專利名稱：用作抗腫瘤劑的4－氨基－2(5h)－呋喃酮和4－氨基－2(5h)－噻吩酮的脲基和硫脲基衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有顯著的抗腫瘤活性、尤其是抗結腸癌活性的4-氨基-2(5H)-呋喃酮和4-氨基-2(5H)-噻吩酮的脲基和硫脲基衍生物。
背景技術：
在工業化國家中，結腸直腸癌是其中一種最常見的腫瘤，在全球范圍內，每年大約會新發生421000例結腸直腸癌，在致死方面，其僅次于肺癌和乳腺癌。通過手術可治愈的患者所占比例僅約為45-50％，其它患者可用完全治愈率不超過5％的聯合化療法進行治療。
結腸直腸癌通常很難治，或者對可采用的化療法的反應性很差，能對該腫瘤提供一些抵抗反應的唯一治療劑是5-氟尿嘧啶。
迄今為止，基本上基于5-FU的第一次聯合化療失敗后，沒有任何可替代的療法。
盡管有許多新的研究活性劑正在進行抗結腸直腸癌的預臨床和臨床試驗，但是通常據信，只有具有創新結構和可能的新作用機制的化合物才可能成功地抗該高度難治滯后型(hystotype)腫瘤。
因此，尋找能治療結腸直腸癌的新活性藥物仍然代表著腫瘤學中一種最令人感興趣和最具吸引力的領域。
我們已經發現了一類新化合物，即4-脲基-2(5H)-呋喃酮、4-硫脲基-2(5H)-呋喃酮、4-脲基-2(5H)-噻吩酮和4-硫脲基-2(5H)-噻吩酮，這類化合物具有顯著的抗腫瘤活性、尤其是抗結腸癌活性。
具有活性的苯脲基呋喃酮已經作為脫葉劑描述過(Reissue的US27894)、作為除莠劑描述過(JP 63-174983)、或作為中間體在《日本化學會通報》(Bull.Chem.Soc.Jpn.)第60卷，2139ff中描述過。然而，在這些文獻中沒有報道任何藥理活性、尤其是抗腫瘤活性。只有DE-A-2516555描述了具有抗高血壓活性的1-叔烷基-3-(取代的呋喃基)脲衍生物。
發明描述本發明的目的是用作藥物、尤其是抗腫瘤劑的通式(I)化合物、其純立體異構體或立體異構體的混合物、以及其與可藥用酸或堿成的鹽
其中-A是氧或硫；-X是氧或硫；-R1和R2獨立地為氫或具有1-6個碳原子的烷基；-R選自(C1-C10)烷基，(C3-C7)環烷基，萘基，苯基，被1-3個選自(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)羥基烷基、(C1-C4)烷基；氯、溴、碘或氟；(C1-C4)全氟烷基；羥基；(C1-C4)烷氧基；氨基；一(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基；氨基磺酰基；(C1-C4)烷基磺酰氨基；苯基磺酰氨基或甲苯基磺酰氨基；羧基；(C1-C4)烷氧基羰基；氨基羰基或(C1-C4)烷基氨基羰基；甲醛基；(C1-C4)烷基羰基；硝基；苯硫基；氰基甲基的基團取代的苯基，和任選地取代的苯氧基或任選地取代的苯基(C1-C4)烷基，或者R是含有1-3個選自氧、硫和氮的雜原子的5元或6元芳香或非芳香雜環，所述雜環可任選地苯并稠合，條件是，當A是氧且X是氧時，則R不是(C1-C10)烷基。
當R是雜環時，其優選選自吡啶、吡咯、噻唑、噻吩、呋喃、咪唑、吡嗪、嘧啶、喹啉、異喹啉、吲哚、3，4-亞甲基二氧苯基、哌嗪、哌啶、嗎啉和吡咯烷。
其中R是未取代苯基或(C1-C10)烷基且X是氧的通式(I)化合物是已知的(US-Re 27894；JP 63-174983；DE-A-2516555和《日本化學會通報》(Bull.Chem.Soc.Jpn.)第60卷，2139ff)。因此，本發明的另一目的是式(I)新化合物，條件是，當X是氧時，則R不是未取代苯基或(C1-C10)烷基。
優選的式(I)化合物是其中X是氧、R1和R2是氫且R是取代苯基的化合物。
特別優選的式(I)化合物是-4-[N-(4-氯苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；-4-[N-(4-乙基-3-氯苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮。
本發明的另一目的是提供制備式(I)化合物的方法。
本發明的另一目的是含有與可藥用賦形劑混合在一起的有效量的一種或多種式(I)化合物的藥物制劑。
本發明化合物的制備其中A是氧的式(I)化合物可如US-Re 27894(該文獻引入本發明以作參考)所述，通過將式(II)溴乙酰乙酸酯或氯乙酰乙酸酯
其中R1和R2的定義同上，Hal是溴或氯，且Y是低級烷基，與式(III)脲或硫脲優選在溶劑中、于室溫-所用溶劑的沸點溫度下反應制得
其中R和X的定義同上。
式(II)和式(III)中間體大部分是市售和廣為所知的產品，其制備方法也描述在US-Re 27894中。
