新的npy拮抗劑的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：966086閱讀：710來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：新的npy拮抗劑的制作方法
            
發明的領域本發明涉及新的藥用化合物，尤其涉及神經肽Y拮抗劑、此類化合物作為藥物的用途、含有這些化合物的藥用組合物以及它們的合成途徑。
            
背景神經肽Y(NPY)為由36個氨基酸組成的肽。近年來，人們發現NPY為外周交感神經系統的重要的共遞質。
            
人們假設(見Pharmacological Reviews(1996)48，113)交感神經的激活不僅僅是由于去甲腎上腺素的神經元釋放，而且是由于交感神經末梢同時釋放NPY的結果。
            
已知釋放的NPY可以引發心臟(冠狀動脈)和大部分外周器官的血管的顯著收縮。人們認為這種NPY的血管收縮作用是由稱為Y1的受體亞型介導的。
            
釋放的NPY也可以作用于自主神經末端以抑制神經遞質的釋放，從而由于減少了乙酰膽堿的釋放來降低心臟迷走緊張。人們認為NPY的這種作用是由稱為Y2的受體亞型介導的。
            
人們也鑒定了其它的NPY受體亞型，包括Y3、Y4、Y5和Y6亞受體。雖然人們對于這些亞受體準確的功能知道的還不夠詳盡，但是人們認為Y5亞受體與喂養和進食調節有關(見Exp．Opin．Invest．Drugs，6，437(1997))。
            
人們發現在數種心血管疾病包括心絞痛、心肌梗塞和高血壓中NPY的血漿濃度增加。而且，顯示情感壓力可以引起血漿NPY水平的顯著增加(見Circulation(1994)90，Ⅰ—268，Abstract No．1445)。這些觀察表明NPY在心肌缺血心臟疾病和高血壓中的顯著的致病作用。而且，通過引起冠狀動脈血管收縮和降低迷走緊張，NPY可以使患者易于產生心室纖維性顫動和突發性心臟病死亡。
            
因此人們預期有效的NPY拮抗劑可以特別用于治療心血管疾病。
            
現有技術NPY的非肽拮抗劑已在下列文獻中公開歐洲專利申請614921、747357、747356和747378，國際專利申請WO 94／17035、WO 97／19911、WO 97／19913、WO 97／19914、WO 96／22305、WO96／40660、WO 96／12490、WO 97／09308、WO 97／20820、WO20821、WO 97／20822和WO 97／20823和美國專利號US 5，552，411和US5，567，714。
            
歐洲專利申請747357、747356和747378公開了為Y1亞受體拮抗劑的二氫吡啶衍生物。
            
國際專利申請WO 96／12490、WO 97／09308和美國專利號5，567，714公開了為Y1亞受體拮抗劑的苯并噻吩和吲哚衍生物。
            
國際專利申請WO 96／40660公開了為Y1亞受體拮抗劑或部分Y1亞受體激動劑的芐胺衍生物。
            
美國專利號US5，552，411公開了為Y1亞受體拮抗劑的喹啉衍生物。
            
國際專利申請WO 97／20820、WO 97／20821、WO 97／20822和WO 97／20823公開了為Y5亞受體拮抗劑的喹唑啉衍生物，這些化合物適用于治療進食性疾病。
            
在國際專利申請WO 96／22305中公開的化合物為Y2亞受體拮抗劑，也適用于治療進食性疾病。在這些化合物中特別公開了N—(二苯基丙酰基)—精氨酸的苯丙氨酰胺衍生物。
            
在歐洲專利申請614911和國際專利申請WO 94／17035中公開的化合物是Y1亞受體拮抗劑還是Y2亞受體拮抗劑未提及。
            
國際專利申請WO 94／17035公開了部分為NPY拮抗劑的氨基酸衍生物，包括(R)—N2—(二苯基乙酰基)—N—[(4—羥基苯基)—甲基]精氨酰胺。在相對于上述分子的(4—羥基)取代的苯基的α—位碳原子上取代基的存在未提及也未建議。
            
我們吃驚地發現在相對于上述苯基的α—位碳原子上含有取代基的上述化合物的新類似物是相當好的NPY的拮抗劑。
            
發明公開因此，根據本發明我們提供式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的衍生物(此后共稱為“本發明的化合物”) 其中Ar1代表下式的結構片段 或者代表1—或2—萘基，后一基團任選被一個或多個選自OH、鹵代或C1—7烷氧基的取代基取代；R1代表C(O)NH2、C1—4烷基(任選被一個或多個選自羥基或氨基的取代基取代或作為末端)，或者與R7(在Ar1中的)一起形成C2—3亞烷基；R4代表H、C1—7烷基或C1—4亞烷基苯基(其中后一基團即苯基任選被一個或多個選自OH或C1—4烷氧基的取代基取代)；R5和R6獨立代表H、OH、C1—4烷基、C1—4烷氧基或鹵代；R7代表H、OH，或者與R1一起形成C2—3亞烷基；R8代表H、鹵代、OH、C1—7烷氧基、苯基、苯氧基、芐氧基、—(CH2)nC(O)N(R10)R11、—(CH2)nN(H)C(O)N(R10)R11或—O(CH2)nC(O)OR10；R9代表H、鹵代、OH或C1—7烷氧基；R2、R3、R10和R11獨立代表H或C1—7烷基；且n代表1、2、3或4。
            
藥學上可接受的衍生物包括溶劑化物和鹽。可以提及的具體的鹽包括鹽酸鹽、乙酸鹽和樟腦磺酸鹽。
            
本發明的化合物可以顯示互變異構。所有的互變異構形式及其混合物均包括在本發明范圍內。
            
本發明的化合物也可以含有一個或多個不對稱碳原子，因此可以顯示旋光和／或非對映異構。所有這些非對映異構體均可以用常規技術如層析或分級結晶來分離。用常規技術如分級結晶或HPLC技術分離外消旋物或化合物的其它混合物來分離各種立體異構體。通過在不引起外消旋或差向異構的條件下使適當的旋光活性原料反應，可以制備所需的旋光異構體。也可以通過衍生化如通過使中間體與純手性酸反應、通過用常規方法(如HPLC和硅膠層析)分離非對映體衍生物并再轉化為旋光純的中間體，也可以獲得所需的旋光異構體。所有這些立體異構體均包括在本發明范圍內。
            
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R10和R11可以代表的烷基基團可以為線性的或分支的、可以為環狀的或無環的、可以為飽和的或不飽和的和／或可以任選被氧間斷。R5、R6、R8和R9可以代表并且可以取代Ar1和R4的烷氧基基團可以為線性的或分支的、可以為環狀的或無環的、可以為飽和的或不飽和的和／或可以任選被氧間斷。R4可以代表的亞烷基苯基的亞烷基部分可以為線性的或分支的，和／或可以為飽和的或不飽和的。R1和R7可以一起代表的亞烷基基團可以為線性的或分支的，和／或可以為飽和的或不飽和的。
            
R5、R6、R8和R9可以代表并且可以取代Ar1的鹵代基團包括氟、氯、溴和碘。
            
下列結構片段的碳原子上的波浪線代表該片段鍵合的位置 縮寫列于本說明書結尾處。優選的式Ⅰ化合物包括這樣一些化合物，其中R1代表C(O)NH2、CH2OH、乙基或特別是甲基；R2代表H；R3代表H或甲基；R4代表H；R5代表OH、鹵代、甲基、甲氧基，或者特別是H；R6代表OH、鹵代、甲基、甲氧基，或者特別是H；R7代表H；R8代表OCH3、溴代、—CH2C(O)NH2、—CH2N(H)C(O)NH2或特別是OH；R9代表H；R10代表H；R11代表H。
            
優選的式Ⅰ化合物包括這樣的化合物，其中相對于下列片段的Ar1的α—位的碳原子為(a)R—構型，當R1代表C1—4烷基時；和(b)S—構型，當R1代表C(O)NH2或CH2OH時，所述片段如下 上述片段的碳原子上的波浪線代表該片段鍵合的位置本發明優選的化合物包括下列化合物(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—(1—苯基丙基)精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(3—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—環丙基—1—(4—甲氧基苯基)—甲基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—N—(1—甲基—1—苯基乙基)精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—(1—茚滿基)精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S或R)—N—(1—氨基甲酰基—苯基甲基)精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R或S)—N—[1—氨基甲酰基—(4—甲氧基苯基)—甲基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—(2—羥基—1—苯基乙基)精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—(2—羥基—1—苯基乙基)精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[2—羥基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[2—羥基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—N—甲基—(R)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—N—甲基—(S)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—環丙基甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—芐氧基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—苯氧基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—苯基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(2—萘基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(1—萘基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—[(R，S)—2—(4—甲氧基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—[(R，S)—2—(4—甲基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—[(R，S)—2—(4—氯苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—[(R，S)—2—(4—羥基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—Nω—(乙基)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—Nω—(芐基)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—Nω—(1—(4—羥基苯基)乙基)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基甲基)苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基氨基甲基)苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基甲基)苯基)乙基]精氨酰胺；和(R)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基氨基甲基)苯基)乙基]精氨酰胺。
            
本發明特別優選的化合物包括下列化合物(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—[(R，S)—2—(4—氯苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺；和(R)—N2—[(R，S)—2—(4—羥基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺。
            
制備根據本發明，我們也提供制備式Ⅰ化合物的方法，該方法包括(a)在適當的堿(如DiPEA或三乙胺)和適當的有機溶劑(如DMF、THF或其混合物)存在下、于室溫，使其中Ar1、R1、R2、R3、R5和R6與上述定義相同的式Ⅱ化合物 與式Ⅲ化合物或其硫酸氫鹽反應來制備式Ⅰ化合物，式Ⅲ化合物如下RaSC(=NR4)NH2Ⅲ其中Ra代表C1—4烷基(如甲基)，且R4與上述定義相同；(b)如在適當的堿(如DiPEA或三乙胺)和適當的有機溶劑(如DMF)存在下、于室溫，使上述定義的式Ⅱ化合物與1H—吡唑—1—甲脒或其氫鹵酸鹽反應，來制備其中R4代表H的式Ⅰ化合物；(c)如在適當的堿(如DiPEA或三乙胺)和適當的有機溶劑(如乙腈或DMF)存在下、于室溫至70℃之間，使上述定義的式Ⅱ化合物與式Ⅳ化合物或其硫酸氫鹽反應來制備式Ⅰ化合物，式Ⅳ化合物如下RaOC(=NR4)NH2Ⅳ其中Ra和R4與上述定義相同；(d)如在適當的堿(如DiPEA或三乙胺)和適當的有機溶劑(如乙腈或DMF)存在下、于室溫至70℃之間，使上述定義的式Ⅱ化合物與式Ⅴ化合物反應，來制備其中R4代表H的式Ⅰ化合物，式Ⅴ化合物如下 其中m代表2或3；(e)如在適當的溶劑(如DMF)存在下，于室溫使其中Rb代表C1—4烷基(如甲基)，Ar1、R1、R2、R3、R5和R6與上述定義相同的式Ⅵ化合物 與式Ⅶ化合物反應來制備式Ⅰ化合物，式Ⅶ化合物如下R4NH2Ⅶ其中R4與上述定義相同；(f)如在適當的堿(如三乙胺或DiPEA)和適當的有機溶劑(如二氯甲烷)存在下，于—10℃至回流溫度下(如—10℃至30℃)，使其中Ar1、R1、R2、R3和R4與上述定義相同的式Ⅷ化合物 與式Ⅸ化合物反應來制備式Ⅰ化合物，式Ⅸ化合物如下 其中R5和R6與上述定義相同；(g)如在適當的堿(如DiPEA、吡啶或碳酸氫鈉)和適當的有機溶劑(如四氫呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷，存在或不存在微量DMF)存在下，于室溫或室溫以下使上述定義的式Ⅷ化合物與式Ⅹ化合物反應，來制備式Ⅰ化合物，式Ⅹ化合物如下 其中R5和R6與上述定義相同；
            
(h)在適當的肽偶合體系(如BOP試劑)、堿(如三乙胺)和適當的有機溶劑(如乙腈)存在下，于室溫或室溫以下使上述定義的式Ⅷ化合物與式Ⅺ化合物反應，來制備式Ⅰ化合物，式Ⅺ化合物如下 其中R5和R6與上述定義相同。
            
在類似于上述的式Ⅰ化合物制備(步驟(f))的條件下，通過使式Ⅻ化合物 其中A1、R1、R2和R3與上述定義相同，與上述定義的式Ⅸ化合物反應，可以制備式Ⅱ化合物。
            
或者如在類似于上述的式Ⅰ化合物制備(步驟(g))的條件下，通過使上述定義的式Ⅻ化合物與上述定義的式Ⅹ化合物反應，也可以制備式Ⅱ化合物。
            
或者如在類似于上述的式Ⅰ化合物制備(步驟(h))的條件下，通過使上述定義的式Ⅻ化合物與上述定義的式Ⅺ化合物反應，也可以制備式Ⅱ化合物。
            
如在適當的溶劑體系(如二氯甲烷或甲醇或其混合物)存在下、于室溫，通過使其中A1、R1、R2、R3、R5和R6與上述定義相同的式ⅩⅢ化合物 與適當的烷基碘反應，可以制備式Ⅵ化合物。
            
如根據上述的式Ⅰ化合物合成方法(分別為步驟(a)、(b)和(c))，通過使上述定義的式Ⅻ化合物與式Ⅲ化合物(或其硫酸氫鹽)、1H—吡唑—1—甲脒(或其氫鹵酸鹽)或式Ⅳ化合物(或其硫酸氫鹽)反應，也可以制備式Ⅷ化合物。
            
如在適當的肽偶合體系(如BOP試劑和HOBT或EDC)、堿(如DiPEA、三乙胺或二異丙基胺)和適當的有機溶劑(如乙腈、二氯甲烷或其混合物)存在下，于室溫使式ⅩⅣ化合物與(R)—鳥氨酸(或其衍生物)反應，來制備式Ⅻ化合物，式ⅩⅣ化合物如下 其中Ar1、R1、R2和R3與上述定義相同。
            
或者在適當的有機溶劑(如二氯甲烷)和如果式ⅩⅣ化合物為鹽的話在適當的堿(如三乙胺或DiPEA)存在下、于室溫，使上述定義的式ⅩⅣ化合物或其氫鹵酸鹽與(R)—鳥氨酸2—硝基苯酯反應，也可以制備式Ⅻ化合物。
            
通過使上述定義的式Ⅱ化合物與異硫氰酸酯在適當的有機溶劑(如二氯甲烷)存在下、于室溫下反應，接著如在適當的溶劑如甲醇存在下用堿水溶液(如碳酸鉀)處理，可以制備式ⅩⅢ化合物或其衍生物(如苯甲酰基衍生物)。
            
式ⅩⅣ化合物是商業上可得到的、是文獻中可知的或者可用已知技術獲得。例如在本領域技術人員熟知的條件下，通過相應的式ⅩⅤ化合物的還原胺化可以制備其中R2和R3均代表H的式ⅩⅣ化合物，式ⅩⅤ化合物如下 其中Ar1和R1與上述定義相同。
            
根據已知的技術可以分離旋光活性的式ⅩⅣ化合物，并且隨后可在不引起外消旋或差向異構的條件下(如前述條件下)將其用于合成相應的式Ⅻ、Ⅱ和Ⅰ化合物。
            
式Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和ⅩⅤ化合物是商業上可得到的、是文獻中可知的或者可用已知技術如前述的技術獲得。
            
用本領域技術人員熟知的技術可以對式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ、ⅩⅢ、ⅩⅣ和ⅩⅤ化合物中的芳族基團上的取代基進行互變。
            
用常規技術可以從本發明化合物的反應混合物中分離本發明的化合物。
            
本領域技術人員可以理解在上述的合成過程中可能需要用保護基團對中間體化合物的官能團進行保護。
            
需要保護的官能團包括羥基、氨基、脒基、胍基和羧酸。適當的羥基保護基團包括三烷基甲硅烷基和二芳基烷基甲硅烷基(如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)和四氫吡喃基。氨基、脒基和胍基的適當保護基團包括叔丁氧基羰基、9—芴基甲氧基羰基或芐氧基羰基。脒基和胍基氮可以是一保護的或二保護的。羧酸的適當保護基團包括C1—6烷基酯或芐酯。
            
官能團的保護和去保護可以在任何上述反應步驟之前或之后進行。
            
根據為本領域技術人員熟知的和上述的技術可以除去保護基團。
            
許多前述的中間體化合物的保護的衍生物可獲自商業。
            
本領域技術人員可以理解為了以另外的方式和在某些情況下以更方便的方式獲得式Ⅰ化合物，前述單獨的反應步驟可以以不同的順序進行，和／或單獨的反應可以在總途徑的不同階段進行(即可以通過具體的反應將取代基加至前述不同的中間體上和／或在其上進行化學轉化)。這可能不需要或者需要保護基團。因此，所涉及的化學的順序和類型應指出保護基團的需要和類型以及進行所述合成的順序。
            
保護基團的使用全面描述于JWF McOmie編輯的“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”(Plenum Press 1973)和TW Greene&PGM Wutz的“Protective Groups in Organic Synthesis”第2版，Wiley—Interscience(1991)中。
            
本領域技術人員也可以理解盡管制備的某些式Ⅰ化合物的保護的衍生物在最后的去保護階段前本身不具有藥理活性，但是也可以將它們胃腸外或經口給藥，然后它們在體內代謝為藥理活性的本發明的化合物。因此，將這些衍生物描述為“前體藥物”。
            
所有式Ⅰ化合物的前體藥物均包括在本發明的范圍內。
            
醫療和藥學用途由于本發明的化合物具有藥理活性，因此它們是有用的。所以可將它們用作藥物。
            
因此根據本發明的另一方面，提供本發明的化合物作為藥物的用途。
            
具體地講，本發明的化合物為有效的NPY拮抗劑，如下列所述試驗證明。
            
因此，我們預期本發明的化合物可以用于治療NPY介導的疾病／紊亂，如心血管疾病。
            
因此，本發明的化合物可以用于治療冠狀心臟疾病如心絞痛、心肌梗塞和X綜合征以及高血壓和慢性心功能不全。
            
根據本發明的另一個方面，提供治療心血管疾病的方法，該方法包括給予患有或易于患有此類疾病的患者治療有效量的本發明的化合物。
            
本發明也可以用于治療據認為NPY起致病作用的其它疾病，如慢性腎衰竭、腫瘤性疾病如嗜鉻細胞瘤、感染、偏頭痛、甲狀腺功能亢進以及肥胖癥和糖尿病。
            
人們發現本發明的化合物為NPY亞受體Y1的選擇性拮抗劑，如可用下列描述的試驗證明。
            
因此，人們發現本發明的化合物具體可用于抑制血管收縮和以其為特征的疾病，如偏頭痛、Horton氏綜合征、雷諾病、蛛網膜下出血后的血管痙攣、心絞痛、冠狀動脈梗塞、心力衰竭、心律失常、高血壓、內毒素性休克和中風。
            
根據本發明的另一個方面，提供治療血管收縮的方法，該方法包括給予患有或易于患有此類疾病的患者治療有效量的本發明的化合物或其藥學上可接受的衍生物。
            
藥用制劑一般而言，本發明的化合物可以以含有以游離堿或藥學上可接受的非毒性有機酸或無機酸加成鹽的藥學上可接受的劑型的藥用制劑形式通過經口、靜脈、皮下、頰內、直腸、經皮、鼻內、氣管、支氣管、其它胃腸外途徑或通過吸入形式給藥。根據所治療的疾病和患者情況以及給藥途徑，可以以變化的劑量給予所述組合物。
            
也可以將本發明化合物與其它用于治療心血管疾病的藥物聯合給予，所述藥物如B—腎上腺素能受體拮抗劑、ACE—抑制劑、利尿劑和鈣拮抗劑。
            
因此根據本發明的另一個方面，提供藥用制劑，它包括本發明的化合物與藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體。
            
在治療人類時，經口給藥每天給予的本發明化合物的適當劑量約為0．1—1mg／kg體重，胃腸外給藥每分鐘為0．001—0．1mg／kg體重。
            
我們觀察到本發明的化合物具有這樣的優點，即它們比上述現有技術已知的化合物具有更少的副作用。
            
本發明的化合物也具有這樣的優點，即與現有技術已知的化合物相比它們更有效、毒性更小、作用時間更長、具有更廣泛的活性、作用更強、更容易吸收或還具有其它有用的藥理性質。
            
生物學試驗試驗A與NPY Y1／Y2受體的體外結合(a)制備含有受體的膜(ⅰ)Y1受體將大鼠腦皮質的主要部分用于此制備。經二氧化碳窒息、隨后放血將大鼠(雄性或雌性Sprague—Dawley大鼠，體重150—250g)致死。切出腦并置于冰冷緩沖液(0．3M蔗糖，5mM Hepes；pH7．4)中。
            
用10個體積的冰冷的緩沖液稀釋該物質，切割成小片，并首先用polytrone攪勻，隨后在Potter—Elvehjem勻漿器中以最大速度進行10個沖程的勻化。
            
于4℃、650×g將勻漿物離心10分鐘。于4℃、33000×g下將上清液離心19分鐘。通過將沉淀溶解于緩沖液中并重復上一個離心步驟將沉淀洗滌一次。將最后的沉淀溶于少量補充有10％(v／v)甘油的緩沖液(每克組織0．3—1ml)中。將各等份(約200μl)在甲醇和干冰中快速冷凍，于—80℃儲存待用。
            
根據Bradford(Anal．Biochem．(1976)72，248)所述方法，用Bio—Rad試劑盒測定蛋白濃度。Y1制備物含有約70—80％Y1受體。
            
(ⅱ)Y2受體用當地屠宰場(Farmek Ekonomisk，F_rening，Varberg，瑞典)獲得的豬脾臟進行該制備。制備方法與上述Y1受體的制備方法相同。得到的膜含有約80—90％Y2受體。
            
(b)受體結合測定在一般試驗中，將300μg含有Y1受體或Y2受體的膜與3H—NPY和不同濃度的受試混合物混合。用測定緩沖液(137mM NaCl，2．7mMKCl，2．1mM MgCl2，1．8mM CaCl2，0．2％(w／v)牛血清白蛋白，20mMHepes，pH7．4)稀釋膜和配體。于30℃將這些樣品孵育60分鐘，將這些試管置于冰中終止結合反應。用Millipore過濾裝置在玻璃纖維濾膜上過濾這些樣品以分離未結合和結合的同位素標記的配體。用液體閃爍計數測定濾膜上的放射活性。
            
在高濃度(0．1μM)未標記的NPY存在下估計非特異性結合(非NPY相關的結合)。總結合(不存在NPY／受試化合物)與非特異性結合之間的差異表示為特異性結合，并且在每個試驗的最大響應下使用。
            
試驗B受試化合物對麻醉大鼠NPY的作用使用得自Charles River UK的雄性Sprague—Dawley大鼠(300—450g)。首先以70mg／kg的劑量i．p．給予戊巴比妥鈉將所述動物麻醉。以尾動脈連續輸注(12—20mg／kg／h)維持麻醉。經直腸探針測定體溫，通過加熱墊和加熱燈將體溫維持于37．5—38．0℃。切開大鼠氣管(PE240)以有助于自發呼吸。在右側和左側頸靜脈插入導管(PE25)以輸注NPY和受試化合物。在尾動脈插入導管(PE25)以測定血壓(BP)并持續輸注麻醉。用傳導儀(156PC)測定平均動脈壓，用速率計由搏動動脈壓力信號測定心率。解剖左側腎動脈，將小探針置于動脈周圍(Transonic 0．7VB42)以測定腎血流量。
            
將所有信號記錄于紙記錄儀(Grass Polygraph)上，并用標準PC進行數字化。進樣速度為每秒10個樣品，計算平均值，每2秒鐘儲存一次。然后由計算機程序計算給藥前測定的與對照值相比的下列變化平均動脈壓、心率和腎血流量。
            
上述手術制備完成并穩定30分鐘后，以20分鐘的間隔靜脈給予NPY(4μg／kg／20sec)。給予NPY穩定讀數兩次后，用20分鐘以增加的劑量(0．625—40μg／kg／min)靜脈給予受試化合物。10分鐘后，再給予NPY。如果受試化合物以劑量依賴方式減弱進一步NPY治療的心血管作用，那么則認為該受試化合物是有活性的。
            
通過下列實施例說明本發明。
            
實施例總論薄層層析用硅膠進行，采用下列洗脫系統氯仿∶甲醇∶濃氫氧化銨(77∶18∶5)，采用EM Science第5714—3板(系統A)；甲醇∶二氯甲烷(1∶9)，用EM Science第5714—3板(系統B)；氯仿∶甲醇∶濃氫氧化銨(88．5∶10∶1．5)，采用Whatman第4420 222板(系統C)；氯仿∶甲醇∶濃氫氧化銨(6∶3∶1)，采用Whatman第4420 222板(系統D)；[吡啶∶乙酸∶水(55∶25∶20)]∶乙酸乙酯(1∶1)，采用Whatman第4420 222板(系統E)；[吡啶∶乙酸∶水(55∶25∶20)]∶乙酸乙酯(1∶2)，采用Whatman第4420 222板(系統F)。制備性TLC板為Analtech Uniplate硅膠GF(20×20cm，錐形層(tapered layer)；catalog號81013)。
            
實施例1(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺于室溫、氮氣下，向磁力攪拌的Nα—(Boc)—Nδ—(Cbz)—(R)—鳥氨酸(3．6g，9．9mmol)、BOP試劑(4．4g，9．9mmol)和HOBT(1．3g，9．9mmol)的200ml乙腈∶二氯甲烷(1∶1)懸浮液中加入DiPEA(5．2ml，30mmol)。5分鐘后，所有的固體均溶解。向產生的溶液中加入(R)—4—甲氧基—α—甲基芐胺(1．5g，9．9mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。于室溫下將該溶液攪拌2小時，然后減壓濃縮得到稠的油狀物。將殘留物溶于500ml乙酸乙酯中，用5％檸檬酸水溶液(2×300ml)、水(300ml)、飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×300ml)和鹽水(2×300ml)依次洗滌。干燥(硫酸鈉)有機層，過濾并減壓蒸發，得到5．0g(100％)為淡黃色固體的副標題化合物。
            
1HNMR(CD3OD)δ1．39(s，9H)，1．40—1．75(m，7H)，3．03—3．18(m，2H)，3．72(s，3H)，4．00—4．10(m，1H)，4．89—5．00(m，1H)，5．03(s，2H)，6．83(d，2H)，7．22(d，2H)，7．25—7．35(m，5H)。
            
(b)(R)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽于室溫下，將在乙酸乙酯(300ml)中的(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺(14．0g，得自上述步驟(a))用氯化氫飽和的乙酸乙酯(HCl／EtOAc，300ml)處理5小時。濃縮該溶液，得到為可壓碎的泡沫狀物的粗副標題化合物(12．9g)，將其不經純化使用。
            
1HNMR(CD3OD)δ1．45(d，3H)，1．70—1．90(m，4H)，3．08(t，2H)，3．74(s，3H)，3．87(m，1H)，5．01(m，1H)，5．06(s，2H)，6．87(d，2H)，7．27(d，2H)，7．30—7．48(m，5H)。
            
(c)2—硝基苯基二苯基乙酸酯將二苯基乙酸(30．0g，141mmol)和鄰—硝基苯酚(39．3g，282mmol)的吡啶(250ml)溶液冷卻至0℃。于0℃加入N，N’—二環己基碳二亞胺(27．6g，134mmol)。于0℃將該溶液攪拌數小時，溫熱至室溫并攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋產生的多相溶液并過濾。濃縮濾液得到稠的油狀物，將其溶于最少量的溫異丙醇中。冷卻后，副標題化合物開始從溶液中結晶。收集結晶并真空干燥，得到為灰白色粉末的副標題化合物(37．3g，82％)。
            
mp83—85℃。
            
1HNMR(CDCl3)δ5．38(s，1H)，7．14(d，1H)，7．20—7．45(m，11H)，7．60(t，1H)，8．07(d，1H)。
            
(d)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺將(R)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽(12．9g，29．6mmol，得自上述步驟(b))和2—硝基苯基二苯基乙酸酯(9．5g，29．6mmol；得自以上步驟(c))在二氯甲烷(600ml)中混合。加入三乙胺(4．5g，44．4mmol)。于室溫下，將產生的黃色溶液攪拌60小時。經TLC檢測偶合完成后，加入一個體積的0．5N NaOH，將該溶液攪拌數分鐘。分離有機層，再用二氯甲烷將水層萃取兩次。用鹽水洗滌合并的有機物，經無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到為淡黃色固體的粗品產物(16．6g)。將該產物溶于二氯甲烷、甲醇和乙酸乙酯混合液中，濃縮至形成固體。收集該固體并干燥，得到為白色固體的純品產物(3．2g)。濃縮濾液得到固體，將該固體經硅膠層析，用乙酸乙酯∶二氯甲烷(1∶3)作為洗脫液。濃縮適當的組分又得到為白色固體的純品產物(8．8g)。
            
Rf0．3(乙酸乙酯∶二氯甲烷1∶3，硅膠TLC板)1HNMR(CDCl3)δ1．38(d，3H)，1．20—1．58(m，2H)，1．62—1．80(m，2H)，3．03(m，1H)，3．32(m，1H)，3．72(s，3H)，4．68(m，1H)，4．80—5．08(m，4H)，6．72(d，1H)，6．78(d，2H)，7．02—7．45(m，17H)。
            
(e)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺向(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺(5．7g，9．6mmol，得自上述步驟(d))和HCl(2N，6ml)的甲醇(200ml)溶液中通入氮氣，然后加入10％Pd／C(w／w，530mg)。向多相溶液中短暫通入氫氣，然后于1atm氫氣下攪拌3小時。當經TLC分析檢測去保護反應完成后，通過硅藻土墊過濾該溶液以去除催化劑。然后減壓蒸發濾液，得到粗品產物。將濾液蒸發獲得的殘留物溶于水(300m1)中，用乙醚(2×50ml)洗滌。用濃氫氧化銨將水層的pH調至12，然后用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。用鹽水(200ml)洗滌合并的有機萃取物，然后干燥(硫酸鈉)并過濾。減壓蒸發濾液，得到4．2g(95％)為白色固體的副標題化合物(游離堿)。
            
1HNMR(CD3OD)δ1．30—1．48(m，2H)，1．35(d，3H)，1．50—1．80(m，2H)，2．52(t，2H)，3．72(s，3H)，4．32—4．42(m，1H)，4．85—4．95(m，1H)，5．05(s，1H)，6．82(d，2H)，7．18(d，2H)，7．20—7．30(m，10H)。
            
(f)(R)—Nω，Nω—雙(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺用N，N1—雙(Cbz)—S—甲基異硫脲(2．80g，7．80mmol)處理在DMF(35ml)中的(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺(得自上述步驟(e)的游離堿，3．26g，7．09mmol)，攪拌60小時。真空濃縮，得到粗品產物(5．7g可壓碎的泡沫狀物)，將其經硅膠層析純化，用二氯甲烷和乙酸乙酯依次洗脫，得到為白色、可壓碎泡沫狀物的副標題化合物純品(5．4g)。
            
Rf0．4(二氯甲烷∶乙酸乙酯3∶1，硅膠TLC板)1HNMR(CDCl3)δ1．34(d，3H)，1．25—1．68(m，3H)，1．78(m，1H)，3．12—3．45(m，2H)，3．78(s，3H)，4．47(m，1H)，4．88—5．10(m，4H)，5．18(s，2H)，6．67(d，1H)，6．83(d，2H)，6．95—7．45(m，22H)，8．30(m，1H)。
            
(g)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽向在乙酸(300ml)中的(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺(5．40g，7．10mmol，得自上述步驟(f)中通入通入氮氣，然后加入10％Pd／C(w／w，1．10g)。向該多相溶液中短暫通入氫氣，然后于1atm氫氣下攪拌4小時。當經TLC分析檢測去保護反應完成后，通過硅藻土墊過濾該溶液以去除催化劑。然后減壓蒸發濾液，得到粗品產物。將粗品乙酸鹽溶于HCl／MeOH中，用活性炭處理，過濾，濃縮并于55—60℃真空干燥5小時，得到為灰白色固體的副標題化合物(3．47g)。
            
mp115—120℃Rf0．4(系統D)[α]D25=+53．2°(c=0．98，MeOH)1HNMR(CD3OD)δ1．38(d，3H)，1．25—1．87(m，4H)，2．98—3．17(m，2H)，3．77(s，3H)，4．41(m，1H)，4．92(m，1H)，5．14(s，1H)，6．84(d，2H)，7．08—7．45(m，12H)。
            
13CNMR(CD3OD)δ23．8，26．8，30．5，42．0，49．8，55．0，56．2，59．0，115．2，128．5，129．8，130．2，137．2，141．4，158．8，160．5，173．0，175．2。
            
實施例2(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—(1—苯基丙基)精氨酰胺鹽酸鹽(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—(1—苯基丙基)鳥氨酰胺根據以上實施例實施例1(a)所述方法，用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鳥氨酸(4．1g，11mmol)、BOP試劑(4．9g，11mmol)、HOBT(2．9g，22mmol)和DiPEA(12ml，67mmol)的乙腈(200ml，代替乙腈∶二氯甲烷(1∶1))制備，接著用(R，S)—α—乙基芐胺(1．5g，11mmol)處理。后處理后得到為稠的油狀物的副標題化合物(5．4g)，放置后固化。
            
1HNMR(CDCl3)δ0．80—0．95(m，3H)，1．30—1．65(m，4H)，1．38+1．40(s，9H)，1．70—1．90(m，2H)，3．02—3．20+3．0—3．45(m，2H)，4．10—4．30(m，1H)，4．25—5．25(m，3H)，6．75—6．88(m，1H)，7．18—7．42(m，10H)。
            
(b)(R)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—(1—苯基丙基)鳥氨酰胺鹽酸鹽將(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—(1—苯基丙基)鳥氨酰胺(5．4g，11mmol，得自上述步驟(a))懸浮于乙酸乙酯(30ml)中，加入HCl／EtOAc(100ml)。于室溫下，將該混合物磁力攪拌1小時，然后減壓蒸發，得到為稠的油狀物的副標題化合物粗品，其適合于不經純化用于下一個步驟。
            
(c)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—(1—苯基丙基)鳥氨酰胺將粗品(R)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—(1—苯基丙基)鳥氨酰胺鹽酸鹽(得自上述步驟(b))溶于二氯甲烷(100ml)中，加入固體二苯基乙酰氯(2．5g，12mmol)。在冰／水浴上冷卻燒瓶，磁力攪拌并在氮氣下用1分鐘滴加DiPEA(6．0ml，33mmol)。使該混合物溫熱至室溫，于該溫度下攪拌1．5小時。用100ml二氯甲烷稀釋該溶液，用飽和的硫酸氫鉀(200ml)、水(200ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)和鹽水(150ml)依次洗滌，然后干燥(硫酸鈉)，過濾并減壓蒸發，得到為褐色固體的副標題化合物(4．9g，77％)。
            
1HNMR(CDCl3)δ0．72—0．89(m，3H)，1．25—1．90(m，6H)，2．92—3．15+3．25—3．44(m，2H)，4．58—5．12(m，4H)，6．50—6．70(m，1H)，7．00—7．40(m，20H)。
            
(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—(1—苯基丙基)鳥氨酰胺根據以上實施例1(e)所述方法，用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—(1—苯基丙基)鳥氨酰胺(2．5g，得自上述步驟(c))、10％Pd／C(150mg)、50ml MeOH(不加入HCl)制備，反應時間為2．5小時，得到為淡白色固體的副標題化合物(1．8g，95％，游離堿)。
            
Rf0．55和0．48(系統A)1HNMR(CD3OD)δ0．75—0．90(m，3H)，1．30—1．90(m，6H)，2．10—2．30(br s， 2H)，2．50—2．70(m，2H)，4．35—4．50(m，1H)，4．60—4．72(m，1H)，5．00+5．10(s，1H)，7．10—7．40 (m，15H) 。
            
(e)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—(1—苯基丙基)鳥氨酰胺鹽酸鹽用HCl／EtOAc處理(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—(1—苯基丙基)鳥氨酰胺(得自上述步驟(d))的樣品，然后減壓蒸發至恒重，得到副標題化合物的鹽酸鹽。
            
mp170—180℃(分解)1HNMR(CD3OD)δ0．75—0．90(m，3H)，1．45—1．95(m，6H)，2．75—2．95(m，2H)，4．35—4．52(m，1H)，4．62—4．75(m，1H)，5．03+5．10(s，1H)，7．10—7．40(m，15H)，8．15—8．30(m，1H)，8．35—8．50(m，1H)。
            
