新的脒基衍生物及其作為凝血酶抑制劑的用途的制作方法

專利名稱：新的脒基衍生物及其作為凝血酶抑制劑的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的藥用化合物，尤其是胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶(特別是凝血酶)的競爭性抑制劑的化合物，其作為藥物的用途，含有其的藥用組合物以及它們的合成路線。
背景技術：
血液凝固是淤血(即預防血液從破損的血管中流失)和血栓形成(即血管內血凝塊的形成，有時導致血管阻塞)的主要過程。
凝固是一系列復雜酶反應的結果。該系列反應中的最后步驟之一是酶原前凝血酶轉化為活性的酶凝血酶。
已知凝血酶在凝固中起著主要作用。它激活血小板，引起血小板聚集，并將血纖蛋白原轉化為血纖蛋白單體，后者自發聚合成血纖蛋白多聚體，凝血酶并能激活因子XIII，其再交聯該多聚體形成不溶性血纖蛋白。再者，凝血酶可激活能引起凝血酶原中凝血酶的“正反饋”產生的因子V和因子VIII。
通過抑制血小板聚集和血纖蛋白的形成和交聯，期望有效的凝血酶抑制劑可呈現抗凝血活性。另外，期望通過有效抑制該正反饋機制能夠增強抗凝血活性。先有技術Claesson在Blood Coagul.Fibrinol.(1994)5，411中已說明低分子量的凝血酶抑制劑的早期發展。
Blomback等(J.Clin.Lab.Invest.24，suppl.107，59，(1969))報導位于血纖蛋白原Aα鏈切割位點周圍的以氨基酸序列為基礎的凝血酶抑制劑。在所討論的該氨基酸序列中，該作者認為三肽序列為Phe-Val-Arg(P9-P2-P1，以后稱之為P3-P2-P1序列)是最有效的抑制劑。
從美國專利N°4,346,078和國際專利申請WO93/11152中已知以在P1-位置上具有α，ω-氨基烷基胍的二肽基衍生物為基礎的凝血酶抑制劑。類似地，還報道了與結構有關的二肽基衍生物。例如國際專利申請WO94/29336公開在P1位置上具有如氨基甲基苯甲脒、環氨基烷基脒和環氨基烷基胍的化合物；歐洲專利申請0 648 780公開在P1位置上具有如環氨基烷基胍的化合物。
從歐洲專利申請0 468 231、0 559 046和0 641 779中已知以在P1位置上還具有環氨基烷基胍(如，3-或4-氨基甲基-1-脒基哌啶)的肽基衍生物為基礎的凝血酶抑制劑。
在歐洲專利申請0 185 390中首次公開以在P1位置上具有精氨酸醛的三肽基衍生物為基礎的凝血酶抑制劑。
最近已報道在P3位置上修飾的以精氨酸醛(arginine aldehyde)為基礎的肽基衍生物。例如，在該P3-位置上，國際專利申請WO93/18060公開羥基酸、歐洲專利申請0 526 877公開脫氨基酸以及歐洲專利申請0 542 525公開O-甲基扁桃酸化合物。
還已知以在P1-位置上親電性酮為基礎的絲氨酸蛋白酶(如凝血酶)的抑制劑。例如，在該P1-位置上，歐洲專利申請0 195 212公開肽基α-酮基酯和酰胺、歐洲專利申請0 362 002公開氟代烷基酰胺酮、歐洲專利申請0 364 344公開α，β，δ-三酮基化合物以及歐洲專利申請0 530 167公開精氨酸的α-烷氧基酮衍生物。
另外，從歐洲專利申請0 293 881中已知以精氨酸的C-端硼酸衍生物及其異硫脲鎓(isothiouronium)類似物為基礎的、結構上不同的胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶抑制劑。
最近，在歐洲專利申請0 669 317和國際專利申請WO95/35309、WO95/23609和WO96/25426中已公開以肽基衍生物為基礎的凝血酶抑制劑。
但是，還需要有效的胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶(如凝血酶)的抑制劑。尤其需要具有優于其它絲氨酸蛋白酶的口服生物利用度及在抑制凝血酶上選擇性的化合物。期望能顯示出競爭性抑制凝血酶活性的化合物可特別用作抗凝劑，并因此用于治療血栓形成及其有關的疾病。
本發明的公開本發明提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽
其中R1代表H、C1-4烷基(任選由一個或多個選自氰基、鹵素、OH、C(O)OR1a或C(O)N(R1b)R1c的取代基取代)或OR1d；R1d代表H、C(O)R11、SiR12R13R14或C1-6烷基，其后一基團可任選由一個或多個選自OR15或(CH2)qR16的取代基取代或封端；R12、R13和R14獨立代表H、苯基或C1-6烷基；R16代表C1-4烷基、苯基、OH、C(O)OR17或C(O)N(H)R18；R18代表H、C1-4烷基或CH2C(O)OR19；R15和R17獨立代表H、C1-6烷基或C1-3烷基苯基；R1a、R1b、R1c、R11和R19獨立代表H或C1-4烷基；q代表0、1或2；Rx代表式IIa、IIb或IIc的結構片段，
其中虛線獨立代表任選的鍵；A和B獨立代表O或S、CH或CH2(適合時)、或N或N(R21)(適合時)；D代表-CH2-、O、S、N(R22)、-(CH2)2-、-CH＝CH-、-CH2N(R22)-、-N(R22)CH2-、-CH＝N-、-N＝CH-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-或-SCH2-；X1代表C2-4亞烷基；被Z間斷的C2-3亞烷基；-C(O)-Z-A1；-Z-C(O)-A1-；-CH2-C(O)-A1；-Z-C(O)-Z-A2-；-CH2-Z-C(O)-A2-；-Z-CH2-C(O)-A2-；-Z-CH2-S(O)m-A2-；-CH2-Z-S(O)m-A2-；-C(O)-A3；-Z-A3-或-A3-Z；X2代表C2-3亞烷基、-C(O)-A4或-A4-C(O)-；X3代表CH或N；X4代表單鍵、O、S、C(O)、N(R23)、-CH(R23)-、-CH(R23)-CH(R24)-或-C(R23)＝C(R24)-；A1代表單鍵或C1-2亞烷基；A2代表單鍵或-CH2-；A3代表C1-3亞烷基；A4代表C(O)或C1-2亞烷基；Z在每種情況下代表O、S(O)m或N(R25)；m在每種情況下代表0、1或2；R2和R4獨立代表一個或多個選自C1-4烷基(其后一基團任選由一個或多個鹵素取代基取代)、C1-4烷氧基、亞甲二氧基、鹵素、羥基、氰基、硝基、SO2NH2、C(O)OR26或N(R27)R28的任選的取代基；R3代表選自OH或C1-4烷氧基的任選的取代基；R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27和R28獨立代表H或C1-4烷基；Y代表CH2、(CH2)2、CH＝CH、(CH2)3、CH2CH＝CH或CH＝CHCH2，該后三個基團可任選被C1-4烷基、亞甲基、氧代或羥基取代；Ry代表H或C1-4烷基；n代表0、1、2、3或4 ；和B代表式IIIa、IIIb或IIIc的結構片段
其中X5、X6、X7和X8獨立代表CH、N或N-O；X9和X10獨立代表單鍵或CH2；和R31代表選自鹵素和C1-4烷基的任選取代基；前提是(a)A和B不都代表O或S；(b)B和D不都代表O或S；(c)當R1代表OR1d且X1代表-C(O)-Z-A1、-Z-CH2-S(O)m-A2-、-CH2-Z-S(O)m-A2-或-Z-C(O)-Z-A2時，A1或A2(適合時)不代表單鍵；和(d)當X4代表-CH(R23)-時，R1不代表OH。
式I化合物可存在互變異構現象。所有的互變異構體及其混合物都包括在本發明的范圍內。另外，本領域技術人員將了解在式IIa結構片段中，該任選的雙鍵可與具有某些相同特征的取代基D一起使帶有A、B和D的環具有芳香性。
式I化合物也可含有一個或多個不對稱碳原子，因此可存在光學和/或非對映異構現象。應用常用技術，如層析或分級結晶可分離所有的非對映異構體。可用常用的技術，如分級結晶或HPLC技術，通過分離該化合物的外消旋體或其它混合物可分離各種立體異構體。或者，可通過在不引起外消旋化或差向異構化的條件下，使適當的光學活性的原料反應，或通過與同手性的酸衍生化，接著通過常用方法(如HPLC、硅膠層析)分離該非對映的衍生物制備所要求的光學異構體。所有立體異構體都包括在本發明范圍之內。
所有R1、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R4、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R31和Rt可代表的以及用于取代Y的烷基；R15和R17可代表的烷基苯基的烷基部分；和R2、R3和R4可代表的烷氧基，當存在足夠數目的碳原子時，可以是直鏈或支鏈、飽和或不飽和、環狀或非環狀烷基。X1、X2、A1、A3和A4可代表的亞烷基，當存在足夠數目的碳原子時，可以是直鏈或支鏈、飽和或不飽和的亞烷基。
R31可代表的以及用于取代R1、R2和R4的鹵素包括氟、氯、溴和碘。
在式IIa、IIb和IIc的結構片段中，點表示與式I化合物中-C(O)-基團和R1結合的碳原子(為避免疑問，不標明與該表示的碳原子結合的其它氫原子)。
式IIIa、IIIb和IIIc片段中鍵上的波紋線表示該片段的結合位置。
本發明的另一方面提供如上定義的式I化合物，附加條件為Ry代表H；R28代表H；X4不代表-CH(R23)-。
本發明的另一方面提供如上定義的式I化合物，附加條件為Ry代表C1-4烷基；R28代表C1-4烷基；X4代表-CH(R23)-。
縮寫在本說明書結尾處列出。
當n代表2且B代表式IIIb結構片段時，優選的式I化合物包括其中X9和X10不都代表CH2的化合物。
優選的式I化合物包括那些其中R1代表OH或C1-4烷基(該最后基團任選由氰基或OH取代)；Rx代表式IIa結構片段；當Rx代表式IIa結構片段時，虛線代表鍵，A和B都代表CH而D代表-CH＝CH-；當Rx代表式IIa結構片段時，X1代表C2-或C3-亞烷基、-O-CH2-或-O(CH2)2-；Y代表CH2、(CH2)2或(CH2)3；B代表式IIIa結構片段，其中X5、X6、X7和X8都代表CH的化合物。
本發明更優選的化合物包括那些，其中當Rx代表式IIa結構片段時，X1代表C3-亞烷基或-O(CH2)2-的化合物。
當Rx代表式IIa結構片段且R2代表至少一個取代基時，取代優選的位點是B位置的碳原子上。
當Rx代表式IIa結構片段時，虛線代表鍵，A和B都代表CH而D代表-CH＝CH-(即，帶有R2的環是苯并基)且R2代表至少一個取代基時，該環優選在與該環連接相鄰的-CH＝CH-基團(D位置)的碳原子上或者更優選在B位置的碳原子上或這兩個位置上被取代。例如，當片段IIa代表1，2，3，4-四氫化萘-1-基(即，虛線代表鍵，A和B都代表CH，D代表-CH＝CH-以及X1代表飽和的C3-亞烷基)時，優選的取代位置在5-或特別在7-位，或在該兩個位置。對應地，當片段IIa代表苯并二氫吡喃-4-基(即，虛線代表鍵，A和B都代表CH，D代表-CH＝CH-以及X1代表-O(CH2)2-)時，優選的取代位置在8-或特別在6-位，或在該兩個位置。
式I化合物，其中優選該片段為S-構型。
以上片段中該鍵上的波紋線表示該片段的結合位置。
優選的式I化合物包括以下所述的實施例的化合物。制備本發明還提供制備式I化合物的方法，該方法包括(i)使式IV化合物
其中R1和Rx定義同上，與式V化合物偶合，
其中Ry、Y、n和B定義同上；或(ii)使式VI化合物
其中R1、Rx和Y定義同上，與式VII化合物偶合，H(Ry)N-(CH2)n-B VII其中Ry、n和B定義同上，其反應條件為如在偶合劑(如，DMF、EDC、DCC、HBTU、HATU或TBTU中的草酰氯)、適當的堿(如，吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、DMAP、TEA或DIPEA)和適當的有機溶劑(例如，二氯甲烷、乙腈或DMF)存在下制備。
式IV化合物可由商業提供、可以是文獻中熟知的化合物或可應用已知的和/或標準技術制備。
例如，其中R1代表OH的式IV化合物可通過使式VIII化合物Rx＝O VIII其中Rx定義同上，與下列化合物反應制備(a)KCN，如在20℃下，在亞硫酸氫鈉水溶液存在下反應，然后在酸的水溶液(如，HCl)存在下水解，如在20℃下，在適當的溶劑(如醇和/或水)存在下水解；(b)CHCl3在堿的水溶液(如，NaOH)存在下反應；(c)TMSCN如在20℃下，在適當的有機溶劑(如CH2Cl2)存在下反應，接著在酸(如，HCl或H2SO4)存在下如在20℃下水解(例如，根據Bigge等在J.Med.Chem.(1993)36，1977中所述的方法或與其類似的方法)，然后堿水解得到游離酸。
其中R1代表H的式IV化合物可由對應的其中R1代表OH(或該酸的低級烷基酯)的式IV化合物制備，例如通過消除水，接著應用本領域技術人員熟知的技術氫化得到的鏈烯，然后如果必要水解得到該游離酸來制備。
其中R1代表C1-4烷基的式IV化合物可由對應的其中R1代表H(或該酸的低級烷基酯)的式IV化合物制備，例如通過應用本領域技術人員熟知的技術與適當的鹵代烷反應，然后如果必要水解得到該游離酸來制備。
式IV化合物，其中R1代表OR1d且R1d代表C(O)R11、SiR12R13R14或C1-6烷基，可通過在本領域技術人員熟知的條件下，由對應的其中R1代表OH(或該酸的低級烷基酯)的式IV化合物的酰基化、硅烷基化或烷基化(適當時)，然后如果必要水解得到該游離酸來制備。
式V化合物可通過使式IX化合物
其中Y定義同上，與同上定義的式VII化合物反應制備，例如在以上所提的合成式I化合物的條件下制備。