一種供替換的方法包括，如JP 63-174983(該文獻引入本發明以作參考)所述，將式(IV)4-氨基-2(5H)呋喃酮
其中A是氧或硫，且R1和R2的定義同上，與式(V)異氰酸酯或異硫氰酸酯反應R-N＝C＝X (V)該反應包括形成式(IV)中間體的鈉鹽(通過與氫化鈉在40-50℃反應)，然后與式(V)化合物在大約50℃發生縮合反應。在第一步中，也可以在0℃-100℃使用不同強堿，這可能是有利的。也可以供替換的方法是，將式(IV)中間體分別與1，1’-羰基二咪唑或1，1’-硫代羰基二咪唑反應，然后與式(VI)R-NH2胺反應。
另一供替換的方法是，將式(VII)化合物
其中A是氧或硫，且R1和R2的定義同上，與式(III)脲或硫脲在溶液中于回流狀態下反應，或者在50-150℃溫度下、優選在80-120℃溫度下不使用溶劑進行反應，如果需要獲得澄清熔化物，可加入少量高沸點溶劑，例如甲苯、二甲苯、二氧雜環己烷、二甲基甲酰胺、硝基甲烷或正丁醇。
《日本化學會通報》(Bull.Chem.Soc.Jpn.)，60，2139-50(1987)中描述了式(IV)4-氨基呋喃酮的合成，該文獻引入本發明以作參考。當R1和R2皆為氫時，式(IV)化合物可通過將相應的式(VII)化合物與乙酸銨熔融而制得。
式(V)和(VI)化合物是市售和已知化合物，其可依據作為化學工作者普通常識的一部分的方法制得。
式(VII)化合物可通過將式(II)鹵代乙酰乙酸酯在溶劑中加熱而制得。
本發明化合物的生物活性測試本發明化合物抗三種人結腸腫瘤細胞系(HT 29、HCT 116和LoVo)的活性。將所述細胞與測試化合物培養144小時后，采用MTT分析來評價細胞毒性(Mosman，T.“細胞生長和存活的快速比色測定應用于增殖和細胞毒性分析”；《免疫學方法雜志》(J.Immunol.Methods)，(1983)，65，66；Green，L.M.，“細胞生存能力的快速比色測定應用于細胞毒性和生長抑制淋巴因子的定量分析”，《免疫學方法雜志》(J.Immunol.Methods)，(1984)，70，257-268)。結果以IC50(Tg/ml)表示，其表示導致50％細胞總數死亡的測試化合物的濃度。
本發明兩個代表性化合物的數據如表I所示。表I-本發明化合物抗人結腸腫瘤細胞系HT 29、HCT 116和LoVo的細胞毒性活性。
從上表中數據可看出，本發明化合物具有顯著的抗結腸癌的活性。
本發明化合物的給藥劑量可以是0.01mg-0.4g/千克體重/天。為獲得最佳結果，優選的給藥劑量是約1mg-約50mg/千克體重/天，采用單劑量形式給藥，以在24小時內將約70mg-約3.5g活性化合物對體重約為70kg的患者給藥。可調節該給藥劑量方案以獲得最佳治療效果。例如，可根據患者的治療情況來確定給藥劑量。本發明活性化合物可通過口服、靜脈內、肌內或皮下途徑給藥。
本發明藥物組合物含有與可藥用賦形劑混合在一起的治療有效量的至少一種本發明化合物。
口服組合物通常含有惰性稀釋劑或可食用載體。可將口服組合物裝入明膠膠囊或壓制成片。其它口服給藥劑型有膠囊、丸劑、酏劑、混懸劑或糖漿劑。
片劑、丸劑、膠囊和類似組合物可含有下述組分(除了本發明活性化合物以外)粘合劑，例如微晶纖維素、西黃蓍膠或明膠；賦形劑，例如淀粉或乳糖；崩解劑，例如藻酸、primogel、玉米淀粉等；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；流化劑，例如膠體二氧化硅；甜味劑，例如蔗糖或糖精，調味劑例如薄荷香料、水楊酸甲酯或橙香料。當本發明組合物是膠囊劑型時，其還可以含有液態載體，例如飽和油。其它組合物可含有各種改變其物理形態的材料，例如包衣劑(給片劑和丸劑包衣)如糖或蟲膠。用于制備本發明組合物的材料應當是藥用純的，并且在其用量情況下應當沒有毒性。為了制備非胃腸道給藥組合物，活性組分可包含在溶液或懸浮液中，所述溶液或懸浮液還可以包含下述組分無菌稀釋劑，例如注射用水、鹽水、油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑，例如苯甲醇；抗氧化劑，例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯和劑，例如乙二胺四乙酸；緩沖劑，例如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽，和調節溶液張力的試劑，例如氯化鈉或葡萄糖。可將非胃腸道給藥制劑裝在安瓿、一次性注射器、玻璃或塑料小瓶中。