(f)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—(1—苯基丙基)精氨酰胺鹽酸鹽根據類似于文獻(J．Org．Chem．，57，2497(1992))所述的方法制備該標題化合物。于氮氣下將(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—(1—苯基丙基)鳥氨酰胺(0．78g，1．8mmol，游離堿)、1H—吡唑—1—甲脒一鹽酸鹽(0．27g，1．8mmol)和DiPEA(1．2ml，7．0mmol)在3ml無水DMF中的混合物磁力攪拌18小時。用40ml二氯甲烷稀釋產生的溶液，滴加乙醚至溶液變得稍微渾濁。磨擦溶液以誘導固體形成，過濾產生的固體，用二氯甲烷和乙醚洗滌，然后于40℃真空干燥，得到300mg(33％)為白色固體的標題化合物的鹽酸鹽。
            
mp112—114℃Rf=0．24(系統A)1HNMR(CD3OD)δ 0．75—0．90(m，3H)，1．40—1．90(m，6H)，3．06—3．10+3．10—3，20(m，2H)，4．40—4．50(m，1H)，4．60—4．70(m，1H)，5．05+5．10(s，1H)，7．15—7．88(m，15H)。
            
實施例3(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]鳥氨酰胺根據上述實施例1(a)所述方法，用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鳥氨酸(5．00g，13．6mmol)、(R，S)—4—羥基—α—甲基芐胺(1．87g，13．6mmol)、BOP(9．0g，20．3mmol)和三乙胺(2．5ml，代替DiPEA)的乙腈(100ml，代替乙腈∶二氯甲烷(1∶1))制備，得到為白色泡沫狀物的副標題化合物(6．12g)。該物質的NMR光譜與非對映體混合物相符。
            
(b)(R)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(b)所述方法，用(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]鳥氨酰胺(6．1g，得自上述步驟(a))、EtOAc(150ml)和HCl／EtOAc(150ml)制備，得到為白色泡沫狀物的副標題化合物(8．6g)。該化合物的NMR數據與非對映體混合物相符。
            
(c)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]鳥氨酰胺用二苯基乙酸(3．32g，15．6mmol)、BOP(6．92g，15．6mmol)和三乙胺(4．36ml，31．3mmol)在300ml乙腈中處理(R)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽(6．0g，14．2mmol，得自上述步驟(b))。將該反應混合物進行水處理，在100g硅膠上進行粗品產物的層析，用乙酸乙酯∶己烷(2∶1)洗脫，得到為白色泡沫狀物的副標題化合物(4．1g)。該化合物的NMR光譜與非對映體混合物相符。
            
(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]鳥氨酰胺根據上述實施例1(e)所述方法，用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]鳥氨酰胺(4．1g，得自上述步驟(c))、10％Pd／C(1．2g)、MeOH(300ml)和濃鹽酸(1ml，代替2N HCl)制備，得到為白色固體的副標題化合物(1．9g)。該物質的NMR光譜與非對映體混合物相符。
            
(e)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽根據實施例2(f)所述方法，用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]鳥氨酰胺(游離堿，150mg，0．311mmol，得自上述步驟(d))、1H—吡唑—1—甲脒一鹽酸鹽(45．6mg，0．311mmol)和DiPEA(0．06ml，0．622mmol)在2ml無水DMF中制備。濃縮該反應混合物，將殘留物加于制備性TLC板上，用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)展開，得到標題化合物(50mg)。該物質的NMR光譜與非對映體混合物相符。
            
1HNNMR(CD3OD)δ1．36(d，3H)，1．9—1．36(m，4H)，3．15(m，2H)，4．40(m，1H)，4．86(m，1H)，5．06+5．11(s，1H)，6．68(d，2H)，6．70(d，2H)，7．03(d，2H)，7．06(d，2H)，7．29(m，10H)實施例4(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽(a)Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鳥氨酸鄰—硝基苯基酯將Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鳥氨酸(25．0g，68．2mmol)和鄰—硝基苯酚(19．0g，136．4mmol)的吡啶(250ml)溶液冷卻至0℃。于0℃加入二環己基碳二亞胺(13．4g，64．8mmol)。于0℃將該溶液攪拌數小時，溫熱至室溫并攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋產生的多相溶液并過濾。減壓濃縮濾液得到稠的油狀物。將該油狀物溶于最少量的溫異丙醇中并攪拌。真空過濾收集產生的沉淀，用異丙醇和乙醚依次洗滌。濃縮異丙醇／乙醚濾液，從異丙醇中結晶得到第二批產物。于室溫下將合并的產物溶于乙酸乙酯中并過濾。濃縮乙酸乙酯，得到為固體的副標題化合物。
            
mp96—98℃1HNMR(CD3OD)δ1．48(s，9H)，1．60—1．90(m，4H)，2．00—2．15(m，1H)，3．22(t，2H)，4．35—4．42(m，1H)，5．08(s，2H)，7．20—7．38(m，6H)，7．49(t，1H)，7．76(t，1H)，8．12(d，1H)。
            
(b)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]鳥氨酰胺將Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鳥氨酸鄰—硝基苯基酯(33g，66．8mmol，得自上述步驟(a))和(R)—4—羥基—α—甲基芐胺(9．3g，68．2mmol)于二氯甲烷(600ml)中混合。于室溫下將產生的黃色溶液攪拌4小時。當經TLC檢測偶合反應完成后，減壓濃縮該溶液，得到粗品產物。將該粗品物質溶于乙酸乙酯中，用0．5N NaOH(2×300ml)、飽和的硫酸氫鉀(2×300ml)和鹽水(2×300ml)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到30．1g(61．9mmol，93％)副標題化合物。
            
mp64—105℃[α]D22=+50．2°(c=1．0，MeOH)Rf0．29(2∶1乙酸乙酯∶己烷，硅膠TLC板)MS486 m／z1HNMR(CD3OD)δ1．45(s，9H)，1．75—1．49(m，7H)，3．08(m，2H)，4．05(m，1H)，4．93(m，1H)，5．05(m，2H)，6．65(m，1H，NH)，6．72(d，2H)，6．95(m，1H，NH)，7．11(d，2H)，7．33(m，5H)，8．12(d，1H，NH)(c)(R)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(b)所述方法，用(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]鳥氨酰胺(30，1g，61．98mmol，得自上述步驟(b))、EtOAc(250ml)和HCl／EtOAc(150ml)制備，經硅膠層析(用二氯甲烷∶甲醇80∶20洗脫)后得到副標題化合物(15．5g，60％)。
            
mp200—203℃[α]D21+39．7°(c=1．0，MeOH)MS386 m／zRf0．28(二氯甲烷∶甲醇80∶20)1HNMR(CD3OD)δ1．48(d，3H)，1．89—1．48(m，4H)，3．09(t，2H)，3．80(m，1H)，5．05(s，2H)，4．95(m，1H)，6．83(d，2H)，7．15(d，2H)，7．33(m，5H)(d)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]鳥氨酰胺將(R)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽(28．1g，66．6mmol，得自上述步驟(c))溶于四氫呋喃(500ml)中，緩慢加入固體碳酸氫鈉(22．4g，266．4mmol，4eq)。然后用30分鐘緩慢滴加二苯基乙酰氯(21．4g，66．60mmol)的THF溶液。用TLC分析監測該反應。反應完成后，真空去除溶劑，將殘留物溶于THF、EtOAc和MeOH混合液中，用飽和的碳酸氫鈉、水、飽和的硫酸氫鉀和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機物，過濾并濃縮至干，得到29．2g(0．050mol，76％)副標題化合物。
            
mp171—175℃[α]D22+15．1°(c=1．0，DMF)Rf0．68(二氯甲烷∶甲醇80∶20，硅膠TLC板)1HNMR(CD3OD)δ1．35(d，3H)，1．42(m，2H)，1．60(m，1H)，1．74(m，1H)，3．03(m，2H)，4．39(m，1H)，4．95(m，1H)，5．02(s，2H)，5．08(s，1H)，6．71(d，2H)，6．80(m，1H，NH)，7．10(d，2H)，7．3(m，15H)，8．1(d，1H，NH)(e)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]鳥氨酰胺乙酸鹽根據類似于上述實施例1(e)的方法，用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]鳥氨酰胺(26．8g，46．23mmol，得自上述步驟(d))、10％Pd／C(2．5g)和HOAc(1L，代替HCl／MeOH)制備，與甲苯共沸后得到24．3g副標題化合物。
            
mp120—145℃(分解)[α]D23+57．1°(c=1．0，MeOH)MS446 m／zRf0．11(系統B)1HNMR(CD3OD)δ1．35(d，3H)，1．61(m，3H)，1．80(m，1H)，1．95(s，3H，HOAc)，2．81(t，2H)，4．40(m，1H)，5．09(s，1H)，6．71(d，2H)，7．08(d，2H)，7．28(m，10H)(f)(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺根據類似于上述實施例1(f)的方法，用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]鳥氨酰胺乙酸鹽(5．5g，11．8mmol，得自上述步驟(e))和N，N’—雙(Cbz)—S—甲基異硫脲(6．14g，17．1mmol)、另外還使用DiPEA(4．0ml，22．9mmol)在100ml DMF中制備，得到6．6g為白色泡沫狀物的副標題化合物。
            
mp58—74℃[α]D22=+35．3°(c=1．0，MeOH)Rf0．88(乙酸乙酯)1HNMR(CD3OD)δ1．31(d，3H)，1．40(m，2H)，1．55(m，1H)，1．59(m，1H)，3．19(m，2H)，4．40(m，1H)，4．81(q，1H)，5．05(s，1H)，5．06(s，2H)，5．18(s，2H)，6．69(d，2H)，7．05(d，2H)，7．4—7．1(m，20H)。
            
(g)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(g)所述方法，用(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺(6．6g，得自上述步驟(f))、HOAc(160ml)和10％Pd／C(w／w，1．1g)制備，得到2．75g標題化合物。
            
mp150—153℃[c]D23=+57．4°(c=1．0，MeOH)Rf0．44(乙酸乙酯∶甲醇∶濃氫氧化銨47∶47∶6)1HNMR(CD3OD)δ1．38(d，3H)，1．50(m，2H)，1．69(m，1H)，1．79(m，1H)，3．09(m，2H)，4．39(m，1H)，4．86(q，1H)，5．11(s，1H)，6．71(d，2H)，7．09(d，2H)，7．25(m，10H)，8．15(d，1H，NH)，8．38(d，1H，NH)。
            
實施例5(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺根據實施例4(b)所述方法，用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鳥氨酸鄰—硝基苯基酯(14．0g，28．7mmol)和(S)—4—甲氧基—α—甲基芐胺(5．0g，33．1mmol)在二氯甲烷(400ml)制備，反應時間為60小時。用0．5N NaOH、鹽水、硫酸氫鉀水溶液和鹽水處理反應混合物。干燥有機溶液，過濾并濃縮，得到固體(14．3g)，將其不經純化使用。
            
Rf0．50(己烷∶乙酸乙酯3∶7，硅膠TLC板)(b)(R)—N5—(Cbz)—(S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(b)所述方法，用(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺(14．3g，粗品，得自上述步驟(a))、EtOAc(300ml)和HCl／EtOAc(300ml)制備，反應時間為5小時。濃縮該溶液得到為可壓碎泡沫狀物的粗品產物(13．3g)，將其不經純化使用。
            
1HNMR(CD3OD)δ1．45(d，3H)，1．55—1．70(m，2H)，1．80—1．95(m，2H)，3．18(t，2H)，3．76(s，3H)，3．84(m，1H)，4．98(m，1H)，5．08(s，2H)，6．88(d，2H)，7．28(d，2H)，7．28—7．38(m，5H)。
            
(c)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺根據上述實施例1(d)所述方法，用(R)—N5—(Cbz)—(S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽(13．3g，30．5mmol，得自上述步驟(b))和2—硝基苯基二苯基乙酸酯(9．8g，30．5mmol，見上述實施例1(c))、三乙胺(4．6g，45．8mmol)和二氯甲烷(600ml)制備，反應時間為60小時。將該反應混合物進行水溶液處理，干燥，過濾并濃縮，得到為固體的粗品產物。將該產物溶于二氯甲烷中，濃縮至固體開始形成。加入乙醚以沉淀出更多的固體。收集固體并干燥，得到為白色固體的副標題化合物(13．5g)。
            
Rf0．3(乙酸乙酯∶二氯甲烷1∶3)1HNMR(CDCl3)δ1．38(d，3H)，1．35—1．62(m，2H)，1．72—1．80(m，2H)，3．09(m，1H)，3．34(m，1H)，3．78(s，3H)，4．58(m，1H)，4．75—5．12(m，4H)，6．56(d，1H)，6．78(d，2H)，6．90(d，1H)，7．02—7．40(m，17H)。
            
(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺乙酸鹽根據上述實施例1(e)所述方法，用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺(6．3g，10．6mmol，得自上述步驟(c))、10％Pd／C(3．2g)、MeOH(500ml)以及濃鹽酸(20ml)于氫氣下制備，反應時間為60小時，得到為固體的粗品產物(5．1g)。用氫氧化銨處理該固體，得到為固體的游離堿(4．7g)，將其經硅膠層析，用二氯甲烷∶甲醇(80∶20)洗脫。濃縮含有產物的組分，得到為固體的副標題化合物純品(3．2g)。
            
Rf0．4(甲醇∶氫氧化銨30∶1，硅膠TLC板)1HNMR(CDCl3)δ1．08—1．47(m，5H)，1．62—1．88(m，2H)，2．47—2．72(m，2H)，3．78(s，3H)，4．48(m，1H)，4．92(s，1H)，4．97(m，1H)，6．78(d，2H)，6．95—7．45(m，12H)。
            
(e)(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺根據上述實施例4(f)的方法，用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺(游離堿，1．75g，3．81mmol，得自上述步驟(d))和N，N’—雙(Cbz)—S—甲基異硫脲(1．50g，4．19mmol)和二甲基甲酰胺(15ml)制備，反應時間為18小時。真空濃縮得到粗品產物，將其經硅膠層析，用二氯甲烷和乙酸乙酯依次洗脫，得到為白色固體的副標題化合物純品(2．3g)。
            
Rf0．6(己烷∶乙酸乙酯3∶7，硅膠TLC板)1HNMR(CDCl3)δ1．15—1．72(m，3H)，1．37(d，3H)，1．85(m，1H)，3．15—3．40(m，2H)，3．77(s，3H)，4．49(m，1H)，4．85—5．07(m，4H)，5．18(s，2H)，6．68—6．82(m，3H)，6．95—7．45(m，22H)，8．32(m，1H)。
            
(f)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(g)所述方法，用(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺(2．8g，得自上述步驟(e))、10％Pd／C(1．5g)、甲醇(225ml)和濃鹽酸(21ml)(甲醇和濃鹽酸代替乙酸)在氫氣中制備，反應時間為18小時。從甲醇∶乙醚和異丙醇∶乙醚中結晶，得到為白色固體的副標題化合物(0．75g)。
            
mp148—153℃Rf0．3(系統D)[α]D25=—9．7°(c=1．0，MeOH)1HNMR(CD3OD)δ1．38(d，3H)，1．45—1．92(m，4H)，3．15(t，2H)，3．78(s，3H)，4．43(t，1H)，4．88(m，1H)，5．09(s，1H)，6．80(d，2H)，7．17(d，2H)，7．15—7．38(m，10H)。
            
13C NMR(CD3OD)δ23．0，26．8，30．4，42．4，55．0，56．2，59．0，115．4，128．4，130．0，130．4，137．0，141．2，159．0，160．6，173．2，175．4實施例6(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(S)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]鳥氨酰胺根據上述實施例4(b)所述方法，用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鳥氨酸鄰—硝基苯基酯(4．4g，9．1mmol，見上述實施例1(c))和(—)—1—(4—溴代苯基)乙胺(2．0g，10．0mmol)在二氯甲烷中制備，反應時間為18小時。真空濃縮含有產物的溶液，得到黃色固體，將其不經純化使用。
            
Rf0．40(己烷∶乙酸乙酯3∶7，硅膠TLC板)(b)(R)—N5—(Cbz)—(S)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(b)所述方法，用粗品(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(S)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]鳥氨酰胺(9．1mmol，得自上述步驟(a))、EtOAc(100ml)和HCl／EtOAc(75ml)制備，反應時間為2小時。濃縮該溶液得到為黃色可壓碎泡沫狀物的粗品產物(5．4g)，將其不經純化使用。
            
1HNMR(CD3OD)δ1．45(d，3H)，1．55—1．70(m，2H)，1．80—1．95(m，2H)，3．18(t，2H)，3．88(t，1H)，5．02(m，1H)，5．12(s，2H)，7．28(d，1H)，7．28—7．45(m，5H)，7．48(d，2H)(c)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]鳥氨酰胺根據上述實施例1(d)所述方法，用(R)—N5—(Cbz)—(S)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽(9．1mmol，得自上述步驟(b))、2—硝基苯基二苯基乙酸酯(2．9g，9．1mmol，見上述實施例1(c))、三乙胺(3．7g，36．4mmol)和二氯甲烷(300ml)制備，反應時間為40小時。將該反應混合物進行水溶液處理，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到為固體的粗品產物(6．1g)。將該產物經硅膠層析，用乙酸乙酯∶二氯甲烷(1∶3)洗脫。濃縮適當的組分，得到為白色固體的純品產物(4．2g)。
            
Rf0．3(乙酸乙酯∶二氯甲烷1∶3，硅膠TLC板)1HNMR(CDCl3)δ1．34(d，3H)，1．35—1．95(m，4H)，3．08(m，1H)，3．32(m，1H)，4．62(m，1H)，4．75—5．12(m，4H)，6．63(d，1H)，6．85—7．45(m，19H)(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]鳥氨酰胺將(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]鳥氨酰胺(0．50g，0．78mmol，得自上述步驟(c))懸浮于二氯甲烷∶乙腈(20ml，1∶3)中，冷卻至0℃。于0℃加入三甲基甲硅烷基碘(0．17g，0．86mmol)，于0℃將該反應物攪拌2小時(隨著反應的進行固體溶解)。當經TLC檢測去保護完成后，用水驟冷該反應物，用乙酸乙酯稀釋。分離有機層，用水(1×)、1N硫代硫酸鈉(1×)和鹽水(2×)洗滌。用二氯甲烷萃取合并的水性洗滌液。合并有機物，加入三乙胺(5ml)。將該混合物放置18小時，轉移至分液漏斗中，用鹽水(3×)洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到為黃色固體的粗品產物(0．40g)。粗品產物經硅膠層析，用甲醇∶二氯甲烷(3∶7)和甲醇∶二氯甲烷(1∶1)洗脫，得到為灰白色固體的副標題化合物(游離堿，0．25g)。
            
Rf0．5(系統D)1HNMR(CDCl3+CD3OD)δ1．41(d，3H)，1．30—1．54(m，2H)，1．63(m，1H)，1．78(m，1H)，2．70(t，2H)，4．43(m，1H)，4．88(m，1H)，4．99(s，1H)，7．08(d，2H)，7．18—7．42(m，12H)。
            
(e)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例2(f)所述方法，用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]鳥氨酰胺(游離堿，0．20g，0．39mmol，得自上述步驟(d))、1H—吡唑—1—甲脒一鹽酸鹽(0．06g，0．39mmol)、三乙胺(0．08g，0．78mmol，代替DiPEA)和二甲基甲酰胺(1ml)制備，反應時間為5小時。真空濃縮該溶液，粗品產物經硅膠層析，用甲醇∶氯仿∶氫氧化銨(3∶6∶1)洗脫。將洗脫的化合物轉化為鹽酸鹽，得到為白色固體的標題化合物(0．17g)。
            
mp136—140℃Rf0．4(系統D)[α]D25=—15．3°(c=1．0，MeOH)1HNMR(CD3OD)δ1．38(d，3H)，1．48—1．92(m，4H)，3．18(t，2H)，4．41(m，1H)，4．87(m，1H)，5．08(s，1H)，7．18(d，2H)，7．10—7．38(m，10H)，7．36(d，2H)。
            
實施例7(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]鳥氨酰胺根據上述實施例4(b)所述方法，用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鳥氨酸鄰—硝基苯基酯(2．2g，4．5mmol，見上述實施例4(a))和(+)—1—(4—溴代苯基)乙胺(1．0g，5．0mmol)在二氯甲烷(75ml)中制備，反應時間為18小時。真空濃縮含有產物的溶液，得到黃色固體，將其不經純化使用。
            
Rf0．40(己烷∶乙酸乙酯3∶7，硅膠TLC板)(b)(R)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(d)所述方法，用粗品(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]鳥氨酰胺(2．46g，4．5mmol，得自上述步驟(a))、EtOAc(75ml)和HCl／EtOAc(50ml)制備，反應時間為2小時。濃縮該溶液得到為黃色可壓碎泡沫狀物的粗品產物(2．4g)，將其不經純化使用。
            
1HNMR(CD3OD)δ1．48(d，3H)，1．65—1．90(m，4H)，3．12(t，2H)，3．90(t，1H)，5．00(m，1H)，5．08(s，2H)，7．25(d，2H)，7．25—7．40(m，5H)，7．48(d，2H)。
            
(c)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]鳥氨酰胺根據上述實施例1(d)所述方法，用(R)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽(2．01g，4．5mmol，得自上述步驟(b))、2—硝基苯基二苯基乙酸酯(1．4g，4．5mmol，見上述實施例1(c))、三乙胺(1．8g，18mmol)和二氯甲烷(300ml)制備，反應時間為40小時。將該反應混合物進行水溶液處理，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到為固體的粗品產物(2．9g)。將該產物經硅膠層析，用乙酸乙酯∶二氯甲烷(1∶3)洗脫。濃縮含有產物的組分，得到為白色固體的副標題化合物(2．5g)。
            
Rf0．3(乙酸乙酯∶二氯甲烷1∶3，硅膠TLC板)1HNMR(CDCl3)δ1．35(d，3H)，1．20—1．98(m，4H)，3．03(m，1H)，3．32(m，1H)，4．71(m，1H)，4．80—5．12(m，4H)，6．68(d，1H)，7．05(d，2H)，7．12—7．50(m，17H)(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]鳥氨酰胺根據上述實施例6(d)所述方法，用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]鳥氨酰胺(1．00g，1．56mmol，得自上述步驟(c))、乙腈(30ml)、二氯甲烷(10ml)和三甲基甲硅烷基碘(0．34g，1．70mmol)制備，反應時間為1．5小時，然后再用三甲基甲硅烷基碘(0．14g，0．70mmol)處理，反應時間為0．5小時。用三乙胺(10ml)處理，得到為油狀物的粗品產物(1．00g)。該產物經硅膠層析，用甲醇洗脫，然后用甲醇∶氫氧化銨(30∶1)洗脫，得到為灰白色可壓碎泡沫狀物的副標題純化合物(游離堿，0．57g)。
            
Rf0．5(甲醇∶氫氧化銨30∶1，硅膠TLC板)1HNMR(CD3OD)δ1．22—1．45(m，2H)，1．40(d，3H)，1．52—1．83(m，2H)，2．58(t，2H)，4．38(m，1H)，4．91(m，1H)，5．07(s，1H)，7．11—7．35(m，12H)，7．43(d，2H)。
            
(e)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例2(f)所述方法，用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]鳥氨酰胺(游離堿，0．42g，0．83mmol，得自上述步驟(d))、1H—吡唑—1—甲脒一鹽酸鹽(0．13g，0．83mmol)、三乙胺(0．17g，1．66mmol，代替DiPEA)和二甲基甲酰胺(4ml)制備，反應時間為18小時。真空濃縮該溶液，粗品產物經硅膠層析，用甲醇∶氯仿∶氫氧化銨(3∶6∶1)洗脫。將洗脫的化合物轉化為鹽酸鹽，得到為白色固體的標題化合物(0．31g)。
            
mp115—120℃Rf0．4(系統D)[C]D23=+49．8°(c=1．0，MeOH)1HNMR(CD3OD)δ1．40(d，3H)，1．75—1．88(m，4H)，3．02—3．17(m，2H)，4．39(m，1H)，4．88(m，1H)，5．14(s，1H)，7．18(d，2H)，7．13—7．50(m，10H)，7．43(d，2H)。
            
實施例8(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(3—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(3—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺將DiPEA(5．4ml，31mmol)加至EDC×HCl(6．0g，31mmol)、N—c—Boc—N—δ—Cbz—(R)—鳥氨酸(7．7g，21mmol)、(±)—3—甲氧基—α—甲基芐胺(3．2g，21mmol)的二氯甲烷(100ml)攪拌混合液中。于室溫下將該混合物攪拌18小時，然后用二氯甲烷(100ml)稀釋，用鹽水洗滌三次。分離有機層，經硫酸鈉干燥。蒸發溶劑后，得到無色油狀物，將其上樣于濕硅膠柱上(柱∶50mm直徑×100mm高)，用20％乙酸乙酯的己烷溶液(500ml)洗脫，然后用50％乙酸乙酯的己烷溶液(500ml)洗脫，最后用100％乙酸乙酯(500ml)洗脫。將第10—13份(每份75ml)合并并濃縮，得到10．1g為無色玻璃狀物的產物(90％)。
            
(b)(R)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(3—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(b)所述方法，用(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(3—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺(10g，19．3mmol，得自上述步驟(a))制備，用HCl／EtOAc(100ml)使其去保護，得到7．7g(100％)副標題化合物。
            
(c)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(3—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺根據上述實施例4(d)所述方法，用(R)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(3—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽(8．6g，19．3mmol，得自上述步驟(b))和二苯基乙酰氯(4．85g，21mmol)在四氫呋喃(75ml)中混合、并于—5℃攪拌制備。加入1M碳酸鈉溶液(21ml，42當量)，劇烈攪拌，然后用3小時溫熱至室溫。將該混合物傾至水中，用乙酸乙酯萃取。用5％檸檬酸溶液和飽和的碳酸氫鈉溶液依次洗滌有機萃取物，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到副標題化合物(8．7g，73．7％)。
            
(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(3—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(e)所述方法，用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(3—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺(2．3g，3．76mmol，得自上述步驟(c))制備，在HOAc(代替MeOH)中使其去保護。然后將該化合物溶于HCl／MeOH中，并濃縮至干，從乙腈和乙酸乙酯中得到為HCl鹽的副標題化合物(1．8g，94％)。
            
mp173—175℃1HNMR(CD3OD，非對映體的混合物)δ6．7—7．4(m，14H)，5．1(s，1H)，4．9(m，1H)，4．45(m，1H)，3．72(s，3H)，2．9(m，2H)，1．5—1．9(m，4H)，1．38(d，3H)(e)(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(3—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺根據上述實施例4(f)所述方法，用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(3—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽(1．75g，3．4mmol，得自上述步驟(d))、N，N’—雙(Cbz)—S—甲基異硫脲(1．33g，3．7mmol)在DMF(2．5ml)和1．5當量的DiPEA中制備。根據TLC分析，反應于2小時完成。層析后，將副標題產物直接用于下一步驟。
            
(f)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(3—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(g)所述方法，用(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(3—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺(1．7g，2．2mmol，得自上述步驟(e))在HOAc(100ml)中制備，得到1．1g為乙酸鹽粗品的標題化合物。將該鹽溶于甲醇中，緩慢加入1N鹽酸至渾濁。形成結晶，過濾收集并干燥，得到0．55g(46％)的標題化合物。
            
mp103—108℃1HNMR(300MHz，CD3OD)(非對映體的混合物)δ6．7—7．4(m，14H)，5．1(s，1H)，4．95(m，1H)，4．45(m，1H)，3．7(s，3H)，3．1(m，2H)，1．35—1．9(m，4H)，1．32(d，3H)。
            
實施例9(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺鹽酸鹽
            
(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R)—N—(1—苯基乙基)鳥氨酰胺根據上述實施例1(a)所述方法，用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鳥氨酸(5．0g，13mmol)、BOP試劑(6．0g，13mmol)、HOBT(1．8g，13mmol)和DiPEA(7．1ml，40mmol)在100ml乙腈∶二氯甲烷(1∶1)中制備，接著加入1．8ml(13mmol)(R)—α—甲基芐胺，然后攪拌過夜。處理后，將粗品產物經硅膠塞柱純化，用乙酸乙酯洗脫，得到5．9g(92％)為淡黃色固體的副標題化合物。
            
1HNMR(CD3OD)δ1．3—1．8(m，16H)，3．2(m，2H)，4．05(m，1H)，5．0—5．1(m，3H)，7．1—7．4(m，10H)。
            
(b)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—(1—苯基乙基)鳥氨酰胺根據上述實施例2(b)和2(c)所述方法制備，采用(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R)—N—(1—苯基乙基)鳥氨酰胺鹽酸鹽(5．9g，13mmol，得自上述步驟(a))、EtOAc(30ml)，然后用HCl／EtOAc(100ml)，去保護反應時間為3．5小時，然后用二氯甲烷(100ml)、二苯基乙酰氯(2．9g，13mmol)，接著用1分鐘加入吡啶(3．0ml，37mmol，代替DiPEA)，反應過夜，處理步驟中用二氯甲烷(100ml)稀釋。減壓部分濃縮有機層，形成沉淀后將其過濾，得到1．7g(24％)為固體的副標題化合物。
            
1HNMR(CD3OD)δ1．4(m，5H)，1．6(m，1H)，1．75(m，1H)，3．05(m，2H)，4．4(m，1H)，4．75(m，1H)，5．02(s，2H)，5．08(s，1H)，6．9(m，可交換的，1H)，7．1—7．4(m，20H)，8．25(m，可交換的，1H)(c)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—(1—苯基乙基)鳥氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(e)所述方法，用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—(1—苯基乙基)鳥氨酰胺(1．7g，3．0mmol，得自上述步驟(b))、10％Pd／C(w／w，100mg)、HOAc(75ml)制備，反應時間為過夜。將粗品乙酸鹽轉化為副標題化合物，將其不經進一步純化使用。
            
1HNMR(CD3OD)δ1．38(d，3H)，1．6(m，3H)，1．8(m，1H)，2．85(m，2H)，4．45(m，1H)，4．95(m，1H)，5．1(s，1H)，7．2—7．4(m，15H)。
            
(d)(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺根據上述實施例4(f)所述方法，用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—(1—苯基乙基)鳥氨酰胺(0．50g，1．0mmol，得自上述步驟(c))、N，N’—雙(Cbz)—S—甲基異硫脲(0．40g，1．1mmol)和DiPEA(0．3ml，1．6mmol)制備，得到0．58g(73％)為固體的副標題化合物。
            
(e)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(g)所述方法，用(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺(0．6g，0．8mmol，得自上述步驟(d))、10％Pd／C(w／w，200mg)、HOAc(25ml)制備，反應時間為過夜。將粗品乙酸鹽轉化為鹽酸鹽，得到0．4g(99％)為固體的標題化合物。
            
mp111—116℃Rf0．46(系統D)[α]D24=+51．0°(c=0．65，MeOH)1HNMR(CD3OD)δ7．20—7．36(m，15H)，5．10(s，1H)，4．97(q，1H)，4．43(t，1H)，3．08(m，2H)，1．42—1．85(m，4H)，1．41(d，3H)。
            
實施例10(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺鹽酸鹽(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(S)—N—(1—苯基乙基)鳥氨酰胺根據上述實施例1(a)所述方法，用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鳥氨酸(5．0g，13mmol)、BOP試劑(6．0g，13mmol)、HOBT(1．8g，13mmol)和DiPEA(7．1ml，40mmol)在100ml乙腈∶二氯甲烷(1∶1)中制備，接著加入(S)—α—甲基芐胺(1．8ml，13mmol)，然后攪拌過夜。處理后，將粗品產物經硅膠塞柱純化，用乙酸乙酯洗脫，得到5．9g(92％)為淡黃色固體的副標題化合物。
            
1HNMR(CD3OD)δ1．2—1．8(m，16H)，3．2(m，2H)，4．05(m，1H)，4．9—5．1(m，3H)，7．1—7．4(m，10H)。
            
(b)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—(1—苯基乙基)鳥氨酰胺根據上述實施例2(b)和2(c)所述方法制備，采用(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(S)—N—(1—苯基乙基)鳥氨酰胺(5．9g，13mmol，得自上述步驟(a))、EtOAc(30ml)，然后用HCl／EtOAc(100ml)，去保護反應時間為3．0小時，然后用二氯甲烷(100ml)、二苯基乙酰氯(3．0g，13mmol)，接著用1分鐘加入吡啶(3．0ml，37mmol，代替DiPEA)，反應過夜，處理步驟中用二氯甲烷(100ml)稀釋。從二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇中結晶，得到3．4g(47％)為固體的副標題化合物。
            
1HNMR(CD3OD)δ1．35(d，3H)，1．45(m，2H)，1．65(m，1H)，1．8(m，1H)，3．2(m，2H)，4．45(m，1H)，4．85(m，1H)，5．02(s，1H)，5．08(s，2H)，7．1—7．4(m，20H)(c)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—(1—苯基乙基)鳥氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(e)所述方法制備，采用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—(1—苯基乙基)鳥氨酰胺(2．0g，3．5mmol，得自上述步驟(b))、10％Pd／C(w／w，150mg)、HOAc(100ml，代替甲醇)，反應時間為過夜。將粗品乙酸鹽轉化為副標題化合物鹽酸鹽，將其不經進一步純化使用。
            
1HNMR(CD3OD)δ1．4(d，3H)，1．65(m，3H)，1．85(m，1H)，2．9(m，2H)，4．45(m，1H)，4．95(m，1H)，5．05(s，1H)，7．15—7．4(m，15H)。
            
(d)(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺根據上述實施例4(f)所述方法制備，采用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—(1—苯基乙基)鳥氨酰胺鹽酸鹽(0．50g，1．0mmol，得自上述步驟(c))、N，N’—雙(Cbz)—S—甲基異硫脲(0．40g，1．1mmol)和DiPEA(0．3ml，1．6mmol)，得到0．59g(74％)為固體的副標題化合物。
            
(e)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(g)所述方法，用(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺(0．6g，0．8mmol，得自上述步驟(d))、10％Pd／C(w／w，200mg)、HOAc(25ml)制備，反應時間為過夜。將粗品乙酸鹽轉化為鹽酸鹽，得到0．4g(99％)為固體的標題化合物。
            
mp112—118℃Rf=0．46(系統D)[α]D25=—2．6°(c=1．1，MeOH)1HNMR(CD3OD)δ1．41(d，3H)，1．49—1．90(m，4H)，3．18(m，2H)，4．46(t，1H)，4．95(q，1H)，5．06(s，1H)，7．20—7．32(m，15H)。
            
實施例11(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—環丙基—1—(4—甲氧基苯基)—甲基]精氨酰胺鹽酸鹽(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—環丙基—1—(4—甲氧基苯基)—甲基]鳥氨酰胺根據上述實施例4(b)所述方法，用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鳥氨酸鄰—硝基苯基酯(6．25g，12．8mmol，見上述實施例4(a))、(R，S)—α—環丙基—4—甲氧基苯甲胺鹽酸鹽(3．01g，14．1mmol)和DiPEA(1．99g，15．4mmol)在二氯甲烷(200ml)中制備，反應時間為3小時，接著再加入DiPEA(1ml)和(R，S)—α—環丙基—4—甲氧基苯甲胺鹽酸鹽(0．5g)并攪拌15分鐘。濃縮該反應混合物并將其溶于乙酸乙酯中。用水、飽和的硫酸氫鉀水溶液、水、飽和的碳酸鈉水溶液和鹽水洗滌乙酸乙酯液，然后干燥。濃縮有機物，得到為非對映體混合物的黃色固體(7．40g)。將粗品物質不經進一步純化使用。從乙酸乙酯∶乙醚∶己烷中結晶制備分析用樣品。
            
mp122—125℃Rf0．50(己烷∶乙酸乙酯3∶7，硅膠TLC板)(b)(R)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—環丙基—1—(4—甲氧基苯基)—甲基]鳥氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(b)所述方法，用粗品(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—環丙基—1—(4—甲氧基苯基)—甲基]鳥氨酰胺(5．6g，得自上述步驟(a))、EtOAc(100ml)和HCl／EtOAc(100ml)制備，反應時間為18小時。加入乙醚沉淀鹽酸鹽，收集并干燥，得到為微灰色固體的副標題化合物(3．8g)。
            
Rf0．3(氯仿∶甲醇∶乙酸9．0∶1．0∶0．1，硅膠TLC板)1HNMR(CD3OD，非對映體復雜混合物)δ0．28—0．42(m)，0．52—0．65(m)，0．88—0．98(m)，1．15—1．98(m)，3．02—3．20(m)，3．72(s)，3．74(s)，3．75—3．95(m)，4．20—4．30(m)，5．02—5．13(m)，6．83—6．90(m)，7．18—7．40(m)(c)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—環丙基—1—(4—甲氧基苯基)—甲基]鳥氨酰胺根據上述實施例1(d)所述方法，用(R)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—環丙基—1—(4—甲氧基苯基)—甲基]鳥氨酰胺鹽酸鹽(2．0g，4．3mmol，得自上述步驟(b))、2—硝基苯基二苯基乙酸酯(1．4g，4．3mmol，見上述實施例1(c))、三乙胺(0．7g，6．5mmol)和二氯甲烷(150ml)制備，于室溫下反應18小時，于回流下反應4小時。將該反應混合物經水溶液處理，干燥，過濾并濃縮，得到為黃色固體的粗品產物(2．8g)。將該產物經硅膠層析，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)和二氯甲烷∶乙酸乙酯(1∶1)依次洗脫。濃縮含有產物的組分，得到為淡黃色固體的副標題化合物純品(2．2g)。
            
