專利名稱：：依普沙坦精氨酰電荷中和復合體及其制備過程和制劑的制作方法
技術領域：
：本發明領域本發明涉及藥用活性化合物、其制備過程、含該化合物的組合物以及將該化合物用于治療動物，尤其是人類的某些疾病狀態。更具體的是，本發明涉及(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸或其鹽形式，尤其是甲磺酸鹽，和L-精氨酸的電荷中和復合體。最特別的是，本發明涉及1∶1至1∶3摩爾的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸或其單甲磺酸鹽和L-精氨酸的電荷中和復合體(本文稱為(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸精氨酰電荷中和復合體或依普沙坦(eprosartan)精氨酰電荷中和復合體)，制備所述電荷中和復合體的濕粒加工過程，含該電荷中和復合體的組合物，和采用(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸精氨酰電荷中和復合體阻斷血管緊張素II(AII)受體并治療高血壓、充血性心力衰竭和腎衰竭的方法。本發明背景(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸已知名稱為依普沙坦，而其甲硫酸鹽(methanesulfate)的已知名稱為甲磺酰基依普沙坦。依普沙坦和甲磺酰基依普沙坦是1993年2月9日發布的美國專利號5185351(’351專利)的主題。該專利在實施例41中公開了無水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸鹽的制備過程。此外，’351專利還公開了制備(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸鹽的常規技術，而實施例108-111特別詳述了某些制劑的制備。權利要求書稱該化合物具有阻斷血管緊張素II受體的作用并有益于治療高血壓、充血型心力衰竭和腎衰竭。人類臨床研究表明(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸鹽是安全的，并且能很好地耐受甚至高達每天800mg的劑量。達到最大濃度的時間在禁食狀態下是1-2.5小時，而在進食狀態下是2.5-4小時。(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸鹽表現出的平均的絕對生物利用度約為13％。驚奇的是，已經發現，與其一甲磺酸鹽相比，(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸或其一甲磺酸鹽的精氨酸電荷中和復合體的親油性增加，溶解特性更佳并且對體外免結腸的通透性增加。這對于(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸或其一甲磺酸鹽制劑應用于治療非常重要。本發明概述本發明提供新的L-精氨酸和(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸或其一甲磺酸鹽的電荷中和復合體的藥用組合物以治療那些適應癥為阻斷血管緊張素II受體的疾病，例如治療高血壓、充血型心力衰竭及腎衰竭。本發明還提供在L-精氨酸存在下，以水和無水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸鹽濕法制粒的過程中制備(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸精氨酰電荷中和復合體的方法。圖示簡述圖1和2分別表示無水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸、其一甲磺酸鹽和L-精氨酸的差示掃描量熱(DSC)溫譜圖和粉末X-光衍射(XRD)圖譜。無水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸[稱為依普沙坦兩性離子]約在269℃顯示出熔化吸熱單峰(singlethermalevent)，隨后藥物分解[圖1(a)]。