下述實施例進一步闡明了本發明。實施例1-4-[N-(苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮將N-苯基脲(1.36g)和2，4(3H，5H)-呋喃二酮(0.5g)在1ml乙醇中的混合物回流8小時，過濾收集析出的產物，用二氧雜環己烷重結晶后，得到了0.38g產物，熔點為238-239℃。TLC(硅膠，洗脫劑是二氯甲烷/甲醇9∶1，在254nm進行UV檢測)在Rf＝0.44處有單點。元素分析(％計算值/實測值)C 60.55/59.46；H 4.62/4.67；N12.84/12.96。實施例2-4-[N-(4-氯苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮將4-氯乙酰乙酸乙酯(1.63ml)加到4-氯苯基脲(2g)在二氧雜環己烷(4ml)中的磁攪拌懸浮液中，將該懸浮液加熱回流2小時，然后在室溫下放置過夜。過濾收集生成的淡黃灰色沉淀，依次用母液、甲醇(2×1ml)和乙醚(2ml)洗滌。于40℃真空干燥過夜后，獲得了1.34g粗產物。將該粗產物在20ml二氧雜環己烷中于回流狀態下懸浮45分鐘，然后將該懸浮液冷卻至室溫，過濾收集固體，依次用二氧雜環己烷(1ml)和乙醚(2ml)洗滌。于40℃真空干燥過夜后，獲得了1.1g仍含有一些雜質的產物。
將該產物溶解在熱的二甲基甲酰胺(2.2ml)中，當獲得了完全溶液時，除去加熱浴，產物在短時間內再沉淀了出來。當該懸浮液達到室溫時，加入11.2ml丙酮，攪拌2小時后，將固體過濾收集，首先用母液洗滌，然后用丙酮(2×3ml)洗滌。于40℃真空干燥過夜后，獲得了0.73g黃白色產物，熔點＞254-256℃。TLC(硅膠，洗脫劑是二氯甲烷/甲醇9∶1，在254nm進行UV檢測)在Rf＝0.39處有單點。元素分析(％計算值/實測值)C 52.29/52.05；H 3.59/3.60；N11.09/10.99；Cl 14.03/14.05。實施例3-4-[N-(4-乙基-3-氯苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮將4-氯乙酰乙酸乙酯(2.4ml)加到3-氯-4-乙基苯基脲(3.43g)在17ml二氧雜環己烷中的磁攪拌懸浮液中，將得到的深色溶液加熱回流2小時。然后將反應混合物在室溫下放置過夜，過濾收集生成的沉淀，依次用母液、二氧雜環己烷(2×2ml)和乙醚(2×2ml)洗滌。于40℃真空干燥過夜后，獲得了0.88g粗產物。
將該粗產物在10毫升1N的碳酸氫鉀溶液中懸浮30分鐘，然后過濾收集，于40℃真空干燥后，獲得了0.7g剩余物，將其在100℃溶解在二甲基甲酰胺(1.1ml)中。冷卻至室溫后，獲得了濃厚的沉淀，將該沉淀物用11ml乙醚稀釋。攪拌4小時后，過濾收集該白色固體，于80℃真空干燥過夜，獲得了0.49g純產物，熔點為162-164℃。TLC(硅膠，洗脫劑是二氯甲烷/甲醇89∶11，在254nm進行UV檢測)在Rf＝0.45處有單點。元素分析(％計算值/實測值)C 55.62/55.36；H 4.67/4.68；N9.98/9.87；Cl 12.63/12.83。
用實施例3的方法制得了下述化合物。
產物的特征是用質譜法(大氣壓化學電離(APCI))和薄層色譜法(tlc)描述的，薄層色譜法使用的是硅膠，洗脫劑是LAE(己烷/丙酮/乙酸60∶40∶1)或MAE(二氯甲烷/丙酮/乙酸80∶20∶3)。a)1-[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]-3-(5-氧代-2，5-二氫呋喃-3-基)脲MS(APCI)[M+1]＝309，[M-CO2+H]＝265tlcMAE，Rf＝0.53b)1-(2-乙基苯基)-3-(5-氧代-2，5-二氫呋喃-3-基)脲MS(APCI)[M+1]＝247，[M-CO2+H]＝203tlcMAE，Rf＝0.48c)1-(2，3-二甲基苯基)-3-(5-氧代-2，5-二氫呋喃-3-基)脲MS(APCI)[M+1]＝247，[M-CO2+H]＝203tlcMAE，Rf＝0.4d)1-(2，4-二甲基苯基)-3-(5-氧代-2，5-二氫呋喃-3-基)脲MS(APCI)[M+1]＝247，[M-CO2+H]＝203tlcMAE，Rf＝0.36e)1-(4-乙氧基苯基)-3-(5-氧代-2，5-二氫呋喃-3-基)脲MS(APCI)[M+1]＝263，[M-CO2+H]＝219tlcMAE，Rf＝0.18f)1-(4-氟芐基)-3-(5-氧代-2，5-二氫呋喃-3-基)脲MS(APCI)[M+1]＝251，[M-CO2+H]＝207tlcMAE，Rf＝0.13g)1-(5-氧代-2，5-二氫呋喃-3-基)-3-對甲苯基脲MS(APCI)[M+1]＝233，[M-CO