式V和VII化合物，其中Ry代表C1-4烷基，可通過使對應的其中Ry代表H的對應的式V或式VII化合物與式IXa化合物反應制備，RyHal IXa其中Hal代表鹵素(如Cl、Br或I)而Ry定義同上，例如在本領域技術人員熟知的條件下制備。
用已知的技術很容易得到式VI化合物。例如，如在以上所述合成式I化合物的那些條件下，通過使如上定義的式IV化合物與如上定義的式IX化合物反應可以制備式VI化合物。
式VIII化合物可由商業提供、也可以是文獻中熟知的化合物或可應用已知的技術制備。例如，式VIII化合物可按如下步驟制備(a)式VIII化合物，其中Rx代表式IIa的結構片段，其中虛線代表鍵，A和B都代表CH而D代表-CH＝CH-；X1代表C2-4亞烷基、-Z-A3-或-C(O)-A3-，其中A3定義同上；R3不存在，可通過應用適當的酰化試劑，如100℃下在多磷酸存在下或回流下用PCl5再用AlCl3，環化式X化合物來制備，
其中X1a代表C2-4亞烷基，-Z-A3-或-C(O)-A3-，Z、A3和R2定義同上。可根據已知的技術制備式X化合物，其中X1a代表C3-亞烷基或-C(O)-A3-，其中A3代表C2-亞烷基，例如在本領域技術人員熟知的條件下，使琥珀酸酐與該對應的苯基鋰反應，對于其中X1a代表C3-亞烷基的式X化合物而言，選擇性還原所得到的酮制備式X化合物。式X化合物，其中X1a代表-Z-A3-且A3代表C2-3亞烷基，可按以下所述制備。
(b)式VIII化合物，其中Rx代表式IIa結構片段，其中虛線代表鍵，A和B都代表CH而D代表-CH＝CH-；X1代表C2-4亞烷基或-C(O)-A3-，其中A3定義同上；R3不存在，可另外通過環化式XI化合物制備，
其中R代表C1-6烷基，X1a和R2定義同上，例如在20℃下在適當的堿(如堿金屬的醇鹽)和適當的有機溶劑(如低級烷基醇)存在下反應，然后通過水解和脫羧制備。可根據已知的技術制備式XI化合物。例如在本領域技術人員熟知的條件下，使琥珀酸酐與式XII化合物反應，
其中R’代表C1-6烷基，R和R2定義同上，對于其中X1a代表C3-亞烷基的式XI化合物而言，選擇性還原所得到的酮，接著將官能團酰胺和酸轉化成酯基而制備式XI化合物，其中X1a代表C3-亞烷基或-C(O)-A3-，其中A3代表C2-亞烷基。
(c)式VIII化合物，其中Rx代表式IIa結構片段，其中虛線代表鍵，A和B都代表CH而D代表-CH＝CH-；X1代表-Z-A3-，其中A3代表C2亞烷基而Z代表O或S；R3不存在，可通過環化式XIII化合物制備，
其中Hal和R2定義同上，例如在20℃下在NaOH的醇水溶液存在下制備。對于其中X1代表-Z-A3-而Z代表S(O)m(其中m是1或2)的式VIII的相應化合物而言，在進行以上所提的環化反應后，應接著對含有S原子的環化產物進行氧化反應，如用間氯過苯甲酸氧化。
(d)式VIII化合物，其中Rx代表式IIa結構片段，其中虛線代表鍵，A和B都代表CH而D代表-CH＝CH-；X1代表-Z-A3-，其中A3代表C2-亞烷基或-Z-C(O)-A1-，其中A1代表C1-亞烷基；R3不存在，可通過使式XIV化合物，
其中R2和Z定義同上，與(1)式XV化合物反應，H2C＝CH-CO2R XV其中R定義同上，對于VIII化合物而言，其中X1代表-Z-A3-，其中A3代表C2-亞烷基，例如在20℃下，在適當的堿(如三乙胺或乙醇鈉)和適當的有機溶劑(如乙醇或DMF)存在下制備；或者與(2)式XVI化合物反應，L’-G-CH2-CO2R XVI其中L’代表適當的離去基團(如Cl、Br、I、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)，G代表CH2或C(O)，R定義同上，例如在20℃下，在適當的堿(如三乙胺)和適當的有機溶劑(如THF)存在下反應；然后再在適當的條件下(如以上所提的條件)環化制備。
(e)式VIII化合物，其中Rx代表式IIa結構片段，其中帶有A、B和D的環是按以上式I化合物中定義的芳香碳環或芳香雜環；X1代表-CH2-Z-C1-2亞烷基，其中Z定義同上；R3不存在，可通過式XVII化合物，
其中帶有Aa、Ba和Da的環是按以上式I化合物中定義的芳香碳環或芳香雜環，Z和R2定義同上，與式XVIII化合物反應制備，
L’-Alk-CO2H XVIII其中Alk代表C1-2亞烷基，L’定義同上，例如在20℃下，在適當的堿(如甲醇鈉)和適當的有機溶劑(如THF)存在下制備。
(f)式VIII化合物，其中Rx代表式IIb、IIc或IIa結構片段，其中后者帶有A、B和D的環是按以上式I化合物中定義的芳香碳環或芳香雜環；并且當Rx代表式IIa或IIb的結構片段時，R3不存在，可在多磷酸存在下，如在100℃下，通過環化式XX化合物制備，Rxa-CO2H XX其中Rxa代表式XXa、XXb或XXc的結構片段，
其中在XXa中，帶有Aa、Ba和Da的環是按以上式I化合物中定義的芳香碳環或芳香雜環，R2、R4、X1、X2、X3和X4定義同上。與式XXa、XXb和XXc片段的碳原子相鄰的點表示該片段與式XX化合物的CO2H相連的點。如可在本領域技術人員熟知的條件下，通過水解對應的式XXI化合物，Rxa-CO2RXXI其中Rxa和R定義同上(其中Rxa中的式XXa、XXb和XXc片段中的CO2H也可被CO2R代替)制備式XX化合物。
(g)式VIII化合物，其中Rx代表式IIa的結構片段，其中帶有A、B和D的環是按以上式I化合物中定義的芳香碳環或芳香雜環；X1代表-O-CH2-；R3不存在，可通過使式XXII化合物，
其中帶有Aa、Ba和Da的環是按以上式I化合物中定義的芳香碳環或芳香雜環，R2、Hal和R定義同上，與重氮甲烷反應制備，例如在20℃下，在適當的有機溶劑(如乙醚)存在下制備。
(h)式VIII化合物，其中Rx代表式IIa結構片段，其中虛線代表鍵，A和B都代表CH而D代表-CH＝CH-；X1代表-C(O)-O-CH2-；R3不存在，可通過環化式XXIII化合物制備，
其中R2和R定義同上，例如在-20℃下，在硫酸和適當的有機溶劑(如甲醇)存在下制備。可通過如在20℃下，在適當的有機溶劑(如乙醚)存在下，使對應的酰鹵與重氮甲烷反應制備式XXIII化合物。
(i)式VIII化合物，其中Rx代表式IIa或IIc結構片段，其中X1包括N(R25)，或X4代表N(R23)(適合時)，而R23和R25(適合時)代表C1-4烷基，可通過使對應的式VIII化合物，其中X1包括NH，或X4代表(適合時)NH，與式XXV化合物反應制備，Ra-Hal XXV其中Ra代表C1-4烷基，Hal定義同上，例如在本領域技術人員熟知的條件下制備。
(j)式VIII化合物，其中Rx代表式IIa的結構片段，其中虛線代表鍵，A和B都代表CH而D代表-CH＝CH-；X1代表-C(O)-N(H)-CH2-；R3不存在，可使用適當的催化劑系統(如Pd/C)，在適當的有機溶劑(如甲醇)存在下，通過催化氫化式XXVI異羥肟酸制備，
其中R2定義同上。如在20℃下，在發煙HCl和二氯化錫存在下，可通過環化對應的式XXVII化合物，
其中R2定義同上，制備式XXVI化合物。
(k)選擇性氧化式XXX化合物，H-Rx-HXXX其中Rx定義同上，例如在適當的氧化劑(如CrO3或KMnO4)和適當的溶劑(如水)存在下氧化。
(1)選擇性氧化式XXXI化合物，H-Rx-OH XXXI其中Rx定義同上，例如在適當的氧化劑(如MnO2)和適當的有機溶劑(如CH2Cl2)存在下氧化。
(m)水解式XXXII的肟，Rx＝N-OH XXXII其中Rx定義同上，例如通過在酸(如HCl)和適當的有機溶劑存在下加熱水解。式XXXII化合物可通過使對應的同上定義的式XXX化合物與亞硝酸丙酯反應制備，如在HCl存在下在乙醇中制備。
(n)式VIII化合物，其中Rx代表式IIa結構片段，X1代表-CH2-CH＝CH-，可在適當的反應條件下，如在NaOH的醇水溶液或過氧化氫存在下，在適當的有機溶劑(如THF)中，通過式XXXIII化合物的消除反應制備，
其中L2代表適當的離去基團(如Br或SePh)，虛線、A、B、D、R2和R3定義同上。
(o)式VIII化合物，其中Rx代表式IIb結構片段，X2代表C(O)-A4-，A4定義同上，可通過環化式XXXIV化合物制備，
其中Rb代表H、C1-6烷基或Hal，R2、R3、A4、X3和Hal定義同上，例如，如上所述在多磷酸存在下環化，或者當Rb代表Hal時，在如20℃下，在硝基甲烷中的AlCl3存在下環化。
(p)式VIII化合物，其中Rx代表式IIb結構片段，X2代表A4-C(O)-，A4代表C1-2亞烷基，可通過環化式XXXV化合物制備，
其中A4a代表C1-2亞烷基，Hal、R2、R3和X3定義同上。
式VII、IX、IXa、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XXI、XXII、XXV、XXVII、XXX、XXXI、XXXIII、XXXIV和XXV化合物可由商業提供、可以是文獻中熟知的化合物或者可用已知的技術制備，這些技術包括與以上所提相同或類似的技術。
可用本領域技術人員熟知的技術，將式I、IV、V、VI、VII、VIII、X、XI、XII、XIII、XIV、XVII、XX、XXI、XXII、XXIII、XXVI、XXVII、XXX、XXXI、XXXII、XXXIII、XXXIV和XXV化合物中芳香和/或非芳香、碳環和/或雜環環系上的取代基互換。例如，可將硝基還原成氨基、將羥基烷基化成烷氧基、將烷氧基水解成羥基、將鏈烯氫化成鏈烷烴、將鹵素氫化成H等。
可用常用技術將式I化合物從其反應混合物中分離出。
本領域技術人員了解在以上所述的方法中，中間體化合物的官能團可能需要保護基保護。
所要求保護的官能團包括羥基、氨基和羧酸。羥基的適當保護基包括三烷基硅烷基或二芳基烷基硅烷基(如，叔丁基二甲硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基或三甲硅烷基)和四氫吡喃基。羧酸的適當保護基包括C1-6烷基或芐基酯。氨基、脒基和胍基的適當保護基包括叔丁氧基羰基、芐氧基羰基或2-三甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)。脒基和胍基氮也可被羥基或烷氧基保護，并可被單或雙保護。
官能團的保護和脫保護可在偶合之前或之后、或在以上所提方案中任何其它反應之前或之后進行。
特別是式I化合物可通過包括將N-酰基化的氨基酸或N-保護的氨基酸偶合的方法制備。當用N-保護的氨基酸時，可在偶合后引入酰基。然后用標準方法將氮原子脫保護。
根據本領域技術人員熟悉的技術以及以下所述的方法可除去保護基。
式I化合物的某些被保護衍生物(也可被稱為“中間體”)是新化合物，其可在最后脫保護形成式I化合物之前制備。
本發明另一方面提供式Ia化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中B1代表式IIId、IIIe或IIIf的結構片段，
其中D1和D2獨立代表H、OH、ORa、OC(O)Rb、OC(O)ORc、C(O)ORd、C(O)Re；其中Ra代表苯基、芐基、C1-7烷基(后一基團任選被氧間斷或任選被鹵素取代)或-C(Rf)(Rg)-OC(O)Rh；Rb代表C1-17烷基(后一基團任選被C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、氨基或鹵素取代)、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、苯基、萘基或C1-3烷基苯基(后五個基團任選被C1-6烷基或鹵素取代)或-[C(Ri)(Rj)]mOC(O)Rk；Rc代表C1-17烷基、苯基、2-萘基(后三個基團任選被C1-6烷基、Si(Raa)(Rab)(Rac)或鹵素取代)、-[C(Rm)(Rn)]nOC(O)Rp或-CH2-Ar1；Rd代表2-萘基、苯基、C1-3烷基苯基(后三個基團任選被C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、Si(Rba)(Rbb)(Rbc)或鹵素取代)、C1-12烷基(后一基團任選被C1-6烷氧基、C1-6酰氧基或鹵素取代)、-[C(Rq)(Rr)]pOC(O)Rs或-CH2-Ar2；Re代表苯基、芐基、C1-6烷基(后一基團任選被氧間斷)或-[C(Rt)(Ru)]rOC(O)Rv；Raa、Rab、Rac、Rba、Rbb和Rbc獨立代表C1-6烷基或苯基；Rf、Rg、Ri、Rj、Rm、Rn、Rq、Rr、Rt和Ru獨立代表H或C1-6烷基；Rh、Rk、Rp、Rs和Rv獨立代表C1-17烷基(后一基團任選被C1-6烷氧基、C1-6酰氧基或鹵素取代)、C1-6烷氧基、C3-7環烷基、苯基、萘基或C1-3烷基苯基(后五個基團任選被C1-6烷基或鹵素取代)；Ar1和Ar2獨立代表以下結構片段
m和r獨立代表3或4；n和p獨立代表1，2或3；和R1、Rx、Y、Ry、n、X5、X6、X7、X8、X9、X10和R31定義同上；前提是D1和D2不都代表H。
Ra、Raa、Rab、Rac、Rb、Rba、Rbb、Rbc、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rm、Rn、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru和Rv可代表的以及用于取代Rb、Rc、Rd、Rh、Rk、Rp、Rs和Rv的烷基，Rb、Rh、Rk、Rp、Rs和Rv可代表的環烷基，Rb、Rd、Rh、Rk、Rp、Rs和Rv可代表的烷基苯基的C1-3烷基部分，Rb、Rh、Rk、Rp、Rs和Rv可代表的烷氧基，以及用于取代Rb、Rd、Rh、Rk、Rp、Rs和Rv的烷氧基和酰氧基，當存在足夠數目的碳原子時，可以是直鏈或支鏈、飽和或不飽和的。
