204(3R，4R，1’S)(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-叔丁氧基羰基氨基環(huán)戊-1-烯-1-羧酸甲酯(214，流程18) 向化合物213(0.4g，0.81mmol)在THF(5ml)中的混合物中于4℃加入新鮮制備的乙醇鈉(2.43mmol)乙醇液(1.5ml)，攪拌30分鐘。將混合物用乙酸中和并濃縮。殘?jiān)枚燃淄?20ml)收集，用水和鹽水洗滌，MgSO4干燥。過濾后，將濾液濃縮，殘?jiān)?jīng)硅膠柱提純，得到0.11g(37％)化合物214。
MS(ES+)397.8(M+1)。
實(shí)施例205(3R，4R，1’S)(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-氨基環(huán)戊-1-烯-1-羧酸甲酯鹽酸鹽(215，流程18) 按用于化合物149的方法，從化合物214(23mg，0.81mmol)制得，直接用于下一步。
MS(ES+)297.5(M+1)。
實(shí)施例206(3R，4R，1’S)(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-氨基環(huán)戊-1-烯-1-羧酸(216，流程18) 將上面所得的混合物216用與化合物160同樣的方法進(jìn)行處理，得到58毫摩爾溶液。
實(shí)施例207(3R，4R，1’S)(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-[(叔丁氧基羰基氨基-叔丁氧基羰基亞氨基)甲基]氨基環(huán)戊-1-烯-1-羧酸甲酯(217，流程18) 將化合物215(4.23g，13.6mmol)、N-叔丁氧基羰基-N’-叔丁氧基羰基-N″-三氟甲磺?；?5.87g，15mmol)和三乙胺(4.1ml，29.2mmol)在二氯甲烷(70ml)中的混合物室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌滌，MgSO4干燥。過濾后，濾液濃縮，殘?jiān)?jīng)硅膠柱提純，得到3.9g(60％)化合物217。
MS(ES+)526.08(M+1)。
實(shí)施例208(3R，4R，1’S)(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-[(叔丁氧基羰基氨基-叔丁氧基羰基亞氨基)甲基]氨基環(huán)戊-1-烯-1-羧酸(218，流程18) 將化合物217(1.8g，3.4mmol)、THF(10ml)、乙醇(10ml)、水(10ml)和1NNaOH(10ml)的混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，殘留的水層用乙醚(20ml)洗滌，用乙酸酸化。濾集固體，水洗，干燥，得1.6g(92％)化合物218。
MS(ES+)512.0(M+1)。
實(shí)施例209(3R，4R，1’S)(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-[(氨基-亞氨基)甲基]氨基環(huán)戊-1-烯-1-羧酸鹽酸鹽(219，流程18) 將化合物218(1．52g，2.98mmol)和3N HCl(20ml，60mmol)的混合物攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮、干燥。殘?jiān)靡掖?乙醚結(jié)晶，得到0.84g(83％)化合物219。
MS(ES+)311.4(M+1)。元素分析計(jì)算值(C15H26N4O3HCl)C，51.94；H，7.56；N，16.15實(shí)測(cè)值 C，51.84；H，7.75；N，16.03生物化學(xué)體外試驗(yàn)基于von Itzstein等(歐洲專利申請(qǐng)92309634.6)報(bào)告的方法。用Laver等在Virology 1984，137，p.314-323中描述的方法從H1N9流感株得到神經(jīng)氨酸酶。經(jīng)采用熒光發(fā)生物質(zhì)2’-(4-甲基-2，4-二羥肉桂基)-α-D-乙酰基神經(jīng)氨酸的熒光光譜測(cè)定技術(shù)測(cè)得IC50值。將此物質(zhì)用神經(jīng)氨酸酶裂解，得到可定量的熒光產(chǎn)物。試驗(yàn)混合物包含各種濃度的抑制劑(4-6點(diǎn))，和以32.5mM MES((2-(N-嗎啉代)乙磺酸)緩沖液，4mM CaCl2，pH=6.5(總體積=80μl))配制的酶。加入20μl底物使其終濃度為75μM，開始反應(yīng)。在37℃10分鐘后，加入150μl 0.2M甘氨酸/氫氧化鈉(pH10.2)以同樣的底物溶液但不含酶為空白對(duì)照。用熒光光譜測(cè)定儀(激發(fā)波長(zhǎng)360nm；發(fā)射波長(zhǎng)450nm)讀取熒光，將底物空白讀數(shù)從樣品讀數(shù)中扣除。將NA活性抑制百分率對(duì)抑制劑濃度作圖，計(jì)算出IC50，每個(gè)點(diǎn)測(cè)定兩次。