無水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸鹽[稱為甲磺酰基依普沙坦或其甲磺酸鹽]約在251℃顯示出熔化吸熱單峰，隨后藥物分解[圖1(b)]。在其熱重量分析法中未見顯著的熔化前的重量減少，提示所述化合物不含顯著量的表面吸附水分和/或殘留的溶劑。L-精氨酸(樣品不是100％的L型異構體)在246℃出現熔化，隨后此鹽劇烈降解。還觀察到約在223℃的少量吸熱，其代表精氨酸異構體的熔化[圖1(c)]。粉末的X-光衍射圖譜[圖2]表明兩性離子特征性衍射線的對應的2θ值為6.5、7.25、16.6、21.8、22.7和27度[圖2(a)]而其甲磺酸鹽的對應2θ值為7、14、18.9、22.2和29度[圖2(b)]。L-精氨酸的特征性X-光衍射峰(2θ值)在18、18.7、19.2、22.8和27.2°[圖2(c)]。1∶1摩爾或1∶2摩爾的精氨酸-兩性離子電荷中和復合體和1∶1和1∶3摩爾的精氨酸-甲磺酸鹽電荷中和復合體的DSC熱分析圖見圖3。1∶1摩爾或1∶2摩爾的L精氨酸-兩性離子電荷中和復合體在約213℃有少量吸熱。1∶1和1∶3摩爾的精氨酸-甲磺酸鹽電荷中和復合體在213和252℃顯示出兩個吸熱峰。見于圖4的精氨酸電荷中和復合體的XRD譜圖與其1∶1摩爾的物理混合物[見圖5]顯著不同。圖6描述的圖示代表具最低能量的依普沙坦精氨酸電荷中和復合體的分子模型。圖7描繪依普沙坦及其精氨酸電荷中和復合體的溶解分布圖。圖8描繪200mg的依普沙坦精氨酸顆粒在pH4和pH5的環境下的溶解對比數據。本發明祥述(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸鹽已知以無水形式存在。該化合物具有下列結構(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸鹽，即依普沙坦甲磺酸鹽的專利保護權屬于美國專利號5185351。所述專利的全部公開內容，包括制備和使用該化合物的方法，被列為參考文獻。’351專利公開的全部內容作為參考文獻并入本文中。人類臨床研究表明(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸鹽是安全的，并能很好地耐受甚至高達每天800mg的劑量。(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸鹽顯示出低而不穩定的生物利用度，其平均的絕對生物利用度約為13％。所觀察到的低而不穩定的生物利用度可能歸因于十二指腸和空腸的吸收部位。依普沙坦是含有兩個酸性(烯丙基羧酸，AH；和苯基羧酸，PH)和一個堿性(咪唑，I)功能基的兩性分子。該藥物的離子化行為可圖示如下在低pH值(低于2)時咪唑中的氮原子將質子化(i)。隨著pH值升高，烯丙基羧基將去質子化(iii)。測得的烯丙基羧基的pKa為2.9。隨著pH值進一步升高，苯基羧基將去質子化(iv)，其后質子化的咪唑基去質子化(v)。測得的苯基羧基的pKa為5.9而咪唑基的pKa為6.8。根據吸收的pH-分配理論，僅未電離類型(ii)或中性離子(iii)可經被動擴散而吸收。因此，通過離子配對或與具有和該藥物離子特性的相反的兩親化合物形成電荷中和復合體，則未電離的或電中性離子類型的濃度可達最多，由此吸收增加。堿性氨基酸如精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸具有這種需要的特性。評價選擇精氨酸為生物促進劑是因為它在多數生物學相關的pH值下是與藥物離子特征相反的兩性物質，因此增加了配對離子或電荷中和復合體強烈結合的可能性。根據本發明，已經發現在L-精氨酸存在下以無水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸與水濕制法粒的過程中原位形成所述化合物的穩定的電荷中和復合體。依普沙坦的精氨酸電荷中和復合體由此被用于制備藥物的固體劑型(例如，膠囊和片劑)。含有(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸精氨酰電荷中和復合體的顆粒的制備是將無水形式的該化合物和精氨酸或任何這樣類似的兩性物質及一種或一種以上的藥學上可接受的載體混合，接著以水制粒。