Rf0．4(己烷∶乙酸乙酯1∶1，硅膠TLC板)1HNMR(CD3OD，非對映體復雜混合物)δ0．25—0．36(m)，0．45—0．60(m)，0．80—0．98(m)，1．00—1．92(m)，2．95—3．16(m)，3．73(s)，3．74(s)，4．16—4．28(m)，4．38—4．50(m)，4．70—4．85(m)，4．98—5．08(m)，6．72—6．87(m)，7．05—7．40(m)。
            
(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—環丙基—1—(4—甲氧基苯基)—甲基]鳥氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(e)所述方法，用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—環丙基—1—(4—甲氧基苯基)—甲基]鳥氨酰胺(2．0g，3．23mmol，得自上述步驟(c))、10％Pd／C(1．0g)、甲醇(250ml)和濃鹽酸(5ml)于氫氣下制備，反應時間為60小時，得到粗品產物。制備游離堿得到固體(1．1g)，將其經硅膠層析，用甲醇∶氫氧化銨(15∶1)洗脫。
            
濃縮含有產物的組分，得到為灰白色固體的副標題化合物純品(0．6g，Rf0．4(甲醇∶氫氧化銨30∶1，硅膠TLC板))，將其用HCl／MeOH處理，得到為白色固體的副標題化合物的鹽酸鹽。
            
mp190—197℃1HNMR(CD3OD，非對映體的混合物)δ0．81—0．97(m，2H)，1．10—1．40(m，2H)，1．52—1．93(m，5H)，2．78—2．94(m，2H)，3．78(s，3H)，4．45(m，1H)，4．77(m，1H)，5．08(s，1H)，5．12(s，1H)，6．75—6．87(m，2H)，7．08—7．40(m，14H)。
            
(e)(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—環丙基—1—(4—甲氧基苯基)—甲基]精氨酰胺根據上述實施例4(f)所述方法，用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—環丙基—1—(4—甲氧基苯基)—甲基]鳥氨酰胺鹽酸鹽(0．46g，0．88mmol，得自上述步驟(d))、N，N’—雙(Cbz)—S—甲基異硫脲(0．35g，0．97mmol)、三乙胺(0．27g，2．64mmol，代替DiPEA)和四氫呋喃(30ml，代替二甲基甲酰胺)制備，反應時間為18小時。真空濃縮得到粗品產物，將其經硅膠層析，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到純品副標題化合物(0．24g)。
            
Rf0．3(己烷∶乙酸乙酯1∶1，硅膠TLC板)1HNMR(CD3OD，非對映體復雜的混合物)δ0．77—0．90(m)，1．08—1．94(m)，3．12—3．42(m)，3．77(s)，3．78(s)，4．38—4．55(m)，4．73—4．87(m)，4．88—5．22(m)，6．62—6．87(m)，6．90—7．48(m)，8．22—8．40(m)。
            
(f)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—環丙基—1—(4—甲氧基苯基)—甲基]精氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(g)所述方法，用(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—環丙基—1—(4—甲氧基苯基)—甲基]精氨酰胺(0．24g，0．30mmol，得自上述步驟(e))、10％Pd／C(0．12g)、甲醇(75ml)和濃鹽酸(1ml)(用甲醇和濃鹽酸代替乙酸)于氫氣下制備，反應時間為15小時，得到粗品產物，將其經硅膠層析，用甲醇∶氯仿∶氫氧化銨(3∶6∶1)洗脫，得到為固體的標題化合物(0．16g)。
            
mp105—115℃Rf0．3(系統D)1H NMR(CD3OD，非對映體混合物)δ0．80—0．93(m)，1．07—1．92(m)，3．03—3．20(m)，3．78(s)，4．35—4．47(m)，4．62—4．95(m)，5．13(s)，5．16(s)，6．25—6．88(m)，7．08—7．45(m)，8．10—8．26(m)。
            
13CNMR(CD3OD)δ14．5，21．0，27．0，30．5，40．0，42．2，54．5，55．2，56．2，59．0，115．0，128．4，129．0，129．8，130．2，136．2，141．0，158．8，160．4，173．2，175．2。
            
實施例12(R)—N2—(二苯基乙酰基)—N—(1—甲基—1—苯基乙基)精氨酰胺鹽酸鹽(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—N—(1—甲基—1—苯基乙基)鳥氨酰胺根據上述實施例4(b)所述方法，采用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鳥氨酸鄰—硝基苯基酯(5．0g，11．5mmol，見上述實施例4(a))和異丙苯基胺(1．55g，11．5mmol)以及160ml二氯甲烷制備。將該反應混合物加熱至回流2小時。將混合物濃縮至干，將殘留物溶于乙酸乙酯中，用飽和的硫酸氫鉀水溶液和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到6．1g為黃色油狀物的副標題化合物。
            
Rf0．93(系統B)(b)(R)—N5—(Cbz)—N—(1—甲基—1—苯基乙基)鳥氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(b)所述方法制備，將(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—N—(1—甲基—1—苯基乙基)鳥氨酰胺(6．0g，得自上述步驟(a))用EtOAc(100ml)和HCl／EtOAc(50ml)處理，反應時間為24小時。將該反應混合物濃縮至干，用乙醚研磨，得到3．68g為白色固體的副標題化合物。
            
1HNMR(CD3OD)δ1．95—1．5(m，4H)，1．64(s，3H)，1．66(s，3H)，3．14(t，2H)，3．89(m，1H)，5．06(s，2H)，7．45—7．1(m，10H)(c)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—N—(1—甲基—1—苯基乙基)鳥氨酰胺根據上述實施例1(d)所述方法，用(R)—N5—(Cbz)—N—(1—甲基—1—苯基乙基)鳥氨酰胺鹽酸鹽(3．6g，8．57mmol，得自上述步驟(b))、2—硝基苯基二苯基乙酸酯(3．44g，10．8mmol，見上述實施例1(c))和三乙胺(1．5ml，10．8mmol)在二氯甲烷(100ml)中制備。將該反應混合物攪拌12小時，經水溶液處理。將該產物經250ml硅膠層析，用乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到4．26g副標題化合物。
            
(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—N—(1—甲基—1—苯基乙基)鳥氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(e)所述方法制備，將(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—N—(1—甲基—1—苯基乙基)鳥氨酰胺(4．21g，得自上述步驟(c))用10％Pd／C(200mg)在150ml甲醇和1ml濃鹽酸中處理，得到3．88g副標題化合物。
            
mp126—128℃MS(CI／異丁烷)444m／zRf0．53(乙酸乙酯∶甲醇∶氫氧化銨47∶47∶6)1HNMR(CD3OD)δ1．48(s，3H)，1．58(s，3H)，1．78(m，2H)，1．55(m，2H)，2．61(t，2H)，4．41(m，1H)，5．05(s，1H)，7．4—7．05(m，15H)。
            
(e)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(Nω，Nω’)—雙(Cbz)—N—(1—甲基—1—苯基乙基)精氨酰胺根據上述實施例4(f)所述方法制備，用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—N—(1—甲基—1—苯基乙基)鳥氨酰胺鹽酸鹽(2．0g，4．2mmol，得自上述步驟(d))、N，N’—雙(Cbz)—S—甲基異硫脲(2．4g，6．2mmol)、1ml DiPEA和50ml二甲基甲酰胺，得到1．1g為白色固體的副標題化合物。
            
(f)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—N—(1—甲基—1—苯基乙基)精氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(g)所述方法，用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(Nω，Nω’)—雙(Cbz)—N—(1—甲基—1—苯基乙基)精氨酰胺(0．5g，得自上述步驟(e))、10％Pd／C(0．1g)、濃鹽酸(0．4ml)和甲醇(50ml)(用濃鹽酸和甲醇代替乙酸)，得到62mg標題化合物。
            
mp140—143℃Rf0．43(乙酸乙酯∶甲醇∶濃氫氧化銨46∶46∶7)1HNMR(CD3OD)δ1．55(s，3H)，1．59(s，3H)，1．90—1．40(m，4H)，3．16(m，2H)，4．44(m，1H)，4．81(m，1H)，5．08(s，1H)，7．4—7．0(m，15H)，8．0(s，1H，NH)，8．38(d，1H，NH)。
            
實施例13(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—(1—茚滿基)精氨酰胺鹽酸鹽(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—(1—茚滿基)鳥氨酰胺根據上述實施例1(a)所述方法，采用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鳥氨酸(3．7g，10mmol)、BOP試劑(4．4g，10mmol)、HOBT(2．7g，20mmol)和DiPEA(5．0ml，30．0mmol)在乙腈(200ml，代替乙腈∶二氯甲烷1∶1)中制備，接著加入(R，S)—1—茚滿胺(indanamine)(1．3ml，10mmol)。處理后得到4．0g(83％)為固體的副標題化合物。
            
1HNMR(CDCl3)δ1．30—1．90(m，7H)，1．40(s，9H)，2．45—2．62(m，1H)，2．75—3．05(m，2H)，3．05—3．22+3．25—3．50(m，2H)，4．15—4．32(m，1H)，4．82—5．00(m，2H)，5．18—5．33(m，1H)，5．35—5．55(m，1H)，6．60—6．70(m，1H)，7．05—7．40(m，9H)(b)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—(1—茚滿基)鳥氨酰胺根據上述實施例2(b)和2(c)所述方法制備，采用(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—(1—茚滿基)鳥氨酰胺(1．6g，3．2mmol，得自上述步驟(a))、EtOAc(10ml)，然后用HCl／EtOAc(125ml)，去保護反應時間為1小時，然后用二氯甲烷(125ml)、二苯基乙酰氯(0．74g，3．6mmol)，接著用1分鐘加入DiPEA(1．7ml，9．7mmol)，反應1小時后，處理步驟中用二氯甲烷(125ml)稀釋，得到1．8g(100％)副標題化合物。
            
1HNMR(CDCl)δ1．40—1．90(m，7H)，2．40—2．55(m，1H)，2．72—2．96(m，2H)，3．00—3．18+3．25—3．53(m，2H)，4．55—4．72(m，1H)，4．75—4．96(m，2H)，5．25—5．95(m，1H)，6．55—6．65+6．78—6．95(m，1H)，7．05—7．40(m，19H)。
            
(c)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—(1—茚滿基)鳥氨酰胺根據上述實施例1(e)所述方法，采用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—(1—茚滿基)鳥氨酰胺(1．2g，2．2mmol，得自上述步驟(b))、10％Pd／C(w／w，500mg)、甲醇(100ml，不加入鹽酸)制備，反應時間為2．5小時，得到0．82g(90％)為淡白色固體的副標題化合物。
            
Rf0．54(系統A)1HNMR(CDCl3)δ1．35—1．90(m，7H)，2．40—2．95(m，5H)，4．40—4．55(m，1H)，4．90(s，1H)，5．30—5．45(m，1H)，6．95—7．40(m，14H)。
            
(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—(1—茚滿基)精氨酰胺鹽酸鹽用HCl／EtOAc處理(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—(1—茚滿基)鳥氨酰胺樣品(得自上述步驟(c))，然后減壓蒸發。從甲醇∶乙醚中結晶，得到副標題化合物的鹽酸鹽。
            
mp220—225℃(分解)1HNMR(CD3OD)δ1．60—2．00(m，7H)，2．30—2．50(m，1H)，2．72—3．00(m，4H)，4．35—4．98(m，1H)，5．12(s，1H)，5．25—5．35(m，1H)，7．05—7．40(m，14H)，7．95—8．12(m，1H)，8．45—8．55(m，1H)。
            
(e)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—(1—茚滿基)精氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例2(f)所述方法制備，采用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—(1—茚滿基)精氨酰胺(0．54g，1．3mmol，得自上述步驟(c)的游離堿)、1H—吡唑—1—甲脒一鹽酸鹽(0．20g，1．3mmol)和DiPEA(0．8ml，5mmol)。再用乙酸乙酯洗滌產物，得到0．19g(28％)為白色固體的標題化合物。
            
mp130—140℃Rf=0．16(系統A)1HNMR(CD3OD)δ1．50—1．95(m，7H)，2．35—2．52(m，1H)，2．75—3．00(m，2H)，3．08—3．20(m，2H)，4．35—4．45(m，1H)，5．10(s，1H)，5．28—5．38(m，1H)，7．05—7．40(m，14H)。
            
實施例14(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S或R)—N—(1—氨基甲酰基苯基甲基)精氨酰胺鹽酸鹽(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R或S)—N—(1—氨基甲酰基苯基甲基)鳥氨酰胺和(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(S或R)—N—(1—氨基甲酰基苯基甲基)鳥氨酰胺根據上述實施例1(a)所述方法，用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鳥氨酸(8．0g，22mmol)、BOP試劑(9．7g，22mmol)、HOBT(3．0g，22mmol)和DiPEA(11．3ml，65．0mmol)在160ml乙腈∶二氯甲烷(1∶1)中制備，接著加入外消旋α—氨基苯基乙酰胺(3．3g，22mmol)，然后攪拌過夜。處理后，將粗品產物經硅膠塞柱純化，用乙酸乙酯洗脫，得到8．0g(73％)為固體的副標題化合物的非對映體混合物。
            
(b)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R或S)—N—(1—氨基甲酰基苯基甲基)鳥氨酰胺和(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S或R)—N—(1—氨基甲酰基苯基甲基)鳥氨酰胺根據上述實施例2(b)和2(c)所述方法制備，采用(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R或S)—N—(1—氨基甲酰基苯基甲基)鳥氨酰胺和(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(S或R)—N—(1—氨基甲酰基—苯基甲基)鳥氨酰胺的混合物(8．0g，16mmol，得自上述步驟(a))、EtOAc(250ml)，然后用HCl／EtOAc(60ml)，去保護反應時間為2小時，然后用二氯甲烷(100ml)、二苯基乙酰氯(3．7g，16mmol)，接著用10分鐘加入吡啶(12ml，0．15mol，代替DiPEA)，反應過夜，處理步驟中用二氯甲烷(100ml)和部分乙酸乙酯稀釋以幫助溶解。將所述產物溶于甲醇和乙酸混合液中并濾除固體對該粗品產物進行純化。減壓濃縮濾液，得到6．0g(63％)為固體的副標題化合物的混合物。
            
1HNMR(CD3OD)δ1．45(m，2H)，1．65(m，1H)，1．75(m，1H)，3．05(m，2H)，4．4(m，1H)，4．9—5．1(m，4H)，7．2—7．5(m，20H)
            
(c)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R或S)—N—(1—氨基甲酰基苯基甲基)鳥氨酰胺乙酸鹽根據上述實施例1(e)所述方法制備，采用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R或S)—N—(1—氨基甲酰基苯基甲基)鳥氨酰胺和(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S或R)—N—(1—氨基甲酰基苯基甲基)鳥氨酰胺(6．0g，10mmol，得自上述步驟(b))、10％Pd／C(w／w，600mg)、HOAc(200ml，代替甲醇)的混合物，反應時間為過夜。使粗品產物混合物從乙酸∶乙酸乙酯中結晶，得到副標題化合物(0．5g，94％)。
            
(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S或R)—N—(1—氨基甲酰基—苯基甲基)鳥氨酰胺將上述步驟(c)的母液放置過夜，然后又得到結晶，為副標題化合物(0．42g，8％)。
            
(e)(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S或R)—N—(1—氨基甲酰基—苯基甲基)精氨酰胺根據上述實施例4(f)所述方法制備，采用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S或R)—N—(1—氨基甲酰基苯基甲基)鳥氨酰胺(0．4g，0．8mmol，得自上述步驟(d))、N，N’—雙(Cbz)—S—甲基異硫脲(0．3g，0．8mmol)和DiPEA(0．2ml，1．1mmol)，但是加入四氫呋喃(5ml)作為助溶劑。粗品產物經從乙酸乙酯中結晶純化，得到0．40g(64％)為固體的副標題化合物。
            
(f)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S或R)—N—(1—氨基甲酰基苯基甲基)精氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(g)所述方法，用(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S或R)—N—(1—氨基甲酰基苯基甲基)精氨酰胺(0．25g，0．33mmol，得自上述步驟(e))、10％Pd／C(w／w，100mg)、HCl／MeOH(50ml)制備，反應時間為過夜。將粗品產物經柱層析純化，用氯仿∶甲醇∶濃氫氧化銨(6∶3∶1)洗脫，得到0．16g(91％)標題化合物。
            
mp110—115℃Rf=0．58(系統D)
            
實施例15(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R或S)—N—[1—氨基甲酰基—(4—甲氧基苯基)—甲基]精氨酰胺鹽酸鹽(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R或S)—N—[1—氨基甲酰基—(4—甲氧基苯基)—甲基]鳥氨酰胺和(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(S或R)—N—[1—氨基甲酰基(4—甲氧基苯基)甲基]鳥氨酰胺根據上述實施例1(a)所述方法，用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鳥氨酸(5．0g，13mmol)、BOP試劑(6．0g，13mmol)、HOBT(1．8g，13mmol)和DiPEA(7．1ml，40mmol)在100ml乙腈∶二氯甲烷(1∶1)中制備，接著加入外消旋4—甲氧基—α—氨基苯基乙酰胺(2，5g，13mmol)的混合物，然后攪拌過夜。處理后，將粗品產物經從乙酸乙酯∶甲醇中結晶純化，得到4．5g(62％)為固體的副標題化合物的非對映體混合物。
            
1HNMR(CD3OD)δ1．43(s，9H)，1．49—1．85(m，4H)，3，12(m，2H)，3，76和3．79(2s，3H)，4．08(m，1H)，5．02(s，1H)，5．08(s，1H)，5．33(m，1H)，6．89(d，2H)，7．32(m，7H)。
            
(b)(R)—N5—(Cbz)—(R或S)—N—[1—氨基甲酰基—(4—甲氧基苯基)甲基]鳥氨酰胺鹽酸鹽將(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R或S)—N—[1—氨基甲酰基—(4—甲氧基苯基)—甲基]鳥氨酰胺和(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(S或R)—N—[1—氨基甲酰基(4—甲氧基苯基)甲基]鳥氨酰胺(4．5g，8．5mmol)的混合物溶于25mlMeOH中，加入100ml HCl／EtOAc。于室溫下將該混合物磁力攪拌1小時，然后減壓蒸發，得到粗品(R)—N5—(Cbz)—(R或S)—N—[1—氨基甲酰基—(4—甲氧基苯基)甲基]鳥氨酰胺和(R)—N5—(Cbz)—(S或R)—N—[1—氨基甲酰基—(4—甲氧基苯基)甲基]鳥氨酰胺鹽酸鹽非對映體。從MeOH∶EtOAc中結晶，得到1．3g(32％)極性更大的副標題非對映體。
            
Rf0．36(系統C)1HNMR(CD3OD)δ1．5(m，2H)，1．8(m，2H)，3．1(m，2H)，3．7(s，3H)，3．95(m，1H)，4．95(d，2H)，5．38(s，1H)，6．9(d，2H)，7．3(m，2H)。
            
(c)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R或S)—N—[1—氨基甲酰基—(4—甲氧基苯基)甲基]鳥氨酰胺向(R)—N5—(Cbz)—(R或S)—N—[1—氨基甲酰基—(4—甲氧基苯基)甲基]鳥氨酰胺鹽酸鹽(1．2g，2．6mmol，得自上述步驟(b))和吡啶(4ml，49mmol)的二氯甲烷(80ml)和DMF(2．5ml)混合液中加入二苯基乙酰氯(0．59g，2．6mmol)，將產生的混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑，使殘留物分配于甲醇∶乙酸乙酯(1∶2)之間，用硫酸氫鉀溶液稀釋。分離有機層，減壓濃縮，用水洗滌產生的固體去除無機鹽。得到0．95g(59％)為白色固體的副標題化合物。
            
1HNMR(CD3OD)δ1．45(m，2H)，1．65(m，1H)，1．75(m，1H)，3．08(m，2H)，3．75(s，3H)，4．4(m，1H)，5．0—5．1(s，s，m，4H)，5．28(s，1H)，6．85(d，2H)，7．15—7．4(17H)(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R或S)—N—[1—氨基甲酰基—(4—甲氧基苯基)甲基]鳥氨酰胺乙酸鹽根據上述實施例1(e)所述方法制備，采用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R或S)—N—[1—氨基甲酰基—(4—甲氧基苯基)甲基]鳥氨酰胺(0．95g，1．4mmol，得自上述步驟(c))、10％Pd／C(w／w，120mg)、HOAc(100ml，代替甲醇)，反應過夜。使粗品乙酸鹽從甲醇∶乙酸乙酯中結晶，得到0．84g(99％)為固體的副標題化合物。
            
(e)(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R或S)—N—[1—氨基甲酰基—(4—甲氧基苯基)甲基]精氨酰胺根據上述實施例4(f)所述方法制備，采用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R或S)—N—[1—氨基甲酰基—(4—甲氧基苯基)甲基]鳥氨酰胺乙酸鹽(0．49g，1．0mmol，得自上述步驟(d))、N，N’—雙(Cbz)—S—甲基異硫脲(0．35g，0．99mmol)和DiPEA(0．25ml，1．4mmol)。通過從乙酸乙酯∶甲醇中結晶純化該產物，得到0．43g(70％)為固體的副標題化合物。
            
(f)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R或S)—N—[1—氨基甲酰基—(4—甲氧基苯基)甲基]精氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(g)所述方法，用(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R或S)—N—[1—氨基甲酰基—(4—甲氧基苯基)甲基]精氨酰胺(0．42g，0．53mmol，得自上述步驟(e))、10％Pd／C(w／w，100mg)、HOAc(75ml)制備，反應時間為過夜。將粗品乙酸鹽經轉化為鹽酸鹽，然后用甲醇∶乙酸乙酯研磨，得到0．15g(52％)標題化合物。
            
mp140—158℃Rf=0．56(系統E)1HNMR(CD3OD)δ1．42—1．91(m，4H)，3．12(t，2H)，3．79(s，3H)，4．41(t，1H)，5．08(s，1H)，5．31(s，1H)，6．82(d，2H)，7．18—7．35(m，12H)實施例16(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—(2—羥基—1—苯基乙基)精氨酰胺鹽酸鹽(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(S)—N—(2—羥基—1—苯基乙基)鳥氨酰胺根據上述實施例4(b)所述方法，用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鳥氨酸鄰—硝基苯基酯(4．0g，9．22mmol，見上述實施例4(a))和(S)—(+)—苯基甘氨醇(glycinol)(1．26g，9．22mmol，1eq)以及160ml二氯甲烷制備。將該反應混合物攪拌過夜，然后用飽和的硫酸氫鉀水溶液、飽和的碳酸鈉水溶液和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮至干。用乙醚研磨殘留物，得到3．8g為白色固體的副標題化合物。
            
Rf0．48(二氯甲烷∶甲醇80∶20，硅膠TLC板)1HNMR(DMSO—d6)δ1．36(s，9H)，1．80—1．37(m，4H)，2．95(q，2H)，3．55(m，2H)，3．95(m，1H)，4．81(m，2H)，5．0(s，2H)，6．79(d，1H)，7．41—7．21(m，10H)，8．11(d，1H，NH)(b)(R)—N5—(Cbz)—(S)—N—(2—羥基—1—苯基乙基)鳥氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(b)所述方法制備，采用(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(S)—N—(2—羥基—1—苯基乙基)鳥氨酰胺(3．2g，6．6mmol，得自上述步驟(a))、25ml MeOH和100ml HCl／EtOAc，得到2．0g為白色結晶的副標題化合物。
            
(c)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—(2—羥基—1—苯基乙基)鳥氨酰胺根據上述實施例1(d)所述方法，用(R)—N5—(Cbz)—(S)—N—(2—羥基—1—苯基乙基)鳥氨酰胺鹽酸鹽(2．0g，4．74mmol，得自上述步驟(b))、2—硝基苯基二苯基乙酸酯(1．67g，5．21mmol，見上述實施例1(c))和三乙胺(0．726ml，5．21mmol)在二氯甲烷(150ml)中制備。將該反應混合物加熱至回流1小時，接著進行標準水溶液處理，得到1．78g為白色固體的副標題化合物。
            
1HNMR(DMSO—d6)δ1．71—1．2(m，4H)，2．91(m，2H)，3．52(m，2H)，4．42(m，1H)，4．82(m，2H)，5．0(s，2H)，5．15(s，1H)，7．5—7．1(m，15H)，8．35(m，2H，NH)。
            
(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—(2—羥基—1—苯基乙基)鳥氨酰胺根據上述實施例1(e)所述方法，采用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—(2—羥基—1—苯基乙基)鳥氨酰胺(1．78g，得自上述步驟(c))和10％Pd／C(200mg)在100ml甲醇和1．0ml濃鹽酸中制備，得到1．15g為白色泡沫狀物的副標題化合物。
            
Rf0．44(乙酸乙酯∶己烷4∶1)1HNMR(DMSO—d6)δ1．52(m，3H)，1．62(m，1H)，2．70(m，2H)，3．50(m，2H)，4．43(m，1H)，5．19(s，1H)，7．25(m，15H)，8．51(d，1H，NH)，8．61(d，1H，NH)。
            
(e)(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—(2—羥基—1—苯基乙基)精氨酰胺根據上述實施例4(f)所述方法制備，用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—(2—羥基—1—苯基乙基)鳥氨酰胺(0．5g，1．12mmol，得自上述步驟(d))、N，N’—雙(Cbz)—S—甲基異硫脲(0．603g，1．68mmol)、DiPEA(0．2ml)和二甲基甲酰胺(15ml)，得到0．386g副標題化合物。
            
(f)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—(2—羥基—1—苯基乙基)精氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(g)所述方法制備，采用(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—(2—羥基—1—苯基乙基)精氨酰胺(0．250g，得自上述步驟(e))、10％Pd／C(200mg)并用含有1ml濃鹽酸的50ml甲醇代替乙酸，得到78mg標題化合物。
            
1HNMR(CD3OD)δ1．57(m，2H)，1．71(m，1H)，1．86(m，1H)，3．14(t，2H)，3．70(m，2H)，4．53(m，1H)，5．08(s，1H)，7．35(m，15H)實施例17(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—(2—羥基—1—苯基乙基)精氨酰胺鹽酸鹽(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R)—N—(2—羥基—1—苯基乙基)鳥氨酰胺根據上述實施例4(b)所述方法，用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鳥氨酸鄰—硝基苯基酯(5．0g，11．5mmol，見上述實施例4(a))、(R)—(—)—苯基甘氨醇(1．58g，11．5mmol)以及160ml二氯甲烷制備，得到3．9g為白色固體的副標題化合物。
            
Rf0．60(二氯甲烷∶甲醇80∶20，硅膠TLC板)1HNMR(DMSO—d6)δ1．66—1．25(m，4H)，1．40(s，9H)，2．95(q，2H)，3．56(m，2H)，3．96(m，1H)，4．82(m，2H)，5．05(s，2H)，6．85(d，1H，NH)，7．45—7．2(m，10H)，8．15(d，1H，NH)。
            
(b)(R)—N5—(Cbz)—(R)—N—(2—羥基—1—苯基乙基)鳥氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(b)所述方法制備，采用(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R)—N—(2—羥基—1—苯基乙基)鳥氨酰胺(3．8g，7．82mmol，得自上述步驟(a))、50mlMeOH和100ml HCl／EtOAc，得到2．68g為白色結晶的副標題化合物。
            
(c)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—(2—羥基—1—苯基乙基)鳥氨酰胺根據上述實施例1(d)所述方法，用(R)—N5—(Cbz)—(R)—N—(2—羥基—1—苯基乙基)鳥氨酰胺鹽酸鹽(2．6g，6．16mmol，得自上述步驟(b))、2—硝基苯基二苯基乙酸酯(2．37g，7．39mmol，見上述實施例1(c))和三乙胺(1．28ml，9．24mmol)在二氯甲烷(150ml)中制備，得到2．5g為白色、結晶物質的副標題化合物。
            
1HNMR(DMSO—d6)δ1．38(m，2H)，1．51(m，1H)，1．67(m，1H)，2．99(m，2H)，3．52(m，2H)，4．38(m，1H)，4．81(m，2H)，5．02(s，2H)，5．10(s，1H)，7．40—7．05(m，15H)，8．2(d，1H，NH)，8．45(d，1H，NH)。
            
(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—(2—羥基—1—苯基乙基)鳥氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(e)所述方法制備，采用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—(2—羥基—1—苯基乙基)鳥氨酰胺(2．5g，得自上述步驟(c))、10％Pd／C(200mg)、100ml甲醇和1．0ml濃鹽酸，得到1．8g為白色泡沫狀物的副標題化合物。
            
Rf0．52(乙酸乙酯∶己烷4∶1)1HNMR(DMSO—d6)δ1．52(m，3H)，1．72(m，1H)，2．73(m，2H)，3．52(m，2H)，4．41(m，1H)，4．75(m，2H)，4．85(m，1H)，5．11(s，1H)，7．25(m，15H)，8．45(d，1H，NH)，8．55(d，1H，NH)。
            
(e)(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—(2—羥基—1—苯基乙基)精氨酰胺根據上述實施例1(f)所述方法制備，采用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—(2—羥基—1—苯基乙基)鳥氨酰胺鹽酸鹽(0．5g，1．12mmol)、N，N’—雙(Cbz)—S—甲基異硫脲(0．603g，1．68mmol)、DiPEA(0．2ml)和二甲基甲酰胺(15ml)，得到0．351g副標題化合物。
            
(f)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—(2—羥基—1—苯基乙基)精氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(g)所述方法制備，采用(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—(2—羥基—1—苯基乙基)精氨酰胺(0．250g，得自上述步驟(e))、10％Pd／C(200mg)并用含有1ml濃鹽酸的50ml甲醇代替乙酸，得到69mg標題化合物。
            
1HNMR(CD3OD)δ1．50(m，2H)，1．68(m，1H)，1．81(m，1H)，3．08(m，2H)，3．60(m，2H)，4．46(m，1H)，4．92(m，1H)，5．11(s，1H)，7．34(m，15H)。
            
實施例18(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[2—羥基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(S)—N—[2—羥基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺根據上述實施例11(a)所述方法，用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鳥氨酸鄰—硝基苯基酯(4．83g，9．91mmol，見上述實施例4(a))與(S)—4—甲氧基—α—羥甲基芐胺鹽酸鹽(2．22g，10．90mmol)和三乙胺(1．50g，14．87mmol，代替DiPEA)在150ml二氯甲烷中制備，反應時間為18小時。用水、1N HCl和鹽水對該反應混合物進行水溶液處理。干燥有機溶液，過濾并濃縮，得到為黃色固體的副標題化合物(4．0g)，將其不經純化使用。
            
Rf0．4(二氯甲烷∶甲醇90∶10，硅膠TLC板)(b)(R)—N5—(Cbz)—(S)—N—[2—羥基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(b)所述方法制備，采用粗品(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(S)—N—[2—羥基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺(4．0g，得自上述步驟(a))、EtOAc(100ml)和HCl／EtOAc(100ml)，反應時間為18小時。加入乙醚沉淀鹽酸鹽，收集并干燥，得到為白色固體的副標題化合物(2．3g)。
            
1HNMR(CD3OD)δ1．45—1．57(m，2H)，1．78—1．92(m，2H)，3．10(t，2H)，3．72(s，3H)，3．68—3．82(m，2H)，3．98(t，1H)，4．98(m，1H)，5．03(s，2H)，6．88(d，2H)，7．25(d，2H)，7．25—7．40(m，5H)。
            
(c)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[2—羥基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺根據上述實施例1(d)所述方法，用(R)—N5—(Cbz)—(S)—N—[2—羥基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽(2．32g，5．13mmol，得自上述步驟(b))、2—硝基苯基二苯基乙酸酯(1．81g，5．65mmol，見上述實施例1(c))、三乙胺(0．78g，7．70mmol)和二氯甲烷(150ml)制備，反應時間為60小時。將該反應混合物用水溶液進行處理，干燥，過濾并濃縮，得到為灰白色固體的粗品產物(3．39g)。粗品產物經硅膠層析，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)洗脫。濃縮適當的組分，得到為白色固體的副標題化合物純品(2．85g)。
            
Rf0．4(二氯甲烷∶甲醇95∶5，硅膠TLC板)1HNMR(CD3OD)δ1．35—1．84(m，4H)，2．97—3．15(m，2H)，3．52—3．72(m，2H)，3．75(s，3H)，4．46(m，1H)，4．88(m，1H)，5．04(s，2H)，5．09(s，1H)，6．84(d，2H)，7．12—7．45(m，17H)。
            
(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[2—羥基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(e)所述方法制備，采用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[2—羥基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺(2．85g，得自上述步驟(c))、10％Pd／C(1．40g)、甲醇(200ml)和濃鹽酸(2ml)于氫氣下反應6小時，得到為固體的粗品產物(2．6g)。通過從甲醇∶乙醚中結晶獲得為白色固體的副標題化合物純品(1．58g)。
            
mp202—205℃Rf0．50(甲醇∶氫氧化銨30∶1，硅膠TLC板)1HNMR(CD3OD)δ1．52—1．95(m，4H)，2．86(t，2H)，3．62—3．75(m，2H)，3．78(s，3H)，4．47(m，1H)，4．88(m，1H)，5．15(s，1H)，6．86(d，2H)，7．18(d，2H)，7．15—7．43(m，10H)。
            
(e)(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[2—羥基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺根據上述實施例4(f)所述方法制備，用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[2—羥基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽(0．50g，0．98mmol，得自上述步驟(d))、N，N’—雙(Cbz)—S—甲基異硫脲(0．38g，1．07mmol)和三乙胺(0．15g，1．46mmol，代替DiPEA)以及二甲基甲酰胺(10ml)，反應時間為18小時。真空濃縮，得到粗品產物，將其經硅膠層析，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脫，得到為固體的副標題化合物純品(0．66g)。
            
Rf0．2(二氯甲烷∶乙酸乙酯(3∶1)，硅膠TLC板)1HNMR(CDCl3)δ1．15—1．88(m，4H)，2．62(t，1H)，3．17—3．42(m，2H)，3．61—3．85(m，2H)，3．77(s，3H)，4．54(m，1H)，4．89—5．24(m，6H)，6．82(d，2H)，7．02—7．54(m，22H)，8．32(m，1H)。
            
(f)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[2—羥基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(g)所述方法，用(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[2—羥基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺(0．58g，得自上述步驟(e))、10％Pd／C(0．25g)和乙酸(50ml)于氫氣下制備，反應時間為5小時。將粗品產物(0．42g)經硅膠層析，用甲醇∶氯仿∶氫氧化銨(3∶6∶1)洗脫，得到為固體的標題化合物(0．15g)。
            
mp80—90℃Rf0．4(系統D)1HNMR(CD3OD)δ1．42—1．93(m，4H)，3．01—3．18(m，2H)，3．66—3．72(m，2H)，3．78(s，3H)，4．46(m，1H)，4．87(m，1H)，5．17(s，1H)，6．84(d，2H)，7．17(d，2H)，7．20—7．38(m，10H)。
            
實施例19(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[2—羥基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R)—N—[2—羥基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺根據上述實施例11(a)所述方法，用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鳥氨酸鄰—硝基苯基酯(3．11g，6．38mmol，見上述實施例4(a))、(R)—4—甲氧基—α—羥甲基芐胺鹽酸鹽(1．43g，7．02mmol)和三乙胺(0．97g，9．57mmol，代替DiPEA)在100ml二氯甲烷中制備，反應時間為18小時。用水、1N HCl和鹽水對該反應混合物進行水溶液處理，干燥，過濾并濃縮，得到黃色固體(3．69g)，將其不經純化使用。
            
Rf0．50(系統B)(b)(R)—N5—(Cbz)—(R)—N—[2—羥基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(b)所述方法制備，采用粗品(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R)—N—[2—羥基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺(3．7g，得自上述步驟(a))、EtOAc(100ml)和HCl／EtOAc(100ml)，反應時間為18小時。濃縮該溶液，得到為黃色可壓碎泡沫狀物的副標題化合物粗品(3．3g)，將其不經純化使用。
            
(c)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[2—羥基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺根據上述實施例1(d)所述方法，用(R)—N5—(Cbz)—(R)—N—[2—羥基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽(3．33g，7．37mmol，得自上述步驟(b))、2—硝基苯基二苯基乙酸酯(2．60g，8．10mmol，見上述實施例1(c))、三乙胺(2．23g，22．11mmol)和二氯甲烷(200ml)制備，反應時間為60小時。將得到的黃色溶液用水溶液進行處理，干燥，過濾并濃縮，得到為灰白色固體的粗品產物(4．76g)。粗品產物經硅膠層析兩次，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)洗脫。濃縮含產物的組分，得到為白色固體的副標題化合物(0．63g)。
            
Rf0．4(二氯甲烷∶甲醇95∶5，硅膠TLC板)1HNMR(CD3OD)δ1．44—1．90(m，4H)，3．02—3．18(m，2H)，3．55—3．70(m，2H)，3．68(s，3H)，4．48(m，1H)，4．92(m，1H)，5．03(s，1H)，5．07(s，2H)，6．78(d，2H)，7．06—7．45(m，17H)。
            