生物學(xué)數(shù)據(jù)下表提供神經(jīng)氨酸酶抑制數(shù)據(jù)(IC50值)。
+＞100μM；++1-100μM；+++＜1μM。
化合物編號(hào) FluA FluB65 ++ ++86 ++ ++160++++++162++++++163++++++165++ ++166+++++178++++++179++++++180++++++181++++++182++++++183++++++199++++++200++++++209++++++210++++++211++++++212++++++219++++++晶體學(xué)將H1N9神經(jīng)氨酸酶結(jié)晶轉(zhuǎn)移到已溶解了抑制劑的2ml磷酸鹽緩沖液中，制成神經(jīng)氨酸酶和抑制劑分子之間的復(fù)合物。將抑制劑化合物的濃度調(diào)節(jié)成2mM。使結(jié)晶在緩沖液中平衡約1天，然后從溶液中取出，裝在玻璃毛細(xì)管中，用于X-射線衍射數(shù)據(jù)收集。用Siemens X-100多線區(qū)域檢測(cè)器(multiwire areadetector)記錄在100mA和50KV的條件下工作的Rigaku RU-300旋轉(zhuǎn)陽(yáng)極發(fā)生器(rotating anodegenerator)和銅陽(yáng)極上記錄所有X-射線強(qiáng)度測(cè)定值。結(jié)晶到檢測(cè)器距離是160mm，檢測(cè)器偏移2.2埃。強(qiáng)度數(shù)據(jù)在0.1°振動(dòng)架(oscillation frame)上測(cè)定，每幅照片曝光240秒。每個(gè)結(jié)晶得到600-700幅數(shù)據(jù)，然后結(jié)晶受到輻射損傷，不能再收集到數(shù)據(jù)。
用XENGEN程序包處理強(qiáng)度數(shù)據(jù)。測(cè)量和，合并積分強(qiáng)度產(chǎn)生只含獨(dú)特反射的一組最終數(shù)據(jù)。所有加工過程均用XPLOR程序進(jìn)行。起始加工模式是2.0埃加工的天然N9結(jié)構(gòu)。用加工模式計(jì)算相(calculated phases from therefined model)計(jì)算差值傅里葉偏差圖(difference Fourier maps)至2.2埃。用QUANTA圖形程序在Silicon Graphics Indigo Extreme 2計(jì)算機(jī)作圖工作站分析電子強(qiáng)度圖。理想化的抑制劑分子模式是手工擬合偏差電子強(qiáng)度而成的。這些抑制劑模式以后包括在XPLOR加工程序中。
劑量和制劑本發(fā)明的抗病毒化合物可用各種方法給藥，作為對(duì)病毒感染的治療，這些方法在人、哺乳動(dòng)物、鳥或其它動(dòng)物體內(nèi)使活性劑作用部位與病毒的神經(jīng)氨酸酶接觸。本發(fā)明的化合物可用與藥物(無(wú)論是各個(gè)治療劑或治療劑的聯(lián)合使用)使用有關(guān)的常規(guī)方法給藥，它們可單獨(dú)給藥，但一般與藥物載體一起給藥，這些藥物載體在所選給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐基礎(chǔ)上加以選擇。
給藥劑量當(dāng)然根據(jù)已知的因素而變化，例如特定藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性及其給藥方式和途徑；接受治療者的年齡、健康狀況和體重；癥狀的性質(zhì)和程度；同時(shí)進(jìn)行的治療的種類；治療頻率；及所需的效應(yīng)?；钚猿煞值拿刻靹┝靠深A(yù)期約為0.001-1000mg/kg體重，較佳劑量為0.1-30mg/kg。
劑型(適于給藥的組合物)包含活性成分約1-500mg/單位。這些藥物組合物中，活性成分的量通常為組合物總重量的約0.5-95％。
活性成分可以固體劑型(如膠囊、片劑和粉劑)或液體劑型(如酏劑、糖漿劑、懸浮液)口服給藥。它還可以滅菌液體劑型胃腸外給藥?；钚猿煞诌€可以滴鼻劑或通過吸入藥粉霧作鼻內(nèi)給藥。其它劑型亦是潛在可能的，諸如經(jīng)皮給藥，如經(jīng)藥物貼片機(jī)制或軟膏給藥。
明膠膠囊包含活性成分和粉狀載體，如乳糖、淀粉、纖維素衍生物、生物相容性聚合物、硬脂酸鎂、硬脂酸等。類似的稀釋劑可用于制備壓制片劑。片劑和膠囊均可制成緩釋產(chǎn)品，使藥物在數(shù)小時(shí)的時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物。壓制片劑可包糖衣或包薄膜，以掩蔽任何令人不快的味道，并保護(hù)片劑免受潮氣影響，或包腸溶衣，以在胃腸道選擇性崩解?？诜o藥的液體劑型可包含著色劑和調(diào)味劑，利于患者接受。它們還可含緩沖劑、表面活性劑和防腐劑。液體口服產(chǎn)品可開發(fā)成具有緩釋性質(zhì)。它們還可包含環(huán)糊精衍生物，以增加活性成分的溶解度，促進(jìn)其經(jīng)口攝取。