用于取代Ra、Rb、Rc、Rd、Rh、Rk、Rp、Rs和Rv的鹵素包括氟、氯、溴和碘。
式IIId、IIIe或IIIf片段中鍵上的波紋線表示該片段的結合位置。
優選的式Ia化合物包括那些其中D1代表H而D2代表OH、OCH3、OC(O)Rb或C(O)ORd的化合物，其中Rb和Rd的定義同前。
根據本領域技術人員熟悉的技術也可直接從式I化合物制備式Ia化合物。
例如，式Ia化合物，其中D1或D2代表C(O)ORd可通過使對應的式I化合物與式XXXVa化合物反應制備，L3-C(O)ORdXXXVa其中L3代表離去基團如Hal或對硝基苯氧基，Hal和Rd定義同上，例如在0℃下，在適當的堿(如NaOH)和適當的有機溶劑(如THF)存在下反應制備。
根據本領域技術人員熟悉的技術也可直接從其它式Ia化合物制備式Ia化合物。
其中D1或D2代表OH的式Ia化合物可通過使對應的式Ia化合物，其中D1或D2(適合時)代表COORd而Rd定義同上，與羥胺(或其氫鹵酸鹽)反應制備，例如在40℃下，在適當的堿(如TEA)和適當的有機溶劑(如THF)存在下反應制備。
式Ia化合物，其中D1或D2代表OC(O)ORc，Rc定義同上，可通過使對應的式Ia化合物，其中D1或D2(適合時)代表OH，與式XXXVI的化合物反應制備，L3C(O)ORcXXXVI其中L3和Rc定義同上，例如在室溫下，在適當的堿(如TEA、吡啶或DMAP)和適當的有機溶劑存在下反應制備。
式Ia化合物，其中D1或D2代表OC(O)Rb，Rb定義同上，可通過使對應的式Ia化合物，其中D1或D2(適合時)代表OH，與式XXXVIa化合物反應制備，RbC(O)L4XXXVIa其中L4代表適當的離去基團如OH、Hal或RbC(O)O，Hal和Rb定義同上，例如在室溫或室溫以下，在適當的堿(如TEA、吡啶或DMAP)和適當的有機溶劑(如CH2Cl2)存在下反應制備。
式Ia化合物，其中B1代表式IIId(其中X5、X6、X7和X8都代表CH)或式IIIf結構片段，其中在這兩種情況下，D1代表H而D2代表OH或ORa，其中Ra定義同上，也可通過使式XXXVII化合物，
其中Ba代表苯基-1，4-亞基或環己基-1，4-亞基，R1、Rx、Y、Ry和n定義同上，與式XXXVIII化合物反應制備，H2NORa1XXXVIII其中Ra1代表H或Ra，Ra定義同上，例如在40-60℃之間，在適當的堿(如TEA)和適當的有機溶劑(如THF、CH3CN、DMF或DMSO)存在下反應制備。式Ia化合物，其中D1或D2代表OH或ORa，還可按類似的方式通過使對應的式Ia化合物，其中D1或D2(適合時)代表OC(O)Rb，Rb定義同上，與如上定義的式XXXVIII化合物反應制備。
式XXXVII化合物可根據肽偶合技術制備，例如按以上式I化合物所述方法類似的方式制備。式XXXVa、XXXVI、XXXVIa和XXXVIII化合物可由商業提供、可以是文獻熟知的化合物或可用已知的技術制備。
本發明另一方面還提供除了以下例外的如上定義的式Ia化合物或其藥學上可接受的鹽Rb和Rc獨立代表C1-17烷基、苯基或2-萘基(所有這些基團任選被C1-6烷基或鹵素取代)；Rd代表2-萘基、苯基、C1-3烷基苯基(后三個基團任選被C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基或鹵素取代)、CH(Rf)(CH(Rg))pOC(O)Rh(其中Rf和Rg獨立代表H或C1-6烷基，Rh代表2-萘基、苯基、C1-6烷氧基或C1-8烷基(后者任選被鹵素、C1-6烷氧基或C1-6酰氧基取代)，p代表0或1)或C1-12烷基(后一基團任選被C1-6烷氧基、C1-6酰氧基或鹵素取代)；Ra和Re獨立代表苯基、芐基、(CH2)2OC(O)CH3或C1-6烷基(后一基團任選被氧間斷)。
本領域技術人員知道為獲得式I或式Ia二者之一的化合物，在某些情況下，更方便的方式是可以以不同的次序進行以上所提的個別方法的步驟，和/或在整個路線中的不同階段進行個別反應(即，可將取代基加到與具體反應有關的以上所提的那些不同中間體上，和/或在其上進行化學轉化)。這可能無需或必然需要保護基。因此，所涉及的化學方法次序和類型將限定保護基的需求和類型以及完成該合成的程序。
在‘Protective Groups in Organic Chemistry’，由J W F McOmie，Plenum Press編輯(1973)和‘Protective Groups in Organic Synthesis’，第二版，T W Greene & P G M Wutz，Wiley-Interscience(1991)中詳盡說明了保護基的使用。
應用標準脫保護技術(如氫化)，例如如上所述的方法，可將式I化合物的被保護衍生物(如式Ia化合物)化學轉化成式I化合物，本領域技術人員還知道雖然這些式I化合物的被保護衍生物(如式Ia化合物)可以不具有藥理活性，但是可將其非腸道或口服給藥，然后在體內代謝形成具有藥理活性的式I化合物。因此可將這些衍生物稱為“前藥”。式I化合物的所有前藥都包括在本發明范圍之內。
特別用作前藥的式I化合物的被保護衍生物包括式Ia化合物。
以后將式I化合物、其藥學上可接受的鹽、互變異構體和立體異構體以及其前藥(包括為式I化合物前藥的式Ia化合物)統稱為“本發明化合物”。醫學和藥學用途由于本發明化合物具有藥理活性，所以它們是有用的化合物。它們可以作為藥物。因此本發明另一方面提供用作藥物的本發明化合物。
特別是本發明化合物本身或給藥后的前藥都是凝血酶的有效抑制劑，如以下所述實驗所證實。
所以期望本發明化合物可用于治療需要抑制凝血酶的那些病癥。
因此，表明本發明化合物可用于治療和/或預防動物包括人的血液和組織的血栓形成和凝固性過高。
眾所周知凝固性過高可導致血栓栓塞疾病。可提及的與凝固性過高和血栓栓塞疾病有關的癥狀包括遺傳或獲得性活性C蛋白抗性，如V-因子突變(V因子Leiden)，以及遺傳或獲得性抗凝血酶III、C蛋白、S蛋白、肝素輔助因子II缺陷。其它已知與凝固性過高和血栓栓塞疾病有關的癥狀包括循環抗磷脂抗體(狼瘡抗凝物)、高胱氨酸血、肝素誘發的血小板減少以及纖維蛋白溶解作用缺陷。本發明化合物顯示出治療和/或預防這些癥狀的作用。
本發明化合物還顯示出治療存在不合需要的超量凝血酶但無凝固性過高跡象的病癥的作用，如神經變性疾病如Alzheimer氏病。
可提到的具體病癥包括治療和/或預防靜脈血栓形成和肺栓塞、動脈血栓形成(如心肌梗塞、不穩定心絞痛、與血栓形成有關的休克和外周動脈血栓形成)以及通常在心房纖維性顫動中從心房或在透壁心肌梗塞后從左心室的系統栓塞。
另外，預期本發明化合物具有預防血栓溶解、經皮經管腔血管形成術(PTA)和冠狀旁路手術后再栓塞(即形成血栓)；防止顯微手術和血管手術后通常的血栓再形成的作用。
其它適應癥包括治療和/或預防性治療由細菌、多外傷、中毒或任何其它機理引起的播散性血管內凝血；當血液與體內的外來表面如血管移植物、血管移植片固定膜、血管導管、機械和生物修復瓣膜或任何其它醫療裝置接觸時抗凝劑治療；以及當血液與體外的醫療裝置接觸時抗凝劑治療，如用心肺機的心血管手術中或在血液透析中的治療。
除其對凝固過程的作用外，凝血酶已知能激活大量細胞(如嗜中性細胞、成纖維細胞、內皮細胞和平滑肌細胞)。因此，本發明化合物還可用于治療或預防性治療特發性和成人呼吸窘迫綜合征、放療或化療后的肺纖維樣變性、敗血性休克、敗血病、炎癥反應包括但不限于水腫、急性或慢性動脈粥樣硬化如冠狀動脈疾病、腦動脈疾病、外周動脈疾病、再灌注損傷和經皮經管腔血管形成術(PTA)后再狹窄。
能抑制胰蛋白酶和/或凝血酶的本發明化合物還可用于治療胰腺炎。
本發明另一方面提供治療需要抑制凝血酶的病癥的方法，該方法包括給予患有或易感該病癥的人治療有效量的本發明化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明化合物一般可以以藥學上可接受的劑型的藥物制劑的形式通過口服、靜脈、皮下、頰、直腸、皮膚、鼻腔、氣管、支氣管、任何其它非腸道途徑或通過吸入給藥，該藥物制劑包含以游離堿或以其藥學上可接受的非毒性有機或無機酸加成鹽形式的活性化合物。根據所治療的病癥和患者以及給藥途徑，可以以不同劑量給予該組合物。
本發明化合物還可與任何具有不同作用機理的抗血栓劑聯合和/或共同給藥，如抗血小板劑乙酰水楊酸、噻氯匹定、氯吡格雷、血栓烷受體和/或合成酶抑制劑、纖維蛋白原受體拮抗劑、前列環素模擬物和磷酸二酯酶抑制劑以及ADP-受體(P2T)拮抗劑。
本發明化合物還可與溶栓劑如組織纖溶酶原激活物(天然、重組或修飾的)、鏈激酶、尿激酶、尿激酶原、茴香酰化的纖溶酶原-鏈激酶激活物復合物(APSAC)、動物唾液腺纖溶酶原激活物等聯合和/或共同給藥治療血栓疾病，尤其是心肌梗塞。
因此，本發明另一方面提供藥物制劑，其包含與藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體混合的本發明化合物。
本發明化合物在治療人時適當的每日劑量口服約為每kg體重0.001-100mg，非腸道給藥約為每kg體重0.001-50mg。
本發明化合物比先有技術中已知的化合物具有的優點為療效高、毒性小、作用時間長、活性范圍寬、作用強、副作用少、易于吸收并可能具有其它有用的藥理性質。生物實驗實驗A凝血酶凝固時間(TT)的測定將抑制劑溶液(25μL)用血漿(25μL)培養3分鐘。然后加入人體凝血酶(T6769；Sigma Chem Co)的緩沖液溶液，pH7.4(25μL)，用自動儀(KC10；Amelung)測定凝固時間。
繪制凝固時間(以秒計)對抑制濃度曲線，通過內插法測定IC50TT。
IC50TT是使人體血漿凝血酶凝固時間加倍的實驗中抑制劑的濃度。實驗B用顯色、自動控制測試方法測定凝血酶抑制作用采用顯色底物方法，用Plato 3300自動微量培養板處理器(RosysAG，CH-8634 Hombrechtikon，Switzerland)，使用96-孔、半體積微量滴定板(Costar，Cambridge，MA，USA；Cat No 3690)測定凝血酶抑制劑效能。將實驗物質的DMSO儲備液(72μL)，1mmol/L，用DMSO1∶3(24+48μL)系列稀釋得到用作測試樣本的十個不同濃度。將2μL實驗樣本用124μL測試緩沖液稀釋，加入12μL顯色底物溶液(S-2366，Chromogenix，Molndal，Sweden)的測試緩沖液溶液和最后12μLα-凝血酶溶液(人體α-凝血酶，Sigma Chemical Co.)的測試緩沖液溶液，將該樣品液混合。最后的測試濃度為實驗物質0.00068-13.3μmol/L，S-2366 0.30 mmol/L，α-凝血酶0.020NIHU/mL。將在37℃下培養40分鐘過程中線性吸收度增量用于計算實驗樣本的抑制百分率，并與無抑制劑的空白對比。從log劑量對抑制％曲線計算IC50值，即對應引起50％凝血酶活性抑制的抑制劑的濃度。實驗C人體凝血酶抑制常數Ki的測定采用顯色底物方法，在37℃下用Cobas Bio離心分析儀(Roche，Basel，Switzerland)進行Ki測定。在三個不同的底物濃度下，測定用不同濃度實驗化合物培養人體α-凝血酶后殘留的酶活性，并在405nm處測定光學吸收度的變化。
將實驗化合物溶液(100μL；一般在含有BAS 10g/L的緩沖溶液或生理鹽水中)與200μL人體α-凝血酶(Sigma Chemical Co.)的含有BAS(10g/L)的測試緩沖液(0.05mol/L Tris-HCl pH7.4，用NaCl調節離子強度為0.15)混合，并在Cobas Bio中作為樣品分析。將60μL樣品與20μL水一起加入到320μL的底物S-2238(ChromogenixAB，Molndal，Sweden)的測試緩沖液中，監測吸收度的變化(ΔA/min)。S-2238的最后濃度為16、24和50μmol/L，凝血酶的最后濃度為0.125NIHU/ml。
用該穩態反應率繪制Dixon圖，即抑制劑濃度對1/(ΔA/min)圖。對于可逆性、競爭性抑制劑，不同底物濃度的數據點一般形成直線，其在x＝-Ki處相交。實驗D活化的部分凝血致活酶時間(APTT)的測定在收集的正常人體檸檬酸化血漿中，用Stago制造的自動5型試劑PTT測定APTT。將抑制劑加入到該血漿中(10μL抑制劑溶液至90μL血漿中)，與該APTT試劑一起培養3分鐘，然后加入100μL氯化鈣溶液(0.025M)，根據該試劑制造商的說明書用凝血分析儀KC10(Amelung)測定該混合物中的APTT 。繪制凝固時間(以秒計)對血漿中抑制劑濃度的曲線，通過內插法測定IC50APTT。
IC50APTT定義為使活化的部分凝血致活酶時間加倍的人體血漿中抑制劑的濃度。實驗E體內凝血時間的測定口服或非腸道給予溶于乙醇SolutolTM∶水(5∶5∶90)中的式I和Ia化合物后，對有意識的大鼠進行凝血酶的抑制作用測定，在該實驗進行前一或兩天將該大鼠從頸動脈中裝上取血樣導管。實驗當天在給予該化合物后，在固定時間，抽取血液樣本加入到含有1份檸檬酸鈉溶液(0.13mol/L)和9份血液的塑料管中。將該管離心得到貧血小板的血漿。該血漿用于以下凝血時間的測定。
將檸檬酸化的大鼠血漿100μL用0.9％生理鹽水溶液100μL稀釋，加入人體凝血酶(T6769，Sigma Chem Co，USA)的緩沖液溶液pH7.4，100μL開始血漿的凝固。用自動儀(KC10，Amelung，Germany)測定凝固時間。
當給予式Ia化合物時，通過應用標準曲線評估大鼠血漿中適當活性的式I凝血酶抑制劑的濃度，該曲線涉及在收集的檸檬酸化的大鼠血漿中凝血時間與溶于生理鹽水中對應的“活性”凝血酶抑制劑的濃度的關系。