(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[2—羥基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(e)所述方法制備，采用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[2—羥基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺(0．63g，得自上述步驟(c))、10％Pd／C(0．30g)、甲醇(100ml)和濃鹽酸(1ml)于氫氣下反應18小時，得到為固體的副標題化合物粗品(0．57g)，將其不經純化使用。
            
mp208—212℃Rf0．5(甲醇∶氫氧化銨30∶1，硅膠TLC板)1HNMR(CD3OD)δ1．58—1．97(m，4H)，2．95(t，2H)，3．58—3．82(m，2H)，3．78(s，3H)，4．52(m，1H)，4．87(m，1H)，5．06(s，1H)，6．80(d，2H)，7．15(d，2H)，7．12—7．42(m，10H)。
            
(e)(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[2—羥基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺根據上述實施例4(f)所述方法制備，用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[2—羥基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽(0．57g，1．11mmol，得自上述步驟(d))、N，N’—雙(Cbz)—S—甲基異硫脲(0．44g，1．22mmol)、三乙胺(0．17g，1．67mmol，代替DiPEA)和二甲基甲酰胺(10ml)，反應時間為60小時。真空濃縮得到粗品產物，將其經硅膠層析，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脫，然后用二氯甲烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到為固體的副標題化合物純品(0．48g)。
            
Rf0．3(二氯甲烷∶乙酸乙酯(3∶1)，硅膠TLC板)1HNMR(CDCl3)δ1．42—1．98(m，4H)，2．85—3．02(m，1H)，3．15—3．37(m，2H)，3．55—3．86(m，2H)，3．77(s，3H)，4．56(m，1H)，4．82—5．23(m，6H)，6．78(d，2H)，6．92—7．54(m，22H)，8．36(m，1H)。
            
(f)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[2—羥基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(g)所述方法，用(R)—Nω,Nω’—雙(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[2—羥基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺(0．48g，得自上述步驟(e))、10％Pd／C(0．25g)和乙酸(50ml)于氫氣下制備，反應時間為18小時。將粗品產物(0．37g)經硅膠層析，用甲醇∶氯仿∶氫氧化銨(3∶6∶1)洗脫，得到為固體的標題化合物(0．11g)。
            
mp80—90℃Rf0．4(系統D)1HNMR(CD3OD)δ1．50—1．95(m，4H)，3．16(t，2H)，3．58—3．77(m，2H)，3．76(s，3H)，4．50(t，1H)，4．87(m，1H)，5．08(s，1H)，6．81(d，2H)，7．17(d，2H)，7．20—7．35(m，10H)。
            
實施例20(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(S)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]鳥氨酰胺根據上述實施例1(a)所述方法，用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鳥氨酸(5．34g，14．56mmol)、(S)—4—羥基—α—甲基芐胺(2．0g，14．56mmol)、BOP試劑(9．67g，21．9mmol)、三乙胺(2．5ml，代替DiPEA)在乙腈(100ml，代替乙腈∶二氯甲烷(1∶1))中制備，得到為白色泡沫狀物的副標題化合物(6．7g)。粗品的1HNMR與結構相符。
            
(b)(R)—N5—(Cbz)—(S)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽根據以上實施例1(b)所述方法，用(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(S)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]鳥氨酰胺(5．1g，得自上述步驟(a))、乙酸乙酯(100ml)和HCl／乙酸乙酯(100ml)制備，分離后得到3．3g為褐色固體的副標題化合物。
            
(c)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]鳥氨酰胺根據實施例3(c)所述方法，用(R)—N5—(Cbz)—(S)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽(3．3g，7．8mmol，得自上述步驟(b))、二苯基乙酸(1．82g，8．6mmol)、BOP(3．79g，8．58mmol)和三乙胺(4．0ml，1．1eq)在300ml乙腈中制備，得到895mg副標題化合物。
            
1HNMR(CD3OD)δ1．38(d，3H)，1，45(m，2H)，1．61(m，1H)，1．78(m，1H)，3．08(m，2H)，4．40(m，1H)，4．89(q，1H)，5．03(s，1H)，5．04(s，2H)，6．68(d，2H)，7．05(d，2H)，7．4(m，15H)，8．08(d，1H，NH)(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(e)所述方法，采用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]鳥氨酰胺(895mg，得自上述步驟(c))、10％Pd／C(300mg)在含有HCl(0．5ml)的甲醇(100ml)中制備，得到65mg副標題化合物。
            
Rf0．66(乙酸乙酯∶甲醇∶濃氫氧化銨47∶47∶6)1HNMR(CD3OD)δ1．36(d，3H)，1．66(m，3H)，1．85(m，1H)，2．90(m，2H)，4．41(m，1H)，5．07(s，1H)，6．68(d，2H)，7．05(d，2H)，7．3(m，10H)，8．1(d，1H，NH)，8．40(d，1H，NH)。
            
(e)(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺根據上述實施例4(f)所述方法，用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽(0．5g，得自上述步驟(d))、N，N’—雙(Cbz)—S—甲基異硫脲(0．4g)和DiPEA(0．2ml)在二甲基甲酰胺(10ml)中制備，得到0．526g為白色泡沫狀物的副標題化合物。
            
Rf0．90(乙酸乙酯)(f)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(g)所述方法制備，用甲醇和HCl飽和的乙酸乙酯處理(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺(250mg，得自上述步驟(e))、HOAc(10ml)和10％Pd／C(0．2g)，得到125mg標題化合物。
            
mp146—148℃Rf0．18(乙酸乙酯∶甲醇∶濃氫氧化銨47∶47∶6)1HNMR(CD3OD)δ1．35(d，3H)，1．55(m，2H)，1．66(m，1H)，1．82(m，1H)，3．11(m，2H)，4．41(q，1H)，4．90(q，1H)，5．07(s，1H)，6．58(d，2H)，7．05(d，2H)實施例21(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺根據上述實施例1(a)所述方法制備，采用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鳥氨酸(2．5g，6．7mmol)、BOP試劑(3．3g，7．4mmol)、HOBT(1．1g，7．4mmol)、DiPEA(5．8ml，33mmol)和乙腈∶二氯甲烷(1∶1)(100ml)，接著加入(R，S)—4—甲氧基—α—甲基芐胺(1．0g，6．7mmol，在5ml乙腈中)。處理后，將粗品產物不經進一步純化使用。副標題化合物粗品的的產量為3．3g(100％)。
            
1HNMR(CDCl3)δ1．38—1．72(m，5H)，1．49+1．51(s，9H)，1．72—2．00(m，2H)，3．10—3．28+3．35—3．55(m，2H)，3．28+3．33(s，3H)，4．18—4．40(m，1H)，4．82—5．25(m，3H)，6．68—6．80(m，1H)，6．82—6．95(m，2H)，7．22—7．45(m，7H)(b)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺根據上述實施例2(b)和2(c)所述方法制備，采用(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺(3．3g，6．7mmol，得自上述步驟(a))、HCl／EtOAc(75ml)，去保護反應時間為30分鐘，然后用四氫呋喃(200ml，代替二氯甲烷)、二苯基乙酰氯(1．7g，7．4mmol)，接著用5分鐘加入DiPEA(4．7ml，27mmol)，反應1小時。減壓蒸發溶劑，將產生的殘留物溶于二氯甲烷(300ml)中進行后處理。純化粗品物質，得到2．0g(51％)為可壓碎泡沫狀物的副標題化合物。
            
(c)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(e)所述方法制備，采用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺(2．0g，3．4mmol，得自上述步驟(b))、10％Pd／C(w／w，500mg)、乙醇(150ml，代替甲醇)和濃鹽酸(1ml)，反應時間為2小時，得到為泡沫狀物的副標題化合物(1．5g，87％)。使樣品從乙腈中結晶。
            
mp198—201℃(d)(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺根據上述實施例4(f)所述方法，采用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽(1．08g，2．17mmol，得自上述步驟(c))、N，N’—雙(Cbz)—S—甲基異硫脲(0．780g，2．17mmol)和三乙胺(0．6ml，4．35mmol)在四氫呋喃(40ml)中制備，得到720mg為白色固體的副標題化合物。
            
(e)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(g)所述方法，用(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺(440mg，得自上述步驟(d))、10％Pd／C(100mg)、乙醇(20ml)和濃鹽酸(0．2ml)于氫氣下制備，反應時間為18小時，得到174mg為白色固體的標題化合物。D20=+21．8°(c=2．0，甲醇)mp=84—88℃Rf=0．47(二氯甲烷∶甲醇80∶20)1HNMR(CD3OD)δ1．62(d，3H)，1．62—2．20(m，3H)，3．42(m，2H)，4．05(s，3H)，4．48(m，1H)，5．20(q，1H)，5．38(s，0．5H)，5．41(s，0．5H)，7．10(d，2H)，7．13(d，2H)，7．48(d，2H)，7．51(d，2H)，7．68—7．51(m，10H)實施例22(R)—N2—(二苯基乙酰基)—N—甲基—(R)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺鹽酸鹽(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—N—甲基—(R)—N—(1—苯基乙基)鳥氨酰胺根據上述實施例1(a)所述方法制備，采用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鳥氨酸(5．0g，13mmol)、BOP試劑(6．0g，13mmol)、HOBT(1．8g，13mmol)、DiPEA(7．1ml，40mmol)和乙腈∶二氯甲烷(1∶1；100ml)，接著加入(R)—(+)—N，α—二甲基芐胺(2．0ml，13mmol)，然后攪拌過夜。處理后，將粗品產物經硅膠層析純化，用乙酸乙酯洗脫，得到6．0g(91％)副標題化合物。
            
(b)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—N—甲基—(R)—N—(1—苯基乙基)鳥氨酰胺根據上述實施例2(b)和2(c)所述方法制備，采用(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—N—甲基—(R)—N—(1—苯基乙基)鳥氨酰胺(5．0g，10mmol，得自上述步驟(a))、EtOAc(75ml)然后HCl／EtOAc(75ml)，去保護反應時間為2小時，然后用二氯甲烷(50ml)、二苯基乙酰氯(2．4g，10mmol)，接著用1分鐘加入吡啶(3．0ml，37mmol，代替DiPEA)，反應過夜，在處理步驟中用二氯甲烷(100ml)稀釋。粗品物質經硅膠層析純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫，得到1．6g(26％)副標題化合物。
            
(c)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—N—甲基—(R)—N—(1—苯基乙基)鳥氨酰胺根據上述實施例1(e)所述方法制備，采用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—N—甲基—(R)—N—(1—苯基乙基)鳥氨酰胺(1．6g，2．8mmol，得自上述步驟(b))、10％Pd／C(w／w，100mg)、乙酸(75ml)，反應過夜。粗品乙酸鹽經硅膠層析純化，用乙酸乙酯和氯仿∶甲醇∶濃氫氧化銨(6∶3∶1)依次洗脫，得到1．2g(98％)副標題化合物。
            
(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—N—甲基—(R)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺根據上述實施例1(f)所述方法制備，采用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—N—甲基—(R)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺(0．50g，1．1mmol，得自上述步驟(c))、N，N’—雙(Cbz)—S—甲基異硫脲(0．40g，1．1mmol)、DiPEA(0．41ml，2．4mmol)和四氫呋喃(20ml，代替二甲基甲酰胺)。粗品產物經硅膠層析純化，用二氯甲烷和乙酸乙酯依次洗脫，得到0．62g(79％)為固體的副標題化合物。
            
(e)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—N—甲基—(R)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(g)所述方法，用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(Nω，Nω’)—雙(Cbz)—N—甲基—(R)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺(0．62g，0．89mmol，得自上述步驟(d))、10％Pd／C(w／w，100mg)、乙酸(50ml)制備，反應過夜。將粗品乙酸鹽轉化為鹽酸鹽，然后用甲醇研磨，得到0．12g(25％)為固體的標題化合物。
            
mp233—235℃Rf0．50(系統D)[α]D21=+109．7°(c=0．31，甲醇)1HNMR(CD3OD)δ1．46和1．66(2d，3H)，1．50—1．90(m，4H)，2．59和2，73(2s，3H)，3．16(m，2H)，4．88(m，1H)，5．03和5．10(2s，1H)，5．38和5．88(2m，1H)，7．15—7．37(m，10H)實施例23(R)—N2—(二苯基乙酰基)—N—甲基—(S)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺鹽酸鹽(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—N—甲基—(S)—N—(1—苯基乙基)鳥氨酰胺根據上述實施例1(a)所述方法制備，采用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鳥氨酸(5．0g，13mmol)、BOP試劑(6．0g，13mmol)、HOBT(1．8g，13mmol)、DiPEA(7．1ml，40mmol)和乙腈∶二氯甲烷(1∶1，100ml)，接著加入(S)—(—)—N，α—二甲基芐胺(2．0ml，13mmol)，然后攪拌過夜。處理后，將粗品產物經硅膠層析純化，用乙酸乙酯洗脫，得到5．5g(83％)副標題化合物。
            
(b)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—N—甲基—(S)—N—(1—苯基乙基)鳥氨酰胺根據上述實施例2(b)和2(c)所述方法制備，采用(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—N—甲基—(S)—N—(1—苯基乙基)鳥氨酰胺(5．3g，11mmol，得自上述步驟(a))、EtOAc(75ml)然后HCl／EtOAc(75ml)，去保護反應時間為2．5小時，然后用二氯甲烷(50ml)、二苯基乙酰氯(2．6g，11mmol)，接著用1分鐘加入吡啶(3．0ml，37mmol，代替DiPEA)，反應過夜，在處理步驟中用二氯甲烷(100ml)稀釋。粗品物質經硅膠層析純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫，得到1．9g(30％)副標題化合物。
            
(c)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—N—甲基—(S)—N—(1—苯基乙基)鳥氨酰胺根據上述實施例1(e)所述方法制備，采用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—N—甲基—(S)—N—(1—苯基乙基)鳥氨酰胺(1．9g，3．3mmol，得自上述步驟(b))、10％Pd／C(w／w，100mg)、乙酸(75ml)，反應過夜。粗品乙酸鹽經硅膠層析純化，用乙酸乙酯和氯仿∶甲醇∶濃氫氧化銨(6∶3∶1)依次洗脫，得到1．4g(96％)副標題化合物。
            
(d)(R)—(Nω，Nω’)—雙(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—N—甲基—(S)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺根據上述實施例1(f)所述方法制備，采用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—N—甲基—(S)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺(0．50g，1．1mmol，得自上述步驟(c))、N，N’—雙(Cbz)—S—甲基異硫脲(0．40g，1．1mmol)、DiPEA(0．41ml，2．4mmol)和四氫呋喃(20ml，代替二甲基甲酰胺)。粗品產物經硅膠層析純化，用二氯甲烷和乙酸乙酯依次洗脫，得到0．71g(91％)為固體的副標題化合物。
            
(e)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—N—甲基—(S)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(g)所述方法，用(R)—(Nω，Nω’)—雙(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—N—甲基—(S)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺(0．70g，1．0mmol，得自上述步驟(d))、10％Pd／C(w／w，100mg)、乙酸(50ml)制備，反應過夜。將粗品乙酸鹽轉化為鹽酸鹽，然后用甲醇研磨，得到0．15g(28％)為固體的標題化合物。
            
mp251—253℃Rf0．50(系統D)[α]D21=—21．2°(c=0．34，甲醇)1HNMR(CD3OD)δ1．40和1．51(2d，3H)，1．52—1．92(m，4H)，2．70和2．72(2s，3H)，3．03—3．24(m，2H)，4．90(m，1H)，5．05和5．08(2s，1H)，5．28和5．90(2m，1H)，7．17—7．39(m，10H)實施例24(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—環丙基甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(4—環丙基甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺于室溫下，將Nα—Boc—Nδ—(Cbz—(R)—鳥氨酸鄰—硝基苯基酯(0．9g，1．86mmol，見上述實施例4a)、(R，S)—[1—(4—環丙基甲氧基苯基)—乙胺(0．48g，1．86mmol)、三乙胺(0．39ml，2．79mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液攪拌5小時。真空濃縮產生的黃色溶液，殘留物經硅膠層析，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)洗脫。合并含有所需產物的組分并真空濃縮，得到0．67g(67％)為可壓碎泡沫狀物的副標題化合物。
            
Rf0．5(二氯甲烷∶甲醇95∶5)1HNMR(CDCl3)δ0．28—0．38(m，2H)，0．58—0．68(m，2H)，1．26(m，1H)，1．34—1．88(m，16H)，3．14(m，1H)，3．42(m，1H)，3．71和3．78(d，2H)，4．22(m，1H)，4．78—5．27(m，5H)，6．68(m，1H)，6．79—6．87(m，2H)，7．21(d，2H)，7．26—7．41(m，5H)
            
(b)(R)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(4—環丙基甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺用HCl／EtOAc(10ml)處理(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(4—環丙基甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺(0．67g，1．30mmol，得自上述步驟(a))的EtOAc溶液。攪拌5小時后，真空濃縮該反應物，得到0．62g(100％)可壓碎泡沫狀物。
            
Rf0．3和0．4(氯仿∶甲醇∶乙酸9∶1∶0．1)1HNMR(CD3OD)δ0．28—0．37(m，2H)，0．52—0．65(m，2H)，1．21(m，1H)，1．38—1．53(m，3H)，1．55—1．68(m，2H)，1．71—1．93(m，2H)，3．02—3．22(m，2H)，3．69—3．90(m，3H)，4．89—5．11(m，3H)，6．79—6．88(m，2H)，7．16—7．38(m，7H)(c)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—環丙基甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺于室溫下，將2—硝基苯基二苯基乙酸酯(0．42g，1．30mmol，見上述實施例1(c))、(R)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(4—環丙基甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺(0．62g，1．30mmol，得自上述步驟(b))和三乙胺(0．54ml，3．90mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液攪拌18小時。真空濃縮產生的黃色溶液，經硅膠層析，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脫。合并含有所需產物的組分并濃縮，得到0．71g(86％)副標題化合物。
            
Rf0．5(二氯甲烷∶乙酸乙酯3∶1)1HNMR(CDCl3)δ0．27—0．39(m，2H)，0．57—0．68(m，2H)，1．24(m，1H)，1．32—1．90(m，7H)，3．08(m，1H)，3．37(m，1H)，3．70和3．76(d，2H)，4．63(m，1H)，4．79—5．12(m，5H)，6．53(m，1H)，6．79(d，2H)，6．88(m，1H)，7．13(d，2H)，7．14—7．41(m，15H)(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—環丙基甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺于0℃，向(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—環丙基甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺(0．71g，1．12mmol，得自上述步驟(c))的乙腈(40ml)溶液中加入TMSI(0．21ml，1．46mmol)。在冰中將產生的溶液攪拌1小時，然后用水驟冷。隨后加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉溶液。分離乙酸乙酯層，用1M硫代硫酸鈉(一次)和鹽水(兩次)洗滌，經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經硅膠層析，用二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨(88．5∶10∶1．5)洗脫。合并含有所需產物的組分并真空濃縮，將其轉化為鹽酸鹽，得到0．17g(30％)副標題化合物。
            
Rf0．60(系統C)1HNMR(CD3OD)δ0．29—0．38(m，2H)，0．55—0．66(m，2H)，1．23(m，1H)，1．30—1．85(m，7H)，2．57和2．62(t，2H)，3．73—3．82(m，2H)，4．38(m，1H)，4．88(m，1H)，5．05和5．08(s，1H)，6．78和6．83(d，2H)，7．08—7．37(m，12H)(e)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—環丙基甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽于室溫下，將(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—環丙基甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺(0．17g，0．34mmol，得自上述步驟(d))、1H—吡唑—1—甲脒鹽酸鹽(0．05g，0．34mmol)和三乙胺(0．07g，0．68mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液攪拌24小時。真空濃縮該溶液，殘留物經硅膠層析，用氯仿∶甲醇∶氫氧化銨(6∶3∶1)洗脫。合并含有所需化合物的組分并真空濃縮，然后將其轉化為鹽酸鹽，得到0．12g(61％)為固體的標題化合物。
            
Rf0．5(系統D)1HNMR(CD3OD)δ0．32—0．38(m，2H)，0．57—0．66(m，2H)，1．24(m，1H)，1．38(d，3H)，1．41—1．89(m，4H)，3．05—3．18(m，2H)，3．78(d，2H)，4．41(m，1H)，4．87(m，1H)，5．07和5．12(s，1H)，6．77和6．82(d，2H)，7．11—7．17(m，2H)，7．18—7．37(1，10H)實施例25(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—芐氧基苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(4—芐氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺根據上述實施例4(b)所述方法制備，采用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鳥氨酸鄰—硝基苯基酯(3．11g，6．37mmol)、(R)—4—芐氧基—α—甲基芐胺鹽酸鹽(1．68g，6．37mmol)、TEA(1．94g，19．10mmol)和二氯甲烷(200ml)，反應時間為18小時。濃縮產生的黃色溶液，得到粗品副標題化合物，將其直接用于下一步驟。
            
Rf0．70(系統B)(b)(R)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(4—芐氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(b)所述方法制備，采用(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(4—芐氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺粗品(6．37mmol，得自上述步驟(a))、EtOAc(200ml)和HCl／EtOAc(75ml)，反應時間為3小時。濃縮產生的多相溶液至100ml，在乙醚中制成淤漿，收集固體并干燥，得到為白色固體的副標題化合物(2．5g，75％)。
            
Rf0．30(氯仿∶甲醇∶乙酸9∶1∶0．1)1HNMR(CD3OD)δ1．38—1．58(m，2H)，1．47(d，3H)，1．72—1．90(m，2H)，3．08(t，2H)，3．87(t，1H)，4．88—5．12(m，5H)，6．95(d，2H)，7．17—7．43(m，12H)(c)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—芐氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺根據上述實施例1(d)所述方法制備，于室溫下采用(R)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(4—芐氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽(2．5g，4．88mmol，得自上述步驟(b))、2—硝基苯基二苯基乙酸酯(1．6g，4．88mmol，見上述實施例1(c))、TEA(1．5g，14．64mmol)和二氯甲烷(200ml)，反應時間為18小時，接著于回流下再加入2—硝基苯基二苯基乙酸酯(0．6g)和TEA(0．7g)，反應時間為18小時。濃縮產生的溶液并經硅膠層析，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脫，得到為固體的副標題化合物純品(2．9g)。
            
Rf0．60(二氯甲烷∶乙酸乙酯3∶1)1HNMR(CDCl3)δ1．27—1．59(m，6H)，1．75(m，1H)，3．04(m，1H)，3．40(m，1H)，4．68(m，1H)，4．78—5．06(m，6H)，6．58(d，1H)，6．87(d，2H)，6．95(d，1H)，7．16(d，2H)，7．18—7．43(m，20H)(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—芐氧基苯基)乙基]精氨酰胺根據上述實施例6(d)所述方法制備，于0℃下采用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—芐氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺(1．0g，1．49mmol，得自上述步驟(c))、三甲基甲硅烷基碘(0．33g，1．64mmol)和乙腈(35ml)，反應時間為2小時。將產生的多相溶液進行水溶液處理，經硅膠層析，用二氯甲烷∶甲醇∶濃氫氧化銨(88．5∶10∶1．5)洗脫，得到為固體的副標題化合物(0．7g)。
            
Rf0．40(系統C)1HNMR(CDCl3)δ1．22—1．43(m，2H)，1．36(d，3H)，1．62—1．83(m，2H)，2．50—2．67(m，2H)，4．49(q，1H)，4．93(s，1H)，4．97(t，1H)，5．04(s，2H)，6．88(d，2H)，7．09—7．45(m，17H)(e)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—芐氧基苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例6(e)所述方法制備，采用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—芐氧基苯基)乙基]精氨酰胺(0．38g，0．71mmol，得自上述步驟(d))、1H—吡唑—1—甲脒一鹽酸鹽(0．10g，0．71mmol)、TEA(0．14g，1．42mmol)和二甲基甲酰胺(5ml)，反應時間為18小時。濃縮產生的溶液，殘留物經硅膠層析，用甲醇∶氯仿∶濃氫氧化銨(3∶6∶1)洗脫，將其轉化為鹽酸鹽，得到為白色固體的標題化合物(0．32g)。
            
mp148—152℃Rf0．50(系統D)1HNMR(CD3OD)δ1．38(d，3H)，1．41—1．87(m，4H)，3．02—3．18(m，2H)，4．41(t，1H)，4．92(q，1H)，5．06(s，2H)，5．11(s，1H)，6．92(d，2H)，7．17(d，2H)，7．18—7．46(m，15H)
            
實施例26(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—苯氧基苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(4—苯氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺根據上述實施例4(b)所述方法制備，采用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鳥氨酸鄰—硝基苯基酯(3．0g，6．15mmol，見上述實施例4(a))、(R，S)—4—苯氧基—α—甲基芐胺(1．3g，6．15mmol)和二氯甲烷(150ml)，反應時間為24小時。濃縮產生的黃色溶液，經硅膠層析，用二氯甲烷∶甲醇(依次為98∶2和95∶5)洗脫，得到為可壓碎泡沫狀物的副標題化合物(2．6g)。
            
Rf0．60(CH2Cl2∶MeOH95∶5)(b)(R)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(4—苯氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(b)所述方法制備，采用(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(4—苯氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺(2．6g，得自上述步驟(a))、EtOAc(100ml)和HCl／EtOAc(50ml)，反應時間為22小時。濃縮產生的溶液，得到為可壓碎泡沫狀物的副標題化合物粗品(2．4g)，將其直接用于下一步驟。
            
Rf0．30和0．40(氯仿∶甲醇∶乙酸9∶1∶0．1)1HNMR(CD3OD)δ1．42—1．54(m，4H)，1．63(m，1H)，1．75—1．96(m，2H)，3．10(t，1H)，3．20(t，1H)，3．87(m，1H)，4．87—5．12(m，3H)，6．92—6．98(m，4H)，7．10(m，1H)，7．22—7．38(m，9H)(c)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—苯氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺根據上述實施例1(d)所述方法制備，采用(R)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(4—苯氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽(2．4g，4．82mmol，得自上述步驟(b))、2—硝基苯基二苯基乙酸酯(1．5g，4．82mmol，見上述實施例1(c))、TEA(0．7g，7．23mmol)和二氯甲烷(250ml)，反應時間為18小時。濃縮產生的黃色溶液并經硅膠層析，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(依次為5∶1和3∶1)洗脫，得到為固體的副標題化合物(2．4g)。
            
Rf0．50(二氯甲烷∶乙酸乙酯3∶1)1HNMR(CDCl3)δ1．12—1．63(m，6H)，1．78(m，1H)，3．07(m，1H)，3．31(m，1H)，4．65(m，1H)，4．78—5．13(m，4H)，6．67(t，1H)，6．82—7．43(m24H)(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—苯氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(e)所述方法制備，于1個氫氣壓下采用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—苯氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺(2．4g，得自上述步驟(c))、濃鹽酸(2ml)、甲醇(200ml)和10％Pd／C(w／w，0．5g)，反應時間為4小時。過濾產生的溶液并濃縮，得到為可壓碎泡沫狀物的副標題化合物粗品(2．1g)，將其直接用于下一步驟。
            
mp190—195℃Rf0．50(系統C)1HNMR(CD3OD)δ1．35—1．45(m，3H)，1．54—1．95(m，4H)，2．82—2．97(m，2H)，4．44(m，1H)，4．93(m，1H)，5．08和5．15(s，1H)，6．78—6．98(m，4H)，7．02—7．41(m，15H)(e)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—苯氧基苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例6(e)所述方法制備，采用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—苯氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽(0．50g，0．90mmol，得自上述步驟(d))、1H—吡唑—1—甲脒一鹽酸鹽(0．13g，0．90mmol)、TEA(0．36g，3．60mmol)和二甲基甲酰胺(7ml)，反應時間為18小時。濃縮產生的多相溶液，殘留物經硅膠層析，用甲醇∶氯仿∶濃氫氧化銨(3∶6∶1)洗脫，將其轉化為鹽酸鹽，得到為白色固體的標題化合物(0．35g)。
            
mp87—95℃Rf0．50(系統D)1HNMR(CD3OD)δ1．41(d，3H)，1．47—1．90(m，4H)，3．08—3．19(m，2H)，4．42(m，1H)，4．94(m，1H)，5．10和5．17(s，1H)，6．82—6．98(m，4H)，7．04—7．38(m，15H)實施例27(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—苯基苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(4—苯基苯基)乙基]鳥氨酰胺根據上述實施例4(b)所述方法制備，采用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鳥氨酸鄰—硝基苯基酯(3．0g，6．15mmol)、(R，S)—4—苯基—α—甲基芐胺(1．3g，6．77mmol)和二氯甲烷(150ml)，反應時間為18小時。濃縮產生的黃色溶液，經硅膠層析，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脫，得到為可壓碎泡沫狀物的副標題化合物(3．4g)。
            
Rf0．50(二氯甲烷∶甲醇95∶5)(b)(R)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(4—苯基苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(b)所述方法制備，采用(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(4—苯基苯基)乙基]鳥氨酰胺(3．4g，得自上述步驟(a))、EtOAc(100ml)和HCl／EtOAc(75ml)，反應時間為18小時。濃縮產生的溶液，得到為可壓碎泡沫狀物的副標題化合物粗品(3．2g)，將其直接用于下一步驟。
            
Rf0．30和0．40(氯仿∶甲醇∶乙酸9∶1∶0．1)1HNMR(CD3OD)δ1．43—1．57(m，4H)，1．65(m，1H)，1．77—1．98(m，2H)，3．11(m，1H)，3．20(t，1H)，3．88(m，1H)，4．99(s，1H)，5．03—5．14(m，2H)，7．23—7．48(m，10H)，7．54—7．62(m，4H)(c)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—苯基苯基)乙基]鳥氨酰胺根據上述實施例1(d)所述方法制備，采用(R)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(4—苯基苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽(3．2g，6．53mmol，得自上述步驟(b))、2—硝基苯基二苯基乙酸酯(2．1g，6．53mmol，見上述實施例1(c))、TEA(1．7g，16．33mmol)和二氯甲烷(250ml)，反應時間為60小時。濃縮產生的黃色溶液得到固體。用熱二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇消化該固體粗品，得到為固體的副標題化合物(1．2g)。濃縮濾液、接著經硅膠層析(用二氯甲烷∶乙酸乙酯5∶1和3∶1依次洗脫)，又得到部分物質，為固體副標題化合物(2．3g)。
            
Rf0．50(二氯甲烷∶乙酸乙酯3∶1)1HNMR(CDCl3)δ1．33—1．68(m，6H)，1．78(m，1H)，3．02—3．23(m，2H)，4．48(m，1H)，4．93—5．11(m，4H)，7．18—7．49(m，24H)(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—苯基苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(e)所述方法制備，于一個氫氣壓下采用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—苯基苯基)乙基]鳥氨酰胺(1．2g，得自上述步驟(c))、濃鹽酸(1ml)、甲醇(100ml)和10％Pd／C(w／w，0．3g)，反應時間為18小時。過濾產生的溶液并濃縮，得到為可壓碎泡沫狀物的副標題化合物粗品(1．0g)，將其直接用于下一步驟。
            
mp205—210℃Rf0．50(系統C)1HNMR(CD3OD)δ1．44(d，3H)，1．58—1．97(m，4H)，2．84—2．98(m，2H)，4．48(m，1H)，4．98(m，1H)，5．13和5．19(s，1H)，7．12—7．61(m，19H)(e)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—苯基苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例6(e)所述方法制備，采用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—苯基苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽(0．50g，0．92mmol，得自上述步驟(d))、1H—吡唑—1—甲脒一鹽酸鹽(0．13g，0．92mmol)、TEA(0．37g，3．68mmol)和二甲基甲酰胺(7ml)，反應時間為18小時。濃縮產生的多相溶液，殘留物經硅膠層析，用甲醇∶氯仿∶濃氫氧化銨(3∶6∶1)洗脫，將其轉化為鹽酸鹽，得到為白色固體的標題化合物(0．22g)。
            
mp100—105℃
            
Rf0．50(系統D)1HNMR(CD3OD)δ1．45(d，3H)，1．46—1．93(m，4H)，3．04—3．20(m，2H)，4．45(m，1H)，4．98(m，1H)，5．09和5．14(s，1H)，7．12—7．61(m，19H)實施例28(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(2—萘基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(2—萘基)乙基]鳥氨酰胺根據上述實施例4(b)所述方法制備，采用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鳥氨酸鄰—硝基苯基酯(3．0g，6．15mmol，見上述實施例4(a))、(R，S)—1—(2—萘基)乙胺(1．2g，6．77mmol)和二氯甲烷(150ml)，反應時間為18小時。濃縮產生的黃色溶液，經硅膠層析，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脫，得到為油狀物的副標題化合物(4．1g)。
            
Rf0．40(二氯甲烷∶甲醇95∶5)(b)(R)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(2—萘基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(b)所述方法制備，采用(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(2—萘基)乙基]鳥氨酰胺(4．1g，得自上述步驟(a))、EtOAc(100ml)和HCl／EtOAc(75ml)，反應時間為18小時。濃縮產生的溶液，得到為可壓碎泡沫狀物的副標題化合物粗品(3．6g)，將其直接用于下一步驟。
            
Rf0．30和0．40(氯仿∶甲醇∶乙酸9∶1∶0．1)(c)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(2—萘基)乙基]鳥氨酰胺根據上述實施例1(d)所述方法制備，采用(R)—N5—(Cbz)—(R，S)—N—[1—(2—萘基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽粗品(3．6g，7．81mmol，得自上述步驟(b))、2—硝基苯基二苯基乙酸酯(2．5g，7．81mmol，見上述實施例1(c))、TEA(2．0g，19．53mmol)和二氯甲烷(250ml)，反應時間為60小時。濃縮產生的黃色溶液，經硅膠層析，用二氯甲烷和乙酸乙酯(依次為5∶1和3∶1)洗脫，得到為固體的副標題化合物(3．8g)。
            
Rf0．50(二氯甲烷∶乙酸乙酯3∶1)1HNMR(CDCl3)δ1．32—1．92(m，4H)，1．49(d，3H)，3．06(m，1H)，3．38(m，1H)，4．62—5．22(m，5H)，6．59(m，1H)，7．04—7．37(m，16H)，7．38—7．49(m，2H)，7．54—7．83(m，4H)(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(2—萘基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(e)所述方法制備，于1atm氫氣下采用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(2—萘基)乙基]鳥氨酰胺(3．8g，得自上述步驟(c))、濃鹽酸(2ml)、甲醇(200ml)和10％Pd／C(w／w，0．8g)，反應時間為18小時。過濾產生的溶液并濃縮，得到為可壓碎泡沫狀物的副標題化合物粗品(3．3g)，將其直接用于下一步驟。
            
mp65—75℃Rf0．50(系統C)1HNMR(CD3OD)δ1．47—1．53(m，3H)，1．54—1．96(m，4H)，2．82—2．97(m，2H)，4．48(m，1H)，5．03—5．18(m，2H)，7．08—7．49(m，13H)，7．68—7．85(m，4H)(e)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(2—萘基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例6(e)所述方法制備，采用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(2—萘基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽(0．50g，0．97mmol，得自上述步驟(d))、1H—吡唑—1—甲脒一鹽酸鹽(0．14g，0．97mmol)、TEA(0．39g，3．88mmol)和二甲基甲酰胺(7ml)，反應時間為18小時。濃縮產生的多相溶液，殘留物經硅胺層析，用甲醇∶氯仿∶濃氫氧化銨(3∶6∶1)洗脫，將其轉化為鹽酸鹽，得到為白色固體的標題化合物(0．31g)。
            
mp85—95℃Rf0．50(系統D)1HNMR(CD3OD)δ1．32—1．93(m，7H)，2．98—3．17(m，2H)，4．43(m，1H)，5．04—5．18(m，2H)，7．07—7．49(m，13H)，7．68—7．84(m，4H)
            
實施例29(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(1—萘基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽(a)(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(1—萘基)乙基]鳥氨酰胺根據上述實施例4(b)所述方法制備，采用Nα—Boc—Nδ—Cbz—(R)—鳥氨酸鄰—硝基苯基酯(5．2g，10．6mmol，見上述實施例4(a))、(R)—1—(1—萘基)乙胺鹽酸鹽(2．0g，11．7mmol)和二氯甲烷(150ml)，反應時間為48小時。濃縮產生的黃色溶液，得到為固體的副標題化合物粗品(7．5g)，將其直接用于下一步驟。
            
Rf0．40(二氯甲烷∶甲醇95∶5)(b)(R)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(1—萘基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例1(b)所述方法制備，采用(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(1—萘基)乙基]鳥氨酰胺(7．5g，得自上述步驟(a))、EtOAc(150ml)和HCl／EtOAc(75ml)，反應時間為6小時。用乙醚稀釋產生的多相溶液，收集固體并干燥，得到為白色固體的副標題化合物(4．8g)。
            