在濕粒制備過程中原位形成的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸或其一甲磺酸鹽的精氨酸電荷中和復合體的制備，是在精氨酸存在下以旋轉式(planetary)/高剪切制粒機將無水形式的所述化合物和水制備成固體劑型。當采用擠壓或滾壓式制粒機制備的干粒或采用流化床制粒機制備的顆粒合用于固體制劑時，精氨酸/依普沙坦電荷中和復合體僅在接觸水或流體時形成，且電荷中和復合體溶解于介質中。(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸或其一甲磺酸鹽與精氨酸的摩爾比的變化范圍為1∶1-1∶5，最優選的摩爾比變化范圍為1∶1-1∶3。精氨酸和依普沙坦或依普沙坦甲磺酸鹽的復合體(真復合體或真鹽)性質不完全清楚。例如，可以想象精氨酸和依普沙坦甲磺酸鹽間形成真鹽或復合體，而過量的游離精氨酸，如果存在的話，幫助預先形成的或在與水或流體接觸時原位形成的電荷中和復合體快速溶解，并在稀釋過程中使之保留在溶液中。過量存在的精氨酸在任何劑型中均可進一步促進溶液在胃腸道變化的pH環境中的穩定性，并且，由此促進生物活性物質的生物利用度。本發明通過不同摩爾比的依普沙坦兩性離子或依普沙坦甲磺酸鹽和L-精氨酸混合而制備的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸精氨酰電荷中和復合體的鑒定數據見圖3和4。此外，通過分子模型和紫外光譜進一步鑒定了該電荷中和復合體形成。圖6描述的圖示表示以能量最低原理導出的分子模型(1∶1摩爾的兩性離子-精氨酸復合體)。該模型表明(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸和L-精氨酸通過藥物的兩個羧基和精氨酸的胍基之間的氫鍵以及藥物的咪唑氮原子和精氨酸羧基之間的強烈的靜電作用而緊密結合。與單獨的藥物紫外光譜比較，發現藥物精氨酸電荷中和復合體光譜的λmax從274移至306。還發現該電荷中和復合體的親油性比無水藥物大，這點為辛醇中的溶解度增加證實；電荷中和復合體為1.023mg/ml而對比的無水藥物為0.494mg/ml。評價實驗表明，與(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸鹽顆粒相比，以本發明方法制備的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸精氨酰電荷中和復合體顆粒改善了體外溶解特性。采用在8ml/min流速、37℃和下列pH梯度pH時間組成1.245分鐘SGF3.045分鐘0.05M磷酸緩沖液4.030分鐘0.05M磷酸緩沖液5.030分鐘0.05M磷酸緩沖液6.030分鐘0.05M磷酸緩沖液7.545分鐘0.05M磷酸緩沖液通過溶解儀的流量作為溶解流量的研究結果，該結果總結于下表中。表1依普沙坦及其精氨酰電荷中和復合體的溶解流量數據總結時間從顆粒中溶出的依普沙坦百分率(min)依普沙坦顆粒精氨酰電荷中和復合體00.000.004517.7732.819019.4335.8212019.6436.2415020.1637.4418024.0546.7022558.52100.63圖7是依普沙坦甲磺酸鹽及其精氨酰電荷中和復合體的溶解分布圖。與單獨的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸鹽相比，在L-精氨酸存在時(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸鹽的溶液對兔結腸漿膜的滲透率增加50％，說明溶液中的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸精氨酰電荷中和復合體的親油性和被動擴散增加了。按照本發明，在采用高剪切濕法制粒加工方法制備無水(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸鹽的固體劑型中，電荷中和復合體的形成通常在2-10分鐘完成。