以大鼠中所評估的式I活性凝血酶抑制劑(假定上述的化合物可延長凝血時間)的血漿濃度為基礎，用梯形規則和數據極限外推法計算口服和/或非腸道給予對應的式Ia前藥后曲線下的面積(AUCpd)。
按下式計算口服或非腸道給予式Ia前藥后式I活性凝血酶抑制劑的生物利用度[(AUCpd/劑量)/(AUC活性，非腸道/劑量)]×100其中AUC活性，非腸道代表如上述非腸道給予有意識的大鼠對應的式I活性凝血酶抑制劑后得到的AUC。實驗F體內尿中凝血時間的測定口服或非腸道給予溶于乙醇SolutolTM∶水(5∶5∶90)的本發明化合物后，在尿中所排泄的式I活性凝血酶抑制劑的量通過測定體內尿中凝血時間評估(假定上述的化合物可延長凝血時間)。
將有意識的大鼠置于代謝籠中，分別收集尿和糞便24小時，然后口服給予本發明化合物。按如下所述在收集的尿中測定凝血時間。
將收集的正常檸檬酸化的人體血漿(100μL)與濃縮的小鼠尿或其生理鹽水稀釋液培養1分鐘。然后通過給予人體凝血酶(T6769，SigmaChem Company)的緩沖液溶液(pH7.4；100μL)開始血漿的凝固。用自動儀(KC10，Amelung)測定凝固時間。
通過應用標準曲線評估大鼠尿中式I活性凝血酶抑制劑的濃度，該曲線表示在收集的正常檸檬酸化的人體血漿中凝血時間與溶于濃縮的大鼠尿(或其生理鹽水稀釋液)中的上述活性凝血酶抑制劑的已知濃度的關系。通過用所評估尿中的上述活性抑制劑的平均濃度剩以24小時內大鼠總尿量，計算尿中排泄的活性抑制劑的量(量pd)。
按下式計算口服或非腸道給予該前藥后式I活性凝血酶抑制劑的生物利用度[(量pd/劑量)/(量活性，非腸道/劑量)]×100其中量活性，非腸道代表如上述非腸道給予有意識的大鼠對應的式I活性凝血酶抑制劑后尿中排泄的量。
通過以下實施例說明本發明。如果不另作說明，氨基酸Pro和Aze為S-異構體。如果不另作說明，得到的實施例為非對映異構體。實施例實驗通法質譜用裝置電子噴射接口(FAB-MS)的Finnigan MAT TSQ 700三聯四極質譜儀和裝置電子噴射接口(LC-MS)的VG Platform II質譜儀測定。1H NMR和13C NMR用BRUKER ACP 300和Varian UNITY加400、500和600核磁共振儀測定，分別在1H頻率300.13、399.96、499.82和599.94MHz下，在13C頻率75.46、100.58、125.69和150.88MHz下測定。快速層析在硅膠(230-400目)上進行。制備RPLC用反相柱(250mm，20或50mm；5-7μM相Chromasil C8)測定，流速10-50mL/min，用UV檢測器(270-280nm)。實施例1(S)-或(R)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘(tetralin)-1-基-C(O)-Pro-Pab(i)1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-甲酸甲酯根據C.F.Bigge等(J.Med.Chem(1993)36，1977)所述的方法，用7-甲氧基四氫萘酮(1.0g；5.67mmol)和甲醇代替乙醇制備小標題化合物。收率1.22g(90％)。1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ7.05(d，1H)，6.80(d，1H)，6.65(s，1H)，3.80(s，3H)，3.75(s，3H)，2.85-2.65(m，2H)，2.25-1.90(m，4H).(ii)1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-甲酸將1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-甲酸甲酯(1.16g；4.9mmol；從以上步驟(i)中得到)溶于THF(10mL)中，向該溶液中加入氫氧化鋰(0.41g，9.8mmol)，再加入水(4mL)。室溫下將該反應混合液攪拌3h，蒸發THF，將水相用二氯甲烷洗滌。將該反應混合液用HCl(2M)酸化，然后用NaCl(s)飽和。用CH2Cl2提取后，將有機相干燥、濃縮。收率765mg(70％)。LC-MS(m/z)221(M-1)-1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.07(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.77(d，1H)，3.76(s，3H)，2.83-2.71(m，2H)，2.32-2.21(m，1H)，2.12-1.88(m，3H)。(iii)(R)-和(S)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Pro-Pab(Z)將1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-甲酸(222mg；1.0mmol；從以上步驟(ii)中得到)、H-Pro-Pab(Z)(499mg；1.1mmol；根據國際專利申請WO97/02284中的方法制備)和TBTU(353mg；1.1mmol)的DMF(10mL)溶液冷卻至0℃，加入DIPEA(517mg，4.0mmol)。室溫下將反應混合液攪拌4天，然后在0℃下，加入同樣量的H-Pro-Pab(Z)、TBTU和DIPEA。3天后，將反應混合液濃縮，再溶于水EtOAc(1∶1)中。將水相用EtOAc提取，將合并的有機相干燥(Na2SO4)、濃縮。產物經快速層析(EtOAc∶EtOH；100∶0至95∶5)純化。再用制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨；40∶60)純化分離到非對映體化合物1A(流出較快的非對映體；10mg；1.7％)和化合物1B(流出較慢的非對映體；10mg；1.7％)。收率20mg(3.4％)。化合物1A1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.82(d，2H)，7.44(d，2H)，7.38-7.29(m，4H)，7.05(d，2H)，6.80(dd，1H)，6.54(d，1H)，5.21(s，2H)，4.68-4.63(dd，1H)，4.45(m，2H)，3.71(s，3H)，3.12(m，1H)，2.83(m，1H)，2.68-2.53(m，2H)，2.22-2.13(m，2H)，2.05-1.84(m，7H)，1.59-1.50(m，1H)。化合物1B1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.82(d，2H)，7.43(d，2H)，7.37-7.28(m，4H)，7.02(d，2H)，6.77(dd，1H)，6.57(d，1H)，5.20(s，2H)，4.58-4.51(m，2H)，4.42(m，1H)，3.62(s，3H)，3.12-3.04(m，1H)，2.83(bd，1H)，2.68-2.58(m，1H)，2.55-2.47(m，1H)，2.13-1.79(m，7H)，1.76-1.65(m，1H)。(iv)(S)-或(R)-1-羥基-7-甲氫基四氫化萘-1-基-C(O)-Pro-Pab將Pd/C(5％；10mg)加入到(R)-或(S)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Pro-Pab(Z)(10mg；0.017mmol；從以上步驟(iii)中得到的化合物1A)的EtOH(5mL)和HOAc(1μL，0.017mmol)溶液中，室溫、常壓下，將該混合液氫化3小時。將得到的混合液通過Celite過濾，濃縮該溶液，加入水，將該溶液冷東干燥，得到10mg(98％；純度92.2％)的標題化合物，為白色粉末。LC-MS(m/z)451(M+1)+1H-NMR(400MHz；CD3OD)δ7.75(d，2H)，7.57(d，2H)，7.08(d，1H)，6.83(dd，1H)，6.60(d，1H)，4.63-4.40(m，3H)，3.69(s，3H)，3.43-3.35(m，1H)，2.88-2.67(m，3H)，2.23-2.11(m，2H)，2.20-1.77(m，8H)，1.63-1.51(m，1H)。實施例2(R)-或(S)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Pro-Pab根據以上實施例1(iv)中所述的方法，用(R)-或(S)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Pro-Pab(Z)(10mg；0.017mmol；從以上實施例1(iii)中得到的化合物1B)制備標題化合物。收率10mg(98％；純度80.4％)。LC-MS(m/z)451(M+1)+1H-NMR(400MHz；CD3OD)δ7.78(d，2H)，7.63(d，2H)，7.04(d，1H)，6.78(dd，1H)，6.75(d，1H)，4.67-4.48(m，3H)，3.68(s，3H)，3.30-3.23(m，1H)，2.86-2.61(m，3H)，2.23-1.71(m，11H)。實施例3(S)-或(R)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-PabxHOAc(i)(S)-和(R)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Z)將TBTU(0.584g；1.7mmol)、DIPEA(0.200g，1.55mmol)依次加入到冰冷的1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-甲酸(0.345g；1.55mmol；見以上實施例1(ii))的DMF(10mL)溶液中。0℃下攪拌15分鐘后，加入H-Aze-Pab(Z)x2HCl(0.750g；1.7mmol；根據國際專利申請WO97/02284中的方法制備)和DIPEA(0.603g，4.65mmol)，室溫下將混合液攪拌4天。蒸發DMF，再將得到的物質在水和EtOAc中分配。分離有機層，將水相用EtOAc提取3次，將合并的有機層干燥(Na2SO4)、濃縮。將產物，白色粉末，用制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨；46∶54)再純化得到122mg(28％)的較快流出組分(化合物3A)和63mg(14％)的較慢流出組分(化合物3B)。化合物3ALC-MS(m/z)571(M+1)+1H-NMR(400MHz；CDCl3)(旋轉異構體造成的復雜信號)δ8.22(t，0.5H，旋轉異構體)；7.94(t，0.5H，旋轉異構體)；7.83(t，1H)；7.45-7.3(m，9H)；7.4(t，1H)；6.80(m，1H)；4.93(m，1H)；4.55(m，5H)；3.76(s，3H)；3.0(m，2H)；2.8(m，2H)；2.6(m，2H)2.5(m，1H)；2.38(m，1H)；2.25(m，1H)；2.0-1.8(m，9H)。(ii)(S)-或(R)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-PabxHOAc根據以上實施例1(iv)中所述的方法，用(S)-或(R)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.058g；0.1mmol；從以上步驟(i)中得到的化合物3A)、HOAc(5.8μL；0.1mmol)和Pd/C(5％；50mg)的EtOH(5ml)液制備。收率15mg(59％)。LC-MS(m/z)437(M+1)+1H-NMR(400MHz；D2O)δ7.65(d，2H)；7.47(d，2H)；7.16(d，1H)；6.90(d，1H)；6.71(d，1H)；4.91(dd，1H)；4.40(m，1H)；4.15(m，1H)；3.94(m，1H)；3.60(s，3H)；2.75(m，3H)；2.53(m，1H)；2.1(m，2H)；2.0-1.75(m，7H)。13C-NMR(100MHz；CDCl3)δ182.5；178.3；174.0實施例4(R)-或(S)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(i)4-(氨基，甲氧基亞氨基甲基)芐胺(H-Pab(OMe))將氧化鉑(200mg)加入到4-(氨基，甲氧基亞氨基甲基)芐基疊氮化物(10g；0.049mol；根據WO94/29336中所述方法制備)的200mL乙醇溶液中。在常壓下，將該混合液氫化8h，通過Hyflo過濾、濃縮。粗產物直接用于下一步。1H-NMR(400MHz；CD3OD)δ7.60(d，2H)；7.37(d，2H)；3.81(s，3H)；3.80(s，2H)。(ii)Boc-Aze-Pab(OMe)將DIPEA(17.5mL；105mmol)加入到冰冷的Boc-Aze-OH(9.7g；48mmol)和H-Pab(OMe)(9.4g；52mmol；從以上步驟(i)中得到)以及TBTU(18.5g；58mmol)的DMF(100mL)溶液中，室溫下將該混合液攪拌過夜。將得到的混合液倒入水(50mL)中，調節pH約至9，用EtOAc將該混合液提取3次。將合并的有機層用NaHCO3/水液、水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。