Rf0．40(氯仿∶甲醇∶乙酸9∶1∶0．1)1HNMR(CD3OD)δ1．36—1．52(m，2H)，1．58—1．90(m，5H)，2．92—3．10(m，2H)，3．91(m，1H)，4．74—5．02(m，3H)，5．88(m，1H)，7．18—7．37(m，4H)，7．38—7．61(m，5H)，7．76(d，1H)，7．87(d，1H)，8．08(d，1H)(c)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(1—萘基)乙基]鳥氨酰胺根據上述實施例1(d)所述方法制備，采用(R)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(1—萘基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽(4．8g，10．46mmol，得自上述步驟(b))、2—硝基苯基二苯基乙酸酯(3．4g，10．46mmol，見上述實施例1(c))、TEA(2．7g，26．15mmol)和二氯甲烷(200ml)，反應時間為60小時。過濾產生的多相溶液。用乙醚洗滌濾餅并干燥，得到為白色固體的副標題化合物(3．4g)。
            
Rf0．70(二氯甲烷∶乙酸乙酯3∶1)
            
1HNMR(CDCl3)δ1．22—1．78(m，7H)，2．96(m，1H)，3．32(m，1H)，4．52—4．97(m，4H)，5．82(m，1H)，6．59(d，1H)，7．03(d，1H)，7．08—7．52(m，19H)，7．69(d，1H)，7．80(d，1H)，7．98(d，1H)(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(1—萘基)乙基]鳥氨酰胺根據上述實施例6(d)所述方法制備，于0℃采用(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(1—萘基)乙基]鳥氨酰胺(1．0g，1．63mmol，得自上述步驟(c))、三甲基甲硅烷基碘(0．36g，1．79mmol)和乙腈(60ml)，反應時間為3．5小時。將產生的多相溶液經水溶液處理，經硅膠層析，用二氯甲烷∶甲醇∶濃氫氧化銨(88．5∶10∶1．5)洗脫，得到為固體的副標題化合物(0．5g)。
            
Rf0．50(系統C)1HNMR(CD3OD)δ1．25—1．43(m，2H)，1．52—1．81(m，2H)，1．58(d，3H)，2．47(t，2H)，4．42(m，1H)，5．08(s，1H)，5．78(q，1H)，7．17—7．33(m，10H)，7．40—7．54(m，4H)，7．78(d，1H)，7．88(d，1H)，8．06(d，1H)(e)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(1—萘基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽根據上述實施例6(e)所述方法制備，采用(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(1—萘基)乙基]精氨酰胺(0．42g，0．88mmol，得自上述步驟(d))、1H—吡唑—1—甲脒—鹽酸鹽(0．14g，0．88mmol)、TEA(0．18g，1．76mmol)和二甲基甲酰胺(8ml)，反應時間為18小時。濃縮產生的溶液，殘留物經硅膠層析，用甲醇∶氯仿∶濃氫氧化銨(3∶6∶1)洗脫，得到為白色固體的標題化合物(0．38g)。
            
mp128—135℃Rf0．50(系統D)1HNMR(CD3OD)δ1．37—1．85(m，4H)，1．58(d，3H)，2．94—3．14(m，2H)，4．43(t，1H)，5．11(s，1H)，5．81(q，1H)，7．15—7．33(m，10H)，7．38—7．56(m，4H)，7．78(d，1H)，7．88(d，1H)，8．06(d，1H)實施例30
            
(R)—N2—[(R，S)—2—(4—甲氧基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺乙酸鹽(a)(R)—N2—(Boc)—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]鳥氨酰胺向(R)—N2—(Boc)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]鳥氨酰胺(66．26g，139mmol，見上述實施例4(b))的甲醇(400ml)溶液中加入10％Pd／C(w／w，3．53g)。于1atm氫氣下攪拌18小時后，通過硅藻土過濾該反應物以去除催化劑，減壓濃縮濾液，得到為白色泡沫狀物的副標題化合物(43．2g，123mmol)。
            
Rf0．2(系統B)(b)(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—N2—(Boc)—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺向(R)—N2—(Boc)—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]鳥氨酰胺(11．47g，0．33mmol，得自上述步驟(a))的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入N—N’—雙(Cbz)—S—甲基異硫脲(11．8g，0．33mmol)。于室溫下將該溶液攪拌過夜，接著減壓去除溶劑。產生的油狀物經硅膠塞柱(7．5cm×12．5cm)層析，首先用二氯甲烷(800ml)洗脫去除Rf較高的雜質。然后用乙酸乙酯(600ml)洗脫，得到為白色泡沫狀物的副標題化合物(14．67g)。
            
Rf0．45(乙酸乙酯∶己烷1∶1)(c)(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽用HCl／EtOAc(300ml)處理(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—N2—(Boc)—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺(11．2g，16．4mmol，得自上述步驟(b))的乙酸乙酯(300ml)溶液，于室溫下攪拌過夜。產物以白色殘留物沉淀出來，從中傾出溶劑。向殘留物中加入甲醇(100ml)，接著加入乙醚(50ml)。將該混合物制成勻漿，然后減壓濃縮，得到為白色可壓碎泡沫狀物的副標題化合物(10．2g，100％)。
            
Rf0．89(乙酸乙酯∶甲醇∶濃氫氧化銨47∶47∶6)(d)(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—N2—[(R，S)—2—(4—甲氧基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺用(R，S)—2—(4—甲氧基苯基)—苯基乙酰氯(0．933mmol，1．1eq)在乙酸乙酯(25ml)和飽和的碳酸氫鹽溶液(25ml)中處理(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽(0．5g，0．848mmol，得自上述步驟(c))。于室溫下將該反應物攪拌1．5小時。分離有機層，用硫酸氫鉀溶液(25ml)和鹽水(50ml)洗滌有機層。然后用硫酸鈉干燥有機物，濃縮得到為白色泡沫狀物的副標題化合物(650mg)。
            
Rf0．65(乙酸乙酯∶己烷1∶1)(e)(R)—N2—[(R，S)—2—(4—甲氧基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺乙酸鹽向(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—N2—[(R，S)—2—(4—甲氧基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺(700mg，0．99mmol，得自上述步驟(d))的乙酸(50ml)溶液中加入10％Pd／C(w／w，100mg)。于1atm氫氣下將該反應物攪拌18小時，然后通過硅藻土過濾以去除催化劑。真空濃縮濾液。在乙酸乙酯∶乙醚(100ml，3∶1)中研磨后，分離到為灰白色固體的標題化合物(560mg，0．97mmol)。
            
Rf0．52(乙酸乙酯∶甲醇∶濃氫氧化銨47∶47∶6)mp136—142℃1HNMR(CD3OD)δ1．38(d，3H)，1．41—1．89(m，4H)，1．90(s，3H)，3．09(m，2H)，3．80(s，3H)，4．39(m，1H)，4．87(m，1H)，5．05(s，1H)，6．69(d，2H)，6．82(m，2H)，7．15(m，2H)，7．18—7．37(m，7H)實施例31(R)—N2—[(R，S)—2—(4—甲基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺乙酸鹽(a)(R)—N5—(Cbz)—N2—[(R，S)—2—(4—甲基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]鳥氨酰胺用(R，S)—2—(4—甲基苯基)苯基乙酰氯(0．880mmol，1．0eq)處理(R)—N5—(Cbz)—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽(371mg，0．880mmol，得自上述實施例1(b))的乙酸乙酯(10ml)和飽和的碳酸氫鹽溶液(10ml)的雙相溶液，并于室溫下攪拌2小時。然后分離有機物，用硫酸氫鉀溶液和鹽水洗滌。經硫酸鈉干燥有機層并濃縮。使殘留物從熱乙酸乙酯中結晶，得到為白色固體的副標題化合物(163mg)。
            
Rf0．48(乙酸乙酯∶己烷1∶1)1HNMR(CD3OD)δ1．33(d，3H)，1．41—1．81(m，4H)，2．25(s，3H)，3．01(m，2H)，4．40(m，1H)，4．87(m，1H)，5．05(s，1H)，6．71(d，2H)，6．9—7．37(m，12H)(b)(R)—N2—[(R，S)—2—(4—甲基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽根據與上述實施例1(e)類似的方法制備。向(R)—N5—(Cbz)—N2—[(R，S)—2—(4—甲基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]鳥氨酰胺(160mg，0．262mmol，得自上述實施例(a))的甲醇(100ml)溶液中加入2N HCl(5ml)和10％Pd／C(w／w，100mg)。于1atm氫氣下將該反應物攪拌18小時。通過硅藻土過濾該反應混合物，濃縮濾液，得到為白色泡沫狀物的副標題化合物(120mg，0．262mmol)。
            
Rf0．20(系統B)(c)(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—N2—[(R，S)—2—(4—甲基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺根據與上述實施例1(f)類似的方法制備。用N，N’—雙(Cbz)—S—甲基異硫脲(0．120g，0．335mmol)和DiPEA(2ml)處理(R)—N2—[(R，S)—2—(4—甲基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽(120mg，0．262mmol，得自上述步驟(b))的二甲基甲酰胺(15ml)溶液。于室溫下將該反應物攪拌18小時。減壓去除溶劑，將產生的殘留物經硅膠層析。用二氯甲烷和乙酸乙酯依次洗脫，得到為白色泡沫狀物的副標題化合物(160mg)。
            
Rf0．65(乙酸乙酯∶己烷1∶1)
            
(d)(R)—N2—[(R，S)—2—(4—甲基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺乙酸鹽向(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—N2—[(R，S)—2—(4—甲基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺(122mg，0．183mmol，得自上述步驟(c))的乙酸(50ml)溶液中加入10％Pd／C(w／w，100mg)。于1atm氫氣下將該反應物攪拌18小時，通過硅藻土過濾該反應混合物，濃縮濾液，得到為白色泡沫狀物的標題化合物(101mg)。
            
Rf0．50(乙酸乙酯∶甲醇∶濃氫氧化銨47∶47∶6)mp110—116℃1HNMR(CD3OD)δ1．33(d，3H)，1．41—1．89(m，4H)，1．90(s，3H)，2．26(s，3H)，3．09(m，2H)，4．38(m，1H)，4．87(m，1H)，5．02(s，1H)，6．69(d，2H)，6．9—7．37(m，11H)實施例32(R)—N2—[(R，S)—2—(4—氯苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽(a)(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—N2—[(R，S)—2—(4—氯苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺用(R，S)—2—(4—氯苯基)苯基乙酰氯(1．27mmol，1．5eq)的乙酸乙酯(25ml)和飽和的碳酸氫鹽溶液(25ml)處理(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽(0．5g，0．848mmol，見上述實施例30(c))。于室溫下將該反應物攪拌1．5小時。分離有機層，用硫酸氫鉀(25ml)和鹽水(50ml)洗滌。然后用硫酸鈉干燥有機物，濃縮得到為白色泡沫狀物的副標題化合物(674mg，100％)。
            
Rf0．80(系統B)(b)(R)—N2—[(R，S)—2—(4—氯苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽向(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—N2—[(R，S)—2—(4—氯苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺(670mg，0．84mmol，得自上述步驟(a))的甲醇(50ml)溶液中加入2N HCl(1．0ml)和10％Pd／C(w／w，100mg)。于1atm氫氣下將該反應物攪拌18小時，然后通過硅藻土過濾該反應混合物去除催化劑，真空濃縮濾液。在乙酸乙酯∶乙醚(100ml，3∶1)中研磨后，分離得到為灰白色固體的標題化合物(400mg，0．72mmol)。
            
Rf0．51(乙酸乙酯∶甲醇∶濃氫氧化銨47∶47∶6)mp120—125℃1HNMR(CD3OD)δ1．33(d，3H)，1．41—1．89(m，4H)，3．08(m，2H)，4．39(m，1H)，4．90(m，1H)，5．08(s，1H)，6．70(d，2H)，7．05(d，2H)，7．1—7．4(m，9H)實施例33(R)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽(a)(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺向(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽(1．26g，2．1mmol，得自上述實施例30(c))的乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉雙相溶液中加入4，4’—二氯二苯基乙酰氯。于室溫下將該反應混合物攪拌3．5小時。分離有機層，用硫酸氫鉀(100ml)和鹽水(150ml)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到為白色泡沫狀物的副標題化合物(920mg，1．15mmol)。
            
Rf0．80(系統B)(b)(R)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽向(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺(800mg，1．00mmol，得自上述步驟(a))的甲醇(40ml)溶液中加入2N HCl(1ml)和10％Pd／C(w／w，100mg)。于1atm氫氣下將該反應物攪拌18小時，然后通過硅藻土過濾該反應物，濃縮濾液，在乙酸乙酯∶乙醚(100ml，3∶1)中研磨后得到為灰白色固體的標題化合物(436mg，0．735mmol)。
            
Rf0．22(乙酸乙酯∶甲醇∶濃氫氧化銨47∶47∶6)mp141—146℃1HNMR(CD3OD)δ1．32(d，3H)，1．41—1．89(m，4H)，3．08(m，2H)，4．35(m，1H)，4．90(m，1H)，5．11(s，1H)，6．71(d，2H)，7．1(d，2H)，7．15—7．4(m，8H)實施例34(R)—N2—[(R，S)—2—(4—羥基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽(a)Nω，Nω’—雙(Cbz)—N2—[(R，S)—2—(4—羥基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺向(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽(0．821g，1．39mmol，得自上述實施例30(c))的四氫呋喃(40ml)溶液中加入(R，S)—2—(4—羥基苯基)苯基乙酸(0．188g，1．39mmol)、BOP(0．62g，1．39mmol)、HOBT(0．188g，1．39mmol)和DiPEA(0．48ml，2．78mmol)。于室溫下將該反應物攪拌過夜，接著減壓去除四氫呋喃。將殘留物溶于乙酸乙酯(100ml)中，用硫酸氫鉀溶液(100ml)和鹽水(150ml)洗滌。經硫酸鈉干燥有機物，過濾并濃縮，得到為白色泡沫狀物的副標題化合物(480mg，0．566mmol)。
            
Rf0．60(乙酸乙酯∶己烷1∶1)(b)(R)—N2—[(R，S)—2—(4—羥基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽向(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—N2—[(R，S)—2—(4—羥基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺(480mg，0．566mmol，得自上述步驟(a))的甲醇(50ml)溶液中加入濃鹽酸(5滴)和10％Pd／C(w／w，40mg)。于1atm氫氣下將該反應物攪拌20小時。然后通過硅藻土過濾該反應混合物，濃縮濾液，在乙酸乙酯∶乙醚(70ml，3∶1)中研磨后得到為灰白色固體的標題化合物(305mg，0．565mmol)。
            
Rf0．35(乙酸乙酯∶甲醇∶濃氫氧化銨6∶3∶1)mp129—136℃1HNMR(CD3OD)δ1．34(d，3H)，1．41—1．85(m，4H)，3．08(m，2H)，4．38(m，1H)，4．85(m，1H)，5．11(s，1H)，6．71(d，2H)，7．05(d，2H)，7．15—7．4(m，9H)實施例35(R)—Nω—(乙基)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽(a)(R)—N5—(苯甲酰氨基硫代羰基)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺向(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]鳥氨酰胺(2．0g，4．35mmol，見上述實施例4(e))的二氯甲烷(50ml)溶液中加入苯甲酰基異硫氰酸酯(0．59ml，4．35mmol)。于室溫下將該反應混合物攪拌24小時。然后真空濃縮該反應物，將殘留物溶于乙酸乙酯中。收集向乙酸乙酯溶液中加入乙醚產生的沉淀產物，將其干燥得到2．25g(83％)為白色固體的副標題化合物。將產生的物質不經鑒定使用。
            
Rf=0．80(系統B)(b)(R)—N5—(氨基硫代羰基)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺將(R)—N5—(苯甲酰氨基硫代羰基)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺(2．25g，3．6mmol，得自上述步驟(a))、甲醇(250ml)、水(250ml)和碳酸鉀(1．49g，10．8mmol)混合，于室溫下攪拌24小時。然后使該反應混合物分配于乙酸乙酯(250ml)和鹽水(250ml)之間。分離乙酸乙酯層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到1．86g(99％)為白色泡沫狀物的副標題化合物。
            
Rf0．55(系統B)1HNMR(CD3OD)δ1．38(d，3H)，1．47(m，2H)，1．52(m，1H)，1．77(m，1H)，3．4(m，2H)，3．76(s，3H)，4．42(m，1H)，4．90(q，1H)，5．07(s，1H)，6．85(d，2H)，7．18(d，2H)，7．19—7．4(m，10H)(c)(R)—N5—[甲硫基(亞氨基甲基)]—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽于室溫下，將(R)—N5—(氨基硫代羰基)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺(1．46g，2．81mmol，得自上述步驟(b))和碘代甲烷(0．21ml，3．38mmol)的二氯甲烷(40ml)和甲醇(40ml)溶液攪拌18小時。真空濃縮該反應物，將殘留物溶于最少量的甲醇中。向該溶液中加入乙酸乙酯以開始結晶。收集到1．38g(75％)副標題化合物，將其不經鑒定用于下一步驟。
            
Rf0．15(系統B)(d)(R)—N5—(Cbz)—N5—[甲硫基(Cbz—亞氨基甲基)]—N2(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺于室溫下，將(R)—N5—[甲硫基(亞氨基甲基)]—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽(1．38g，2．09mmol，得自上述步驟(c))、二氯甲烷(100ml)、Cbz—Cl(0．75ml，5．22mmol)、水(100ml)和碳酸鉀(1．16g，8．36mmol)混合，攪拌18小時。分離有機層，用硫酸氫鉀溶液(兩次)、碳酸氫鈉溶液(兩次)和鹽水(兩次)洗滌，經硫酸鈉干燥并真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脫。合并含有所需產物的組分并真空濃縮，得到0．65g(39％)副標題化合物。將該物質不經鑒定使用。
            
Rf0．85(二氯甲烷∶甲醇9∶1)(e)(R)—N5—(Cbz)—N5—[乙氨基(Cbz—亞氨基甲基)]—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺于室溫下，將(R)—N5—(Cbz)—N5—[甲硫基(Cbz—亞氨基甲基)]—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺(0．5g，0．63mmol，得自上述步驟(d))和乙胺(70％的水溶液(w／w)，0．08ml，0．94mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液攪拌1小時。真空去除二甲基甲酰胺，將殘留物溶于乙酸乙酯中。用硫酸氫鉀溶液、0．5N氫氧化鈉溶液和鹽水依次洗滌乙酸乙酯溶液，經硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到0．33g副標題化合物。將該物質直接用于下一步驟。
            
(f)(R)—Nω—(乙基)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽向(R)—N5—(Cbz)—N5—[乙氨基(Cbz—亞氨基)]—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺(0．21g，0．30mmol，得自上述步驟(e))的甲醇(30ml)溶液中加入濃鹽酸(2滴)和10％Pd／C(w／w，0．050g)。于室溫、1atm氫氣下將該反應混合物攪拌18小時，通過硅藻土過濾。真空濃縮濾液，得到0．15g(90％)標題化合物。
            
Rf0．52(乙酸乙酯∶甲醇∶氫氧化銨47∶47∶6)1HNMR(CD3OD)δ1．17(t，3H)，1．38(d，2H)，1．50(m，2H)，1．59(m，1H)，1．80(m，1H)，3．11(m，2H)，3．17(q，2H)，3．75(s，3H)，4．40(m，1H)，4．85(q，1H)，5．13(s，1H)，6．81(d，2H)，7．19(d，2H)，7．22—7．38(m，10H)。
            
實施例36(R)—Nω—(芐基)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽(a)(R)—N5—(Cbz)—N5—[芐氨基(Cbz—亞氨基甲基)]—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺于室溫下，將(R)—N5—(Cbz)—N5—[甲硫基(Cbz—亞氨基甲基)]—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺(0．25g，0．312mmol，見上述實施例35(d))和芐胺(0．05ml，0．476mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液攪拌過夜。真空去除二甲基甲酰胺，將殘留物溶于乙酸乙酯中。用硫酸氫鉀溶液、0．5N氫氧化鈉溶液和鹽水依次洗滌乙酸乙酯溶液，經硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到0．25g副標題化合物。將該物質直接用于下一步驟。
            
Rf0．74(乙酸乙酯∶己烷1∶1)1HNMR(CD3OD)δ1．35(d，3H)，1．45—1．79(m，4H)，3．42(m，2H)，3．64(m，3H)，4．29(s，2H)，4．38(m，1H)，4．85(m，1H)，5．01(s，4H)，5．08(s，1H)，6．79(d，2H)，7．05(d，2H)，7．15—7．4(m，27H)(b)(R)—Nω—(芐基)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽向(R)—N5—(Cbz)—N5—[芐氨基(Cbz—亞氨基甲基)]—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]鳥氨酰胺(0．248g，0．288mmol，得自上述步驟(a))的甲醇(50ml)溶液中加入濃鹽酸(2滴)和10％Pd／C(w／w，0．080g)。于室溫、1atm氫氣下將該反應混合物攪拌過夜，通過硅藻土過濾，真空濃縮濾液，得到標題化合物(0．168g，98％)。
            
Rf0．23(乙酸乙酯∶甲醇∶濃氫氧化銨47∶47∶6)mp126—130℃1HNMR(CD3OD)δ1．32(d，3H)，1．41—1．89(m，4H)，3．11(m，2H)，3．71(s，3H)，4．31(s，2H)，4．35(m，1H)，4．90(m，1H)，5．10(s，1H)，6．81(d，2H)，7．15—7．4(m，17H)實施例37(R)—Nω—(1—(4—羥基苯基)乙基)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺將鹽酸(1ml)和10％Pd／C(w／w，1．1g)加至(R)—Nω，Nω’—雙(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺(6．6g，8．7mmol，見上述實施例4(f))的甲醇溶液中。于1atm氫氣下將該反應物攪拌18小時，通過硅藻土過濾，濃縮濾液，得到灰白色泡沫狀物。將該物質上樣于硅膠柱(5cm×20cm高)上，用氯仿∶甲醇∶濃氫氧化銨(6∶3∶1)混合物洗脫。收集組分(每份5ml)，進行HPLC分析。合并含有標題化合物的組分并濃縮，得到白色泡沫狀物(12mg)。上述使用的HPLC方法在Microsorb MV氰基柱(25cm×4．6mm)上進行，用水∶乙腈∶三氟乙酸(65∶35∶0．1)洗脫，流速為1ml／min。于254nm監測洗脫液。發現標題化合物的保留時間為9．16min。
            
Rf0．53(系統D)mp128—135℃FABMSm／z=6081HNMR(CD3OD)δ1．35(d，3H)，1．45(d，3H)，1．51(m，2H)，1．60(m，1H)，1．72(m，1H)，3．10(m，2H)，4．38(m，1H)，4．62(m，1H)，4．90(m，1H)，5．12(s，1H)，6．71(d，2H)，6．78(d，2H)，7．08(d，2H)，7．12(d，2H)，7．2—7．4(m，18H)實施例38(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基甲基)苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽(a)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—鳥氨酸將1N氫氧化鈉(75ml)加至(R)—N5—(Cbz)—鳥氨酸鹽酸鹽(7．5g，25mmol)的四氫呋喃(114ml)攪拌懸浮液中。原料溶解后立即加入二苯基乙酰氯(6．7g，26．3mmol)。于室溫下將該反應物攪拌3小時，然后用冷的1N鹽酸調至酸性，用乙酸乙酯(3×75ml)萃取。用鹽水洗滌乙酸乙酯萃取物，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到粗品產物。經硅膠快速層析純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫，得到副標題化合物(10．5g，91％)。
            
Rf0．22(乙酸乙酯∶己烷1∶1)1HNMR(CD3OD)δ1．53(m，2H)，1．71(m，1H)，1．79(m，1H)，3．09(t，2H)，4．40(m，1H)，5．05(s，2H)，5．09(s，1H)，7．12—7．45(m，15H)。
            
(b)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基甲基)苯基)乙基]鳥氨酰胺將(R，S)—1—[4—(氨基羰基甲基)苯基]乙胺(0．72g，4．04mmol)、BOP試劑(1．79g，4．04mmol)、HOBT(0．55g，4．04mmol)和DiPEA(1．4ml，8．08mmol)加至(R)—N2—(二苯基乙酰基)—N5—(Cbz)—鳥氨酸(1．86g，4．04mmol，得自上述步驟(a))的四氫呋喃(200ml)溶液中。于室溫下將該反應物攪拌過夜，然后真空濃縮。將殘留物溶于乙酸乙酯(100ml)中，用硫酸氫鉀溶液(100ml)、0．5N氫氧化鈉(100ml)和鹽水(100ml)洗滌。分離有機物，經硫酸鈉干燥并濃縮。使產生的粗品產物從乙酸乙酯中結晶，得到為白色結晶固體的副標題化合物(0．560g，0．90mmol，22％)。
            
Rf0．69(系統B)(c)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基甲基)苯基)乙基]鳥氨酰胺乙酸鹽將乙酸(3．2ml，56．6mmol)和10％Pd／C(w／w，70mg)加至(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基甲基)苯基)乙基]鳥氨酰胺(0．56g，0．90mmol，得自上述步驟(b))的甲醇(20ml)攪拌溶液中。于1atm氫氣下將該反應物攪拌4小時，通過硅藻土過濾以去除催化劑，濃縮濾液，得到為白色固體的副標題化合物(0．48g，0．84mmol，39％)。
            
Rf0．10(系統B)(d)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基甲基)苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽于室溫下，將(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基甲基)苯基)乙基]鳥氨酰胺乙酸鹽(0．48g，0．88mmol，得自上述步驟(c))、1H—吡唑—1—甲脒鹽酸鹽(0．14g，0．97mmol)和三乙胺(0．50ml，3．52mmol)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液攪拌24小時。真空濃縮該反應物，殘留物經硅膠層析，用氯仿∶甲醇∶濃氫氧化銨(6∶3∶1)洗脫。合并含有所需化合物的組分并濃縮，得到為白色固體的標題化合物(0．34g，0．60mmol，68％)。
            
Rf0．36(系統D)1HNMR(CD3OD)δ1．39(m，3H)，1．55—1．74(m，4H)，3．05(m，1H)，3．11(m，1H)，3．55(m，2H)，4．42(q，1H)，5．01(s，0．5H)，5．11(s，0．5)，7．15—7．45(m，14H)實施例39(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基氨基甲基)苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽(a)(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基氨基甲基)苯基)乙基]鳥氨酰胺將(R，S)—1—[4—(氨基羰基氨基甲基)苯基]乙胺(0．73g，3．77mmol)、BOP試劑(1．67g，3．77mmol)、HOBT(0．51g，3．77mmol)、DiPEA(1．3ml，67．54mmol)和二甲基甲酰胺(15ml)加至(R)—N2—(二苯基乙酰基)—N5—(Cbz)—鳥氨酸(1．74g，3．77mmol，見上述實施例38(a))的四氫呋喃(200ml)溶液中。于室溫下將該反應物攪拌過夜，然后真空濃縮。將殘留物溶于乙酸乙酯(100ml)中，用硫酸氫鉀溶液(100ml)、0．5N氫氧化鈉(100ml)和鹽水(100ml)洗滌。分離有機物，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到為淡黃色固體的副標題化合物(1．24g，1．95mmol，52％)。
            
Rf0．59(系統B)1HNMR(CD3OD)δ1．45(dd，3H)，1．57(m，2H)，1．71(m，2H)，2．64(m，1H)，3．08(m，2H)，4．25(s，2H)，4．90(q，1H)，5．11(s，1H)，5．45(s，2H)，7．0—7．4(m，19H)(b)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基氨基甲基)苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽將TMSI(0．36ml，2．54mmol)加至(R)—N5—(Cbz)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基氨基甲基)苯基)乙基]鳥氨酰胺(1．24g，1．95mmol，得自上述步驟(a))的乙腈(20ml)和二氯甲烷(20ml)溶液中。于室溫下將產生的溶液攪拌1．5小時，然后用1N HCl(10ml)驟冷。副標題化合物從溶液中結晶出來，為白色固體(0．52g，1．04mmol，53％)。
            
Rf0．10(系統B)
            
(c)(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基氨基甲基)苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽于室溫下，將(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基氨基甲基)苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽(0．52g，1．04mmol，得自上述步驟(b))、1H—吡唑—1—甲脒鹽酸鹽(0．152g，1．04mmol)和三乙胺(0．58ml，4．15mmol)的二甲基甲酰胺(8ml)溶液攪拌24小時。真空濃縮該反應物，殘留物經硅膠層析，用氯仿∶甲醇∶濃氫氧化銨(6∶3∶1)洗脫。合并含有所需化合物的組分并濃縮，得到為白色固體的標題化合物(0．17g，0．30mmol，29％)。
            
Rf0．44(系統D)1HNMR(CD3OD)δ1．37(m，3H)，1．55—1．74(m，4H)，3．05(m，1H)，3．15(m，1H)，4．25(s，2H)，4．39(q，1H)，5．05(s，0．5H)，5．09(s，0．5)，7．0—7．4(m，14H)實施例40(R)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基甲基)苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽(a)(R)—N5—(Cbz)—N2—(4，4’—二氯二苯基)—鳥氨酸將2N氫氧化鈉(200ml)和4，4’—二氯二苯基乙酰氯(14．2mmol)加至(R)—N5—(Cbz)—鳥氨酸鹽酸鹽(4．73g，15．6mmol)的四氫呋喃(250ml)攪拌溶液中。攪拌18小時后，分離有機層并濃縮。將產生的殘留物溶于乙酸乙酯中，用1N鹽酸(125ml)和鹽水(125ml)洗滌。分離有機物，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到為黃色泡沫狀物的副標題化合物(4．79g，9．05mmol，64％)。
            
Rf0．10(系統B)(b)(R)—N5—(Cbz)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基甲基)苯基)乙基]鳥氨酰胺將(R，S)—1—[4—(氨基羰基甲基)苯基]乙胺(0．72g，4．04mmol)、BOP試劑(1．79g，4．04mmol)、HOBT(0．55g，4．04mmol)和DiPEA(1．4ml，8．08mmol)加至(R)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—N5—(Cbz)—鳥氨酸(2．14g，4．04mmol，得自上述步驟(a))的四氫呋喃(200ml)溶液中。于室溫下將該反應物攪拌過夜，然后真空濃縮。將殘留物溶于乙酸乙酯(100ml)中，用硫酸氫鉀溶液(100ml)、0．5N氫氧化鈉(100ml)和鹽水(100ml)洗滌。分離有機物，經硫酸鈉干燥并濃縮。使產生的粗品產物從乙酸乙酯中結晶，得到為白色結晶固體的副標題化合物(0．88g，1．27mmol，34％)。
            
Rf0．69(系統B)(c)(R)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基甲基)苯基)乙基]鳥氨酰胺乙酸鹽將乙酸(3．2ml，56．6mmol)和10％Pd／C(w／w，70mg)加至(R)—N5—(Cbz)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基甲基)苯基)乙基]鳥氨酰胺(0．88g，1．27mmol，得自上述步驟(b))的甲醇(20ml)攪拌溶液中。于1atm氫氣下將該反應混合物攪拌4小時，通過硅藻土過濾以去除催化劑，真空濃縮濾液，得到為白色固體的副標題化合物(0．56g，0．98mmol，44％)。
            
Rf0．10(系統B)(d)(R)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基甲基)苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽于室溫下，將(R)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基甲基)苯基)乙基]鳥氨酰胺乙酸鹽(0．55g，0．89mmol，得自上述步驟(c))、1H—吡唑—1—甲脒鹽酸鹽(0．14g，0．98mmol)和三乙胺(0．50ml，3．56mmol)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液攪拌24小時。真空濃縮該反應物，殘留物經硅膠層析，用氯仿∶甲醇∶濃氫氧化銨(6∶3∶1)洗脫。合并含有所需化合物的組分并濃縮，得到為白色固體的標題化合物(0．31g，0．49mmol，55％)。
            
Rf0．30(系統D)1HNMR(CD3OD)δ1．39(m，3H)，1．49—1．74(m，4H)，3．06(m，1H)，3．15(m，1H)，3．50(m，2H)，4．41(q，1H)，5．08(s，0．5H)，5．12(s，0．5)，7．20—7．37(m，12H)實施例41(R)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基氨基甲基)苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽(a)(R)—N5—(Cbz)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R，S)—[1—(4—(氨基羰基氨基甲基)苯基)乙基]鳥氨酰胺將(R，S)—1—[4—(氨基羰基氨基甲基)苯基]乙胺(0．73g，3．77mmol)、BOP試劑(1．67g，3．77mmol)、HOBT(0．51g，3．77mmol)、DiPEA(1．3ml，67．54mmol)和二甲基甲酰胺(20ml)加至(R)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—N5—(Cbz)—鳥氨酸(1．99g，3．77mmol，見上述實施例40(a))的四氫呋喃(200ml)溶液中。于室溫下將該反應物攪拌18小時，然后真空濃縮。將殘留物溶于乙酸乙酯(100ml)中，用硫酸氫鉀溶液(100ml)、0．5N氫氧化鈉(100ml)和鹽水(100ml)洗滌。分離有機物，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到為淡黃色固體的副標題化合物(1．60g，2．27mmol，60％)。
            
Rf0．55(系統B)1HNMR(CD3OD)δ1．45(dd，3H)，1．55(m，2H)，1．74(m，2H)，2．6(m，1H)，3．04(m，2H)，4．22(s，2H)，4．90(q，1H)，5．01(s，1H)，5．50(s，2H)，7．0—7．4(m，17H)(b)(R)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基氨基甲基)苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽將TMSI(0．42ml，2．95mmol)加至(R)—N5—(Cbz)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基氨基甲基)苯基)乙基]鳥氨酰胺(1．6g，2．27mmol，得自上述步驟(a))的乙腈(20ml)和二氯甲烷(20ml)溶液中。于室溫下將反應物攪拌1．5小時，然后用1N HCl(10ml)驟冷。副標題化合物從溶液中結晶出來，為白色固體(0．52g，0．91mmol，41％)。
            
Rf0．10(系統B)(c)(R)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基氨基甲基)苯基)乙基]精氨酰胺鹽酸鹽于室溫下，將(R)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基氨基甲基)苯基)乙基]鳥氨酰胺鹽酸鹽(0．52g，0．91mmol，得自上述步驟(b))、1H—吡唑—1—甲脒鹽酸鹽(0．134g，0．91mmol)和三乙胺(0．51ml，3．64mmol)的二甲基甲酰胺(8ml)溶液攪拌24小時。真空濃縮該反應物，殘留物經硅膠層析，用氯仿∶甲醇∶濃氫氧化銨(6∶3∶1)洗脫。合并含有所需化合物的組分并濃縮，得到為白色固體的標題化合物(0．142g，0．218mmol，24％)。
            
Rf0．43(系統D)1HNMR(CD3OD)δ1．39(m，3H)，1．50—1．77(m，4H)，3．05(m，1H)，3．15(m，1H)，4．26(s，2H)，4．41(q，1H)，4．90(q，1H)，5．01(s，0．5H)，5．11(s，0．5)，7．0—7．4(m，12H)實施例42在上述試驗A中對實施例1—41的標題化合物進行了測試，發現它們的IC50值均低于5．0μM(Y1受體)縮寫ACE=  血管緊張肽轉化酶Boc=  叔丁氧基羰基BOP=  1—苯并三唑氧基三(二甲氨基)六氟磷酸鏻Cbz=  芐氧基羰基dec．=分解DiPEA=   二異丙基乙胺DMF= N，N—二甲基甲酰胺DMSO=二甲基亞砜
            
EDC= 1—(3—二甲氨基丙基)—3—乙基碳二亞胺Et2O= 乙醚EtOAc=  乙酸乙酯HCl=鹽酸×HCl= 鹽酸鹽HCl／EtOAc=   用氯化氫飽和的乙酸乙酯HCl／MeOH=用氯化氫飽和的甲醇HOAc=   乙酸HOBT=   N—羥基苯并三唑MeOH=   甲醇NMR= 核磁共振NPY= 神經肽YPd／C=披鈀碳PE=  聚乙烯TEA= 三乙胺TLC= 薄層層析THF= 氫呋喃TMSI=三甲基甲硅烷基碘
            
權利要求
            
1．式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的衍生物 其中Ar1代表下式的結構片段 或者代表1—或2—萘基，后一基團任選被一個或多個選自OH、鹵代或C1—7烷氧基的取代基取代；R1代表C(O)NH2、C1—4烷基(任選被一個或多個選自羥基或氨基的取代基取代或作為末端)，或者與R7(在Ar1中的)一起形成C2—3亞烷基R4代表H、C1—7烷基或C1—4亞烷基苯基(其中后一基團即苯基任選被一個或多個選自OH或C1—4烷氧基的取代基取代)；R5和R6獨立代表H、OH、C1—4烷基、C1—4烷氧基或鹵代；R7代表H、OH，或者與R1一起形成C2—3亞烷基R8代表H、鹵代、OH、C1—7烷氧基、苯基、苯氧基、芐氧基、—(CH2)nC(O)N(R10)R11、—(CH2)nN(H)C(O)N(R10)R11或—O(CH2)nC(O)OR10；R9代表H、鹵代、OH或C1—7烷氧基；R2、R3、R10和R11獨立代表H或C1—7烷基；且n代表1、2、3或4。
            