一般說(shuō)來(lái)，水、合適的油、鹽水、右旋糖(葡萄糖)水溶液和有關(guān)的糖溶液及二元醇(如丙二醇或聚乙二醇)是適用于胃腸外溶液的載體。胃腸外給藥的溶液以含有活性成分的水溶性鹽、合適的穩(wěn)定劑為佳，需要時(shí)可含有緩沖劑。抗氧化劑(如亞硫酸氫鈉、亞NaSO2或抗壞血酸)單用或合用，是合適的穩(wěn)定劑。還可使用的是檸檬酸及其鹽和EDTA鈉。另外，胃腸外溶液可含有防腐劑，如苯扎氯銨、羥苯甲酯或羥苯丙酯，及三氯叔丁醇。
合適的藥物載體在如下文獻(xiàn)中有描述Remington’s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Company和Handbook of PharmaceuticalsExcipients，American Pharmaceutical Association，兩者在本領(lǐng)域是標(biāo)準(zhǔn)參考書。
本發(fā)明化合物給藥的有用劑型可闡述如下硬殼膠囊通過充填標(biāo)準(zhǔn)的兩段硬明膠膠囊，每段充填100mg粉狀活性成分、150mg乳糖、50mg纖維素和6mg硬脂酸鎂，制成大量單位膠囊。
軟明膠膠囊制備活性成分在可消化油(如豆油、棉籽油或橄欖油)中的混合物，通過排液泵注入熔融的明膠，形成含100mg活性成分的軟明膠膠囊。將膠囊洗滌、干燥?？蓪⒒钚猿煞秩苡诰垡叶?、甘油和山梨醇的混合物中，制成可溶和于水的藥物混合物。
片劑用常規(guī)方法制備大量片劑，劑量單位為100mg活性成分、0.2mg膠態(tài)二氧化硅、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg淀粉和98.8mg乳糖?？墒褂煤线m的水性和非水性包衣以增加可口性，改善外觀和穩(wěn)定性或延緩吸收。
即刻釋放片劑/膠囊用常規(guī)方法和新方法制備這些固體口服劑型。不用水而口服攝入這些劑量單位，以即刻溶解和輸送藥物。將活性成分混合于含諸如糖、明膠、果膠和增甜劑的液體中。用冷凍干燥和固態(tài)提取技術(shù)將這些液體固化成固體片劑或膠囊。將藥物化合物與粘彈性和熱彈性糖和聚合物或泡騰成分一起壓制，產(chǎn)生擬用于即刻釋放(無(wú)需用水)的多孔基質(zhì)。
此外，本發(fā)明的化合物可以滴鼻劑、或計(jì)量的鼻或粘膜吸入劑的形式給藥。藥物從鼻用溶液以細(xì)霧狀或從粉劑以氣溶膠的形式輸送藥物。
除了本說(shuō)明書所揭示和描述的內(nèi)容外，本領(lǐng)域技術(shù)人員從上述描述中會(huì)明了本發(fā)明的各種變動(dòng)。這樣的變動(dòng)也都落在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
前面揭示的內(nèi)容包括被認(rèn)為使本領(lǐng)域技術(shù)人員能實(shí)施本發(fā)明所必需的所有信息。由于引用的申請(qǐng)可進(jìn)一步提供有用的信息，因此所引用的這些材料全文引入本文作為參考。
權(quán)利要求
1．下式所示化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中U為CH，O或S；Z為-C(R2)(R3)，-CH-N(R2)(R3)，C(R3)[(CH2)nR2]，CH-C(R3)(R8)(CH2)nR2，C[(CH2)nR2]-[CH(R3)(R8)]，C[(R3)][CH[(CH2)nR2](R8)]；R1為H，(CH2)nOH，(CH2)nNH2，(CH2)nNR10R11，(CH2)nOR11，(CH2)nSR11或(CH2)n鹵素；R9為(CH2)nCO2H，(CH2)nSO3H，(CH2)nPO3H2，(CH2)nNO2，CH(SCH3)3，其酯或鹽；或R1R9在一起代表=O，或 R2為H，NHC(O)R5，NHC(S)R5，NHSO2R5，C(O)NHR5，SO2NHR5，CH2S(O)R5，或CH2SO2R5；R3和R8各自為H，(CH2)nC(O)R10，(CH2)nCO2R10，(CH2)mOR10，CH(OR10)CH(R10)m，C(O)N(R10)m，C(O)N(OR10)R10，(CH2)nN(R10)m，CH(R10)m，(CH2)n(R10)m，CH2CH(OR10)CH2OR10，CH(OR10)CH(OR10)CH2OR10，CH2OR10，CH(OR10)CH2NHR10，CH2CH(OR10)CH2NHR10，CH(OR10)CH(OR10)CH2NHR10，C(=NR10)N(R10)m，NHR10，NHC(=NR10)N(R10)m，(CH2)m-X-W-Y，CH2CH(X-W-Y)CH2OR10，CH(X-W-Y)CH(OR10)CH2OR10，CH(X-W-Y)CH2(OR10)，CH(OR10)CH(X-W-Y)CH2OR10，CH(OR10)CH2(X-W-Y)，CH2CH(X-W-Y)CH2NHR10，CH(X-W-Y)CH(OR10)CH2NHR10，CH(X-W-Y)CH2(NHR10)，CH(OR10)CH(X-W-Y)CH2NHR10或CH(NHR10)CH2(X-W-Y)；條件為R2，R3和R8中至少一個(gè)不