以此制備的含有以精氨酰電荷中和復合體形式存在的藥物的顆粒劑，在干燥時，藥物可以繼續以精氨酰電荷中和復合體形式存在。制備含有該化合物的固體劑型的過程包括(i)在水、精氨酸和/或一個或一個以上的藥學上可接受的載體存在下制備含有以其精氨酰電荷中和復合體形式存在的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸顆粒，和(ii)所述顆粒與其它藥學上可接受的載體混合而被填充到膠囊或壓制成片劑使之具有迅速釋放(在適當的溶解介質中于短時間內100％釋放)或改進的釋放(緩釋或延釋)特性。含(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸精氨酰電荷中和復合體的固體劑型制備過程包括在濕粒制粒過程中原位形成穩定的精氨酰電荷中和復合體，所述原位形成任選賦形劑進行易化或穩定化。電荷中和復合體約在2分鐘-1小時、優選在約2-10分鐘內形成。為制備以其精氨酰電荷中和復合體形式存在的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸的顆粒，應在有或無藥學上可接受的載體，如填充劑、稀釋劑、崩解劑和粘合劑時，使無水形式的該化合物和L-精氨酸充分混合，以水制粒并干燥至預定的水含量(干燥失重)。按照本發明，精氨酸的存在量約為依普沙坦的1％至約2倍。根據本發明的濕粒制粒方法，可采用所需比例的任何藥學上可接受的載體，如，稀釋劑、填充劑、粘合劑、崩解劑的任何組合。制藥工業中常用載體在文獻中有詳細的敘述[參見HandbookPharmaceuticalCarrier(藥用載體手冊)，A.Wade和P.J.Weller(編輯)，AmericanPharmaceuticalAssociation(美國藥學會)(1994)]。藥學上可接受的填充劑和稀釋劑包括，但不限于下列物質乳糖(含水或無水)、淀粉[未修飾(玉米淀粉)或修飾的(例如，可得自Colorcon的淀粉1500)]、甘露醇、山梨醇、纖維素、無機硫酸鹽和磷酸鹽。崩解劑包括，但不限于下列物質羥乙酸淀粉鈉、羧甲醚纖維素鈉和交聯聚乙烯吡咯烷酮，而粘合劑包括，但不限于下列物質明膠、玉米淀粉、修飾淀粉(淀粉1551、預凝膠淀粉)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)和羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素鈉。適用于調整釋放的載體實例包括，但不限于下列物質高分子量的HPMCs、名為Eudragits的聚甲基丙烯酸酯聚合物、氧化聚乙烯，Polyox(UnionCarbideCorporation)、修飾的乙基纖維素，Surelease(Colorcon)、交聯丙烯酸聚合物，Carbopol(BFGoodrichSpecialityChemicals)和蠟質，例如二十二酸甘油酯(Compritol)、棕櫚酸硬酯酸甘油酯(Precirol)和Gelucires[均產自法國的GattefosseS.a.]和巴西棕櫚蠟。在本發明濕粒制粒過程中用作粘合劑、稀釋劑和填充劑的藥學上可接受的載體優選乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉(玉米淀粉、可溶淀粉、或淀粉1551)、明膠、黃原膠、藻酸鈉、聚乙烯吡啶酮(PVP)、和微晶或粉末纖維素，它們中的每一種都是形成穩定的依普沙坦的精氨酰電荷中和復合體的促進劑。更優選的載體是乳糖、淀粉1551、纖維素、和聚乙烯吡啶酮(PVP)。最優選的是乳糖、纖維素和淀粉1551。對于取決于所需依普沙坦的單位劑量的基礎重量，濕法制粒過程中采用的載體的重量百分比優選0-70％。在濕法制粒過程中采用的載體的重量對于基礎重量的最優選的百分比低至0-7％，以使制備的濕粒中藥物含量較高。在制備根據本發明的固體劑型的過程中可以采用行星式混合器、V型混合筒、高剪切制粒機、流化床制粒機或壓片機。任選采用常規制粒設備首先將無水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸精氨酰電荷中和復合體與適當的賦形劑制粒，所述賦形劑能穩定約在約2-10分鐘(高剪切制粒的時間)里形成的電荷中和復合體。