2+H]＝189tlcMAE，Rf＝0.23h)1-(5-氧代-2，5-二氫呋喃-3-基)-3-間甲苯基脲MS(APCI)[M+1]＝233，[M-CO2+H]＝189tlcMAE，Rf＝0.23i)1-環己基-3-(5-氧代-2，5-二氫呋喃-3-基)脲MS(APCI)[M+1]＝225，[M-CO2+H]＝181tlcMAE，Rf＝0.45j)1-(4-溴苯基)-3-(5-氧代-2，5-二氫呋喃-3-基)脲MS(APCI)[M+1]＝297，[M-CO2+H]＝253tlcMAE，Rf＝0.36k)1-(2-氟苯基)-3-(5-氧代-2，5-二氫呋喃-3-基)脲MS(APCI)[M+1]＝237，[M-CO2+H]＝193tlcMAE，Rf＝0.54l)1-(5-氯-2-甲基苯基)-3-(5-氧代-2，5-二氫呋喃-3-基)脲MS(APCI)[M+1]＝267，[M-CO2+H]＝223tlcMAE，Rf＝0.39m)1-(3-氯芐基)-3-(5-氧代-2，5-二氫呋喃-3-基)脲MS(APCI)[M+1]＝267，[M-CO2+H]＝223tlcMAE，Rf＝0.54n)1-(4-氯苯基)-3-(5-氧代-2，5-二氫呋喃-3-基)脲MS(APCI)[M+1]＝253，[M-CO2+H]＝209tlcMAE，Rf＝0.4實施例4-4-[3-(5-氧代-2，5-二氫呋喃-3-基)脲基]苯甲酸將180mg 4-羧基苯基脲、250mg特窗酸和0.2ml硝基甲烷的混合物加熱至120℃。在120℃加熱1小時后，將該熔融混合物冷卻至室溫。將乙酸乙酯和水加到該混合物中。分離有機相，用碳酸氫鹽水溶液和水洗滌，干燥并蒸發。用乙酸乙酯和乙醚研制殘余物，獲得了131mg(51％)該標題產物。Tlc(硅膠，異丙醇/乙酸丁酯/水10∶6∶2)Rf＝0.62MS(APCI)[M+1]＝263，[M-CO2+1]＝219實施例5用實施例4的方法制得了下述化合物。
產物的特征是用質譜法(大氣壓化學電離(APCI))和薄層色譜法(tlc)描述的，薄層色譜法使用的是硅膠，洗脫劑是LAE(己烷/丙酮/乙酸60∶40∶1)、MAE(二氯甲烷/丙酮/乙酸80∶20∶3)或IBW(異丙醇/乙酸丁酯/水10∶6∶2)。a)1-(3-氯-2-甲基苯基)-3-(5-氧代-2，5-二氫呋喃-3-基)脲MS(APCI)[M+1]＝267，[M-CO2+H]＝223tlcMAE，Rf＝0.38b)1-(5-氧代-2，5-二氫呋喃-3-基)-3-(3-三氟甲基苯基)脲MS(APCI)[M+1]＝287，[M-CO2+H]＝243tlcMAE，Rf＝0.34c)1-(3-溴苯基)-3-(5-氧代-2，5-二氫呋喃-3-基)脲MS(APCI)[M+1]＝297，[M-CO2+H]＝253tlcLAE，Rf＝0.27d)1-(2-溴苯基)-3-(5-氧代-2，5-二氫呋喃-3-基)脲MS(APCI)[M+1]＝297，[M-CO2+H]＝253tlcLAE，Rf＝0.6e)1-芐基-3-(5-氧代-2，5-二氫呋喃-3-基)脲MS(APCI)[M+1]＝233，[M-CO2+H]＝189tlcMAE，Rf＝0.16f)1-(5-氧代-2，5-二氫呋喃-3-基)-3-鄰甲苯基脲MS(APCI)[M+1]＝233，[M-CO2+H]＝189tlcMAE，Rf＝0.28g)1-(3-甲氧基苯基)-3-(5-氧代-2，5-二氫呋喃-3-基)脲MS(APCI)[M+1]＝249，[M-CO2+H]＝205tlcMAE，Rf＝0.16h)1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(5-氧代-2，5-二氫呋喃-3-基)脲MS(APCI)[M+1]＝267，[M-CO2+H]＝223tlcMAE，Rf＝0.3i)1-(2，3-二氯苯基)-3-(5-氧代-2，5-二氫呋喃-3-基)脲MS(APCI)[M+1]＝288，[M-CO2+H]＝244tlcMAE，Rf＝0.4j)1-(3-氯苯基)-3-(5-氧代-2，5-二氫呋喃-3-基)脲MS(APCI)[M+1]＝253，[M-CO2+H]＝209tlcMAE，Rf＝0.24k)1-萘-1-基-3-(5-氧代-2，5-二氫呋喃-3-基)脲MS(APCI)[M+1]＝269，[M-CO2+H]＝225tlcMAE，Rf＝0.34l)1-[4-(3-氯-5三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯基]-3-(5-氧代-2，5-二氫呋喃-3-基)脲MS(APCI)[M+1]＝414，[M-CO2+H]＝370tlcLAE，Rf＝0.28m)1-(3，4-二氯苯基)-3-(