是H；R4為H，(CH2)nOH，(CH2)nOR11，(CH2)nOC(O)R11，(CH2)nNHC(NR11)NHR11，(CH2)NNR10R11，(CH2)nNH2，(CH2)nC(=NH)(NH2)，(CH2)nNHC(=NR11)NH2，(CH2)nNHC(=NR7)NH2，(CH2)nCN，(CH2)nN3，C(=NH)NH2，C(NR7)NH2或C(NR11)NH2；R5為H，低級(jí)烷基，環(huán)烷基，鹵素取代的烷基，芳基，取代芳基或CF3；R7為H，(CH2)nOH，(CH2)nCN，(CH2)nNH2或(CH2)nNO2；R10為H，低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，支鏈烷基，環(huán)烷基，(CH2)n芳香基，(CH2)n取代芳香基，或當(dāng)m為2、兩個(gè)R10基可互連形成N取代的雜環(huán)，或其它五元或六元雜環(huán)；R11為低級(jí)烷基，支鏈烷基，(CH2)m芳香基，SO2R10，C(O)R10，或(O)OR10；R12和R13為H，(CH2)nOH，(CH2)nH2，(CH2)nNR10R11，(CH2)nOR11，(CH2)nF，(CH2)nOC(O)R11，(CH2)nNHC(O)R11或X-W-Y；m為1或2；n為0-4；p為0或1；X為O，S，CH2或NH；W為1-100個(gè)原子的鏈形成的間隔基，還可任選地包含取代的碳和/或氮原子，可任選地包含氧原子或硫原子；及Y為H，OH，SH，NH2，CH=O，CH=CH2，CO2H，CONHNH2，或這些末端官能團(tuán)的一種保護(hù)形式。
2．如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述低級(jí)烷基包含1個(gè)至約8個(gè)碳原子；所述低級(jí)亞烷基包含2個(gè)至約8個(gè)碳原子。
3．如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述低級(jí)烷基包含1個(gè)至約3個(gè)碳原子；所述低級(jí)亞烷基包含2個(gè)至約3個(gè)碳原子。
4．如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；芳香基選自苯基或烷基取代的芳香基；取代的環(huán)烷基環(huán)上含有3-8個(gè)碳原子，被具有1-6個(gè)碳原子的1個(gè)或2個(gè)烷基和/或羥基取代；亞烷基選自乙烯基、1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基和環(huán)戊烯基。
5．如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述鹽是選自以下的酸所形成的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、馬來(lái)酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、甲苯-p-磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、三氟乙酸和苯磺酸。
6．如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述鹽是鈉鹽或銨鹽。
7．下式所示化合物 其中R3為H，(CH2)nC(O)R10，(CH2)nCO2R10，(CH2)mOR10，CH(OR10)CH(R10)m，C(O)N(R10)m，C(O)N(OR10)R10，(CH2)nN(R10)m，CH(R10)m，(CH2)n(R10)m，CH2CH(OR10)CH2OR10，CH(OR10)CH(OR10)CH2OR10，CH2OR10，CH(OR10)CH2NHR10，CH2CH(OR10)CH2NHR10，CH(OR10)CH(OR10)CH2NHR10，C(=NR10)N(R10)m，NHR10，NHC(=NR10)N(R10)m，(CH2)m-X-W-Y，CH2CH(X-W-Y)CH2OR10，CH(X-W-Y)CH(OR10)CH2OR10，CH(X-W-Y)CH2(OR10)，CH(OR10)CH(X-W-Y)CH2OR10，CH(OR10)CH2(X-W-Y)，CH2CH(X-W-Y)CH2NHR10，CH(X-W-Y)CH(OR10)CH2NHR10，CH(X-W-Y)CH2(NHR10)，CH(OR10)CH(X-W-Y)CH2NHR10，或CH(NHR10)CH2(X-W-Y)；R4為H，(CH2)nOH，(CH2)nOC(O)R11，(CH2)nOR11，(CH2)nNHC(NR11)NHR11，(CH2)nNR10R11，(CH2)nNH2，(CH2)nC(=NH)(NH2)，(CH2)nNHC(=NR11)NH2，(CH2)nNHC(=NR7)NH2，(CH2)nCN，(CH2)nN3，C(=NH)NH2，C(NR7)NH2，或C(NR11)NH2；R9為(CH2)nCO2H，(CH2)nSO3H，(CH2)nPO3H2，(CH2)nNO2，CH(SCH3)3，=O，或 ，其酯或其鹽；每個(gè)R14各自為H，(CH2)nCO2H，(CH2)nSO3H，(CH2)nPO3H2，(CH2)nNO2，=O，或 ，其酯或其鹽，但是至少一個(gè)R14為H；CH(SCH3)3，R7為H，(CH2)nOH，(CH2)nCN，(CH2)nNH2，或(CH2)nNO2；R10為H，低級(jí)烷基，低級(jí)亞烷基，支鏈烷基，環(huán)烷基，(CH2)n芳基，(CH2)n取代芳基，或當(dāng)m為2時(shí)兩個(gè)R10基也可互連形成N取代的雜環(huán)，或其它五元或六元雜環(huán)；R11為低級(jí)烷基，支鏈烷基，(CH2)m芳基，SO2R10，C(O)R10，或C(O)OR10；m為1或2；n為0-4；W為1-100個(gè)原子的鏈形成的間隔基，還可包含取代的碳原子和、或氮原子，可包含氧原子或硫原子；Y為H，OH，SH，NH2，CH=O，CH=CH2，CO2H，CONHNH2，或這些末端官能團(tuán)的一種保護(hù)形式。
8．如權(quán)利要求7所述的化合物，其中所述低級(jí)烷基包含1個(gè)至約8個(gè)碳原子；所述低級(jí)亞烷基包含2個(gè)至約8個(gè)碳原子。
9．如權(quán)利要求7所述的化合物，其中所述低級(jí)烷基包含1個(gè)至約3個(gè)碳原子；所述低級(jí)亞烷基包含2個(gè)至約3個(gè)碳原子。
10．如權(quán)利要求7所述的化合物，其中所述烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；芳香基選自苯基或烷基取代的芳香基；取代的環(huán)烷基環(huán)上含有3-8個(gè)碳原子，被具有1-6個(gè)碳原子的1個(gè)或2個(gè)烷基和/或羥基取代；亞烷基選自乙烯基、1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基和環(huán)戊烯基。
11．如權(quán)利要求7所述的化合物，所述化合物選自如下實(shí)施例中鑒定的化合物和中間體及其鹽實(shí)施例2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，97，98，99，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196，197，198，199，200，201，202，203，204，205，206，207，208和209。
12．如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自實(shí)施例58，79，150，152，153，155，156，168，169，170，171，172，173，189，190，199，200，201，202，209所鑒定的本申請(qǐng)化合物和中間體。
13．如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為(1S，2S，3R，4R，1’S)(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-氨基-2-羥基環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯。
14．如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為(1S，2S，3R，4R，1’S)-(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-丙基)戊基-4-氨基-2-羥基-環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯。
15．如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為(1S，2S，3R，4R，1’S)-(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-氨基-2-羥基-環(huán)戊烷-1-羧酸乙酯。
16．如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為(1R，2R，3S，4S，1’R)-(+)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-氨基-2-羥基-環(huán)戊烷-1-羧酸乙酯。
17．如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為(1S，2S，3R，4R，1’S)-(-)-3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-氨基-2-羥基-環(huán)戊烷-1-羧酸。
18．如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為(1R，2R，3S，4S，1’R)-(+)-3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-氨基-2-羥基-環(huán)戊烷-1-羧酸。