顆粒干燥任選避免采用在制粒過程中失水，而由此制備的顆粒適用于直接壓片的制劑或改進釋放的劑型。干粒或濕粒可填充硬膠囊或壓制成片劑。即刻釋放的片芯可以任選用聚合物膜進行包衣以獲得緩釋或延釋的性質。例如，膠囊劑或片劑可用一組緩制/調整釋放或腸溶聚合物進行包衣以產生靶向釋放劑型。由此，本發明提供由(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸精氨酰電荷中和復合體和藥學上可接受的載體組成的藥用組合物。以單位劑量形式存在的藥用組合物含有約50mg-約1.0g的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸精氨酰電荷中和復合體，優選約200-400mg。這樣的組合物每天通常用藥1-4次，優選每天1-2次。優選單位劑型包括片劑和膠囊劑。本發明組合物的制劑可用常規混合方法如攪拌、填充和壓片配制。用于本發明的適當的藥學上可接受的載體包括稀釋劑、填充劑、貼合劑和崩解劑。(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸精氨酰電荷中和復合體可以與其它藥學上的活性化合物聯用，如物理結合或順次用藥。將本發明化合物與其它活性化合物制備成藥用組合物較為方便。因此，本發明還涉及由(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸精氨酰電荷中和復合體、藥學上可接受的載體、及選自一組包括利尿劑、鈣通道阻斷劑、β-腎上腺素能受體阻斷劑、腎素抑制劑和血管緊張素轉化酶抑制劑的第二種藥學活性化合物組成的藥用組合物。可以與(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸精氨酰電荷中和復合體聯合組成藥用組合物的化合物的實例包括利尿劑，尤其是噻嗪類利尿劑，如氫氯噻嗪，或袢性(Loop)利尿劑，如呋喃苯胺酸，鈣通道阻斷劑，尤其是二氫吡啶拮抗劑類，如硝苯地平，β-腎上腺素能受體阻斷劑，如普萘洛爾，腎素抑制劑，如enalkinen，和血管緊張素轉化酶抑制劑，如甲巰丙脯酸或苯酯丙脯酸。藥用組合物優選含有200-400mg的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸精氨酰電荷中和復合體和6.25-25mg的氫氯噻嗪。根據本發明給予(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸精氨酰電荷中和復合體預期沒有不可接受的毒性作用。(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸精氨酰電荷中和復合體有利于治療那些阻斷血管緊張素II受體有益的疾病。該化合物優選單獨或與所述第二種藥用活性化合物聯合治療高血壓、充血性心力衰竭和腎衰竭。此外，(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸精氨酰電荷中和復合體有益于治療左心室肥大性功能衰退、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病、肌肉退化、失血性休克，初級或二級預防梗塞，預防進行性動脈粥樣化或減輕動脈粥樣化，預防血管成形術后或旁路循環手術中的再狹窄，改善認知功能、心絞痛、青光眼、和中樞神經系統疾病，如焦慮。下列實施例說明本發明。這些實施例不限制此前定義的和此后權利要求中的本發明的范圍。下列實施例1-13中，術語“內含物(internals)”是指制粒組分而術語“外加物(externals)”是指與顆粒混合的配料。實施例實施例1-2(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸精氨酰電荷中和復合體的制備和制劑表II制劑概述*(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸鹽，無水形式**(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸(兩性離子)***組合物沒有計算在制粒過程中形成的電荷中和復合體。