2．權利要求1的式Ⅰ化合物，其中R1代表C(O)NH2、CH2OH、乙基或甲基。
            
3．權利要求2的式Ⅰ化合物，其中R1代表甲基。
            
4．前述權利要求中任何一項的式Ⅰ化合物，其中R2代表H。
            
5．前述權利要求中任何一項的式Ⅰ化合物，其中R3代表H或甲基。
            
6．前述權利要求中任何一項的式Ⅰ化合物，其中R4代表H。
            
7．前述權利要求中任何一項的式Ⅰ化合物，其中R5代表H、OH、鹵代、甲基或甲氧基。
            
8．權利要求7的式Ⅰ化合物，其中R5代表H。
            
9．前述權利要求中任何一項的式Ⅰ化合物，其中R6代表H、OH、鹵代、甲基或甲氧基。
            
10．權利要求9的式Ⅰ化合物，其中R6代表H。
            
11．前述權利要求中任何一項的式Ⅰ化合物，其中R7代表H。
            
12．前述權利要求中任何一項的式Ⅰ化合物，其中R8代表OCH3、溴代、—CH2C(O)NH2、—CH2N(H)C(O)NH2或OH。
            
13．權利要求12的式Ⅰ化合物，其中R8代表OH。
            
14．前述權利要求中任何一項的式Ⅰ化合物，其中R9代表H。
            
15．前述權利要求中任何一項的式Ⅰ化合物，其中R10代表H。
            
16．前述權利要求中任何一項的式Ⅰ化合物，其中R11代表H。
            
17．前述權利要求中任何一項的式Ⅰ化合物，其中相對于下列片段的Ar1的α—位的碳原子當R1代表C1—4烷基時為R—構型
            
18．權利要求1—16中任何一項的式Ⅰ化合物，其中相對于下列片段的Ar1的α—位的碳原子當R1代表C(O)NH2或CH2OH時為S—構型
            
19．權利要求1的化合物，它選自(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—(1—苯基丙基)精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—溴代苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(3—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—環丙基—1—(4—甲氧基苯基)—甲基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—N—(1—甲基—1—苯基乙基)精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—(1—茚滿基)精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S或R)—N—(1—氨基甲酰基—苯基甲基)精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R或S)—N—[1—氨基甲酰基—(4—甲氧基苯基)—甲基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—(2—羥基—1—苯基乙基)精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—(2—羥基—1—苯基乙基)精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[2—羥基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[2—羥基—1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(S)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺(R)—N2—(二苯基乙酰基)—N—甲基—(R)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—N—甲基—(S)—N—(1—苯基乙基)精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—環丙基甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—芐氧基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—苯氧基苯基)乙基]精氨酰胺(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—苯基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(2—萘基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(1—萘基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—[(R，S)—2—(4—甲氧基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—[(R，S)—2—(4—甲基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—[(R，S)—2—(4—氯苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—[(R，S)—2—(4—羥基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—Nω—(乙基)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—Nω—(芐基)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—Nω—(1—(4—羥基苯基)乙基)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基甲基)苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基氨基甲基)苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基甲基)苯基)乙基]精氨酰胺；或(R)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R，S)—N—[1—(4—(氨基羰基氨基甲基)苯基)乙基]精氨酰胺。
            
20．權利要求1的化合物，它為(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—[(R，S)—2—(4—氯苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺；(R)—N2—(4，4’—二氯二苯基乙酰基)—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺；或(R)—N2—[(R，S)—2—(4—羥基苯基)苯基乙酰基]—(R)—N—[1—(4—羥基苯基)乙基]精氨酰胺。
            
21．藥用制劑，它含有權利要求1—20中任何一項所定義的化合物或其藥學上可接受的衍生物以及藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體。
            
22．權利要求1—20中任何一項所定義的化合物或其藥學上可接受的衍生物用作藥物。
            
23．權利要求1—20中任何一項所定義的化合物或其藥學上可接受的衍生物用于治療由神經肽Y介導的疾病。
            
24．權利要求1—20中任何一項所定義的化合物或其藥學上可接受的衍生物用于治療心血管疾病。
            
25．權利要求1—20中任何一項所定義的化合物或其藥學上可接受的衍生物在生產用于治療由神經肽Y介導的疾病的藥物中的用途。
            
26．權利要求1—20中任何一項所定義的化合物或其藥學上可接受的衍生物在生產用于治療心血管疾病的藥物中的用途。
            
27．治療心血管疾病的方法，該方法包括給予患有或易于患有此類疾病的患者治療有效量的權利要求1—20中任何一項所定義的化合物或其藥學上可接受的衍生物。
            
28．權利要求1—20中任何一項所定義的化合物或其藥學上可接受的衍生物用于治療由神經肽Y亞受體Y1介導的疾病。
            
29．權利要求1—20中任何一項所定義的化合物或其藥學上可接受的衍生物用于治療血管收縮。
            
30．權利要求1—20中任何一項所定義的化合物或其藥學上可接受的衍生物在生產用于治療由神經肽Y亞受體Y1介導的疾病的藥物中的用途。
            
31．權利要求1—20中任何一項所定義的化合物或其藥學上可接受的衍生物在生產用于治療血管收縮的藥物中的用途。
            
32．治療血管收縮的方法，該方法包括給予患有或易于患有此類疾病的患者治療有效量的權利要求1—20中任何一項所定義的化合物或其藥學上可接受的衍生物。
            
33．制備式Ⅰ化合物的方法，該方法包括(a)使式Ⅱ化合物 其中Ar1、R1、R2、R3、R5和R6與權利要求1中定義相同，與式Ⅲ化合物或其硫酸氫鹽反應RaSC(=NR4)NH2Ⅲ其中Ra代表C1—4烷基，且R4與權利要求1定義相同；(b)對于其中R4代表H的式Ⅰ化合物而言，使上述定義的式Ⅱ化合物與1H—吡唑—1—甲脒或其氫鹵酸鹽反應；(c)使上述定義的式Ⅱ化合物與式Ⅳ化合物或其硫酸氫鹽反應RaOC(=NR4)NH2Ⅳ其中Ra如以上所定義，R4與權利要求1定義相同；(d)對于其中R4代表H的式Ⅰ化合物而言，使上述定義的式Ⅱ化合物與式Ⅴ化合物反應 其中m代表2或3；(e)使其中Rb代表C1—4烷基，Ar1、R1、R2、R3、R5和R6與權利要求1中定義相同的式Ⅵ化合物 與式Ⅶ化合物反應R4NH2Ⅶ其中R4與權利要求1定義相同；(f)使其中Ar1、R1、R2、R3和R4與權利要求1中定義相同的式Ⅷ化合物 與式Ⅸ化合物反應 其中R5和R6與權利要求1中定義相同；(g)使上述定義的式Ⅷ化合物與式Ⅹ化合物反應 其中R5和R6與權利要求1中定義相同；或者(h)使上述定義的式Ⅷ化合物與式Ⅺ化合物反應 其中R5和R6與權利要求1中定義相同。
            
全文摘要
            
本發明提供藥用式(Ⅰ)化合物,其中Ar
            
文檔編號A61P5/14GK1279666SQ9881133
            
公開日2001年1月10日 申請日期1998年9月21日 優先權日1997年9月23日
            
發明者N·A·博格曼, T·德爾姆布拉, G·皮林 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司
            
                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
                        網友詢問留言
                        已有0條留言
                    
            
                    
            
                        
            
                            
                            
              

                                								

						

            • 還沒有人留言評論。精彩留言會獲得點贊！
              • 


                            
            
                        
            
                        
            
                         1 
                    
            
                        
                        
            
                            
            
                              
                            
            
                            
                        
            
                    
            
                
            
            
            
            
            
                
                     
            
            
          
            
      
            
    
            
      

        

  
婷婷六月激情在线综合激情,亚洲国产大片,久久中文字幕综合婷婷,精品久久久久久中文字幕,亚洲一区二区三区高清不卡,99国产精品热久久久久久夜夜嗨
,欧美日韩亚洲综合在线一区二区,99国产精品电影,伊人精品线视天天综合,精品伊人久久久大香线蕉欧美

            

亚洲精品1区
国产成人一级
91精品国产欧美一区二区
亚洲精品乱码久久久久久下载
国产精品久久久久久久伊一
九色国产
国产精品九九视频
伊人久久成人爱综合网
欧美日韩亚洲区久久综合
欧美日本一道免费一区三区
夜夜爽一区二区三区精品
欧美日韩高清一区二区三区
国产成人av在线
国产精品对白交换绿帽视频
国产视频亚洲
国产在线欧美精品
国产精品综合网
国产日韩精品欧美一区色
国产日韩精品欧美一区喷
欧美日韩在线观看区一二
国产区精品
欧美视频日韩视频
中文字幕天天躁日日躁狠狠躁97
视频一二三区
欧美高清在线精品一区二区不卡
国产精品揄拍一区二区久久
99久久综合狠狠综合久久aⅴ
亚洲乱码视频在线观看
日韩在线第二页
亚洲精品无码专区在线播放
成人亚洲网站www在线观看
欧美三级一区二区
99久久精品免费看国产高清
91麻豆国产在线观看
最新日韩欧美不卡一二三区
成人在线观看不卡
日韩国产在线
在线亚洲精品
亚洲午夜久久久久中文字幕
国产精品成人久久久久久久
精品国产一区二区在线观看
欧美精品国产一区二区三区
中文在线播放
亚洲第一页在线视频
国产午夜精品福利久久
九色国产
精品国产九九
国产永久视频
久久精品人人做人人综合试看
国产一区二区三区免费观看
亚洲精品国产电影
9999热视频
国产精品资源在线
麻豆久久婷婷国产综合五月
国产精品免费一级在线观看
亚洲国产一区二区三区青草影视
中文在线播放
国产成人综合在线
国产在线观看色
国产亚洲三级
国产片一区二区三区
久久99精品久久久久久牛牛影视
亚洲欧美日韩国产
四虎永久免费网站
国产一毛片
国产精品视频在
九九热在线精品
99精品福利视频
色婷婷色99国产综合精品
97成人精品视频在线播放
精品久久久久久中文字幕
亚洲欧美一区二区三区孕妇
亚洲欧美成人网
日韩高清在线二区
国产尤物在线观看
在线不卡一区二区
91网站在线看
韩国精品福利一区二区
欧美日韩国产成人精品
99热精品久久
国产精品免费视频一区
高清视频一区
精品九九久久
欧美日韩在线观看免费
91欧美激情一区二区三区成人
99福利视频
亚洲国产精品91
久热国产在线
精品久久久久久中文字幕女
国产精品久久久久久久久99热
成人自拍视频网
国产精品视频久久久久久
久久影院国产
国产玖玖在线观看
99精品在线免费
亚洲欧美一区二区三区导航
久久久久久久综合
国产欧美日韩精品高清二区综合区
国产精品视频自拍
亚洲一级片免费
久久久久久九九
国产欧美自拍视频
视频一区二区在线观看
欧美日韩一区二区三区久久
中文在线亚洲
伊人热人久久中文字幕
日韩欧美亚洲国产一区二区三区
欧美亚洲国产成人高清在线
欧美日韩国产码高清综合人成
国产性大片免费播放网站
亚洲午夜综合网
91精品久久一区二区三区
国产无套在线播放
国产精品视频网站
国产成人亚洲精品老王
91在线网站
国产视频97
欧美黑人欧美精品刺激
国产一区二区三区免费在线视频
久久久国产精品免费看
99re6久精品国产首页
久久精品91
国产成人一级
国产成人精品曰本亚洲
日本福利在线观看
伊人成综合网
久久综合一本
国产综合久久久久久
久久精品成人免费看
久久福利
91精品国产91久久久久久麻豆
亚洲精品成人在线
亚洲伊人久久精品
欧美日本二区
国产永久视频
国产一区二
一区二区福利
国产一毛片
亚洲精品1区
毛片一区二区三区
伊人久久大香线蕉综合影
国产欧美在线观看一区
亚洲国产欧洲综合997久久
国产一区二区免费视频
国产91精品对白露脸全集观看
久久亚洲国产伦理
欧美成人伊人久久综合网
亚洲性久久久影院
久久99国产精一区二区三区!
91精品国产欧美一区二区
欧美日韩亚洲区久久综合
日韩精品一二三区
久久久夜色精品国产噜噜
国产在线精品福利91香蕉
久久久久久久亚洲精品
97se色综合一区二区二区
91国语精品自产拍在线观看性色
91久久国产综合精品女同我
日韩中文字幕a
国产成人亚洲日本精品
久久国产精品-国产精品
久久国产经典视频
久久国产精品伦理
亚洲第一页在线视频
国产精品久久久久三级
日韩毛片网
久久免费高清视频
麻豆国产在线观看一区二区
91麻豆国产福利在线观看
国产成人精品男人的天堂538
一区二区三区中文字幕
免费在线视频一区
欧美日韩国产成人精品
国产综合网站
国产资源免费观看
亚洲精品亚洲人成在线播放
精品久久久久久中文字幕专区
亚洲人成人毛片无遮挡
国产一起色一起爱
国产香蕉精品视频在
九九热免费观看
日韩亚洲欧美一区
九九热精品在线观看
精品久久久久久中文字幕专区
亚洲欧美自拍偷拍
国产精品每日更新
久久久久国产一级毛片高清板
久久天天躁狠狠躁夜夜中文字幕
久久精品片
日韩在线毛片
国产成人精品本亚洲
国产成人精品一区二区三区
九九热在线观看
国产r级在线观看
国产欧美日韩精品高清二区综合区
韩国电影一区二区
国产精品毛片va一区二区三区
五月婷婷伊人网
久久一区二区三区免费
一本色道久久综合狠狠躁篇
亚洲综合色站
国产尤物在线观看
亚洲一区亚洲二区
免费在线视频一区
欧洲精品视频在线观看
日韩中文字幕a
中文字幕日本在线mv视频精品
91精品在线免费视频
精品国产免费人成在线观看
精品a级片
中文字幕日本在线mv视频精品
日韩在线精品视频
婷婷丁香色
91精品国产高清久久久久
国产成人精品日本亚洲直接
五月综合视频
欧美日韩在线亚洲国产人
精液呈暗黄色
亚洲乱码一区
久久精品中文字幕不卡一二区
亚洲天堂精品在线
激情婷婷综合
国产免费久久精品久久久
国产精品亚洲二区在线
久久免费播放视频
五月婷婷丁香综合
在线亚洲欧美日韩
久久免费精品高清麻豆
精品久久久久久中文字幕
亚洲一区网站
国产精品福利社
日韩中文字幕免费
亚洲综合丝袜
91精品在线播放
国产精品18
亚洲日日夜夜
伊人久久大香线蕉综合影
亚洲精品中文字幕乱码影院
亚洲一区二区黄色
亚洲第一页在线视频
一区二区在线观看视频
国产成人福利精品视频
亚洲高清二区
国内成人免费视频
精品亚洲性xxx久久久
国产精品合集一区二区三区
97av免费视频
国产一起色一起爱
国产区久久
国产资源免费观看
99精品视频免费
国产成人一级
国产精品九九免费视频
欧美91精品久久久久网免费
99热国产免费
久久精品色
98精品国产综合久久
久久精品播放
中文字幕视频免费
国产欧美日韩一区二区三区在线
精品久久蜜桃
国产小视频精品
一本色道久久综合狠狠躁篇
91在线免费观看
亚洲精品区
伊人成综合网
伊人热人久久中文字幕
伊人黄色片
99国产精品热久久久久久夜夜嗨
久久免费精品视频
亚洲一区二区三区高清不卡
久久久久国产一级毛片高清板
国产片一区二区三区
久久狠狠干
99久久婷婷国产综合精品电影
国产99区
国产精品成人久久久久
久久狠狠干
青青国产在线观看
亚洲高清国产拍精品影院
国产精品一区二区av
九九热在线免费视频
伊人久久国产
国产精品久久久久久久久久一区
在线观看免费视频一区
国产精品自在在线午夜区app
国产精品综合色区在线观看
国产毛片久久久久久国产毛片
97国产免费全部免费观看
国产精品每日更新
国产尤物视频在线
九九视频这里只有精品99
一本一道久久a久久精品综合
久久综合给会久久狠狠狠
国产成人精品男人的天堂538
欧美一区二区高清
毛片一区二区三区
国产欧美日韩在线观看一区二区三区
在线国产二区
欧美不卡网
91在线精品中文字幕
在线国产福利
国内精品91久久久久
91亚洲福利
日韩欧美国产中文字幕
91久久精品国产性色也91久久
亚洲性久久久影院
欧美精品1区
国产热re99久久6国产精品
九九热免费观看
国产精品欧美日韩
久久久久国产一级毛片高清板
久久国产经典视频
日韩欧美亚洲国产一区二区三区
欧美亚洲综合另类在线观看
国产精品自在在线午夜区app
97中文字幕在线观看
视频一二三区
精品国产一区在线观看
国产欧美日韩在线一区二区不卡
欧美一区二三区
伊人成人在线观看
国内精品91久久久久
97在线亚洲
国产在线不卡一区
久久久全免费全集一级全黄片
国产精品v欧美精品∨日韩
亚洲毛片网站
在线不卡一区二区
99re热在线视频
久久激情网
国产毛片一区二区三区精品
久久亚洲综合色
中文字幕视频免费
国产视频亚洲
婷婷伊人久久
国产一区二区免费播放
久久99国产精品成人欧美
99国产在线视频
国产成人免费视频精品一区二区
国产不卡一区二区三区免费视
国产码欧美日韩高清综合一区
久久精品国产主播一区二区
国产一区电影
久久精品国产夜色
国产精品国产三级国产
日韩一区二区三区在线
久久97久久97精品免视看
久久国产免费一区二区三区
伊人久久大香线蕉综合电影网
99re6久精品国产首页
久久激情网
亚洲成人高清在线
国产精品网址
国产成人精品男人的天堂538
香蕉国产综合久久猫咪
国产专区中文字幕
91麻豆精品国产高清在线
久久国产经典视频
国产精品成人va在线观看
国产精品爱啪在线线免费观看
日本精品久久久久久久久免费
亚洲综合一区二区三区
久久五月网
精品国产网红福利在线观看
久久综合亚洲伊人色
亚洲国产精品久久久久久网站
在线日韩国产
99国产精品热久久久久久夜夜嗨
国产综合精品在线
国产区福利
精品亚洲综合久久中文字幕
国产制服丝袜在线
毛片在线播放网站
在线观看免费视频一区
国产精品久久久精品三级
亚洲国产电影在线观看
最新日韩欧美不卡一二三区
狠狠综合久久综合鬼色
日本精品1在线区
国产日韩一区二区三区在线播放
欧美日韩精品在线播放
亚洲欧美日韩国产一区二区三区精品
久久综合久久网
婷婷六月激情在线综合激情
亚洲乱码一区
国产专区91
97av视频在线观看
精品久久久久久中文字幕
久久五月视频
国产成人福利精品视频
国产精品网址
中文字幕视频在线
精品一区二区三区免费视频
伊人手机在线视频
亚洲精品中文字幕乱码
国产在线视频www色
色噜噜国产精品视频一区二区
精品亚洲成a人在线观看
国产香蕉尹人综合在线
成人免费一区二区三区在线观看
国产不卡一区二区三区免费视
欧美精品久久天天躁
国产专区中文字幕
久久精品国产免费中文
久久精品国产免费一区
久久无码精品一区二区三区
国产欧美另类久久久精品免费
欧美精品久久天天躁
亚洲精品在线视频
国产视频91在线
91精品福利一区二区三区野战
日韩中文字幕免费
国产精品99一区二区三区
欧美成人高清性色生活
国产精品系列在线观看
亚洲国产福利精品一区二区
国产成人在线小视频
国产精品久久久久免费
99re热在线视频
久久久久久久综合
一区二区国产在线播放
成人国产在线视频
亚洲精品乱码久久久久
欧美日韩一区二区综合
精品久久久久免费极品大片
中文字幕视频二区
激情粉嫩精品国产尤物
国产成人精品一区二区视频
久久精品中文字幕首页
亚洲高清在线
国产精品亚洲一区二区三区
伊人久久艹
中文在线亚洲
国产精品一区二区在线播放
国产精品九九免费视频
亚洲二区在线播放
亚洲狠狠婷婷综合久久久久网站
亚洲欧美日韩网站
日韩成人精品
亚洲国产一区二区三区青草影视
91精品国产福利在线观看
国产精品久久久久久久久99热
国产一区二区精品尤物
久碰香蕉精品视频在线观看
亚洲日日夜夜
在线不卡一区二区
国产午夜亚洲精品
九九热在线视频观看这里只有精品
伊人手机在线视频
91免费国产精品
日韩欧美中字
91精品国产91久久久久
国产全黄三级播放
视频一区二区三区免费观看
国产开裆丝袜高跟在线观看
国产成人欧美
激情综合丝袜美女一区二区
国产成人亚洲综合无
欧美精品一区二区三区免费观看
欧美亚洲国产日韩
日韩亚州
国产欧美日韩精品高清二区综合区
亚洲午夜国产片在线观看
精品久久久久久中文字幕
欧美精品1区
久久伊人久久亚洲综合
亚洲欧美日韩精品
国产成人精品久久亚洲高清不卡
久久福利影视
国产精品99精品久久免费
久久久久免费精品视频
国产日产亚洲精品
亚洲国产午夜电影在线入口
精品无码一区在线观看
午夜国产精品视频
亚洲一级片免费
伊人久久大香线蕉综合影
国产精品久久影院
久碰香蕉精品视频在线观看
www.欧美精品
在线小视频国产
亚洲国产天堂久久综合图区
欧美一区二区三区不卡
日韩美女福利视频
九九精品免视频国产成人
不卡国产00高中生在线视频
亚洲第一页在线视频
欧美日韩在线播放成人
99re视频这里只有精品
国产精品91在线
精品乱码一区二区三区在线
国产区久久
91麻豆精品国产自产在线观看一区
日韩精品成人在线
九九热在线观看
国产精品久久不卡日韩美女
欧美一区二区三区综合色视频
欧美精品免费一区欧美久久优播
国产精品网址
国产专区中文字幕
国产精品欧美亚洲韩国日本久久
日韩美香港a一级毛片
久久精品123
欧美一区二区三区免费看
99r在线视频
亚洲精品国产字幕久久vr
国产综合激情在线亚洲第一页
91免费国产精品
日韩免费小视频
亚洲国产精品综合一区在线
国产亚洲第一伦理第一区
在线亚洲精品
国产精品一区二区制服丝袜
国产在线成人精品
九九精品免视频国产成人
亚洲国产网
欧美日韩亚洲一区二区三区在线观看
在线亚洲精品
欧美一区二区三区高清视频
国产成人精品男人的天堂538
欧美日韩在线观看区一二
亚洲欧美一区二区久久
久久精品中文字幕首页
日本高清www午夜视频
久久精品国产免费
久久999精品
亚洲国产精品欧美综合
88国产精品视频一区二区三区
91久久偷偷做嫩草影院免费看
国产精品夜色视频一区二区
欧美日韩导航
国产成人啪精品午夜在线播放
一区二区视频在线免费观看
99久久精品国产自免费
精液呈暗黄色
久久99国产精品
日本精品久久久久久久久免费
精品国产97在线观看
99re视频这里只有精品
国产视频91在线
999av视频
亚洲美女视频一区二区三区
久久97久久97精品免视看
亚洲国产成人久久三区
99久久亚洲国产高清观看
日韩毛片在线视频
综合激情在线
91福利一区二区在线观看
一区二区视频在线免费观看
激情粉嫩精品国产尤物
国产成人精品曰本亚洲78
国产成人精品本亚洲
国产精品成人免费视频
国产成人啪精品视频免费软件
久久精品国产亚洲妲己影院
国产精品成人久久久久久久
久久大香线蕉综合爱
欧美一区二区三区高清视频
99热国产免费
在线观看欧美国产
91精品视频在线播放
国产精品福利社
欧美精品一区二区三区免费观看
国产一区二区免费视频
国产午夜精品一区二区
精品视频在线观看97
91精品福利久久久
国产一区福利
国产综合激情在线亚洲第一页
国产精品久久久久久久久久久不卡
九色国产
在线日韩国产
黄网在线观看
亚洲一区小说区中文字幕
中文字幕丝袜
日本二区在线观看
日本国产一区在线观看
欧美日韩一区二区三区久久
欧美精品亚洲精品日韩专
国产日产亚洲精品
久久综合九色综合欧美播
亚洲国产欧美无圣光一区
欧美视频区
亚洲乱码视频在线观看
久久无码精品一区二区三区
九九热精品免费视频
久久99精品久久久久久牛牛影视
国产精品成久久久久三级
国产一区福利
午夜国产精品视频
日本二区在线观看
99久久网站
国产亚洲天堂
精品国产一区二区三区不卡
亚洲国产日韩在线一区
国产成人综合在线观看网站
久久免费高清视频
欧美在线导航
午夜精品久久久久久99热7777
欧美久久综合网
国产小视频精品
国产尤物在线观看
亚洲国产精品综合一区在线
欧美一区二区三区不卡视频
欧美黑人欧美精品刺激
日本福利在线观看
久久国产偷
国产手机精品一区二区
国产热re99久久6国产精品
国产高清啪啪
欧美亚洲国产成人高清在线
国产在线第三页
亚洲综合一区二区三区
99r在线视频
99精品久久久久久久婷婷
国产精品乱码免费一区二区
国产在线精品福利91香蕉
国产尤物视频在线
五月婷婷亚洲
中文字幕久久综合伊人
亚洲精品一级毛片
99国产精品电影
在线视频第一页
久久99国产精品成人欧美
国产白白视频在线观看2
成人精品一区二区www
亚洲成人网在线观看
麻豆91在线视频
色综合合久久天天综合绕视看
久久精品国产免费高清
国产不卡一区二区三区免费视
欧美国产中文
99精品欧美
九九在线精品
国产中文字幕在线免费观看
国产一区中文字幕在线观看
国产成人一级
国产精品一区二区制服丝袜
国产一起色一起爱
亚洲精品成人在线
亚洲欧美精品在线
国产欧美自拍视频
99精品久久久久久久婷婷
久99视频
国产热re99久久6国产精品
视频一区亚洲
国产精品视频分类
国产精品成在线观看
99re6久精品国产首页
亚洲在成人网在线看
亚洲国产日韩在线一区
久久国产三级
日韩国产欧美
欧美在线一区二区三区
国产精品美女一级在线观看
成人午夜免费福利视频
亚洲天堂精品在线
91精品国产手机
欧美日韩视频在线播放
狠狠综合久久综合鬼色
九一色视频
青青视频国产
亚洲欧美自拍一区
中文字幕天天躁日日躁狠狠躁97
日韩免费大片
996热视频
伊人成综合网
亚洲天堂欧美
日韩精品亚洲人成在线观看
久久综合给会久久狠狠狠
日韩精品亚洲人成在线观看
日韩国产欧美
亚洲成aⅴ人片在线影院八
亚洲精品1区
99久久精品免费
国产精品高清在线观看
国产精品久久久免费视频
在线亚洲欧美日韩
91在线看视频
国产精品96久久久久久久
欧美日韩国产成人精品
91在线亚洲
热久久亚洲
国产精品美女免费视频观看
日韩在线毛片
亚洲永久免费视频
九九免费在线视频
亚洲一区网站
日本高清二区视频久二区
精品国产美女福利在线
伊人久久艹
国产精品久久久久三级
欧美成人精品第一区二区三区
99久久精品国产自免费
在线观看日韩一区
国产中文字幕一区
成人免费午夜视频
欧美日韩另类在线
久久99国产精品成人欧美
色婷婷中文网
久久天天躁夜夜躁狠狠躁2020
欧美成人伊人久久综合网
国产精品福利资源在线
国产伦精品一区二区三区高清
国产精品亚洲综合色区韩国
亚洲一区欧美日韩
色综合视频
国语自产精品视频在线区
国产高清a
成人国内精品久久久久影
国产在线精品香蕉综合网一区
国产不卡在线看
国产成人精品精品欧美
国产欧美日韩综合精品一区二区三区
韩国电影一区二区
国产在线视频www色
91中文字幕在线一区
国产人成午夜免视频网站
亚洲综合一区二区三区
色综合视频一区二区观看
久久五月网
九九热精品在线观看
国产一区二区三区国产精品
99久热re在线精品996热视频
亚洲国产网
在线视频亚洲一区
日韩字幕一中文在线综合
国产高清一级毛片在线不卡
精品国产色在线
国产高清视频一区二区
精品日本久久久久久久久久
亚洲国产午夜精品乱码
成人免费国产gav视频在线
日韩欧美一区二区在线观看
欧美曰批人成在线观看
韩国电影一区二区
99re这里只有精品6
日韩精品一区二区三区视频
99re6久精品国产首页
亚洲欧美一区二区三区导航
欧美色图一区二区三区
午夜精品视频在线观看
欧美激情在线观看一区二区三区
亚洲热在线
成人国产精品一区二区网站
亚洲一级毛片在线播放
亚洲一区小说区中文字幕
亚洲午夜久久久久影院
国产自产v一区二区三区c
国产精品视频免费
久久调教视频
国产成人91激情在线播放
国产精品欧美亚洲韩国日本久久
久久亚洲日本不卡一区二区
91中文字幕网
成人国产在线视频
国产视频91在线
欧美成人精品第一区二区三区
国产精品福利在线
久久综合九色综合精品
欧美一区二区三区精品
久久国产综合尤物免费观看
久久99青青久久99久久
日韩精品免费
久久国产精品999
91亚洲视频在线观看
国产精品igao视频
色综合区
在线亚洲欧国产精品专区
国产一区二区三区在线观看视频
亚洲精品成人在线
一区二区国产在线播放
中文在线亚洲
亚洲精品第一国产综合野
国产一区二区精品久久
一区二区三区四区精品视频
99热精品久久
中文字幕视频二区
国产成人精品男人的天堂538
99精品影视
美女福利视频一区二区
久久午夜夜伦伦鲁鲁片
综合久久久久久久综合网
国产精品国产欧美综合一区
国产99视频在线观看
国产亚洲女在线精品
婷婷影院在线综合免费视频
国产亚洲3p一区二区三区
91成人爽a毛片一区二区
亚洲一区二区高清
国产欧美亚洲精品第二区首页
欧美日韩导航
亚洲高清二区
欧美激情观看一区二区久久
日韩毛片在线播放
亚洲欧美日韩高清中文在线
亚洲日本在线播放
国产精品一区二区制服丝袜
精品国产一区二区三区不卡
国产不卡在线看
国产欧美网站
四虎永久在线观看视频精品
国产黄色片在线观看
夜夜综合
一本色道久久综合狠狠躁篇
欧美亚洲综合另类在线观看
国产91在线看
伊人久久国产
欧美一区二区在线观看免费网站
国产精品久久久久三级
久久福利
日韩中文字幕a
亚洲午夜久久久久影院
91在线高清视频
国产亚洲一区二区三区啪
久久人精品
国产精品亚洲午夜一区二区三区
综合久久久久久
久久伊人一区二区三区四区
国产综合久久久久久
日韩一区精品视频在线看
国产精品日韩欧美制服
日本精品1在线区
99re视频
无码av免费一区二区三区试看
国产视频1区
日韩欧美中文字幕一区
日本高清中文字幕一区二区三区a
亚洲国产欧美无圣光一区
国产在线视频一区二区三区
欧美国产第一页
在线亚洲欧美日韩
日韩中文字幕第一页
在线不卡一区二区
伊人久久青青
国产精品一区二区在线播放
www.五月婷婷
麻豆久久婷婷国产综合五月
亚洲精品区
久久国产欧美另类久久久
99在线视频免费
伊人久久中文字幕久久cm
久久精品成人免费看
久久这里只有精品首页
88国产精品视频一区二区三区
中文字幕日本在线mv视频精品
国产在线精品成人一区二区三区
伊人精品线视天天综合
亚洲一区二区黄色
国产尤物视频在线
亚洲精品99久久久久中文字幕
国产一区二区三区免费观看
伊人久久大香线蕉综合电影网
国产成人精品区在线观看
日本精品一区二区三区视频
日韩高清在线二区
久久免费播放视频
一区二区成人国产精品
国产精品免费精品自在线观看
亚洲精品视频二区
麻豆国产精品有码在线观看
精品日本一区二区
亚洲欧洲久久
久久中文字幕综合婷婷
中文字幕视频在线
国产成人精品综合在线观看
91精品国产91久久久久福利
精液呈暗黄色
香蕉国产综合久久猫咪
国产专区精品
亚洲精品无码不卡
国产永久视频
亚洲成a人片在线播放观看国产
一区二区国产在线播放
亚洲一区二区黄色
欧美日韩在线观看视频
亚洲精品另类
久久国产综合尤物免费观看
国产一区二区三区国产精品
高清视频一区
国产精品igao视频
国产精品资源在线
久久综合精品国产一区二区三区
www.五月婷婷
精品色综合
99热国产免费
麻豆福利影院
亚洲伊人久久大香线蕉苏妲己
久久电影院久久国产
久久精品伊人
在线日韩理论午夜中文电影
亚洲国产欧洲综合997久久
伊人国产精品
久草国产精品
欧美一区精品二区三区
亚洲成人高清在线
91免费国产精品
日韩精品福利在线
国产一线在线观看
国产不卡在线看
久久99青青久久99久久
亚洲精品亚洲人成在线播放
99久久免费看国产精品
国产日本在线观看
青草国产在线视频
麻豆久久婷婷国产综合五月
国产中文字幕一区
91久久精品国产性色也91久久
国产一区a
国产欧美日韩成人
国产亚洲女在线精品
一区二区美女
中文字幕在线2021一区
在线小视频国产
久久这里只有精品首页
国产在线第三页
欧美日韩中文字幕
在线亚洲+欧美+日本专区
精品国产一区二区三区不卡
久久这里精品
欧美在线va在线播放
精液呈暗黄色
91精品国产手机
91在线免费播放
欧美视频亚洲色图
欧美国产日韩精品
日韩高清不卡在线
精品视频免费观看
欧美日韩一区二区三区四区
国产欧美亚洲精品第二区首页
亚洲韩精品欧美一区二区三区
国产精品视频免费
在线精品小视频
久久午夜夜伦伦鲁鲁片
国产无套在线播放
久热这里只精品99re8久
欧美久久久久
久久香蕉国产线看观看精品蕉
国产成人精品男人的天堂538
亚洲人成网站色7799在线观看
日韩在线第二页
一本色道久久综合狠狠躁篇
国产一区二区三区不卡在线观看
亚洲乱码在线
在线观看欧美国产
久久福利青草精品资源站免费
国产玖玖在线观看
在线亚洲精品
亚洲成aⅴ人在线观看
精品91在线
欧美一区二三区
日韩中文字幕视频在线
日本成人一区二区
日韩免费专区
国内精品在线观看视频
久久国产综合尤物免费观看
国产精品系列在线观看
一本一道久久a久久精品综合
亚洲免费播放
久久精品国产免费
久久人精品
亚洲毛片网站
亚洲成a人一区二区三区
韩国福利一区二区三区高清视频
亚洲精品天堂在线
一区二区三区中文字幕
亚洲国产色婷婷精品综合在线观看
亚洲国产成人久久笫一页
999国产视频
国产精品香港三级在线电影
欧美日韩一区二区三区四区
日韩国产欧美
国产精品99一区二区三区
午夜国产精品理论片久久影院
亚洲精品中文字幕麻豆
亚洲国产高清视频
久久免费手机视频
日韩a在线观看
五月婷婷亚洲
亚洲精品中文字幕麻豆
中文字幕丝袜
www国产精品
亚洲天堂精品在线
亚洲乱码一区
国产日韩欧美三级
久久999精品
伊人热人久久中文字幕
久热国产在线视频
国产欧美日韩在线观看一区二区三区
国产一二三区在线
日韩国产欧美
91精品国产91久久久久
亚洲一区小说区中文字幕
精品一区二区免费视频
国产精品视频免费
国产精品亚洲综合色区韩国
亚洲国产精品成人午夜在线观看
欧美国产日韩精品
中文字幕精品一区二区精品