5-氧代-2，5-二氫呋喃-3-基)脲MS(APCI)[M+1]＝287，[M-CO2+H]＝243tlcMAE，Rf＝0.32n)1-(4-乙酰基苯基)-3-(5-氧代-2，5-二氫呋喃-3-基)脲MS(APCI)[M+1]＝261，[M-CO2+H]＝217tlcIBW，Rf＝0.61o)1-(3-乙酰基苯基)-3-(5-氧代-2，5-二氫呋喃-3-基)脲MS(APCI)[M+1]＝261，[M-CO2+H]＝217tlcMAE，Rf＝0.68實施例6依據前述實施例中描述的方法制得了下述呋喃酮衍生物a)4-[N-(4-氟苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；b)4-[N-(4-氯-3-乙基苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；c)4-[N-(4-叔丁基-3-氟苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；d)4-[N-(4-羥基苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；e)4-[N-(4-氨基苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；f)4-[N-(4-二乙基氨基苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；g)4-[N-(3-羧基苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；h)4-[N-(3-甲氧基羰基苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；i)4-[N-(3-乙酰基-4-氟苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；j)4-[N-(4-氨基磺酰基苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；k)4-[N-(4-甲磺酰氨基苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；l)4-[N-(4-甲苯磺酰氨基苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；m)4-[N-(2，4-二氟苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；n)4-[N-(4-乙基-2-氯苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；o)4-[N-(異丙基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；p)4-[N-(叔丁基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；q)4-[N-(辛基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；r)4-[N-(環丙基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；s)4-[N-(環己基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；t)4-[N-(2-吡啶基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；u)4-[N-(1-異喹啉基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；v)4-[N-(3-喹啉基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；w)4-[N-(3-吲哚基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；x)4-[N-(2-噻吩基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；y)4-[N-(2-吡咯烷基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；z)4-[N-(2-呋喃基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；