粗產物經快速層析(Si-gel，EtOAc)純化。收率11.9g(69％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.60(d，2H)；7.31(d，2H)；4.78(b，2H)；4.69(m，1H)；4.50(b，2H)；3.92(s+m，4H)；3.79(m，1H)；2.46(b，2H)；1.42(s，9H)。(iii)H-Aze-Pab(OMe)x2HCl將Boc-Aze-Pab(OMe)(9.4g；26mmol；從以上步驟(ii)得到)的EtOAc(250ml)溶液用HCl(g)飽和。將EtOH(無水；125mL)加入到所得到的乳液中，將該混合液超聲10min。加入EtOH直至該溶液變渾濁，隨即結晶出該小標題產物。收率6.7g(77％)。LC-MS(m/z)263(M+1)+1H-NMR(400MHz；CD3OD)δ7.74(d，2H)；7.58(d，2H)；5.13(t，1H)；4.57(m，2H)；4.15(m，2H)；3.97(s+m，4H)；2.87(m，1H)；2.57(m，1H)。13C-NMR(75MHz；CDCl3)(羰基和/或脒的碳)δ168.9；168.8；161.9。(iv)1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(OMe)將H-Aze-Pab(OMe)(0.587g；1.85mmol；從以上步驟(iii)得到)、TBTU(0.594g；1.85mmol)和DIPEA(0.87g，6.73mmol)按順序加入到冰冷的1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-甲酸(0.374g；1.68mmol；見以上實施例1(ii))的CH3CN溶液中。室溫下將得到的混合液攪拌6天。將該溶液濃縮，粗產物用制備HPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨；25∶75)純化，分離出非對映體，得到122mg(31.2％)的較快流出的非對映體(化合物4A)和120mg(30.7％)的較慢流出的非對映體(化合物4B)。化合物4BLC-MS(m/z)466(M+1)+1H-NMR(500MHz；CDCl3)δ8.08(t，1H)；7.63(d，2H)；7.35(d，2H)；7.02(d，1H)；6.80(dd，1H)；6.57(d，1H)；4.90(dd，1H)；4.79(b，2H)；4.53(m，2H)；3.91(s，3H)；3.65(s+m，4H)；2.97(q，1H)；2.81(bd，1H)；2.59(m，1H)；2.49(m，1H)；2.38(m，1H)；2.03-1.85(m，4H)。(v)(R)-或(S)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab根據以上實施例1(iv)中所述的方法，用1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(OMe)(20mg；0.043mmol；從以上步驟(iv)中得到的化合物4B)、AcOH(3mg；0.05mmol)和Pd/C(10％；20mg)的EtOH(5ml)液制備該標題化合物。收率19mg(89％)。LC-MS(m/z)436(M+1)+1H-NMR(400MHz；D2O)δ7.79(d，2H)；7.55(m，2H)；7.20(d，1H)；6.95(m，1H)；6.79(d，1H)；4.92(dd，1H)；4.58(m，2H)；4.18(m，2H)；3.77(s，3H)；3.63(m，2H)；2.8(m，3H)；2.6(m，2H)；2.1(m，4H)；1.9(m，2H)。13C-NMR(75MHz；CDCl3)(羰基和/或脒的碳)δ177.9；173.8；167.6實施例51-羥基-5-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-PabxHOAc(i)1-羥基-5-甲氧基四氫化萘-1-基-甲酸甲酯根據Bigge等(J.Med.Chem(1993)36，1977)所述的方法，用5-甲氧基四氫萘酮(1.0g；5.67mmo1)、Me3SiCN(0.619g；6.24mmol)和ZnI2(約8mg；催化劑)制備該小標題化合物。收率1.11g(83％)。1H-NMR(500MHz；CDCl3)δ7.16(m，1H)；6.91(d，1H)；6.76(t，1H)；6.45(br，1H)；5.97(br，1H)；3.815(s，2H)；3.81(s，3H)；2.88(m，1H)；2.56(m，2H)；2.14(m，2H)；1.95(m，2H)。(ii)1-羥基-5-甲氧基四氫化萘-1-基-甲酸根據以上實施例1(ii)中所述的方法，用1-羥基-5-甲氧基四氫化萘-1-基-甲酸甲酯(1.11g；4.7mmol；從以上步驟(i)中得到)和LiOH.H2O(0.395g；9.4mmol)制備。收率460mg(36％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.18(m，1H)；6.86(d，1H)；6.79(d，1H)；3.82(s，3H)；2.86(dt，1H)；2.58(m，1H)；2.20(m，1H)；2.10-1.85(m，4H)。(iii)1-羥基-5-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Z)將TBTU(0.528g；1.64mmol)加入到冰冷的1-羥基-5-甲氧基四氫化萘-1-基-甲酸(0.332g；1.49mmol；從以上步驟(ii)中得到)的CH3CN(15mL)溶液中。在0℃下，將該混合液攪拌2h，加入H-Aze-Pab(Z)x2HCl(0.656g；1.49mmol)和DIPEA(0.599g，3.1mmol)。室溫下將得到的混合液攪拌過夜，將該溶液濃縮。粗產物用制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨；40∶60)純化。收率140mg(16％)。LC-MS(m/z)571(M+1)+1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.82(dd，2H)；7.43(d，2H)；7.33(t，2H)；7.27(m，3H)；6.73(m，2H)；5.20(s，2H)；4.89(m，1H)；4.60-4.40(m，2H)；3.80(s，3H)；3.62(m，1H)；2.94(m，2H)；2.34(m，2H)；1.95-1.8(m，4H)。13C-NMR(100MHz；CDCl3)(羰基和/或脒的碳)δ184.2；179.0；178.6；172.3；171.6；168.9(iv)1-羥基-5-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-PabxHOAc根據以上實施例1(iv)中所述的方法，用1-羥基-5-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Z)(47mg；0.082mmol；從以上步驟(iii)中得到)、AcOH(5mg；0.082mmol)和Pd/C(5％；20mg)的EtOH(5ml)液制備。收率37mg(100％)。LC-MS(m/z)437(M+1)+1H-NMR(400MHz；D2O)δ7.76(dd，2H)；7.54(dd，2H)；7.27(m，1H)；7.01(t，1H)；6.90(dd，1H)；4.91(dd，1H)；4.5(m，1H)；4.20(m，1H)；3.87(s，3H)；3.63(m，1H)；2.90(m，1H)；2.7-2.4(m，2H)；2.24(m，1H)13C-NMR(100MHz；CDCl3)(羰基和/或脒的碳)δ181.5；177.5；177.2；173.1；173.0；166.7實施例61-羥基-5，7-二甲基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-PabxHOAc(i)1-羥基-5，7-二甲基四氫化萘-1-基-甲酸甲酯根據Bigge等(J.Med.Chem(1993)36，1977)所述的方法，用5，7-二甲基四氫萘酮(1.0g；5.74mmol)、Me3SiCN(0.626g；6.31mg)和ZnI2(8mg；催化劑)制備該小標題化合物。收率1.24g(92％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ6.94(s，1H)；6.81(s，1H)；3.77(s，3H)；2.82(t，1H)；2.73(m，1H)；2.60(m，3H)；2.25(s，3H)；2.21(s，3H)；2.00(m，3H)。(ii)1-羥基-5.7-二甲基四氫化萘-1-基-甲酸根據以上實施例1(ii)中所述的方法，用1-羥基-5，7-二甲基四氫化萘-1-基-甲酸甲酯(1.24g；5.27mmol；從以上步驟(i)中得到)和LiOH.H2O(0.443mg；10.6mmol)制備。收率0.629g(50％)。LC-MS(m/z)437(M-1)-1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ6.97(s，1H)；6.92(s，1H)；2.72(m，1H)；2.60(m，1H)； 2.27(s，3H)；2.22(s，3H)；2.06(m，2H)；1.95(m，2H)。(iii)1-羥基-5，7-二甲基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(OMe)根據以上實施例4(iv)中所述的方法，用1-羥基-5，7-二甲基四氫化萘-1-基-甲酸(0.20g；0.91mmol；從以上步驟(ii)中得到)、H-Aze-Pab(OMe)x1.5HCl(0.317g；1.0mmol；見以上實施例4(iii))、TBTU(0.321g；1.0mmol)和DIPEA(0.469g，3.63mmol)制備。將該溶液濃縮，殘留物用制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨；30∶70)純化。將所要組分濃縮，然后用EtOAc提取3次。將合并的有機層干燥(Na2SO4)、濃縮。將干燥的產物溶于少量水/CH3CN中，冷凍干燥。得到40mg(9.5％)。LC-MS(m/z)463(M+1)+1H-NMR(400MHz；CDCl3)(非對映體/旋轉異構體造成的復雜信號)δ8.19(bt，0.5H，旋轉異構體)；7.91(bt，0.5H，旋轉異構體)；7.61(dd，2H)；7.35(d，1H)；7.28(d，1H)；6.93(s，0.5H，旋轉異構體)；6.91(s，0.5H，旋轉異構體)；6.80(s，0.5H，旋轉異構體)；6.70(s，0.5H，旋轉異構體)；4.91(m，2H)；4.79(b，2H)；4.50(m，3H)；3.91(d，3H)；3.74(m，0.5H，旋轉異構體)；3.61(m，0.5H，旋轉異構體)；2.78(bd，1H)；2.57(m，1H)；2.38(m，2H)；2.26(m，2H)；2.19(d，6H)；1.95(m，3H)13C-NMR(100MHz；CDCl3)(羰基和/或脒的碳)δ179.2；178.9；171.6；171.4(iv)1-羥基-5，7-二甲基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-PabxHOAc根據以上實施例1(iv)中所述的方法，用1-羥基-5，7-二甲基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(OMe)(20mg；0.043mmol；從以上步驟(iii)中得到)、HOAc(2.6mg；0.043mmol)和Pd/C(10％；10mg)制備。得到20mg(94％)。LC-MS(m/z)435(M+1)+1H-NMR(400MHz；D2O)δ7.79(dd，1H)；7.70(d，1H)；7.53(m，2H)；7.07(d，1H)；6.92(s，1H)；4.91(m，1H)；4.17(m，1H)；3.76(m，0.5H，旋轉異構體)；3.60(m，0.5H，旋轉異構體)；2.80(d，1H)；2.55(m，2H)；2.23(s，3H)；2.07(m，2H)；1.95(s，6H)13C-NMR(100MHz；D2O)(羰基和/或脒的碳)δ177.9；173.3實施例71-羥基-7-氨基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-PabxHOAc(i)1-羥基-7-硝基四氫化萘-1-基-甲酸甲酯根據Bigge等(J.Med.Chem.(1993)36，1977)所述的方法，用7-硝基四氫萘酮(2.0g；10.5mmol)、Me3SiCN(1.14g；11.5mg)和ZnI2(8mg；催化劑)制備該小標題化合物。得到2.87g(100％)(三步)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ8.16(dd，1H)；8.04(m，1H)；7.36(dd，1H)；3.73(s，3H)；2.92(m，2H)；2.30(m，1H)；2.00(m，3H)。(ii)1-羥基-7-硝基四氫化萘-1-基-甲酸根據以上實施例1(ii)中所述的方法，用1-羥基-7-硝基四氫化萘-1-基-甲酸甲酯(2.0g；8.3mmol；從以上步驟(i)中得到)和LiOH.H2O(0.7g；16.6mmol)制備該小標題化合物。