            
久99久热只有精品国产99|
久久99九九99九九精品|
国产精品揄拍一区二区久久|
五月激情综合网|
国产精品久久久久久久久久久搜索|
国产成人精品亚洲|
国产成人综合久久精品亚洲
|
亚洲国产二区|
午夜试看视频|
国产高清免费不卡观看|
在线视频国产一区|
色久悠悠色久在线观看|
一木道一二三区精品|
国产欧美精品|
久久天天躁狠狠躁夜夜爽|
国产精品入口在线看麻豆|
中文字幕亚洲一区|
精品伊人久久久大香线蕉欧美|
亚洲国产欧洲综合997久久|
日韩国产免费一区二区三区|
亚洲午夜精品在线|
国产精品一区二区三区四区|
欧美国产亚洲18|
欧美大陆日韩|
sss亚洲国产欧美一区二区|
欧美日韩中文字幕一区二区高清|
中文字幕在线观看不卡|
久国产视频|
精品国产精品久久一区免费式|
日韩精品一区二区三区免费观看|
国产二区视频在线观看|
亚洲天堂一区在线|
国产微拍精品一区|
91视频专区|
国产精品美女久久久|
国产精品毛片久久久久久久|
午夜视频免费|
国产探花一区|
欧美综合伊人久久|
99国产精品视频久久久久|
日本亚洲欧美美色|
最新亚洲情黄在线网站|
日韩在线精品|
中文无码日韩欧|
tom影院亚洲国产日本一区|
欧美www在线观看|
亚洲一区综合在线播放|
制服丝袜日韩中文字幕在线|
五月天男人天堂|
国产91在线视频|
日本高清视频一区二区三区|
在线观看日本一区二区|
国产一区二区在线|播放|
91精品久久久|
日韩精品久久不卡中文字幕|
精品视频免费观看|
国产大片一区|
国产精品久久久久桃色tv|
国产精品久久久久一区二区|
在线观看亚洲一区|
国产精品日韩欧美亚洲另类|
亚洲精品第一综合99久久|
亚洲一区二区观看|
亚洲综合色婷婷久久|
国产精品成人免费观看|
欧美综合区自拍亚洲综合天堂|
日韩欧美国产高清|
亚洲人免费|
欧美日韩中文字幕|
91久国产在线观看|
久久成人国产精品青青|
中文毛片无遮挡播放免费|
欧美一区二区电影男人的天堂|
一区二区精品在线|
亚洲成人福利在线观看|
日韩精品一区二区三区不卡|
日韩中文字幕高清在线专区|
99精品久久99久久久久久|
国产精品久久久久久福利|
亚洲国产精品自产拍在线播放|
涩涩五月天婷婷丁香综合社区|
2021国产成人精品久久|
伊人热久久|
国产精品第一页在线|
久久精品夜夜春|
亚洲成人一区在线|
最新国产成人综合在线观看|
久久精品色|
国产亚洲精品美女|
涩涩五月天婷婷丁香综合社区|
久久青青成人亚洲精品|
久久综合九色综合91|
久久久精品456亚洲影院|
亚洲欧洲国产精品|
免费在线不卡视频|
99久久综合狠狠综合久久aⅴ|
国产成人午夜91精品麻豆剧场|
亚洲国产色婷婷精品综合在线观看|
色久悠悠色久在线观看|
国产美女白丝袜精品_a不卡|
伊人久热这里只有精品视频99|
亚洲制服丝袜第一页|
精品国产日韩一区三区|
91精品视频免费在线观看|
日本免费一区二区视频|
午夜久久电影|
婷婷国产成人久久精品激情|
久久99久久精品视频|
国产日韩欧美成人|
亚洲专区在线播放|
亚洲一级在线观看|
国产视频二区|
国产精品第一页在线|
国产青草亚洲香蕉精品久久|
久久精品国产福利国产秒|
久久国内精品|
久久99久久99|
中文无码日韩欧免费视频|
欧美日韩中文字幕免费不卡|
国产精品美女一区二区三区|
亚洲高清视频在线观看|
一区二区三区亚洲|
国产高清一区|
日本亚洲一区二区|
国产精品高清在线观看|
国产精品午夜久久久久久99热|
日本一区二区三区在线播放|
欧美亚洲国产精品久久高清|
97成人精品|
日韩va亚洲va欧美va浪潮|
日韩国产成人资源精品视频
|
精品国产96亚洲一区二区三区|
亚洲欧美日韩精品在线|
色天天综合网色鬼综合|
九九热这里|
国产精品自在线|
91网站在线免费观看|
亚洲国产视频网|
精品久久久久不卡无毒|
99视频精品在线观看|
伊人久久成人成综合网222|
在线观看欧美国产|
精品国产综合|
色综合色综合久久综合频道|
亚洲日本国产乱码va在线观看|
国内精品久久久久久影院8f|
91久久偷偷做嫩草影院免费看|
亚洲精品456|
亚洲天堂小视频|
日本a在线观看|
欧美日韩高清在线观看|
这里只有精品在线播放|
亚洲人成s大片在线播放|
亚洲天天综合色制服丝袜在线|
亚洲精品影视|
国产精品第一页在线观看|
无码精品日韩中文字幕|
国产精品无码专区在线观看|
精品欧美一区二区三区四区|
欧美日韩精品一区二区三区视频播放|
激情五月婷婷综合网|
国产激情视频一区二区三区|
婷婷久久五月天|
中文字幕精品视频在线观看|
欧美成在线视频|
亚洲精品伊人久久久久|
国产精品亚洲一区二区三区久久|
国产69精品久久久久999|
91av最新地址|
日本久久综合视频|
国产真实女人一级毛片|
欧美精品福利|
亚洲欧美综合另类|
成人久久18网站|
免费视频国产|
99热这里只有精品7|
99久久er热在这里只有精品16|
久久伊人精品青青草原2021|
国产日韩欧美在线观看不卡|
亚洲一区免费在线观看|
五月天综合网站|
亚洲免费网址|
亚洲精品视频二区|
日本精品久久久久久久|
久久精品99|
69国产成人综合久久精品|
一本久久精品一区二区|
永久黄色免费网站|
四虎精品永久在线|
国产在线日本|
国产成人精品自在钱|
亚洲精品第一页中文字幕|
欧美一区二区三区精品|
亚洲一区二区三区四区在线|
国产欧美日韩精品a在线观看|
欧美视频区|
亚洲综合九九|
色综合激情网|
青青草a国产免费观看|
国产在线观看成人|
日韩在线第二页|
国产精品不卡视频|
国产欧美精品一区二区|
久久午夜一区二区|
国产欧美在线视频|
国产区久久|
久久99久久精品免费思思|
亚洲成人日韩|
一区二区三区亚洲区|
一区二区三区视频网站|
久久久受www免费人成|
国产探花一区|
婷婷久久综合九色综合绿巨人|
国亚洲欧美日韩精品|
制服丝袜第一页在线|
国产一级在线观看视频|
日韩中文字幕网站|
色综合视频在线|
国产亚洲一区二区在线观看|
99热这里精品|
国产成人精品自在钱|
国产亚洲精品成人婷婷久久小说|
国产欧美亚洲精品第一页青草|
国产精在线|
欧美激情在线观看一区二区三区|
国产在线97色永久免费视频
|
亚洲欧美中文字幕高清在线一
|
亚洲国产午夜电影在线入口|
亚洲国产乱|
日韩精品免费|
99热这里只有精品在线观看|
精品一区二区三区免费观看|
国产欧美综合一区二区|
一区在线免费|
91在线精品国产丝袜超清|
中文字幕视频在线|
国产精品视频免费|
欧美成人专区|
日本一区二区三区免费在线观看|
99免费视频观看|
日韩欧美一区二区三区|
日韩亚洲人成网站|
色综合久久久久久|
亚洲一区二区精品|
亚洲一区中文字幕|
国产99热|
欧美亚洲国产视频|
精品久久久久久中文字幕|
国产91精品久久|
亚洲自拍中文|
亚洲综合一二三|
男人天堂av网|
亚洲一区二区高清|
中文字幕99|
色婷婷一区|
亚洲欧美久久精品1区2区|
伊人精品线视天天综合|
亚洲乱亚洲乱妇无码|
亚洲国产福利精品一区二区|
亚洲一卡二卡在线|
99久久免费精品高清特色大片|
精品国产一区二区在线观看|
91福利在线观看视频|
欧美日本在线播放|
久久这里只有精品免费播放|
婷婷中文在线|
九月婷婷亚洲综合在线|
精品久久久久久久99热|
国产在线一区二区三区四区|
一区二区免费看|
欧美激情在线精品一区二区|
日韩精品在线一区|
91热久久免费频精品黑人99|
中文综合网|
久久国产精品网|
亚洲日本综合|
欧美一区永久视频免费观看|
四虎影院久久久|
日本一道本在线|
国产欧美在线|
亚洲国产第一区二区香蕉日日|
日韩欧美亚洲一区|
欧美日韩精品一区二区免费看|
激情五月激情综合网|
四虎国产精品免费久久麻豆|
国产成人在线小视频|
五月天男人天堂|
波多野结衣在线观看一区二区三区|
亚洲狠狠婷婷综合久久久久|
精品一区二区视频|
成人午夜国产福到在线|
日韩精品一区二区在线观看|
欧美精品成人久久网站|
欧美日韩国产亚洲一区二区|
久久精品国产2020|
91精品久久久|
亚洲国产欧美精品一区二区三区|
亚洲国产视频网|
91精品国产综合成人|
日韩在线观看精品|
亚洲综合中文|
欧美激情久久久久久久久|
欧美日韩激情一区二区三区|
亚洲人成网站色7799在线观看
|
亚洲精品亚洲人成毛片不卡|
婷婷伊人久久|
亚洲国产99在线精品一区69堂|
青青青国产依人精品视频|
亚洲视频手机在线观看|
中文字幕欧美激情|
九色综合久久综合欧美97|
久久久国产亚洲精品|
国产精品伦理久久久久|
亚洲视频精品|
成人精品一区二区www|
在线观看国产一区二三区|
亚洲伊人色欲综合网|
久久久久久久久中文字幕|
中文字幕亚洲第一|
国产视频一区在线观看|
国产在线一区观看|
香蕉久久高清国产精品免费|
伊人手机在线视频|
亚洲欧美日韩一区|
国产人成午夜免视频网站|
国产视频精品久久|
国产欧美一区二区精品性色99|
福利视频区|
欧美高清在线视频在线99精品|
91久久国产综合精品女同我|
国产欧美成人一区二区三区|
91精品最新国内在线播放|
亚洲欧美国产精品久久久|
欧美日韩国产一区二区三区在线观看|
91精品久久久久亚洲国产|
日韩精品网|
亚洲欧美日韩在线不卡|
欧美一级特黄乱妇高清视频|
一区二区三区在线视频观看
|
99久久精品国产自免费|
日本免费一二区|
欧美日韩一区二区三区久久|
国产精品主播视频|
综合久久综合久久|
欧美精品第三页|
伊人精品网|
成人免费国产欧美日韩你懂的|
天堂va在线高清一区|
亚洲国产精品成人综合色在线婷婷
|
成人网在线视频|
国内成人免费视频|
久久毛片视频|
欧美黑人在线色天天久久|
久久99草|
久久国产精品亚洲|
欧美精品1|
国产成人在线观看免费网站|
久久久久久久99久久久毒国产|
国产亚洲视频在线观看|
国产免费一区二区三区四区视频|
免费在线一区|
99久久精品国产国产毛片|
久热久色|
亚洲欧美经典|
亚洲日本中文字幕区|
日韩精品在线视频|
国产成人咱精品视频免费网站|
黄色片久久|
一区二区美女|
99久久国语露脸精品国产|
天堂成人一区二区三区|
国产最新网址|
91中文字幕在线播放|
九九午夜|
精品国产中文字幕|
成人日韩精品|
国产成人精品综合在线|
9797在线看片亚洲精品|
伊人色婷婷|
麻豆国产在线视频|
久久精品草|
中文一区二区视频|
国产亚洲女人久久久久久|
精品动漫中文字幕一区二区三区|
亚洲一区二区免费视频|
亚洲国产欧美一区二区三区...|
精品国产一二三区在线影院|
在线观看欧美亚洲日本专区|
日韩欧美高清视频|
国产成人精品午夜视频'|
久久伊人精品综合观看99|
婷婷综合久久|
久久精品小视频|
国语自产免费精品视频一区二区|
欧美一区亚洲二区|
一区二区免费视频观看|
日韩一区二区三区视频在线观看
|
国产成人精品免费青青草原app|
午夜精品在线|
国产精品一区二区av|
91精品成人免费国产|
久久综合资源|
日本不卡免免费观看|
国产欧美日本亚洲精品五区|
91黄色在线观看|
狠狠色丁香九九婷婷综合五月|
在线观看欧美亚洲日本专区
|
亚洲人成电影青青在线播放|
3344成年站福利在线视频免费|
99精品免费在线|
欧美一区二区三区在线观看免费|
日韩精品久久不卡中文字幕|
亚洲综合在线播放|
亚洲成人一区在线|
久久久久久久久亚洲|
中文国产成人久久精品小说|
国产午夜精品一区二区|
91久久|
午夜a视频|
亚洲欧洲eeea在线观看|
永久免费观看黄网站|
国产精品久久久久久久|
在线观看精品国产福利片87|
精品看片|
国产精品视频99|
国产欧美视频高清va在线观看|
中文字幕第二页在线|
91精品免费视频|
亚洲天堂在线播放|
亚洲欧美天堂|
欧美日韩国产不卡在线观看|
无码中文字幕乱码一区|
国产高清免费不卡观看|
伊人亚洲影院|
国产亚洲欧美日韩国产片|
99国产精品免费视频观看|
另类激情亚洲|
国产v欧美v日本v精品|
亚洲高清二区|
久久久成人网|
综合色综合|
欧美第一页在线|
91免费视频国产|
伊人久久艹|
欧美一区二区三区久久久人妖|
成人精品一区二区www|
国产精品亚洲αv天堂2021|
中文字幕在线精品|
黄色一级毛片免费看|
免费伊人|
九九色播|
久久精品爱|
9999热视频|
国产精品www|
国产亚洲精品91|
欧美一区二区视频三区|
久久综合九色综合91|
99精品国产福利在线观看|
色婷婷香蕉|
国产精品日韩欧美久久综合|
日本免费一二区|
欧美久久综合网|
精品久久香蕉国产线看观看亚洲
|
亚洲毛片大全|
日韩精品久久久免费观看夜色|
亚洲精品天堂在线|
欧美国产日本精品一区二区三区|
国产主播福利在线|
亚洲精品美女久久久aaa|
国产视频一二三区|
亚洲一区二区三区播放在线|
亚洲另类中文字幕|
五月综合视频|
国产一区福利|
国产正在播放|
中文字幕一区二区区免|
欧美日本一区二区三区生|
久久se精品动漫一区二区三区|
国产小视频精品|
一区二区三区在线|欧|
天堂在线精品|
亚洲精品性夜夜夜|
一本一本久久a久久综合精品蜜桃|
久久久精品免费国产四虎|
国产123区|
91精品国产91久久久久久青草|
国产97视频在线观看|
久久亚洲精品中文字幕三区|
夜色视频一区二区三区|
国产喷水视频|
国产精品18久久久久久不卡|
国产一区二区三区亚洲综合|
久久福利影视|
国产精品免费看|
欧美亚洲国产视频|
亚洲一区二区三区不卡视频|
黄色片久久|
亚洲国产欧美在线人成aaaa20|
久久五月网|
国产高清一区|
国产精品福利无圣光一区二区|
99精品视频在线|
久久99九九99九九精品|
国产在线欧美日韩一区二区|
久久精品国产第一区二区|
国产区免费在线观看|
色妞综合网|
99久久99这里只有免费费精品|
亚洲精品自拍区在线观看|
九九黄色网|
亚洲精品欧美在线|
玖玖在线精品|
久久久久久久亚洲精品|
久久公开视频|
国产日产精品久久久久快鸭|
国产精品久热|
精品视频在线免费|
久热中文|
精品欧美一区二区三区在线观看|
国产精品久久久久久久久夜色|
久久久久久免费观看|
一区二区三区精品国产|
国产免费久久|
精品一区二区三区在线成人|
久久综合亚洲|
青青青国产在线观看|
99国产精品一区二区|
高清一区二区三区视频|
中文字幕在线亚洲|
婷婷深爱五月|
中文字幕久久久久久精|
色综合合久久天天综合绕视看|
五月婷婷开心综合|
久久美女网|
久久ri精品高清一区二区三区|
亚洲天堂久久新|
成人在线毛片|
久久亚洲精选|
男人天堂一区|
制服丝袜在线视频|
欧美综合自拍亚洲综合图片区|
久久免费视频观看|
久久久久伊人|
欧美亚洲国产精品久久蜜芽|
日本一区二区三区在线播放|
欧洲一区二区三区在线观看
|
91久久精品|
久久久精品一区二区三区|
91在线播放免费不卡无毒|
亚洲欧美精品成人久久91|
亚洲人成网站在线|
婷婷综合久久中文字幕蜜桃三电影
|
亚洲福利精品一区二区三区|
久久久网站亚洲第一|
国产精品www|
国产精品久久久亚洲第一牛牛|
婷婷亚洲综合一区二区|
欧美亚洲视频一区|
四虎永久免费影院|
久久亚洲国产最新网站|
亚洲国产成+人+综合|
久久综合精品国产一区二区三区|
久久久久毛片免费观看|
97一区二区三区四区久久|
色偷偷亚洲综合网亚洲|
久久亚洲国产成人精品性色|
日韩国产午夜一区二区三区|
伊人色综合久久天天网|
国产精品毛片在线直播完整版|
日韩欧美中文亚洲高清在线|
九色精品视频在线观看|
91视频一区|
国产亚洲一区在线|
亚洲精品乱码国产精品乱码|
国产va免费精品观看精品|
精品三级66在线播放|
久久国产精品99久久久久久牛牛|
色婷婷天天综合在线|
欧美亚洲国产一区二区|
手机看片久久高清国产日韩|
日韩高清专区|
久久久久久久99精品免费观看|
五月婷婷伊人网|
国产制服丝袜视频|
中文精品久久久久国产|
国产99区|
国产成人精品综合在线|
99欧美精品|
亚洲天堂视频在线观看免费|
久久永久免费视频|
国产精品91视频|
国产在线精选免费视频8x|
欧美精品亚洲网站|
国产午夜久久精品|
久久久亚洲精品蜜桃臀|
91精品电影|
婷婷综合久久|
亚洲丝袜一区|
亚洲免费网址|
久久99精品久久久久久青青日本|
99久久精品国产麻豆|
亚洲国产视频网|
91中文字幕网|
在线观看视频一区|
国产精品va在线观看手机版|
午夜久久福利|
亚洲网站一区|
伊人成人久久|
91久久精品国产性色也91久久|
久久久五月|
99999久久久久久亚洲|
亚洲欧美日本国产综合在线|
亚洲国产精品二区久久|
国产区一区二区三|
久久香蕉国产线看观看99|
亚洲精品资源在线|
99精品在线视频观看|
日韩成人免费aa在线看|
成人欧美精品一区二区不卡|
日本精品夜色视频一区二区|
成人久久18免费网站|
a级全黄30分钟免费视频|
国产亚洲欧美日韩在线看片
|
久久免费看|
久久综合九色欧美综合狠狠
|
欧美日韩精品一区二区三区不卡|
中文字幕精品乱码亚洲一区|
欧美福利一区|
精品日本久久久久久久久久|
香蕉久久久久久狠狠色|
制服丝袜在线视频|
国产午夜高清一区二区不卡|
亚洲综合网在线观看首页|
精品国产日韩亚洲一区|
亚洲视频一区在线|
亚洲精品高清国产一线久久97|
99久免费精品视频在线观看2|
国产欧美视频高清va在线观看|
亚洲综合成人网|
久久精品国产99久久久|
97在线资源站|
手机看片国产免费久久网|
国产精品96久久久久久久|
亚洲一区精品在线|
日韩a一级欧美一级|
国产一区日韩二区欧美三区|
亚洲精品乱码久久久久久蜜桃欧美|
久久精品国产亚洲麻豆小说|
国产精品免费看|
日韩欧美一区二区不卡看片|
国产一区二区免费|
亚洲国内精品久久|
91免费国产精品|
中文精品99久久国产|
日日噜噜夜夜躁躁狠狠|
午夜在线不卡|
久久字幕|
成人精品视频|
在线视频中文字幕|
婷婷伊人久久|
国产精品私拍|
久久综合五月开心婷婷深深爱|
国产欧美在线|
久久99热不卡精品免费观看|
99re热久久精品这里都是精品|
伊人久久艹|
激情五月婷婷在线|
亚洲国产天堂|
天天精品视频|
丁香久久婷婷|
久久电影精品久久99久久|
国产精品视频久久久|
亚洲片在线观看|
国产河南妇女毛片精品久久|
老司机aⅴ在线精品导航|
亚洲第一视频在线播放|
青青草国产在线视频|
日韩欧美国产亚洲|
国产伦子一区二区三区|
国产亚洲精品无码不卡|
久久精品国产亚洲麻豆小说|
欧美一区在线播放|
国产精品一区二区四区|
亚洲精品国产不卡在线观看|
国产精品欧美在线不卡|
五月婷婷中文字幕|
丁香伊人网|
久久这里只精品国产99热|
久久精品呦女|
最新国产精品自拍|
91精品国产高清久久久久久91|
亚洲天堂区|
久久99九九|
久久成人免费网站|
97桃色|
国产凹凸一区在线观看视频|
国产成人精品亚洲77美色|
视频二区国产|
色午夜在线|
日韩美女福利视频|
成人99国产精品|
亚洲免费成人在线|
九九国产|
韩国精品一区视频在线播放|
欧美久久综合九色综合|
国产视频一区二区在线播放|
91精品国产福利尤物|
国产精品久久久久999|
日韩午夜精品|
国产精品视频全国免费观看|
国产精品99一区二区三区|
欧美日本一道免费一区三区|
亚洲视频一二区|
国产成人免费全部网站|
精品国产夜色在线|
国产亚洲精品自在久久不卡|
亚洲毛片网|
成人精品综合免费视频|
国产激情一区二区三区在线观看|
国产精品一区二区久久精品|
久久99国产亚洲精品|
国产一区二区在线看|
九九视频精品全部免费播放|
国产农村妇女毛片精品久久|
青青99|
欧美在线性|
午夜精品久久久久|
免费在线色视频|
国产精品亚洲一区二区三区|
欧美激情精品久久久久久久九九九|
欧美在线黄色|
国产亚洲精品综合在线网址|
欧美激情视频二区三区|
中文字幕一区二区区免|
国产成人一区二区三区精品久久|
亚洲人成亚洲人成在线观看
|
久久久久久久综合日本亚洲|
国产综合婷婷|
国产欧美一区二区另类精品|
成人在线毛片|
国产黄色激情视频|
国产在线乱码在线视频|
五月婷婷综合网|
国产精品一区高清在线观看|
亚洲永久精品唐人导航网址|
久久不卡视频|
91色老久久精品偷偷蜜臀|
久久久一本波多野结衣|
成人在线视频在线观看|
国产精品久久免费观看|
欧美综合自拍亚洲综合图|
亚洲国产区|
亚洲欧美日韩精品在线|
久久不卡免费视频|
视频二区三区国产情侣在线|
黄色片久久久|
98bb国产精品视频|
国产色综合久久无码有码|
中文字幕精品乱码亚洲一区|
日本高清二区视频久二区|
精品国产电影在线看免费观看|
一级毛片免费观看不卡视频|
亚洲一区二区三区在线观看蜜桃|
久久99免费|
亚洲精品天堂在线|
日韩国产成人精品视频|
日韩在线国产|
国内精品伊人久久|
亚洲精品午夜国产va久久
|
91久久精品|
久久精品2|
国产精品一区二区欧美视频|
a丫久久久久久一级毛片|
国产亚洲精品美女久久久久|
99久久综合狠狠综合久久aⅴ|
国产久热精品|
久久91精品国产91久|
成人午夜国产福到在线不卡|
日韩国产精品欧美一区二区|
亚洲欧美综合一区|
国产对白在线播放九色|
在线成人亚洲|
亚洲欧美精品久久|
亚洲啪啪网|
国产一精品一av一免费爽爽|
欧美日韩视频二区三区|
色综合色|
国产在线一区视频|
国产福利小视频在线播放|
国产精品综合一区二区三区|
欧美日韩精|
欧美亚洲自拍偷拍|
久久精品午夜|
99国产精品免费视频观看|
久久国产精品偷|
91寡妇天天综合久久影院|
国产精品高清在线观看|
国产欧美在线观看不卡|
91精品国产免费入口|
久久99欧美|
亚洲热在线观看|
综合激情婷婷|
久久99精品久久久久久野外|
日韩一区二区久久久久久|
亚洲天堂高清|
久久综合亚洲伊人色|
欲色影视天天一区二区三区色香欲|
日本中文字幕网站|
亚洲精品综合|
久久99精品国产麻豆不卡|
国产综合亚洲专区在线|
久久青草免费91线频观看不卡|
99热这里只有精品第一页|
国产综合视频在线观看|
日本综合欧美一区二区三区|
国产精品vs欧美精品|
国产午夜视频在线|
国产福利在线观看永久免费|
国产va免费精品观看精品|
欧美亚洲欧美日韩中文二区|
国产中文字幕久久|
欧美不卡一区二区三区|
丁香久久婷婷|
尹人综合网|
91福利视频网站|
亚洲人成在线免费观看|
97在线视频精品|
亚洲精品小视频|
久久久久毛片免费观看|
国产精品美女视频|
91精品国产高清久久久久久91|
91精品国产入口|
国产在线综合视频|
久久综合色区|
久久国产精品-国产精品|
国产欧美综合在线|
综合一区|
亚洲91色|
国产天天色|
国产伊人影院|
日本成人福利视频|
久久久国产精品四虎|
久久久久香蕉|
亚洲精品三区|
99精品久久久久久久|
成人免费视频一区|
热久久免费视频|
国产日韩欧美一区二区三区在线|
99自拍网|
五月婷婷久久综合|
九九视频这里只有精品99|
国产高清小视频|
久久精品国产精品国产精品污|
亚洲成人观看|
亚洲综合色网站|
五月婷婷狠狠干|
香蕉久久精品国产|
亚洲精品高清久久|
99精品视频免费观看|
亚洲免费视频一区|
亚洲色图久久|
国产成人91|
国产一区二区丁香婷婷|
成人欧美一区二区三区视频不卡|
亚洲综合网址|
色婷亚洲|
蜜桃成人在线|
亚洲v天堂v手机在线观看|
婷婷97狠狠的狠狠的爱|
久久久婷婷亚洲5月97色|
亚洲精品天堂在线|
久久精品国产欧美|
99久久精品全部|
99久久免费观看|
国产精品视频大全|
九九视频精品在线|
国产精品视频久久久久久|
99久久精品国产片久人|
亚洲欧美日韩中文字幕在线一区|
免费高清国产|
青青青青久久久久国产|
色午夜在线|
亚洲人在线视频|
亚洲视频区|
五月婷婷综合激情|
亚洲人成网男女大片在线播放|
国产精品成人69xxx免费视频|
婷婷午夜天|
亚色中文字幕|
怡红院亚洲红怡院天堂麻豆|
怡红院综合网|
91精品国产综合久久青草|
亚洲欧洲一区二区三区在线观看|
国产精品国产三级国产专播|
亚洲精品社区|
天天综合欧美|
欧美日本一二三区|
最新国产在线视频|
亚洲精品中文字幕不卡在线|
亚洲不卡网|
久久国产亚洲精品|
国产亚洲第一伦理第一区|
久久国产精品二国产精品|
日本亚洲一区二区|
欧美亚洲国产人成aaa|
亚洲综合色视频在线观看|
久久精品国产亚洲欧美|
欧美专区在线观看|
日韩欧美亚州|
久久国产美女|
五月天婷婷综合|
亚洲福利精品电影在线观看|
91av在线导航|
亚洲综合专区|
国产成人精品午夜视频'|
亚洲视频精品|
欧美操片|
日韩一二区|
精品欧美日韩一区二区|
国产一级爱片在线播放|
亚洲欧洲一二三区|
91视频一区|
亚洲国产人成在线观看|
久久精品一本到99热免费|
国产真实一区二区三区|
在线视频三区|
四虎永久在线观看免费网站网址|
亚洲国产网|
国产在线视频不卡|
久久这里只有精品免费视频|
日韩一区二区三区四区|
日本中文字幕免费|
国产精品va在线观看无|
日韩精品成人|
亚洲精品国产电影|
亚洲天堂欧美|
伊人色综|
日韩国产另类|
久久一区精品|
国内久久精品|
亚洲欧美日韩精品久久|
九九精品99|
成人欧美一区二区三区黑人免费
|
国产99视频精品免视看7|
在线视频日韩欧美|
奇米777视频二区中文字幕|
国产色婷婷免费视频|
国内日本精品视频在线观看|
国产亚洲91|
九色视频在线观看|
久久久久久噜噜噜久久久精品|
亚洲专区在线播放|
亚州视频一区二区|
久久精品动漫99精品动漫|
欧美高清在线视频在线99精品|
欧美综合视频在线|
亚洲午夜精品一级在线播放放|
亚洲视频综合|
日日夜夜精品免费视频|
亚洲精品二三区伊人久久|
国产精品福利无圣光一区二区|
这里只有精品99re在线|
国产在线视频99|
国产91在线九色|
久久久无码精品亚洲日韩按摩|
亚洲欧美日韩国产专区一区|
久久伊人天堂视频网|
国产v欧美v日本v精品|
国产四虎免费精品视频|
国产欧美精品一区二区|
久久国产区|
久久久国产一区二区三区
|
99国产在线观看|
日韩精品一区二区三区免费观看|
国产香蕉视频在线|
亚洲专区中文字幕|
国产一区免费视频|
国产免费久久精品久久久|
最新国产美女一区二区三区|
久久精品这里热有精品|
日韩不卡一区|
久热国产在线|
亚洲精品乱码久久久久久v|
五月激情久久|
欧美精品在线免费观看|
国产一区二区丝袜女高跟鞋|
热久久国产精品|
国产在线资源站|
一区二区精品久久|
在线观看亚洲国产|
精品国产高清毛片|
亚洲一区视频在线|
视频福利一区|
亚洲欧美日韩中文综合v日本|
国产成人h在线视频|
国产精品毛片在线直播完整版|
日本aⅴ精品一区二区三区久久|
亚洲视频在线观|
久久久久综合国产|
欧美亚洲国产一区二区|
国产成人精品综合在线观看|
激情亚洲视频|
国内自拍第一页|
久久综合色区|
国产又黄又免费aaaa视频|
日韩在线观看一区二区不卡视频|
自拍亚洲国产|
久久久久久亚洲精品不卡|
午夜视频网站在线观看|
国产高清中文字幕|
亚洲天堂网站在线|
亚洲精品乱码国产精品乱码|
亚洲综合色在线观看|
欧美成国产精品|
亚洲一区二区三区不卡在线播放|
亚洲精品高清国产一线久久97|
亚洲欧美中文日韩在线v日本|
在线观看视频中文字幕|
亚洲一区浅井舞香在线播放|
国产精品久久二区三区色裕|
亚洲国产99在线精品一区69堂|
精品国产午夜肉伦伦影院|
亚洲综合久久一本伊伊区|
永久黄网站色视频免费无限看直播|
91精品国产高清久久久久|
久久综合九色综合97小说|
亚洲精品第五页中文字幕|
欧美日韩综合精品一区二区三区|
国产亚洲精品美女久久久久|
综合欧美一区二区三区|
老司机aⅴ在线精品导航|
日本精品久久久久久久|
亚洲视频一区二区|
欧美日韩视频精品一区二区
|
久久精品中文字幕不卡一二区|
色婷婷中文字幕|
在线亚洲播放|
婷婷综合久久狠狠色99h|
51国产偷自视频区视频|
2020自拍偷区亚洲综合图片|
国产91精品在线观看|
亚洲一区精品在线|
欧美国产精品主播一区|
最新国产成人综合在线观看|
精品视频一区二区三区免费|
久久香蕉国产视频|
久久黄色小视频|
91亚洲影院|
亚洲一区自拍|
久久精品国产欧美|
综合欧美亚洲|
国产97公开成人免费视频|
亚洲黄色在线观看|
很狠干线观看2021|
国产一区在线看|
亚洲毛片免费看|
欧美日韩国产亚洲一区二区三区|
久久免费视频精品|
日本不卡一区二区三区在线观看|
中文字幕一区二区三区视频在线|
国产区精品|
99re视频在线观看|
在线国产日韩|
久草精品在线|
亚洲一区色图|
激情欧美一区二区三区|
在线观看亚洲国产|
国产精品成人久久久久|
国产欧美日韩在线|
国产欧美在线|
亚洲欧洲在线视频|
97se亚洲国产综合自在线观看|
亚洲天堂婷婷|
青草国内精品视频在线观看|
91av成人|
亚洲伊人色欲综合网|
久久伊人免费视频|
99色视频在线观看|
欧美色就是色|
91国语精品自产拍在线观看性色|
久青草国产在线视频_久青草免|
亚洲不卡视频|
亚洲激情中文字幕|
91av免费观看|
国产91丝袜|
亚洲精品国产第1页|
久久香蕉国产|
在线免费观看一区二区三区|
精品成人免费自拍视频|
成人动漫一区|
亚洲成人黄色网址|
国产精品黄在线观看免费|
欧美激情在线精品一区二区|
久久免费高清视频|
综合久久综合久久|
亚洲精品在线影院|
亚洲狠狠操|
国内精品综合九九久久精品|
伊人干综合|
久久久久中文字幕|
99在线观看精品免费99|
国产精品黄色片|
日本黄页网站免费|
日韩在线观看网站|
久久99精品国产麻豆不卡|
亚洲大胆精品337p色|
亚欧洲精品在线视频免费观看|
久久国产成人亚洲精品影院老金|
欧美视频精品|
精品国产91乱码一区二区三区|
国产一区二区在线看|
伊人婷婷在线|
欧美精品一区二区三区免费|
国产精品久久综合桃花网|
欧美日韩精品在线观看|
日韩综合图区|
亚洲免费视频一区|
亚洲综合欧美日韩|
91免费国产在线观看|
国产九九视频在线观看|
91在线亚洲综合在线|
国产l精品国产亚洲区在线观看|
永久黄色免费网站|
国内精品久久久久久|
久久久久综合给合狠狠狠|
亚洲欧美综合国产精品一区|
99国产精品久久久久久久成人热|
亚洲欧美综合另类|
亚洲欧美日韩在线观看播放|
欧美日韩精品乱国产538|
国产一区精品视频|
国产在线97色永久免费视频
|
国产精品被窝福利一区|
欧美日韩一二三|
91精品国产免费久久久久久青草|
国产精品你懂的在线播放|
欧美一区2区三区4区公司二百|
在线观看欧美亚洲|
色综合91|
午夜手机视频|
九九色综合|
欧美日韩精品在线播放|
伊人色综合97|
中文字幕久精品免费视频蜜桃视频
|
久久久精品免费|
青草免费视频|
亚洲欧美综合网|
国产欧美在线|
久久99网站|
亚洲依依成人综合网站|
九九精品免费视频|
欧美午夜一区|
国产欧美日韩一区二区三区在线|
日韩精品一区二区三区视频网|
精品亚洲成a人片在线观看|
亚洲欧美自拍一区|
亚洲第一页在线|
国产精品对白刺激久久久|
亚洲一区中文字幕久久|
国产欧美在线|
国产全黄三级播放|
99久久免费精品视频|
婷婷深爱五月|
亚洲综合91社区精品福利|
色综合久久天天综合绕观看|
日韩精品第1页|
欧美亚洲另类视频|
国产精品亚洲欧美一区麻豆|
亚洲视频www|
青青国产成人久久激情911|
欧美精品亚洲精品日韩专区|
日本在线视频一区二区|
亚洲欧美在线观看首页|
国产91在线播放|
亚洲欧美日韩色|
欧美精品九九99久久在免费线|
国产成人在线小视频|
视频一区二区国产|
思思久久q6热在精品国产|
久久99精品久久久久子伦|
怡春院久久|
国产精品杨幂va在线观看|
99视频在线免费看|
亚洲成人91|
国产精品无码久久av|
国产免费91视频|
综合久久网|
国产高清一区二区|
亚洲国产精品综合久久网络|
国产精品99久久99久久久看片|
欧美日本一区二区三区生|
福利视频专区|
久久综合成人|
成人欧美精品大91在线|
亚洲一二三在线|
亚洲国产精品一区二区久久hs
|
久久精品国产福利国产秒|
亚洲成人黄色在线|
亚洲日本网站|
精品一区二区三区免费毛片爱|
欧美黑人一区|
国产一区二区三区影院|
亚洲精品国产专区91在线|
午夜精品在线|
欧美国产合集在线视频|
国产成人精品精品欧美|
国产91最新在线|
亚洲欧美国产中文|
国产高清网站|
成人亚洲视频|
亚洲天堂手机在线|
国产一区二区视频在线观看|
国产视频91在线|
国产毛片在线看|
亚洲精品免费在线|
欧美日韩一区二区三区久久|
香港aa三级久久三级不卡|
五月综合婷婷|
久久国产精品一区|
久久网免费视频|
久久99国产精品|
国产成人在线精品|
国产日本在线|
精品国产日韩亚洲一区91|
青青成人在线|
国产亚洲女在线精品|
天堂网在线网站成人午夜网站|
96免费精品视频在线|
中文字幕天天躁日日躁狠狠躁免费|
久久青青视频|
呦女亚洲一区精品|
国产精品久久免费|
日本一区深夜影院深a|
亚洲一级网站|
精品在线观看一区|
久久精品中文字幕|