上述表II概括了化合物A和載體在下列實施例1-2中詳述的所用制劑的總重中的重量比。實施例1在Collette高剪切制粒機中，用無水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸鹽和L-精氨酸裝料，加水(部分水)于低速和低切設置下制粒10分鐘再于高速和高剪切設置下混合2分鐘。而后將此顆粒碾磨通過適當的藥篩并干燥至LOD為1.5至3.0％。將該干粒碾磨過篩。該過篩顆粒被證明含有精氨酰電荷中和復合體。此過篩顆粒或者與或不與外加物混合而填充到硬膠囊中或者壓制成片。片劑和膠囊內物質被證明含有為精氨酰電荷中和復合體的藥物。實施例2將無水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸(兩性離子)和L-精氨酸在研缽中混合并制粒，加水(部分水)研磨并持續混合直至獲得適當濕度的顆粒團。將此顆粒碾磨通過適當的藥篩并干燥至LOD為1.5至3.0％。將該干粒碾磨過篩。過篩的顆粒被證明含有精氨酰電荷中和復合體。實施例3-7(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸精氨酰電荷中和復合體制備和制劑表III制劑概述</tables>*(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸鹽，無水形式**組合物沒有計算在制粒過程中形成的電荷中和復合體。比率為1∶1(w/w)的依普沙坦和精氨酸的相應摩爾比約為1∶3。上述表III概括了化合物A和載體在下列實施例3-8中詳述的所用制劑的總重中的重量比。實施例3將無水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸鹽和精氨酸在研缽中混合制粒，加水(部分水)研磨并持續混合直至獲得適當濕度的顆粒團。然后將此顆粒碾磨通過適當的藥篩并干燥至LOD為1.5至3.0％。將此干粒碾磨過篩。將此過篩顆粒填充到硬明膠膠囊中使其含有劑量相當于每粒膠囊含依普沙坦200mg。體外溶解作用采用100rpm下的USP(美國藥典)攪拌漿式釋放儀(paddleapparatus)或8mL/min流速的循環式溶解儀并采用pH4或pH5的磷酸緩沖液。溶解作用的結果概括于表8。狗生物利用度的比較研究表明，與甲磺酸鹽的十二指腸或口服給藥相比，依普沙坦三精氨酰制劑合體十二指腸給藥的生物利用度提高。實施例4-6使用Strea-1Niro-aeromatric流化床干燥機或Glatt5/9流化床制粒機。加工條件是藥物和精氨酸過20目篩。流化床干燥器/制粒機轉鼓中填充藥物、精氨酸和其它內含的制粒載體。噴水，適當控制流體化速率。加水完成后，將顆粒干燥至最終含潮量為1.5-3％。顆粒碾磨通過適當的藥篩，與外加物混合并采用適當的沖頭在旋轉式壓片機上壓片。采用Vectormini-hi包衣機將該片劑包衣。此加工條件為轉速20rpm自動化壓力1.1bar噴速3mL/min入口氣溫70℃出口氣溫40℃噴灑液10％w/vOpadryClear或20％w/vSureteric或20％w/vEudragitL30D噴槍數1包衣盤盛有片芯，床體預熱10分鐘并噴以包衣溶液而包衣。包衣片劑完全包衣后在轉鼓中干燥2分鐘。其典型的溶解特性表明在模擬胃液(pH1.2和pH2.0)中2小時有足夠的腸溶保護作用而在pH5.0的0.05M磷酸緩沖液中30分鐘則完全釋放。實施例7無水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸鹽和L-精氨酸、以及微晶纖維素PH102裝入Collette高剪切制粒機，于推進器和切刀片的高速設置下緩慢加水制粒直至形成顆粒團中間體。然后將顆粒碾磨通過適當的藥篩并干燥至LOD為0.5-3％。將該干粒碾磨過篩。該過篩顆粒被證明含有依普沙坦精氨酰電荷中和復合體藥物。過篩顆粒被壓制成片。該片劑用Opadryclear做密封包衣而用Sureteric做腸溶包衣。采用USP溶解實驗進行腸溶包衣片劑的溶解實驗。典型的溶解特性表明在模擬胃液中有2小時的足夠的腸溶保護而在模擬腸液中30分鐘則完全釋放。