aa)4-[N-(2-咪唑基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；bb)4-[N-(2-吡咯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；cc)4-[N-(4-乙基-3-氯苯基)氨基羰基氨基]-3-甲基-2(5H)-呋喃酮；dd)4-[N-(4-乙基-3-氯苯基)氨基羰基氨基]-3，5-二甲基-2(5H)-呋喃酮；ee)4-[N-(4-乙基-3-氯苯基)氨基羰基氨基]-5-甲基-2(5H)-呋喃酮；ff)4-[N-(4-氯苯基)氨基羰基氨基]-3-乙基-2(5H)-呋喃酮；gg)4-[N-(4-氯苯基)氨基羰基氨基]-5-丙基-2(5H)-呋喃酮；hh)4-[N-(4-乙基-3-氯苯基)氨基硫代羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；ii)4-[N-(4-氯苯基)氨基硫代羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；jj)4-[N-(4-氟苯基)氨基硫代羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；kk)4-[N-(4-氯-3-乙基苯基)氨基硫代羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；ll)4-[N-(4-叔丁基-3-氟苯基)氨基硫代羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；mm)4-[N-(4-羥基苯基)氨基硫代羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；nn)4-[N-(叔丁基)氨基硫代羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；oo)4-[N-(辛基)氨基硫代羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；pp)4-[N-(環丙基)氨基硫代羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；qq)4-[N-(環己基)氨基硫代羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；rr)4-[N-(2-吡啶基)氨基硫代羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；ss)4-[N-(1-異喹啉基)氨基硫代羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；tt)4-[N-(3-喹啉基)氨基硫代羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；uu)4-[N-(3-吲哚基)氨基硫代羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；vv)4-[N-(2-噻吩基)氨基硫代羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮。實施例7-4-(4’-氰基甲基苯基脲基)-2(5H)-呋喃酮在裝配有迪安-斯達克裝置的燒瓶內，將N-(4-氰基甲基)苯基脲(240mg)和特窗酸(140mg)在甲苯(3ml)中的混合物加熱回流1小時。冷卻至室溫后，將固體過濾出，并在沸騰的無水乙醇(5ml)中懸浮30分鐘。
在20℃保持2小時后，將固體過濾收集，用甲醇(5ml)重結晶，獲得了190mg產物。
熔點 239℃元素分析實測值％(計算值％)C 60.56(60.7)；H 4.28(4.31)；N 16.22(16.33).
1H-NMR(DMSO-d6；δ) 3.9(s，2H)，5.1(s，2H)；5.6(s，1H)；7.4(dd，4H)；9.2(s，1H)；9.8(s，1H)實施例8-4-(3’，4’，5’-三甲氧基苯基脲基)-2(5H)-呋喃酮將3，4，5-三甲氧基苯基脲基(400mg)和4-氯乙酰乙酸乙酯(350mg)在二氧雜環己烷(0.8ml)中的混合物加熱回流4小時。在25℃保持1小時后，過濾收集生成的沉淀，用甲醇(3ml)重結晶，獲得了210mg產物。
熔點210-212℃(分解溫度)元素分析實測值％(計算值％C14H16O6N2x0.5H2O) C 52.91(52.99)，H 5.43(5.40)；N 8.83(8.74).