19．如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為(1S，2S，3R，4R，1’S)-(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-[(氨基亞氨基)-甲基]氨基-2-羥基-環(huán)戊烷-1-羧酸乙酯。
20．如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為(1S，2S，3R，4R，1’S)-(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-[(N-甲基氨基亞氨基)-甲基]氨基-2-羥基-環(huán)戊烷-1-羧酸乙酯。
21．如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為(3R，4R，1’S)-(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-氨基環(huán)戊-1-烯-1-羧酸甲酯。
22．如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為(3R，4R，1’S)-(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-氨基環(huán)戊-1-烯-1-羧酸。
23．如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為(3R，4R，1’S)-(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-〔(氨基亞氨基)甲基〕氨基-環(huán)戊-1-烯-1-羧酸。
24．如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為(1S，2S，3R，4R，1’S)-(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-〔(氨基亞氨基)甲基〕氨基-2-羥基環(huán)戊烷-1-羧酸。
25．如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為(1S，2S，3R，4R，1’S)-(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-[(N-甲基氨基亞氨基)-甲基]氨基-2-羥基-環(huán)戊烷-1-羧酸。
26．如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為(1S，2S，3R，4R，1’S)-(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-丙基)戊基-4-〔(氨基亞氨基)甲基〕氨基-2-羥基環(huán)戊烷-1-羧酸。
27．如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為(1R，3R，4R，1’S)-(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-氨基環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯。
28．如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為(1R，3R，4R，1’S)-(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-氨基環(huán)戊烷-1-羧酸乙酯。
29．如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為(1R，3R，4R，1’S)-(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-丙基)戊基-4-氨基環(huán)戊烷-1-羧酸乙酯。
30．如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為(1R，3R，4R，1’S)-(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-氨基環(huán)戊烷-1-羧酸。
31．如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為(1R，3R，4R，1’S)-(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-〔(氨基亞氨基)甲基〕氨基環(huán)戊烷-1-羧酸乙酯。
32．如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為(1R，3R，4R，1’S)-(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-〔(N-甲基氨基亞氨基)甲基〕氨基環(huán)戊烷-1-羧酸乙酯。