實施例8-13(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸精氨酰電荷中和復合體的制備和制劑表IV制劑概述*(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸兩性離子，無水形式**組合物沒有計算在制粒過程中形成的電荷中和復合體。依普沙坦(兩性離子)對精氨酸的比率(53.55/43.95w/w)對應的摩爾比為1∶3。上述表IV概括了化合物A和載體與下列實施例8-13中詳述的所用制劑的總重量的重量比。將無水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸(兩性離子)和L-精氨酸、以及微晶纖維素PH201(實施例12和13中)裝入Key高剪切制粒機，于推進器和切刀片的高速設置下緩慢加水制粒直至形成顆粒團中間體。然后將顆粒碾磨通過適當的藥篩并干燥至LOD為0.5-3％。將該干粒碾磨過篩。該過篩顆粒被證明含有精氨酰電荷中和復合體。過篩顆粒被壓制成片。應當理解本發明不受上述實例的限制且保留描述實例的權利而全部修正均在下述權利要求書的范圍內。權利要求1.化合物為(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸精氨酰電荷中和復合體。2.制備根據權利要求1的化合物的方法，其包括在水存在時將(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸或其甲磺酸鹽與L-精氨酸混合。3.根據權利要求2的方法，其中(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸或其甲磺酸鹽與L-精氨酸以1∶1-1∶5的摩爾比混合。4.根據權利要求3的方法，其中(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸或其甲磺酸鹽與L-精氨酸以1∶1-1∶3的摩爾比混合。5.由根據權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體組成的藥用組合物。6.制備根據權利要求5的藥用組合物的方法，其包括(i)將(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸或其甲磺酸鹽和精氨酸與一個或一個以上的藥學上可接受的載體混合；(ii)與水混合制粒；并(iii)將顆粒干燥至預定的含水量。7.制備含有根據權利要求1的化合物固體劑型的方法，其包括(i)制備含有(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸精氨酰電荷中和復合體的顆粒；并(ii)將所述顆粒劑與其它藥學上可接受的載體混合后填充到膠囊中或壓制成片劑。8.藥用組合物，其包含根據權利要求1的化合物、藥學上可接受的載體和第二種選自一組包括利尿劑、鈣通道阻斷劑、β-腎上腺素能受體阻斷劑、腎素抑制劑、及血管緊張素轉化酶抑制劑的藥用活性化合物。9.根據權利要求8的藥用組合物，其中所述第二種藥用活性化合物是利尿劑。10.根據權利要求9的藥用組合物，其中所述利尿劑是氫氯噻嗪。11.根據權利要求9的藥用組合物，其中所述利尿劑是袢性利尿劑。12.根據權利要求11的藥用組合物，其中所述袢性利尿劑是速尿。13.根據權利要求8的藥用組合物，其中所述第二種藥用活性化合物是鈣通道阻斷劑。14.根據權利要求13的藥用組合物，其中所述鈣通道阻斷劑是硝苯地平。15.根據權利要求8的藥用組合物，其中所述第二種藥學活性化合物是β-腎上腺素能受體阻斷劑。16.根據權利要求15的藥用組合物，其中所述β-腎上腺素能受體阻斷劑是普萘洛爾。17.根據權利要求8的藥用組合物，其中所述第二種藥用活性化合物是血管緊張素轉化酶抑制劑。18.根據權利要求17的藥用組合物，其中所述血管緊張素轉化酶抑制劑是甲巰丙脯酸或苯酯丙脯酸。19.根據權利要求8的藥用組合物。其中所述第二種藥用活性化合物是腎素抑制劑。20.根據權利要求19的藥用組合物，其中所述腎素抑制劑是enalkinen。21.阻斷血管緊張素II受體的方法，其包括給予有此需要的患者有效量的根據權利要求1的化合物。22.治療高血壓的方法，其包括給予有此需要的患者有效量的根據權利要求1的化合物。23.