1H-NMR(DMSO-d6；δ) 3.6(s，3H)；3.75(s，6H)；5.1(s，2H)，5.55(s，1H)，6.7(s，2H)；9.1(s，1H)；9.8(s，1H).實施例9-4-[N-(4-乙基-3-氯苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮在裝配有迪安-斯達克裝置的燒瓶內，將3-氯-4-乙基苯基脲(338mg)懸浮在甲苯(4ml)中，然后加入4-羥基-2-(5H)噻吩酮和催化量的對甲苯磺酸(3mg)。把所得混合物回流約3小時，然后在60℃冷卻，過濾沉淀出的固體。
通過柱色譜法(SiO2，洗脫劑是CH2Cl2/AcOEt 1∶1)純化獲得的粗產物，得到了純4-(3’-氯-4’-乙基苯基脲基)-(5H)-2-噻吩酮(98mg)。
熔點 244-245℃元素分析實測值％(計算值％)C 52.3(52.61)；H 4.39(4.42)；N 9.29(9.44)；Cl 11.74(11.95)；S 10.87(10.80)1H-NMR(DMSO-d6；δ) 1.1(t，3H，CH3-)；2.65(q，2H，CH2-Ph)；4.4(s，2H，CH2-S)；6.3(s，1H，＝CH-CO)；7.25(bs，2H，Ph)；7.65(bs，1H，Ph)；9.15(s，1H，NH-Ph)；9.75(s，1H，NH-C＝)以類似方法制得了下述化合物a)4-[(苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮熔點 216-219℃元素分析實測值％(計算值％)C 57.3(56.39)；H 4.29(4.30)；N 10.93(11.96)；S 14.47(13.69)1H-NMR(DMSO-d6；δ) 4.3(s，2H，CH2-S)；6.3(s，1H，＝CH-CO)；7.05(t，1H，Ph)；7.3(t，2H，Ph)；7.4(d，2H，Ph)；9.05(s，1H，NH-Ph)；9.7(s，1H，NH-C＝)b)4-[(4-氯苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮熔點 258-260℃元素分析實測值％(計算值％)C 49.09(49.17)；H 3.25(3.38)；N 10.4(10.42)；Cl 13.2(13.19)；S 11.87(11.93)1H-NMR(DMSO-d6；？) 4.3(s，2H，CH2-S)；6.3(s，1H，＝CH-CO)；7.4(dd，4H，Ph)；9.2(s，1H，NH-Ph)；9.7(s，1H，NH-C＝)實施例10依據前述實施例中描述的方法制得了下述噻吩酮衍生物a)4-[N-(4-氟苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；b)4-[N-(4-溴苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；c)4-[N-(4-氯-3-乙基苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；d)4-[N-(4-甲基苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；e)4-[N-(3-氯苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；f)4-[N-(3-溴苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；g)4-[N-(3-三氟甲基苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；h)4-[N-(3-甲氧基苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；i)4-[N-(3-羧基苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；j)4-[N-(3-氯-4-甲基苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；k)4-[N-(3，4-二氯苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；l)4-[N-(3-氯-4-三氟甲基苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；m)4-[N-(2-溴苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；n)4-[N-(2-甲基苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；o)4-[N-(4-氨基磺酰基苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；p)4-[N-(4-甲磺酰氨基苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；q)4-[N-(4-甲苯磺酰氨基苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；r)4-[N-(2-氟苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；s)4-[N-(2，4-二氟苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；t)4-[N-(4-乙基-2-氯苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；u)4-[N-(異丙基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；v)4-[N-(環丙基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；w)4-[N-(2-吡啶基