亚洲福利网站|
日韩免费中文字幕|
亚洲午夜精品专区国产|
亚洲一区日本|
青青草原综合久久大伊人精品|
久久久国产这里有的是精品|
久久精品国产亚洲欧美|
九九精品免费视频|
成人精品视频一区二区三区尤物|
国产一区二区三区电影|
久久综合性|
久久香蕉影院|
美女福利网站视频在线观看|
欧美日韩一区二区视频免费看|
亚洲欧美久久精品1区2区|
色综合合久久天天给综看|
国产精品成人va|
精品视频久久久|
五月激情婷婷综合|
国产成人黄色|
tom影院亚洲国产一区二区|
亚洲热在线观看|
日韩国产在线观看|
婷婷在线综合|
久久青草福利免费资源网站|
97久久精品|
99久久综合狠狠综合久久aⅴ|
久久亚洲网|
亚洲精品一|
国自产在线精品免费|
在线久综合色手机在线播放|
久久99国产一区二区三区|
99精品视频在线视频免费观看|
综合精品视频|
欧美日韩国产一区二区三区播放|
国产在线观看网站|
99久久精品国产免看国产一区|
自拍欧美亚洲|
国产精品黄在线观看观看|
综合久久久久久久综合网|
国产九九在线|
久久综合香蕉久久久久久久|
伊人网视频在线观看|
精品欧美在线观看|
蜜桃一区|
国产在线美女|
国产中文字幕视频|
亚洲国产精品成人午夜在线观看|
91麻豆国产福利在线观看|
午夜久久福利|
在线播放一区二区|
99热精品国产麻豆|
国产色综合天天综合网|
中文国产成人精品久久一区|
久久99精品国产免费观看|
99久久这里只精品国产免费|
91在线九色|
国产成人综合欧美精品久久|
久久狠狠色狠狠色综合|
亚洲综合视频|
午夜精品视频|
精品在线免费播放|
国产a高清|
狠狠干夜夜草|
激情综合久久|
日韩在线无|
久久精品免费观看久久|
国产欧美一区二区精品性色99|
99久久99热精品免费观看国产|
亚洲精品天堂在线|
亚洲精品片|
在线免费色|
久久精品7|
成人免费福利|
亚洲视频1区|
国产专区在线|
毛片免费视频|
日本精品一二三区|
久久久综合网|
久久精品国产国产精品四凭|
国产91在线chines看|
亚洲视频在线不卡|
国产成人啪精品视频免费软件|
国产青青在线|
香蕉久久久久久狠狠色|
国产成人精品cao在线|
久久综合婷婷|
亚洲国产成人久久|
中文字幕第二页在线|
欧美日本免费一区二区三区|
久久精品久久精品久久|
99在线播放视频|
蜜桃久久|
一区二区三区日韩免费播放|
四虎影视国产精品一区二区|
国产在线观看99|
91国视频在线观看|
九九精品免视频国产成人
|
久久精品爱|
亚洲欧美精品久久|
亚洲第一区二区快射影院|
97av在线|
91久久|
国产成人精品午夜二三区
|
欧美成人精品不卡视频在线观看
|
国产区精品高清在线观看|
伊人91在线|
亚洲一区欧美日韩|
97久久精品人人澡人人爽|
精品一区heyzo在线播放|
99国产精品农村一级毛片|
精品综合久久久久久8888|
伊人不卡久久大香线蕉综合影院|
日韩精品中文字幕视频一区|
亚洲欧美日韩综合一区久久|
一区二三国产|
91精品国产色综合久久不|
激情婷婷综合|
亚洲视频一区在线播放|
久久久久久久综合狠狠综合|
亚洲永久免费|
亚洲黄视频在线观看|
欧美一区欧美二区|
久久大香伊人中文字幕|
国产乱码精品一区二区三区卡
|
国产人成精品香港三级在
|
亚洲精品国产成人7777|
久久黄色影片|
欧美.成人.综合在线|
欧美不卡二区|
亚洲欧美日韩中文无线码|
午夜精品久久久久久久99热|
青青在线精品视频|
在线观看欧美亚洲日本专区|
久久亚洲精品中文字幕三区|
国产高清精品91在线|
精品福利视频一区二区三区|
国产精品第9页|
国产精品乱码免费一区二区|
久久免费99精品国产自在现线|
在线国产一区二区|
国产成人激情视频|
中文字幕99页|
国产香蕉免费精品视频|
国产精品对白刺激久久久|
欧美成国产精品|
久久精品免费i国产|
日本一区二区三区欧美在线观看|
站长工具天天爽视频|
亚洲欧美国产精品|
日本欧美国产精品|
日韩欧美国产偷亚洲清高|
九九热欧美|
精品在线第一页|
色五月激情五月|
日本欧美国产精品第一页久久|
国产一级毛片卡|
欧美久久网|
日韩一区二区精品久久高清|
538国产在线|
五月天婷婷综合|
99久久一区|
亚洲精品自在线拍|
国产精品第三页在线看|
亚洲人成电影在在线观看网色|
欧美激情视频网址|
激情五月婷婷网|
国产页|
国产精品一区二区av|
精品国产精品|
日韩欧美一区二区不卡|
国产区第一页|
精品久|
亚洲精品h|
久久久午夜视频|
日本a在线观看|
亚洲欧美人成综合在线最新|
91精品一区二区综合在线|
亚洲精品视频免费|
亚洲码和乱人伦中文一区|
亚洲丁香婷婷综合久久六月|
国产精品亚洲欧美|
国产丝袜美女一区二区三区|
99国产精品久久久久久久成人热|
国产精品九九视频|
91国内在线视频|
狠狠亚洲狠狠欧洲2019|
日韩精品一区二区三区视频网|
久久免费播放|
九九热在线精品|
精品1区2区3区|
成人欧美精品久久久久影院|
在线看一区|
国产免费成人在线视频|
精品福利一区二区免费视频
|
色婷婷一区二区三区四区成人网|
久久毛片免费看|
亚洲国产成人精品区|
青青在线精品|
国产成人精品久久|
国产精品成人一区二区1|
国产欧美日本在线|
久久网色|
91精品电影|
亚洲国产第一区二区香蕉日日|
一区二区三区网站|
七月丁香色婷婷综合激情|
亚洲精品色图|
91在线高清|
91精品国产麻豆福利在线|
久久国产热视频|
国产成人亚洲综合一区|
日韩免费一级|
91网址在线播放|
免费在线色视频|
亚洲一区二区三区免费观看|
成人国产精品|
99久久免费精品国产免费高清|
国产免费久久精品久久久|
欧美三区在线|
国产v欧美v日本v精品|
伊人网在线免费视频|
国产一级片免费视频|
久久乐国产综合亚洲精品|
五月婷婷六月天|
国产91色在线|
国产成人悠悠影院|
欧美黑人一区|
精品国产成人综合久久小说|
日韩欧美一区二区不卡|
制服丝袜在线一区|
欧美婷婷综合|
欧美日韩一区二区三区四区|
99riav国产精品|
亚洲高清在线|
久久六月丁香婷婷婷|
99久久综合狠狠综合久久一区|
亚洲午夜久久久精品影院视色|
91av国产视频|
国产午夜精品不卡视频|
久久婷婷综合五月一区二区|
精品成人免费一区二区在线播放|
伊人不卡久久大香线蕉综合影院|
99久久精彩视频|
国产精品美女久久久|
中文字幕在线视频免费|
伊人电影综合网|
91在线看片一区国产|
欧美日韩在线看|
日韩成人免费aa在线看|
青青草国产免费国产是公开|
久久精品一区二区三区不卡牛牛
|
99久免费精品视频在线观看2|
亚洲精品乱码久久久久久蜜桃图片|
亚洲国产影视|
久久99国产精品|
国产精品久久久久久搜索|
四虎永久在线精品网址|
正在播放国产精品|
国产精品国产精品国产三级普
|
久久精品国产丝袜|
欧美一二三区视频|
国产精品手机在线亚洲|
婷婷中文在线|
欧美一区二区三区在线观看不卡|
精品中文字幕在线|
一区二区网站|
婷婷爱五月|
国产欧美日韩免费|
久久综合资源|
国产精品亚洲一区二区三区久久|
欧美亚洲另类一区中文字幕|
99久久免费观看|
91啪国产在线观看|
久久天天躁狠狠躁夜夜爽蜜月|
91久久精品国产91久久性色tv|
日韩欧美亚洲国产精品字幕久久久|
国产精品美女免费视频观看|
在线国产一区二区三区|
国产高清免费在线|
亚洲成人综合在线|
亚洲精品免费网站|
国产色网站|
午夜国产精品免费观看|
国产一区二区三区在线看片|
久久亚洲精品国产亚洲老地址|
国产精品视频成人|
久久亚洲国产|
日韩欧美不卡在线|
精品亚洲大全|
久久1024|
亚洲日本中文字幕永久|
国产精品久久毛片完整版|
中文字幕视频在线观看|
日韩欧美视频一区二区三区|
国产日韩欧美在线播放|
国产中文在线视频|
亚洲一区二区三区久久久久|
五月天婷婷在线视频|
高清中文字幕视频在线播|
视频精品一区二区|
国产精品视频分类|
91精品国产91热久久p|
欧美日韩视频在线|
99色综合|
亚洲欧美日韩中文在线制服|
欧美在线视频一区|
国产丝袜一区|
999精品视频|
久久99精品久久久久久噜噜丰满
|
九九精品久久久久久久久|
精品久久久久中文字幕app|
亚洲性激情|
国产成人亚洲综合无|
久久精品国产在热亚洲完整版|
亚洲精品自拍视频|
国产真实乱对白精彩久久|
国产色网址|
欧美日韩一区二区成人午夜电影|
亚洲欧美日韩综合网导航|
在线国产小视频|
色综合成人|
欧美成人高清性色生活|
国产午夜精品一区二区三区|
国产乱视频在线观看播放|
久久久噜噜噜久噜久久|
亚洲视频精品在线观看|
在线观看免费黄网站|
国产97碰免费视频|
69国产成人精品视频软件|
亚洲激情黄色|
国产黄色激情视频|
久久综合一区二区三区|
日韩免费中文字幕|
国产高清在线精品一区导航|
国产91在线视频观看|
成人欧美一区二区三区白人|
亚洲黄色小说视频|
欧美精品一区二区|
在线观看欧美国产|
日本一区二区免费在线观看|
亚洲精品乱码久久久久久中文字幕|
亚洲五月婷婷|
国产精品久久vr专区|
国产精品一区二区久久不卡|
九九久久亚洲综合久久久|
日韩国产欧美精品综合二区|
波多野结衣中文字幕一区二区|
久久综合爱|
亚洲激情视频网|
91精品福利在线观看|
国内精品视频成人一区二区|
四虎永久在线精品视频播放|
国产免费一区二区|
九九热免费在线观看|
国产一级黄毛片|
91亚洲专区|
在线播放免费人成毛片乱码|
四虎影院永久在线|
国产精品麻豆va在线播放|
欧美一区二区在线观看免费网站|
欧美一区精品|
97中文字幕在线观看|
国产成人综合欧美精品久久|
日韩精品第一区|
99热精品在线免费观看|
日韩欧美中文亚洲高清在线|
国产精品超清大白屁股|
91久久综合九色综合欧美98|
久久久91精品国产一区二区三区|
国产激情网|
香蕉视频一区二区|
亚洲欧美一区二区三区久久|
99re最新地址精品视频|
国产精品亚洲欧美一级久久精品|
午夜日韩|
永久黄网站色视频免费观看|
国产成人精品视频播放|
在线日韩理论午夜中文电影|
欧美亚洲综合网|
日本一区二区在线不卡|
亚洲综合色秘密影院秘密影院|
国产91青青成人a在线|
国产欧美一区视频在线观看|
久热亚洲|
欧美中文在线|
亚洲欧洲精品视频|
国产高清成人|
精品久久一|
久久久久久久蜜桃|
中文字幕日本久久2019|
日韩精品福利在线|
91精品国产综合久久青草|
久草最新|
日韩最新中文字幕|
色中文网|
亚洲国产精品一区二区三区|
成人久久影院|
久久久精品久久久久三级|
伊人二区|
色哟哟久久|
中文字幕一区二区三区免费视频|
久久精品国产精品亚洲艾|
国产精品成人久久久|
国产精品久热|
精品国产麻豆免费人成网站|
99久久精品费精品国产一区二|
亚洲理论欧美理论在线观看|
亚洲国产丝袜|
一区二三区国产|
国产污网站|
97精品国产高清在线看入口|
亚洲人成网站色7799在线播放|
一区二区三区日韩|
青青草视频免费在线|
日韩欧美在|
亚洲精品视频免费|
久久网综合|
精品亚洲一区二区三区在线播放|
热久久免费视频|
欧美日韩国产一区二区三区播放|
97久久精品视频|
久草精品在线观看|
成人另类视频|
国产日韩在线亚洲字幕中文|
欧美在线视频一区|
欧美三级免费网站|
国产欧美亚洲精品|
中文在线观看免费网站|
国产成人精品午夜免费|
尤物精品在线观看|
欧美日韩在线观看一区二区|
中文字幕在线视频网|
国内精品视频在线观看|
国产在线视频www色|
自拍欧美亚洲|
亚洲午夜一区二区三区|
在线精品福利|
亚洲一区二区三区四区视频|
伊人天天操|
欧美国产另类|
综合欧美日韩|
成人精品久久|
国产91久久久久久久免费|
99精品久久久久久|
日本国产一区在线观看|
久久国产综合尤物免费观看|
国产亚洲精品综合在线网址
|
久久五月婷|
日韩中文字幕网|
青青草伊人久久|
欧美天天|
亚洲七七久久综合桃花|
久久精品国产一区二区小说|
久久久青草青青亚洲国产免观|
92午夜视频|
久久久蜜桃|
亚洲婷婷在线|
亚洲国产高清在线|
亚洲综合偷自成人网第页色|
91精品国产欧美一区二区|
欧美日本一区二区三区|
在线观看视频91|
国产v在线播放|
一级免费a|
亚洲国产乱|
亚洲精品国产高清嫩草影院|
欧美激情精品久久久久久不卡|
国产精品无码制服丝袜|
欧美区在线播放|
国产一区在线电影|
国产成人黄色|
2021国产成人午夜精品|
中文字幕在线一区二区三区|
亚洲成av人片在线看片|
欧洲日韩视频二区在线|
国产精品成aⅴ人片在线观看|
午夜国产视频|
国产精品1区|
日韩在线综合|
香蕉视频久久|
亚洲视频五区|
国产精品成人影院|
精品视频一区在线观看|
国产精品久久久久999|
婷婷玖玖|
欧美激情精品久久久久久不卡|
亚洲国产影视|
91精品最新国内在线播放|
免费人成视网站在线观看不卡|
久久精品一区二区三区不卡牛牛|
欧美手机手机在线视频一区|
国产色婷婷精品免费视频|
亚洲综合专区|
欧美日产国产亚洲综合图区一|
伊人一区|
日韩精品a在线视频|
精品国产a|
欧美天天视频|
国产一级黄色片子|
热99精品|
一级毛片免费观看久|
亚洲区第一页|
亚洲精品一线二线三线|
亚洲成人精品|
国产一区在线看|
免费不卡中文字幕在线|
亚洲日本香蕉视频|
青青草福利视频|
色婷婷视频|
国产精品欧美一区二区|
九九热视频精品在线|
亚洲这里只有精品|
国产卡一卡二|
亚洲综合一二三区|
国产精品杨幂va在线观看|
亚洲精品人人|
九九久久国产精品大片|
青青草原亚洲|
亚洲综合站|
亚洲欧美一区在线|
综合欧美一区二区三区|
一区二区欧美视频|
色综合久久综合网观看|
国产精品第13页|
日韩精品成人免费观看|
久久尤物视频|
欧美精品一区二区三区久久
|
亚洲激情99|
亚洲欧洲综合网|
国产欧美综合在线|
国产1区2区|
久久综合国产|
九九热精品视频在线观看|
日韩黄色精品|
国产一毛片|
亚洲精品福利视频|
国产成人精品福利网站人|
欧美在线一区二区三区欧美|
精品国产福利在线观看网址2022
|
久久青青草原热精品|
久久99国产乱子伦精品免费|
国产毛片在线看|
亚洲精品成人在线|
国产成人精品一区二区|
久久精品人人做人人综合试看|
综合久久久久久中文字幕|
男人天堂一区|
国产美女精品一区二区三区|
国产福利一区二区三区视频在线
|
青青青国产精品一区二区|
久久久久免费精品国产|
亚洲制服无码|
九九热精品免费观看|
免费一区二区三区视频导航|
日韩欧美二区在线观看|
久久成人免费网站|
成人在线视频一区|
在线看国产|
亚洲欧美视频一级|
国产精品www视频免费看|
国产不卡一区二区三区免费视|
久久www免费人成_看|
国产二区在线播放|
亚洲综合色丁香麻豆|
国产精品久久久久久免费播放|
国产91免费在线|
久久这里只有精品免费视频|
91免费视频国产|
99riav国产精品|
日韩欧美一区二区三区久久|
久久乐国产精品亚洲综合18|
亚洲精品社区|
一本久久精品一区二区|
91久久精品|
久久久久久久亚洲精品|
亚洲精品一|
久久精品午夜视频|
国产乱人视频免费播放|
久久久久久久久一级毛片|
国产香蕉精品视频在|
国产一区在线观看视频|
亚洲精品高清国产麻豆专区
|
6080国产午夜精品|
久久精品视频大全|
狠狠干网站|
久久91av|
91精品国产一区二区三区左线|
久久精品国产亚洲香蕉|
精品久久精品久久|
国产高清中文字幕|
亚洲欧美日韩高清在线看|
欧美在线黄|
国产欧美精品一区二区三区–老狼
|
99热国产精品|
91在线亚洲精品专区|
99色在线播放|
久爱免费精品视频在线播放|
99热这里只有精品国产在热久久|
色婷婷5月精品久久久久|
亚洲天堂男人在线|
色一情一区二区三区四区|
国产91最新在线|
国产欧美在线观看精品一区二区|
成人免费一区二区三区在线观看|
亚洲一区二区精品视频|
国产成人亚综合91精品首页|
91香蕉国产亚洲一区二区三区|
久久亚洲福利|
国产一区二区高清|
亚洲一区中文字幕久久|
国产日韩亚洲欧洲一区二区三区|
国产精品成人网|
亚洲精品天堂在线|
91免费国产在线观看|
欧美成人午夜|
亚洲天堂视频网站|
日韩一区二区三区高清视频|
国产欧美久久精品|
欧美国产日韩精品|
欧美成人精品一区二区|
国产精品久久久久久久牛牛|
成年男女免费视频|
一本久久精品一区二区|
99精品在线视频观看|
国产在线观看网站|
五月天婷婷在线视频|
国产一区二区三区韩国女主播|
亚洲欧美日韩一|
伊人丁香|
国产成人一区二区三区影院免费|
国产乱人免费视频|
亚洲色图久久|
日韩欧美视频在线播放|
亚洲精品视频在线观看视频
|
国产在线成人a|
丁香五月欧美成人|
精品伊人久久大线蕉色首页|
欧美日韩中文国产一区|
久久久综合视频|
国产无套在线播放|
久久久美女|
久久精品国产免费高清|
青青伊人久久|
亚洲一区二区黄色|
5566中文字幕亚洲精品|
久久不卡精品|
91精品欧美成人|
亚洲欧美日韩高清中文在线|
国产一区二区三区免费观看|
亚洲欧洲eeea在线观看|
亚洲精品人人|
国产精品午夜久久|
亚洲视频在线免费看|
久久综合狠狠色综合伊人|
国产日韩久久久精品影院首页|
精品久久久久久蜜臂a∨|
亚洲国产欧洲精品路线久久|
九九导航|
国产精品亚洲一区二区麻|
国产精品一区二区av|
欧美日韩加勒比一区二区三区|
99国产精品热久久久久久|
久久99国产精品一区二区|
96av在线视频|
日韩在线一区二区三区免费视频
|
综合色久|
国产吧在线视频|
四虎影院一区二区|
婷婷在线网站|
亚洲国产精品综合久久20|
免费看成人国产一区二区三区|
无码精品日韩中文字幕|
精品国产第一国产综合精品gif|
国产高清网站|
国产成人久久777777|
国产精品男人的天堂|
午夜精品久久久久|
欧美精品免费在线|
日本a在线天堂|
欧美亚洲自拍偷拍|
99视频一区|
国产在线精品一区二区|
久久99久久精品免费思思6|
99久久免费国产精精品|
亚洲综合在线观看视频|
亚洲福利视频网址|
国产二区在线播放|
中文精品久久久久国产网址|
国产高清中文字幕|
青草青青产国视频在线|
99精品日韩|
亚洲第一页在线播放|
97在线视频免费播放|
99这里只有精品视频|
色综合88|
麻豆国产一区二区在线观看|
欧美αv在线|
九九色播|
亚洲一区中文|
久久综合免费视频|
国产精品日韩在线观看|
久久综合热88|
99综合色|
999精品视频|
国产在线欧美日韩一区二区|
欧美区在线观看|
91精品欧美|
亚洲不卡视频|
精品成人免费播放国产片|
国产小视频网站|
国产69精品久久|
91亚洲免费|
亚洲一区第一页|
久久免费手机视频|
欧美视频日韩专区午夜|
国产精品久久久久久搜索
|
在线播放一区二区|
国产黄色激情视频|
九九久久精品这里久久网|
青青草久久久|
国产欧美日韩看片片在线人成|
日韩中文字幕a|
国产日韩欧美视频|
色婷婷色99国产综合精品|
国产高清精品在线|
欧美亚洲国产精品蜜芽|
国产精品社区在线观看|
国产98色在线|
国产精品成人在线播放
|
国产精品99|
久久99久久精品毛片免费观看|
欧美日韩精品一区二区另类
|
国产久热香蕉在线观看|
成人亚洲欧美日韩中文字幕|
中文字幕亚洲专区|
久久精品8|
中文字幕久久综合伊人|
亚洲va欧美va人人爽夜夜嗨|
无码aⅴ免费中文字幕久久|
91国在线|
九九久久精品国产|
欧美一区福利|
怡红院免费的全部视频|
91亚洲精品福利在线播放|
国产精品九九免费视频|
国产精品人成|
亚洲视频免费看|
日韩精品亚洲人成在线观看|
无码日韩精品一区二区免费|
日韩欧美在|
久久丁香视频|
2020国产精品自拍|
欧美福利电影在线观看|
国产69久久精品成人看|
久久午夜夜伦鲁鲁影院|
91精品视频免费在线观看|
香蕉网在线视频|
午夜免费小视频|
亚洲天天综合色制服丝袜在线|
久久伊人影视|
国产中文字幕在线播放
|
久久久久久久国产精品毛片
|
久久91精品国产91久久户|
尤物免费视频|
国产精品亚欧美一区二区三区|
日韩毛片网|
99在线视频网站|
日本欧美一级|
亚洲精品国产极品美女mm131
|
国产精品一区二区不卡|
九九热视频在线观看|
国产精品久久久久一区二区|
91久久大香线蕉|
精品国精品国产自在久国产不卡|
91久久精品国产亚洲|
欧美国产黄色|
久久久久久久综合|
精品国产精品国产|
久久亚洲影院|
国产一区二区三区电影|
久青草视频在线观看|
欧美成人免费在线|
欧美韩国日本在线|
亚洲精品伊人|
国产一区精品在线|
最新精品国偷自产在线91|
日本一区二区三区四区在线观看|
精品无码一区在线观看|
亚洲精品国产第一综合99久久
|
伊人成人久久|
日韩在线2020专区|
青青伊人久久|
欧美一区二区三区在线播放|
五月天六月婷婷|
国产高清在线精品二区app|
久久99精品久久久久久|
精彩视频一区二区三区|
久久夜色精品国产尤物|
精品看片|
久久精品丝袜|
色网站综合|
欧美精品午夜久久久伊人|
国产91在线播放边|
国产99视频在线观看|
久久久久国产精品|
久久综合九色综合精品|
久久久精品2021免费观看|
国产免费色视频|
亚洲国产成人久久精品影视|
亚洲欧美在线视频免费|
成人免费午夜视频|
久久成人综合网|
国产亚洲一区在线|
日韩欧美在线综合|
成人免费aa在线观看|
亚洲国产日韩综合久久精品|
国产精品久久国产精品99|
亚洲精品综合|
亚洲一区免费观看|
国产亚洲制服|
99久久免费精品高清特色大片|
91精品免费视频|
99热这里只有免费国产精品|
亚洲国产一二三|
日韩欧美高清在线|
国产精品视频分类|
久久久久一|
国产欧美日韩一区二区三区在线|
成人网在线视频|
日韩综合久久|
久久免费高清|
国产成人综合欧美精品久久|
在线精品一区二区三区电影|
蜜桃视频一区二区三区|
久久99蜜桃精品久久久久小说|
亚洲免费成人|
国产一级黄毛片|
精品国产免费一区二区三区|
中文字幕精品视频在线|
国产91综合|
成人欧美日韩视频一区|
视频在线一区二区|
99久久综合狠狠综合久久男同|
九九精品影院|
97在线精品视频|
伊人久久综合谁合综合久久|
婷婷在线网站|
亚洲区在线|
中文字幕国产视频|
国产精品日韩欧美亚洲另类|
久久乐国产综合亚洲精品|
日韩a级毛片免费观看|
亚洲视频第二页|
国产成人综合亚洲欧美天堂|
日本久久久久|
久久青青国产|
天天狠狠操|
伊人99|
欧美日韩在线永久免费播放|
91在线在线播放|
91秒拍国产福利一区|
亚洲天堂第一页|
制服丝袜在线视频|
国产aa免费视频|
欧美日韩精品在线播放|
国产日韩欧美在线观看不卡
|
亚洲日韩在线观看|
国产成人宗合|
日韩精品成人免费观看|
在线国产视频一区|
亚洲精品视频在线观看视频|
91色视频在线|
91精品国产免费青青碰在线观看|
中文字幕日韩专区|
日本一区不卡视频|
性欧美日韩|
亚洲一区二区福利视频|
欧美日韩导航|
欧美色就是色|
sss亚洲国产欧美一区二区|
日本一区二区在线视频|
国产一区亚洲一区|
国产手机精品a|
亚洲香蕉中文网|
国产成人久久精品|
亚洲精品图区|
亚洲va中文字幕无码|
91精品国产91热久久p|
欧美成人精品第一区|
国产精品久久免费观看|
久久国产精品系列|
激情综合网址|
色综合天天干|
国产伦码精品一区二区|
五月天综合网站|
91精品免费视频|
免费在线观看一区|
日韩精品成人免费观看|
欧美亚洲日本一区|
日本免费不卡一区二区|
成人日韩精品|
一本综合久久|
97国产精品|
在线播放国产一区|
久草免费资源在线|
狠狠色丁香婷婷综合久久片|
草莓视频污在线免费观看|
欧美成人免费一区在线播放|
亚洲精品福利视频|
国产精品色婷婷在线观看|
日本久久精品视频|
国产免费人视频在线观看免费|
国产精品美女免费视频观看|
国产你懂的|
中文精品久久久久国产|
日本中文字幕一区|
在线日韩理论午夜中文电影|
久久成人亚洲|
久久久一本精品99久久精品66|
97超频在线观看|
国产日韩一区二区三区在线播放|
噜噜噜噜精品视频在线观看|
国产一区二区自拍视频|
亚洲国产精品不卡毛片a在线|
欧美日韩精品在线观看|
亚洲国产日韩精品怡红院|
国产成人免费高清在线观看|
国产成人毛片亚洲精品不卡|
成人在线日韩|
国产精品电影久久|
免费日韩在线视频|
国产成人免费在线|
91福利在线视频|
久久夜夜视频|
日韩欧美国产中文|
欧美在线观看一区二区三区|
99精品视频免费观看|
不卡视频在线播放|
亚洲人成一区二区三区
|
色老板在线视频一区二区|
在线观看91精品国产入口|
免费国产小视频|
91麻豆国产香蕉久久精品|
精品高清国产a毛片|
久久精品久|
精品久久久久久中文字幕欧美|
热re99久久精品国产99热|
亚洲精品麻豆|
国产日韩欧美在线一区二区三区|
久久国产精品一区|
亚洲一区免费看|
国产成人综合久久精品下载|
四虎国产精品永久免费网址|
无码精品一区二区三区免费视频|
亚洲国产91在线|
色综合视频在线|
久久噜噜|
成人网在线看|
国产高清不卡一区二区|
日本一区二区三区不卡在线视频|
亚洲精品美女久久久久9999|
免费日韩精品|
日本高清天码一区在线播放|
亚洲一区欧美|
五月天综合婷婷|
欧美黑人一区|
在线播放亚洲精品|
久久综久久美利坚合众国|
国产精品亚洲欧美一级久久精品|
毛片网站在线观看|
久久国产欧美日韩精品免费
|
久久久影院亚洲精品|
91在线看片一区国产|
日韩中文字幕网|
国产高清一区|
国产在线观看91精品不卡|
久久久久毛片免费观看|
亚洲免费网|
亚洲欧美日韩久久一区|
久久99国产视频|
日韩精品欧美激情亚洲综合|
九一精品视频|
不卡福利视频|
99久久伊人|
日本欧美一区二区三区视频|
久久精品午夜视频|
久久成人免费|
欧美日韩中文在线视频|
久久精品国产2020|
视频一区二区中文字幕|
亚洲精品国产成人专区|
久久桃花综合|
国产精品久久国产精麻豆99网站|
精品国产电影在线看免费观看
|
久久国产一级毛片一区二区|
日韩欧美福利视频|
国产成人综合亚洲一区|
久久精品视|
亚洲国产午夜看片|
色综合欧美|
国产精品久久久久久久久久久久久久
|
欧美日韩一区不卡|
亚洲男人网站|
91精品免费国产高清在线|
精品国产美女福利在线|
999国产精品亚洲77777|
亚洲一道本|
国产精品高清在线观看|
亚洲视频不卡|
日本综合欧美一区二区三区|
日韩欧美不卡|
国产亚洲午夜精品a一区二区|
亚洲三级在线免费观看|
99热精品在线免费观|
亚洲综合欧美日韩|
国产欧美另类久久久精品免费|
日韩不卡在线视频|
国产三级久久|
国产人成精品免费视频|
久久免费精彩视频|
55夜色66夜色国产亚洲精品区|
久久96国产精品久久久|
日韩国产精品99久久久久久|
制服丝袜久久|
国产精品9999久久久久|
中文字幕久久精品|
亚洲丝袜在线播放|
日韩欧美中文字幕一区二区三区|
亚洲国产第一区二区香蕉日日|
精品区在线观看|
九九久久99|
国产中文字幕视频|
婷婷亚洲综合五月天在线|
精品国产成人系列|
亚洲一区精品伊人久久|
国产一区二区三区久久小说|
日韩一区三区|
91在线视频国产|
精品免费一区二区三区|
国产精品亚洲第一区广西莫菁|
亚洲国产区|
久久精品亚洲视频|
在线国产视频一区|
欧美亚洲日本一区|
精品视频一区在线观看|
亚洲一区综合|
免费久久久久|
国产综合亚洲专区在线|
国产美女在线观看|
91精品久久久久久久久中文字幕|
国产视频第二页|
亚洲九色|
久久久久免费精品视频|
久久精品视|
亚洲依依成人|
精品在线一区二区|
香蕉久久一区二区三区|
一道本在线观看视频|
亚洲精品无码不卡|
国产成人91激情在线播放|
欧美精品网站|
天天做天天爱天天综合网2021|
欧美aa视频|
91免费观看视频|
欧美一区二区三区久久综|
国模大胆一区二区三区|
日韩视频第1页|
九九热免费在线观看|
欧美国产综合在线|
国产噜噜噜视频在线观看|
久久美女免费视频|
国产高清视频免费|
午夜性福利|
亚洲一区二区三区四区视频
|
久久久噜噜噜|
国产精品二区页在线播放|
毛片免费视频|
91精品国产综合成人|
中文字幕第一页在线播放|
四虎影院久久|
日韩精品欧美高清区|
国产乱人视频在线观看播放器|
久久国产经典|
欧美一区二区在线观看视频|
97狠狠|
一区二区成人国产精品|
四虎永久影院|
久久亚洲精品中文字幕三区|
国产精品久久久久久搜索|
亚洲国产精品不卡毛片a在线|
国产精品成人在线|
亚洲福利午夜|
国产va免费精品观看精品|
日本激情视频一区二区三区|
伊人久久综合谁合综合久久|
日韩一区视频在线|
久久精品视频1|
99久久99久久久99精品齐
|
免费福利在线|
伊人久久综合谁合综合久久|
欧美精品福利|
亚洲精品小视频|
久久久网站亚洲第一|
久久99色|
日产国产精品久久久久久|
99视频都是精品热在线播放|
欧美亚洲日本视频|
一本色道久久综合|
精品视频在线免费播放|
久久精品www|
97人人模人人爽人人喊小说|
日韩欧美精品|
精品国产亚洲人成在线|
蜜桃精品在线|
久久99国产精品久久99小说|
国产日产欧产精品精品推荐在线|
中文字幕国产一区|
亚洲乱码一区二区三区在线观看|
热er99久久6国产精品免费|
亚洲欧美日韩在线观看播放|
欧美一级视频免费|
欧美福利二区|
热re99久久精品国产99热|
亚洲高清专区|
国产一区二区三区精品久久呦|
伊人免费视频网|
亚洲一区二区黄色|
97中文字幕在线观看|
久色福利|
亚洲成人激情在线|
亚洲欧美日韩在线中文字幕|
国产青青草视频|
国产精品久久久久免费a∨|
亚洲综合站|
久久综合成人|
亚洲一区二区三区四区视频|
久久久久久午夜精品|
久久久久香蕉|
亚洲欧美日韩中文字幕在线|
国产精品视频在|
日韩午夜伦|
99热这里都是国产精品|
日韩中文字幕在线有码视频网|
欧美一区视频在线|
久草精品视频在线播放|
色婷婷精品大全在线视频|
国产香蕉成人综合精品视频|
五月激情五月婷婷|
久久国内精品|
日韩欧美中|
99国产情在线视频|
男人天堂亚洲|
久久精品国产一区二区|
色亚洲影院|
七七久久综合|
久久99精品久久久久久久不卡|
91精品福利在线观看|
久久精品天天中文字幕人|
亚洲欧美日本一区|
99久久精品国产免费|
亚洲另类色图|
激情亚洲综合网|
欧美精品免费一区欧美久久优播|
九九精品九九|
国产极品视频|
中文字幕无线码一区|
久久久久国产免费|
91av中文字幕|
国产精品一区二区三区高清在线|
2019国产精品|
国产97视频在线|
久国产精品视频|
色综合久久综合网观看|
久久6免费视频|
成人精品一区二区www|
亚洲精品免费在线|
国产日韩欧美91|
狠狠综合久久久综合|
高清一区在线|
麻豆精品在线播放|
国产主播福利在线|
国产欧美日韩另类|
婷婷综合视频|
成人欧美日韩视频一区|
欧美精品久久久久久久免费观看|
久久久精品中文字幕|
99香蕉精品视频在线观看|
亚洲国产最新在线一区二区|
伊人黄色片|
亚洲欧洲国产成人综合一本|
国产日韩欧美一区二区|
欧美日韩视频在线|
日韩a无吗一区二区三区|
久久香蕉国产精品一区二区三|
日韩一区二区三区电影在线观看|
国产香蕉视频在线|
亚洲福利视频一区|
在线视频精品一区|
国产欧美视频综合二区|
亚洲伊人tv综合网色|
欧美激情中文字幕一区二区|
色一区二区|
99精品视频在线观看免费|
国产区久久|
日韩欧美一区二区三区四区
|
国产高清网站|
欧美日韩国产精品综合|
色婷婷亚洲综合|
玖玖玖免费观看视频|
欧美一区二区在线播放|
色综合色综合色综合色综合|
欧美操操网|
视频二区国产|
2021国产精品自产拍在线|
国产精品麻豆久久99|
欧美亚洲国产精品第一页|
国产综合久久久久久|
免费a视频|
亚洲日韩视频|
制服师生一区二区三区在线|
国产毛片在线看|
成人精品一区二区三区中文字幕|
亚洲欧美经典|
亚洲欧美日韩在线香蕉|
久久综合一|
男人的天堂a在线|
伊人久久大香线|
国产成人91青青草原精品|
久久97久久97精品免视看|
欧美人成在线观看|
亚洲欧美一二三区|
欧美日韩在线不卡|
中文字幕在线永久|
久久久精品免费国产四虎|
免费一区在线观看|
日韩一区二区三|
欧美精品在线免费观看|
亚洲一区二区三区视频|
欧美日韩三|
亚洲成人手机在线观看|
九九这里只有精品视频|
国产成人精品在线观看|
日本中文一二区有码在线观看|
色综合久久六月婷婷中文字幕|
狠狠干精品|
久久99久久精品毛片免费观看|
91小视频在线播放|
九九精品久久久久久噜噜|
国产精品视频在|
国产精品香蕉在线观看不卡|
久久www免费人成_看|
99ri国产在线观看|
国产97公开成人免费视频|
亚洲精品中文字幕不卡在线|
伊人宗合网|
亚洲国产天堂久久综合网站|
亚洲午夜精品一级在线播放放|
在线观看网站人成亚洲小说|
中文字幕在线二区|
久久久精品一区二区三区|
亚洲不卡视频在线|
欧美成人精品久久精品|
99久久精品国产国产毛片|