治療高血壓的方法，其包括順次或以物理結合的方式給予根據權利要求1的化合物和第二種選自一組包括利尿劑、鈣通道阻斷劑、β-腎上腺素能受體阻斷劑、腎素抑制劑、及血管緊張素轉化酶抑制劑的藥用活性化合物。24.根據權利要求23的方法，其中所述第二種藥用活性化合物是利尿劑。25.根據權利要求24的方法，其中所述利尿劑是氫氯噻嗪。26.根據權利要求24的方法，其中所述利尿劑是袢性利尿劑。27.根據權利要求26的方法，其中所述袢性利尿劑是速尿。28.根據權利要求23的方法，其中所述第二種藥用活性化合物是鈣通道阻斷劑。29.根據權利要求28的方法，其中所述鈣通道阻斷劑是硝苯地平。30.根據權利要求23的方法，其中所述第二種藥用活性化合物是β-腎上腺素能受體阻斷劑。31.根據權利要求30的方法，其中所述β-腎上腺素能受體阻斷劑是普萘洛爾。32.根據權利要求23的方法，其中所述第二種藥用活性化合物是血管緊張素轉化酶抑制劑。33.根據權利要求32的方法，其中所述血管緊張素轉化酶抑制劑是甲巰丙脯酸或苯酯丙脯酸。34.根據權利要求23的方法，其中所述第二種藥用活性化合物是腎素抑制劑。35.根據權利要求34的方法，其中所述腎素抑制劑是enalkinen。36.治療充血性心力衰竭的方法，其包括給予有此需要的患者有效量的根據權利要求1的化合物。37.治療腎衰竭的方法，其包括給予有此需要的患者有效量的根據權利要求1的化合物。38.根據權利要求1的化合物用作藥物。39.根據權利要求1的化合物在制備用以治療那些以阻斷血管緊張素II受體為適應癥的疾病的藥物中的用途。40.根據權利要求1的化合物在制備用以治療高血壓的藥物中的用途。41.根據權利要求1的化合物在制備用以治療充血性心力衰竭的藥物中的用途。42.根據權利要求1的化合物在制備用以治療腎衰竭的藥物中的用途。43.根據權利要求1的化合物和利尿劑在制備用以治療高血壓的藥物中的用途。44.根據權利要求43的用途，其中所述利尿劑是氫氯噻嗪。45.根據權利要求43的用途，其中所述利尿劑是速尿。46.根據權利要求1的化合物和鈣通道阻斷劑在制備用以治療高血壓的藥物中的用途。47.根據權利要求46的用途，其中所述鈣通道阻斷劑為硝苯地平。48.根據權利要求1的化合物和β-腎上腺素能受體阻斷劑在制備用以治療高血壓的藥物中的用途。49.根據權利要求48的用途，其中所述β-腎上腺素能受體阻斷劑是普萘洛爾。50.根據權利要求1的化合物和腎素抑制劑在制備用以治療高血壓的藥物中的用途。51.根據權利要求50的用途，其中腎素抑制劑是enalkinen。52.根據權利要求1的化合物和血管緊張素轉化酶抑制劑在制備用以治療高血壓的藥物中的用途。53.根據權利要求52的用途，其中所述血管緊張素轉化酶抑制劑是甲巰丙脯酸或苯酯丙脯酸。54.含有(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸或其甲磺酸鹽、電荷中和復合劑和藥學上可接受的載體的藥用組合物。55.權利要求54的藥用組合物，其中所述電荷中和復合劑是精氨酸、賴氨酸和鳥氨酸。56.權利要求54的藥用組合物，其中所述電荷中和復合劑是L-精氨酸。57.權利要求56的藥用組合物，其中(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸或其甲磺酸鹽與L-精氨酸的摩爾比為1∶1-1∶5。58.權利要求56的藥用組合物，其中(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸或其甲磺酸鹽與L-精氨酸的摩爾比為1∶1-1∶3。全文摘要本發明涉及(E)－α－[2－正丁基－1－[(4－羧基苯基)甲基]－1H－咪唑－5－基]亞甲基－2－噻吩丙酸的精氨酰電荷中和復合體、其制備過程、含有該化合物的藥用組合物和將該化合物用于阻斷血管緊張素Ⅱ受體而治療高血壓、充血性心力衰竭和腎衰竭的方法。文檔編號A61K31/4178GK1276724SQ98809802公開日2000年12月13日申請日期1998年8月4日優先權日1997年8月6日發明者M·R·古迪帕蒂,J·M·朱斯赤辛,N·R·帕勒普,G·M·文卡特斯申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司