收率1.72g(88％)。LC-MS(m/z)236(M+1)+1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ8.10(dd，1H)；8.05(m，1H)；7.30(d，1H)；2.92(m，2H)；2.30(m，1H)；2.15-1.85(m，3H)。(iii)1-羥基-7-硝基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Z)將HATU(0.352g；0.93mmol)和DIPEA(0.200g，1.55mmol)加入到冰冷的1-羥基-7-硝基四氫化萘-1-基-甲酸(0.200g；0.84mmol；從以上步驟(ii)中得到)的DMF(5mL)溶液中。在0℃下攪拌15分鐘后，在0℃下加入H-Aze-Pab(Z)x2HCl(0.408g；0.93mmol)和2，4，6-三甲基吡啶(0.409g；3.37mmol)的5mL的DMF溶液，室溫下將該混合液攪拌過夜。蒸發DMF，粗產物用制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨；40∶60)純化。將產物經HPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨；46∶54)進一步純化得到214mg(44％)該小標題化合物。LC-MS(m/z)586(M+1)+1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ8.1(m，2H)；7.77(d，1H)；7.71(d，1H)；7.40(d，2H)；7.32(t，2H)；7.27(m，2H)；7.18(d，1H)；4.88(m，1H)；4.54(m，0.5H，旋轉異構體)；4.45(dd，0.5H，旋轉異構體)；4.34(m，1H)；3.94(m，0.5H，旋轉異構體)；3.82(m，0.5H，旋轉異構體)；3.17(m，1H)；2.90(t，1H)；2.73(m，1H)；2.45-2.20(m，2H)；2.05-1.85(m，5H)。(iv)1-羥基-7-氨基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-PabxHOAc根據以上實施例1(iv)中所述的方法，用1-羥基-7-硝基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.064g；0.11mmol；從以上步驟(iii)中得到)、HOAc(6.3μL；0.11mmol)和Pd/C(32mg)制備該標題化合物。將該固體粗產物溶于水中，再將該水溶液冰凍干燥得到40mg(76％)。LC-MS(m/z)422(M+1)+1H-NMR(400MHz；D2O)δ7.75(m，2H)；7.53(dd，2H)；7.07(d，1H)；6.82(bt，1H)；6.67(b，1H)；4.93(m，1H)；4.6-4.4(m，2H)；4.29(m，0.5H，旋轉異構體)；4.18(m，1H)；3.7(m，1H)；2.8-2.5(，3H)13C-NMR(100MHz；CDCl3)(羰基和/或脒的碳)δ178.4；178.1；173.9；173.8；167.5。實施例81-羥基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-PabxHOAc(i)1-羥基四氫化萘-1-基-甲酸甲酯根據Bigge等(J.Med.Chem(1993)36，1977)所述的方法，用四氫萘酮(2.0g；13.7mmol)、Me3SiCN(1.49g；15mmol)和ZnI2(8mg；催化劑)制備該小標題化合物。得到2.5g(88％)。(ii)1-羥基四氫化萘-1-基-甲酸根據以上實施例1(ii)中所述的方法，用1-羥基四氫化萘-1-基-甲酸甲酯(2.5g；12.1mmol；從以上步驟(i)中得到)和LiOH.H2O(1.02g；24.2mmol)制備該小標題化合物。收率400mg(17％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.18(m，4H)；2.92(t，0.5H，旋轉異構體)；2.78(m，2H)；2.61(t，0.5H，旋轉異構體)；2.22(m，1H)；2.1-1.8(m，4H)。(iii)1-羥基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Z)根據以上實施例5(iii)中所述的方法，用1-羥基四氫化萘-1-基-甲酸(0.284g；1.50mmol；從以上步驟(ii)中得到)、TBTU(0.531g；1.65mmol)、H-Aze-Pab(Z)x2HCl(0.660g；1.50mmol)和DIPEA(0.602g，3.1mmol)制備該小標題化合物。將該粗產物用制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨；40∶60)純化。得到70mg(8.6％)。LC-MS(m/z)542(M+1)+1H-NMR(400MHz；D2O)(非對映體/旋轉異構體造成的復雜信號)δ8.15(t，0.5H，旋轉異構體)；7.97(t，0.5H，旋轉異構體)；7.81(dd，2H)；7.43(dd，2H)；7.30(m，5H)；7.19(m，2H)；7.12(m，2H)；4.88(m，1H)；4.47(m，2H)；3.79(m，0.5H，旋轉異構體)；2.89(m，2H)；2.66(m，1H)；2.50(m，0.5H，旋轉異構體)；2.35(m，1H)；2.19(m，0.5H，旋轉異構體)；1.95(m，5H)13C-NMR(100MHz；CDCl3)(羰基和/或脒的碳，非對映體/旋轉異構體造成的復雜信號)δ177.7；177.4；171.1；170.5；170.3；167.7；164.4(iv)1-羥基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-PabxHOAc根據以上實施例1(iv)中所述的方法，用1-羥基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Z)(70mg；0.13mmol；從以上步驟(iii)中得到)、AcOH(5mg；0.13mmol)和Pd/C(5％，35mg)的EtOH(5mL)液制備該標題化合物。得到61mg(100％)。LC-MS(m/z)407(M+1)+1H-NMR(400MHz；CD3OD)δ7.74(dd，2H)；7.55(dd，2H)；7.29(d，1H)；7.15(m，3H)；4.59(m，1H)；4.46(m，1H)；4.25(m，1H)；4.08(m，1H)；3.69(m，1H)；2.80(m，2H)；2.46(m，1H)；2.3-2.15(m，2H)13C-NMR(100MHz；CD3OD)(羰基和/或脒的碳)δ180.1；178.0；177.8；173.2；168.2實施例97-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-PabxHOAc(i)7-甲氧基-3，4-二氫化萘-1-基-甲酸甲酯將1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-甲酸甲酯(0.5g；2.1mmol；見以上實施例1(i))的甲苯(5mL)溶液加入到回流的p-TsOH(0.6g；3.2mmol)的甲苯(10ml)溶液中，將得到的混合液回流45分鐘。冷卻后，將反應混合液用乙醚稀釋，用水和NaHCO3/水溶液洗滌，用Na2SO4干燥、濃縮。得到392mg(85％)。1H-NMR(500MHz；CDCl3)δ7.46(d，1H)；7.19(t，1H)；7.06(d，1H)；6.75(dd，1H)；3.84(s，3H)； 3.83(s，3H)；2.69(t，2H)；2.38(m，2H)(ii)7-甲氧基-3，4-二氫化萘-1-基-甲酸根據以上實施例1(ii)中所述的方法，用7-甲氧基-3，4-二氫萘-1-基-甲酸甲酯(0.39g；1.79mmol；從以上步驟(i)中得到)和LiOH.H2O(0.15g；3.57mmol)制備該小標題化合物。收率148mg(40％)。LC-MS(m/z)203(M+1)+1H-NMR(500MHz；CDCl3)δ7.56(d，1H)；7.44(t，1H)；7.09(d，1H)；6.77(dd，1H)；3.82(s，3H)；2.72(t，2H)；2.44(m，2H)。(iii)7-甲氧基-3，4-二氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Z)根據以上實施例3(i)中所述的方法，用7-甲氧基-3，4-二氫化萘-1-基-甲酸(0.145g；0.71mmol；從以上步驟(ii)中得到)、H-Aze-Pab(Z)x2HCl(0.343g；0.78mmol)、TBTU(0.251g；0.78mmol)和DIPEA(0.364g，2.84mmol)制備該小標題化合物。將該粗產物用制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨；54∶46)純化。將得到的溶液濃縮，將水層用EtOAc提取三次。將合并的有機層干燥(Na2SO4)、濃縮得到121mg(31％)。LC-MS(m/z)553(M+1)+1H-NMR(500MHz；CDCl3)；δ8.25(t，1H)；7.82(d，2H)；7.43(d，2H)；7.37-7.27(m，5H)；7.06(d，1H)；6.81(d，1H)；6.72(dd，1H)；6.35(t，1H)；5.20(s，2H)；5.03(dd，1H)；4.52(m，2H)；3.93(m，2H)；2.71(t，2H)；2.35(m，2H)。(iv)7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-PabxHOAc根據以上實施例1(iv)中所述的方法，用7-甲氧基-3，4-二氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Z)(88mg；0.16mmol)、AcOH(9mg；0.16mmol)和Pd/C(10％，44mg)制備該標題化合物。得到56mg(73％)，60∶40非對映體混合物。LC-MS(m/z)421(M+1)+1H-NMR(500MHz；D2O)δ7.78(t，1H)；7.65(d，1H)；7.55(dd，1H)；7.49(d，1H)；7.42(d，2H)；7.36(d，2H)；7.16(m，1H)；7.05(d，1H)；6.84(dd，1H)；6.73(dd，1H)；6.06(d，1H)；5.18(dd，1H)；4.96(m，1H)；4.12(m，2H)；3.92(m，2H)；3.82(d，1H)；3.62(m，3H)；2.7(m，6H)；2.4(m，2H)；2.05(m，2H)；1.9(m，1H)；1.2(m，2H)；1.5(m，1H)13C-NMR(100MHz；D2O)(羰基和/或脒的碳)δ182.3；179.3；179.1；178.8；173.7；173.4；173.0；166.3實施例10(R)-和(S)-7-甲氧基-1-甲基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(i)7-甲氧基四氫化萘-1-基-甲酸甲酯根據以上實施例1(iv)中所述的方法，用7-甲氧基-3，4-二氫化萘-1-基-甲酸甲酯(3.3g；15mmol，見以上實施例9(i))和Pd/C(10％，0.5g)制該小標題化合物。將得到的混合物通過Hyflo過濾，濃縮。粗產物經快速層析(硅膠；庚烷∶EtOAc；4∶1)純化。得到2.4g(72％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.04(d，1H)；6.77(dd，1H)；6.72(d，1H)；3.82(t，1H)；3.78(s，3H)；3.73(s，3H)；2.75(m，3H)；2.14(m，1H)；1.99(m，2H)；1.77(m，1H)(ii)7-甲氫基-1-甲基四氫化萘-1-基-甲酸甲酯將7-甲氧基四氫化萘-1-基-甲酸甲酯(0.4g；1.8mmol；從以上步驟(i)中得到)和MeI(0.13mL，2.0mmol)加入到NaH(55％的油溶液；87mg；2.0mmol)的DMF(5mL)漿狀液中，室溫下將該混合液攪拌過夜。將得到的混合液倒入水中，將該含水混合物用EtOAc甲苯提取3次。將合并的有機層用水洗滌，干燥(Na2SO4)、濃縮。快速層析(硅膠；庚烷∶EtOAc；4∶1)得到0.18g(42％)該小標題化合物。1H-NMR(500MHz；CDCl3)δ7.04(d，1H)；6.76(m，2H)；3.79(s，3H)；3.69(s，3H)；2.76(m，2H)；2.32(m，1H)；1.91(m，1H)；1.83(m，2H)；1.75(m，1H)；1.58(s，3H)(iii)7-甲氧基-1-甲基四氫化萘-1-基-甲酸將7-甲氧基-1-甲基四氫化萘-1-基-甲酸甲酯(0.67g；2.9mmol；從以上步驟(ii)中得到)和KOH(4g)的EtOH∶H2O(1∶1，50mL)混合液攪拌過夜。將得到的混合液用水稀釋，再用乙醚提取。將水層酸化(HCl)，用乙醚提取3次。將合并的有機層用水洗滌，干燥(Na2SO4)、濃縮。得到0.58g(81％)。