33．如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為(1R，3R，4R，1’S)-(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-〔(氨基亞氨基)甲基〕氨基環(huán)戊烷-1-羧酸。
34．如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為(1R，3R，4R，1’S)-(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-丙基)戊基-4-〔(氨基亞氨基)甲基〕氨基環(huán)戊烷-1-羧酸。
35．如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為(1R，3R，4R，1’S)-(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-〔(N-甲基氨基亞氨基)甲基〕氨基環(huán)戊烷-1-羧酸。
36．如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為(1S，2S，3R，4R，1’S)-(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-丙基)戊基-4-氨基-2-羥基環(huán)戊烷-1-羧酸。
37．如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為(1R，2R，3S，4S，1’R)-(+)3-(1’-乙酰氨基-2’-丙基)戊基-4-氨基-2-羥基環(huán)戊烷-1-羧酸。
38．如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為(1R，2R，3S，4S，1’R)-(+)3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-〔(氨基亞氨基)甲基〕氨基-2-羥基環(huán)戊烷-1-羧酸。
39．如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為(1R，2R，3S，4S，1’R)-(+)3-(1’-乙酰氨基-2’-丙基)戊基-4-〔(氨基亞氨基)甲基〕氨基-2-羥基環(huán)戊烷-1-羧酸。
40．如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為(1R，3R，4R，1’S)-(-)3-(1’-乙酰氨基-2’-丙基)戊基-4-氨基環(huán)戊烷-1-羧酸。
41．如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為1S，3S，4S，1’R)-(+)-3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-氨基環(huán)戊烷-1-羧酸。
42．如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為(1S，3S，4S，1’R)-(+)-3-(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基-4-〔(氨基亞氨基)甲基〕氨基環(huán)戊烷-1-羧酸。
43．如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為(1S，3S，4S，1’R)-(+)-3-(1’-乙酰氨基-2’-丙基)戊基-4-〔(氨基亞氨基)甲基〕氨基環(huán)戊烷-1-羧酸。
44．用于抑制流感病毒神經(jīng)氨酸酶的組合物，包含藥學(xué)上可接受的載體和抑制流感病毒神經(jīng)氨酸酶有效量的權(quán)利要求1化合物。
45．抑制流感病毒神經(jīng)氨酸酶的方法，其特征在于包括如下步驟對(duì)有此需要的患者給予含有藥學(xué)上可接受的載體和抑制流感病毒神經(jīng)氨酸酶有效量的權(quán)利要求1化合物的組合物。
46．治療流感病毒感染的方法，其特征在于包括如下步驟對(duì)有此需要的患者給予藥學(xué)上可接受的載體和抑制流感病毒神經(jīng)氨酸酶有效量的權(quán)利要求1化合物。
全文摘要
式(Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ)所示化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中U為CH，O或S;Z為－C(R
文檔編號(hào)A61KGK1282316SQ98812351
公開日2001年1月31日 申請(qǐng)日期1998年12月17日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月17日
發(fā)明者Y·S·巴比, P·昌德, J·A·蒙哥馬利 申請(qǐng)人:生物晶體藥品股份有限公司