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；x)4-[N-(1-異喹啉基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；y)4-[N-(3-喹啉基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；z)4-[N-(3-吲哚基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；aa)4-[N-(2-噻吩基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；bb)4-[N-(2-吡咯烷基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；cc)4-[N-(2-呋喃基)氨基羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；dd)4-[N-(4-乙基-3-氯苯基)氨基羰基氨基]-3-甲基-2(5H)-噻吩酮；ee)4-[N-(4-乙基-3-氯苯基)氨基羰基氨基]-3，5-二甲基-2(5H)-噻吩酮；ff)4-[N-(4-乙基-3-氯苯基)氨基羰基氨基]-5-甲基-2(5H)-噻吩酮；gg)4-[N-(4-氯苯基)氨基羰基氨基]-3-乙基-2(5H)-噻吩酮；hh)4-[N-(4-氯苯基)氨基羰基氨基]-5-丙基-2(5H)-噻吩酮；ii)4-[N-(4-乙基-3-氯苯基)氨基硫代羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；jj)4-[N-(4-氯苯基)氨基硫代羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；kk)4-[N-(4-氟苯基)氨基硫代羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；ll)4-[N-(4-氯-3-乙基苯基)氨基硫代羰基氨基]-2(5H)-噻吩酮；
權利要求
1.用作藥物的通式(I)化合物、其純立體異構體或其混合物、以及其與可藥用酸或堿成的鹽
其中-A是氧或硫；-X是氧或硫；-R1和R2獨立地為氫或具有1-6個碳原子的烷基；-R選自(C1-C10)烷基，(C3-C7)環烷基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)烷基亞磺酰基，(C1-C4)烷基磺酰基，(C1-C4)羥基烷基，萘基，苯基，被1-3個選自(C1-C4)烷基；氯、溴、碘或氟；(C1-C4)全氟烷基；羥基；(C1-C4)烷氧基；氨基；一(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基；氨基磺酰基；(C1-C4)烷基磺酰氨基；苯基磺酰氨基或甲苯基磺酰氨基；羧基；(C1-C4)烷氧基羰基；氨基羰基或(C1-C4)烷基氨基羰基；甲醛基；(C1-C4)烷基羰基；硝基；苯硫基；氰基甲基的基團取代的苯基，和任選地取代的苯氧基或任選地取代的苯基(C1-C4)烷基，或者R是含有1-3個選自氧、硫和氮的雜原子的5元或6元芳香或非芳香雜環，所述雜環可選擇性地苯并稠合，條件是，當A是氧且X是氧時，則R不是(C1-C10)烷基。
2.用作抗腫瘤劑的權利要求1的化合物。
3.通式(I)化合物、其純立體異構體或其混合物、以及其與可藥用酸或堿成的鹽
其中-A是氧或硫；-X是氧或硫；-R1和R2獨立地為氫或具有1-6個碳原子的烷基；-R選自(C1-C10)烷基，(C3-C7)環烷基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)烷基亞磺酰基，(C1-C4)烷基磺酰基，(C1-C4)羥基烷基，萘基，苯基，被1-3個選自(C1-C4)烷基；氯、溴、碘或氟；(C1-C4)全氟烷基；羥基；(C1-C4)烷氧基；氨基；一(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基；氨基磺酰基；(C1-C4)烷基磺酰氨基；苯基磺酰氨基或甲苯基磺酰氨基；羧基；(C1-C4)烷氧基羰基；氨基羰基或(C1-C4)烷基氨基羰基；甲醛基；(C1-C4)烷基羰基；硝基；苯硫基；氰基甲基的基團取代的苯基，和任選地取代的苯氧基或任選地取代的苯基(C1-C4)烷基，或者R是含有1-3個選自氧、硫和氮的雜原子的5元或6元芳香或非芳香雜環，所述雜環可選擇性地苯并稠合，條件是，當A是氧且X是氧時，則R不是未取代的苯基或(C1-C10)烷基。
4.權利要求3的化合物，其中X是氧，R1和R2是氫，且R是取代的苯基。
5.權利要求4的化合物，其中所述化合物是-4-[N-(4-氯苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮；-4-[N-(4-乙基-3-氯苯基)氨基羰基氨基]-2(5H)-呋喃酮。
6.含有與可藥用賦形劑混合在一起的藥物有效量的一種或多種如權利要求1所述的式(I)化合物的藥物組合物。
7.如權利要求1所述的式(I)化合物在制備具有抗腫瘤活性的藥物中的應用。
8.制備如權利要求1-5所述的化合物的方法，包括將式(VII)化合物
其中A是氧或硫，且R1和R2的定義同上，與脲或硫脲的式(III)化合物在溶劑中于回流狀態下反應
其中R和X的定義同上。
全文摘要
本發明的目的是用作藥物、尤其是抗腫瘤劑的通式(Ⅰ)化合物、其純立體異構體或其混合物、以及其與可藥用酸或堿成的鹽,其中A是氧或硫;X是氧或硫;R1和R2獨立地為氫或具有1—6個碳原子的烷基;R選自烷基、環烷基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、羥基烷基、萘基、未取代的苯基或取代的苯基;或者R是含有1—3個選自氧、硫和氮的雜原子的5元或6元芳香或非芳香雜環,所述雜環可選擇性地苯并稠合。
文檔編號A61K31/404GK1278256SQ98810803
公開日2000年12月27日 申請日期1998年9月1日 優先權日1997年9月5日
發明者E·門塔, N·佩斯卡利, M·康蒂, G·茲默曼 申請人:羅赫診斷器材股份有限公司