1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ7.02(d，1H)；6.85(d，1H)；6.75(dd，1H)；3.77(s，3H)；2.75(m，2H)；2.32(m，1H)；1.91(m，1H)；1.82(m，1H)；1.75(m，2H)；1.55(s，3H)(iv)7-甲氧基-1-甲基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Z)根據以上實施例3(i)中所述的方法，用7-甲氧基-1-甲基四氫化萘-1-基-甲酸(0.14g；0.64mmol；從以上步驟(iii)中得到)、TBTU(0.31g；0.97mmol)、H-Aze-Pab(Z)(0.42g；0.97mmol)和DIPEA(0.50g，0.67mmol)制備該小標題化合物。該粗產物經快速層析(硅膠，EtOAc)純化。得到0.26mg(72％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ8.40(b，0.5H，旋轉異構體)；8.27(b，0.5H，旋轉異構體)；7.90(d，2H)；4.84(d，2H)；7.45(m，2H)；7.4-7.25(m，5H)；7.00(t，1H)；6.75(dd，0.5H，旋轉異構體)；6.71(dd，0.5H，旋轉異構體)；6.62(d，0.5H，旋轉異構體)；6.50(d，0.5H，旋轉異構體)；5.22(s，2H)；4.87(dd，1H)；4.65-4.40(m，2H)；3.78(s，3H)；3.69(s，3H)；3.60(m，1H)；2.78(m，2H)；2.65(m，1H)；2.45(m，1H)；2.20(m，1H)；1.90(m，3H)；1.75(m，3H)；1.50(s，3H)。(v)(R)-和(S)-7-甲氧基-1-甲基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab根據以上實施例1(iv)中所述的方法，用7-甲氧基-1-甲基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.10g；0.18mmol，從以上步驟(iv)中得到)和Pd/C(10％)的EtOH(10mL)溶液制備該標題化合物。粗產物用制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨；30∶70至32.5∶67.5)純化得到兩種非對映體。將各含有該非對映體的溶液濃縮。冷凍干燥該溶液得到移動最快組分中化合物(化合物10A；30mg；69％)和移動最慢組分中化合物(化合物10B；28mg；64％)。化合物10A(以后稱為(R)或(S))LC-MS(m/z)435(M+1)+1H-NMR(400MHz；D2O)δ7.74(d，2H)；7.49(d，2H)；7.10(d，1H)；6.85(dd，1H)；6.66(d，1H)；4.53(q，1H)；3.85(m，1H)；3.77(s，3H)；2.98(m，1H)；2.70(m，2H)；2.28(m，1H)；2.03(m，2H)；1.95(s，3H)；1.88(m，1H)；1.72(m，1H)；1.44(s，3H)13C-NMR(100MHz；CDCl3)(羰基和/或脒的碳)δ180.8；174.1；167.6；158.5化合物10B(以后稱為(S)或(R))LC-MS(m/z)435(M+1)+1H-NMR(400MHz；D2O)δ7.75(d，2H)；7.50(d，2H)；7.06(d，1H)；6.80(bd，1H)；6.68(b，1H)；4.52(q，2H)；3.75(m，4H)；2.88(m，1H)；2.68(m，2H)；2.37(m，1H)；1.90(s，3H)；2.0-1.6(m，4H)；1.41(s，3H)13C-NMR(100MHz；CDCl3)(羰基和/或脒的碳)δ180.9；174.0；167.5；158.4實施例114-羥基-6-甲氧基苯并二氫吡喃-4-基-C(O)-Aze-PabxHOAc(i)4-羥基-6-甲氧基苯并二氫吡喃-4-基-甲酸甲酯根據Bigge等(J.Med.Chem.(1993)36，1977)所述的方法，用6-甲氧基苯并二氫吡喃-4-酮(1.29g；7.23mmol)、Me3SiCN(0.79g；8.0mmol)和ZnI2(20mg；催化劑)制備該小標題化合物。得到1.11g(64％)。1H-NMR(500MHz；CD3OD)δ6.80(dd，1H)；6.73(d，1H)；6.72(s，1H)；4.28(m，1H)；4.14(dt，2H)；3.74(s，3H)；3.70(s，3H)；2.47(m，1H)；2.02(m，1H)(ii)4-羥基-6-甲氧基苯并二氫吡喃-4-基-甲酸根據以上實施例1(ii)中所述的方法，用4-羥基-6-甲氧基苯并二氫吡喃-4-基-甲酸甲酯(1.09g；4.58mmol；從以上步驟(i)中得到)和LiOH.H2O(0.39g；9.2mmol)制備該小標題化合物。收率0.71g(69％)。LC-MS(m/z)223(M+1)+1H-NMR(300MHz；CD3OD)δ6.81(m，1H)；6.77(m，1H)；6.74(m，1H)；4.31(m，1H)；4.14(m，1H)；3.71(s，3H)；2.50(m，1H)；2.03(m，1H)(iii)4-羥基-6-甲氧基苯并二氫吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Z)根據以上實施例3(i)中所述的方法，用4-羥基-6-甲氧基苯并二氫吡喃-4-基-甲酸(0.104g；0.464mmol；從以上步驟(ii)中得到)、TBTU(0.29g；0.90mmol)、DMF(8mL)、DIPEA(80μL+320μL，0.46mmol+1.84mmol)和H-Aze-Pab(Z)(0.4g；0.91mmol)制備該小標題化合物。將該粗產物，0.27g黃色粘稠油狀物，用制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨；40∶60)純化，濃縮需要的組分，用EtOAc提取。得到0.089g(33％)。LC-MS(m/z)573(M+1)+(iv)4-羥基-6-甲氧基苯并二氫吡喃-4-基-C(O)-Aze-PabxHOAc根據以上實施例1(iv)中所述的方法，用4-羥基-6-甲氧基苯并二氫吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Z)(0.089g；0.155mmol，從以上步驟(iii)中得到)、AcOH(0.25μL；0.44mmol)和Pd/C(5％，0.089g)制備該標題化合物。得到55.5mg(72％)。LC-MS(m/z)439(M+1)+1H-NMR(300MHz；CD3OD)(非對映體/旋轉異構體造成的復雜信號)δ7.7-7.5(m，2H)；7.5-7.3(m，2H)；6.75-6.55(m，3H)；4.8(m，1H，部分被HDO掩蓋)；4.5-3.5(m，9H，其中3.74(s)和3.69(s))；2.7-1.7(m，7H；其中1.95，s，3H)13C-NMR(75MHz；CDCl3)(羰基和/或脒的碳)δ176.4；173.1；168.1實施例12(S)-和(R)-1-羥基-4-甲氧基茚滿-1-基-C(O)-Aze-Pab(i)4-甲氧基-1-茚滿酮將Cs2CO3(7g；21.5mmol)和CH3I(10g；70mmol)依次加入到4-羥基-1-茚滿酮(5.0g；34mmol)的THF(30mL)溶液中，室溫下將該混合液攪拌60h。將該反應混合液過濾、濃縮，粗產物經快速層析(SiO2；二氯甲烷)純化得到3.1g(56％)該小標題化合物。(ii)1-羥基-4-甲氧基茚滿-1-基-甲酸乙酯根據Bigge等(J.Med.Chem.(1993)36，1977)所述的方法，用4-甲氧基-1-茚滿酮(2.2g；13.5mmol，從以上步驟(i)中得到)、Me3SiCN(2.0g；20mmol)和ZnI2(200mg；0.62mmol；催化劑)制備該小標題化合物。得到0.9g(28％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.21(t，1H)；6.85(d，1H)；6.79(d，1H)；4.20(m，2H)；3.85(s，3H)；3.07(m，3H)；2.97(m，1H)；2.67(m，1H)；2.27(m，1H)；1.20(t，3H)(iii)1-羥基-4-甲氧基茚滿-1-基-甲酸將NaOH(19M；1.0mL)加入到1-羥基-4-甲氧基茚滿-1-基-甲酸乙酯(0.90g；3.8mmol；從以上步驟(ii)中得到)的EtOH(20mL)溶液中，將該溶液攪拌30分鐘。加入鹽水(40mL)，將該混合液用EtOAc洗滌，小心調成酸性至pH2(HCl；2M)，將該水溶液用EtOAc提取。將有機層用鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)、濃縮。得到0.70g(88％)小標題化合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.23(t，1H)；6.89(d，1H)；6.81(d，1H)；3.85(s，3H)；3.0(m，2H)；2.77(m，1H)；2.3(m，1H)(iv)1-羥基-4-甲氧基茚滿-1-基-C(O)-Aze-Pab(Z)根據以上實施例4(iv)中所述的方法，用1-羥基-4-甲氧基茚滿-1-基-甲酸(350mg；1.68mmol；從以上步驟(iii)中得到)、二氯甲烷(25mL)、H-Aze-Pab(Z)(750mg；1.7mmol)、TBTU(600mg；1.8mmol)和DIPEA(770mg，1.8mmol)制備該小標題化合物。將該混合物濃縮，殘留物經快速層析(硅膠；丙酮∶EtOAc)純化得到350mg(37.5％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)(非對映體/旋轉異構體造成的復雜信號)δ8.05(t，0.5H，旋轉異構體)；7.95(t，0.5H，旋轉異構體)；7.82(dd，2H)；7.45(d，2H)；7.35(m，5H)；7.20(m，1H)；6.82(m，2H)；4.92(m，1H)；4.48(m，2H)；3.84(s，3H)；3.66(m，2H)；3.30(m，1H)；2.95(m，1H)；2.55(m，1H)；2.46(m，1H)；2.30(m，1H)。(v)(S)-和(R)-1-羥基-4-甲氧基茚滿-1-基-C(O)-Aze-Pab將甲酸銨(1.0g；16mmol)和Pd/C(5％；200mg)加入到1-羥基-4-甲氧基茚滿-1-基-C(O)-Aze-Pab(Z)(340mg；0.61mmol，從以上步驟(iv)中得到)的MeOH(30mL)溶液中。加入甲酸(200mg；4.4mmol)，將該混合液攪拌30分鐘。將該反應混合液通過Hyflo過濾，濃縮該溶液。粗產物用制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨；15∶85)純化。收集所要求的組分，濃縮，將該水溶液冰凍干燥，得到較快流出組分(化合物12A；50mg；34％)和較慢流出組分(化合物12B；5mg；3.4％)。化合物12A(以后稱為(R)或(S))LC-MS(m/z)423(M+1)+1H-NMR(400MHz；CD3OD)(旋轉異構造成的復雜信號)δ7.74(d，2H，低含量旋轉異構體)；7.70(d，2H，主要旋轉異構體)；7.60(d，2H，低含量旋轉異構體)；7.48(d，1H，主要旋轉異構體)；7.20(t，1H)；6.95(d，1H，主要旋轉異構體)；6.87(d，1H，低含量旋轉異構體)；6.84(d，1H，主要旋轉異構體)；6.83(d，1H，低含量旋轉異構體)；4.82(m，1H)；4.5(m，1H)；4.6-4.4(m，2H)；4.11(m，1H，主要旋轉異構體)；4.00(m，1H，低含量旋轉異構體)；3.82(s，3H)；3.0(m，1H)；2.9(m，1H)；2.65(m，1H)；2.5(m，1H)； 2.3-2.0(m，2H)13C-NMR(100MHz；CD3OD)(羰基和/或脒的碳)δ180.3；176.4；173.0；167.9化合物12B(以后稱為(S)或(R))LC-MS(m/z)423(M+1)+1H-NMR(400MHz；CD3OD)(旋轉異構造成的復雜信號)δ7.8-7.7(m，2H)；7.54(d，2H)；7.23(m，1H)；6.97(m，1H)；6.9-6.8(m，1H)；4.80(m，1H)；4.6-4.4(m，2H)；4.25(m，1H)；4.1-3.9(m，1H)；3.82(s，3H)；3.0-2.85(m，2H)；2.8-2.5(m，2H)；2.3-2.1(m，2H)；1.90(s，3H)實施例131-羥基-5-甲氧基-四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(OH)在40℃下，將鹽酸羥胺(39mg；0.56mmol)和TEA(0.26mL；1.86mmol)的THF(10mL)溶液超聲1h，然后加入溶于少量THF中的1-羥基-5-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Z)(53mg；0.093mmol；見以上實施例5(iii))，在40℃下將該混合液攪拌3天。濃縮該混合液，該產物用制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨；30∶70)純化。濃縮所需要組分，將剩余物冷凍干燥。得到29mg(70％)。LC-MS(m/z)453(M+1)+1H-NMR(400MHz；CD3OD)(非對映體/旋轉異構體造成的復雜信號)δ7.58(m，2H)；7.33(dd， 2H)；7.16(m，1H)；7.85(m，2H)； 4.78(dd，2H)；4.44(m，2H)；4.2-4.0(m，2H)；3.80(s，3H)；3.58(m，0.5H，旋轉異構體)；3.47(m，0.5H，旋轉異構體)；2.91(bd，1H)；2.44(m，2H)；2.34(m，1H)；2.19(m，1H)；2.08(m，2H)；1.98(b，2H)；1.89(b，2H)13C-NMR(100MHz；CDCl3)(羰基和/或脒的碳)δ178.0；177.8；172.9；158.4；158.2；155.3實施例14(S)-或(R)-1-羥基-7-甲氧基-四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(OH)根據以上實施例13中所述的方法，用鹽酸羥胺(48mg；0.69mmol)、TEA(0.32mL；2.31mmol)和(S)-或(R)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Z)(66mg；0.12mmol；以上實施例3(i)中的化合物3A)制備該標題化合物。濃縮該混合液，將該粗產物用制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨；28∶72)純化得到17mg(31％)。純度94.5％，非對映體比率87∶13。LC-MS(m/z)453(M+1)+1H-NMR(400MHz；CD3OD)δ5.75(d，2H)；7.37(m，3H)；7.04(d，1H)；6.81(m，1H)；4.82(m，1H)；4.44(m，2H)；4.28(m，1H)；4.08(m，1H)；3.72(s，3H)；3.64(m，1H)；2.72(m，3H)；2.40(m，1H)；2.22(m，1H)；2.12(m，2H)；1.95(m，2H)；1.88(m，3H)13C-NMR(100MHz；CDCl3)(羰基和/或脒的碳)δ177.6；172.6；159.4實施例154-羥基-6-甲氧基苯并二氫吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(OH)根據以上實施例13中所述的方法，用鹽酸羥胺(74mg；1.06mmol)、TEA(0.50mL；3.6mmol)和4-羥基-6-甲氧基苯并二氫吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Z)(92mg；0.16mmol；從以上實施例11(iii))制備該標題化合物。將該粗產物用制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨；28∶72)純化得到55mg(75％)。非對映體比率53∶47。1H-NMR(400MHz；CDCl3)(非對映異構/旋轉異構造成的復雜信號)δ7.65-7.5(m，2H)；7.4-7.3(m，2H)；6.85-6.65(m，3H)；4.81(m，1H，部分被HDO掩蓋)；4.5-3.9(m，5H)；3.9-3.6(m，4H)；2.8-1.9(m，4H)13C-NMR(100MHz；CDCl3)(羰基和/或脒的碳)δ176.5；176.2；172.8；155.2實施例164-羥基-6-甲氧基苯并二氫吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(OMe)根據以上實施例3(i)中所述的方法，用4-羥基-6-甲氧基苯并二氫吡喃-4-基-甲酸(95mg；0.42mmol；見以上實施例11(ii))、TBTU(0.26g；0.81mmol)、DMF(5mL)、H-Aze-Pab(OMe)xHCl(0.256g；0.81mmol，見以上實施例4(iii))和DIPEA(75+300μL，0.42+1.68mmol)制備該標題化合物。將該粗產物用制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨；30∶70)純化得到67mg(37％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)(非對映異構/旋轉異構造成的復雜信號)δ7.65-7.5(m，2H)；7.4-7.3(m，2H)；6.85-6.7(m，3H)；4.80(m，1H，被HDO掩蓋)；4.5-4.0(m，5H)；3.81(s，3H)；3.75-3.65(m，4H)；2.8-1.9(m，4H)13C-NMR(100MHz；CDCl3)(羰基和/或脒的碳，非對映異構/旋轉異構造成的復雜信號)δ177.8；176.5；176.1；172.8；172.6；155.2；155.0實施例17(S)-或(R)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(C(O)OCH2CCl3)將NaOH(水溶液；2M；0.78ml)和氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(21μL；0.155mmol)依次加入到冰冷的(S)-或(R)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-PabxHOAc(70mg；0.14mmol；見以上實施例3)的THF(3mL)溶液中，將該混合液攪拌3小時。將該反應混合液用水稀釋，將得到的混合液用二氯甲烷提取4次。將收集的有機相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發。得到79.8mg(92.5％)。LC-MS(m/z)613(M+1)+1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ9.42(b，1H)；7.98(t，1H)；7.83(d，2H)；7.30(b，1H)；7.29(d，2H)；7.06(d，1H)；6.84(dd，1H)；6.67(d，1H)；4.92(dd，1H)；4.86(s，2H)；4.48(m，2H)；4.12(s，1H)；3.86(m，1H)；3.75(s，3H)；3.08(m，1H)；2.81(db，1H)；2.58(m，2H)；2.27(m，1H)；1.95(m，3H)13C-NMR(100MHz；CDCl3)(羰基和/或脒的碳)δ178.7；171.5；170.1；164.0實施例18(S)-或(R)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(C(O)OCH2CH3)根據以上實施例17中所述的方法，用(S)-或(R)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-PabxHOAc(52mg；0.10mmol；見以上實施例3)、NaOH(水溶液；2M；0.58ml)和氯甲酸乙酯(9.4μL；0.089mmol)制備該標題化合物。將該粗產物用制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨；30∶70)純化。得到29mg(69％)。LC-MS(m/z)509(M+1)+1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ9.55(b，1H)；7.96(t，1H)；7.85(d，2H)；7.34(d，2H)；7.06(d，1H)；6.83(dd，1H)；6.68(d，1H)； 4.94(dd，1H)；4.52(m，3H)；4.24(q，2H)；3.84(m，1H)；3.77(s，3H)；3.04(m，1H)；2.82(m，1H)；2.62(m，2H)；2.27(m，1H)；2.0-1.85(m，5H)；1.37(t，3H)13C-NMR(100MHz；CDCl3)(羰基和/或脒的碳)δ178.9；171.4；159.6實施例197-甲氧基-1-烯丙基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-PabxHOAc(i)7-甲氧基-1-烯丙基四氫化萘-1-基-甲酸根據以上實施例10(ii)中所述的方法，用7-甲氧基四氫化萘-1-基-甲酸甲酯(0.80g；3.6mmol；見以上實施例10(i))、NaH(55％的油溶液；0.23mg；5.4mmol)和烯丙基溴(0.65g，5.4mmol)制備該小標題化合物，然后根據實施例10(iii)中所述的方法，用KOH(3g)的EtOH∶H2O(40mL；1∶1)溶液直接將該粗產物水解。得到0.39g(44％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.00(d，1H)；6.93(d，1H)；6.72(dd，1H)；5.64(m，1H)；5.05(m，2H)；3.75(s，3H)；2.85-2.60(m，4H)；2.20(m，2H)；1.95-1.70(m，3H)(ii)Boc-Aze-PabxHCOOH根據以上實施例12(v)中所述的方法，用甲酸銨(3.0g；50mmol)、Pd/C(5％；1.0g)、Boc-Aze-Pab(Z)(4.7g，10mmol；見國際專利申請WO94/29336)和甲酸(1.0g；22mmol)的50mL MeOH液制備該小標題化合物。將粗產物混懸于CH2Cl2(50mL)中，過濾，再用CH2Cl2洗滌。將該固體物質干燥，不經進一步純化直接用于下一步。(iii)Boc-Aze-Pab(Teoc)將Teoc-對硝基苯基碳酸酯(3.5g；12.3mmol)加入到Boc-Aze-PabxHCOOH(3.7g；10mmol；從以上步驟(ii)得到)的THF(100mL)溶液中，然后用2分鐘加入K2CO3(1.8g；13mmol)的水(20mL)溶液。將得到的溶液攪拌3天，濃縮，將剩余物溶于EtOAc(150mL)和NaOH(水溶液；0.5M；50mL)中。將有機層用鹽水(2×50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮。該粗產物經快速層析(硅膠；二氯甲烷∶丙酮；4∶1)純化。得到4.6g(96％)。1H-NMR(500MHz；CDCl3)δ7.86(d，2H)；7.39(d，2H)；4.72(bt，1H)；4.53(b，2H)；3.93(q，1H)；3.81(q，1H)；2.48(b，2H)；1.43(s，9H)。(iv)H-Aze-Pab(Teoc)xHCl將Boc-Aze-Pab(Teoc)(4.6g；9.6mmol；從以上步驟(ii)得到)的二氯甲烷(150mL)溶液用干燥HCl飽和。室溫下將該溶液在帶塞的燒瓶中放置10分鐘，然后濃縮。得到4.2g(97％)。1H-NMR(400MHz；CD3OD)δ7.80(d，2H)；7.60(d，2H)；5.10(t，1H)；4.60(s，2H)；4.15(q，1H)；3.97(q，1H)；2.86(m，1H)；2.57(m，1H)(v)7-甲氧基-1-烯丙基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)根據以上實施例3(i)中所述的方法，用7-甲氧基-1-烯丙基四氫化萘-1-基-甲酸(0.30g；1.2mmol；從以上步驟(i)中得到)、TBTU(0.43g；1.3mmol)、H-Aze-Pab(Teoc)(0.60g；1.3mmol；從以上步驟(iv)得到)和DIPEA(0.69g；5.4mmol)制備該小標題化合物。將該粗產物經快速層析(硅膠；EtOAc)純化。得到0.41mg(56％)。1H-NMR(500MHz；CDCl3)(非對映異構/旋轉異構造成的復雜信號)δ8.35(bt，0.5H)；8.20(bt，0.5H)；7.90(d，1H)；7.85(d，1H)；7.90(d，1H)；7.35(d，1H)；7.01(t，1H)；6.75(m，1H)；6.65(d，0.5H)；6.53(d，0.5H)；5.80-5.65(m，1H)；5.02(dd，1H)；4.96(m，1H)；4.87(dd，1H)；4.61(m，1H)；4.43(dt，1H)；4.25(m，2H)；3.70(m+s，3H)；3.54(m，0.5H)；2.95-2.40(m，6H)；2.23(m，1H)；2.13(m，1H)；1.98(m，2H)；1.80(m，2H)；1.13(m，2H)；0.13(d，9H)(vi)7-甲氧基-1-烯丙基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-PabxHOAc將Bu4NF(1M的THF液；0.66mL)溶液加入到7-甲氧基-1-烯丙基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.36g；0.60mmol；從以上步驟(v)中得到)的THF(40mL)溶液中，在60℃下將該溶液攪拌24h。將該粗產物用制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨(50∶50))純化，冰凍干燥。得到0.22g(71％)。1H-NMR(500MHz；CDCl3)δ7.77(dd，2H)；7.52(t，2H)；7.13(t，1H)；6.87(dt，1H)；6.77(dd，1H)；5.71(m，1H)；5.02(m，2H)；4.53(b，1H)；3.85-3.65(m，4H)；3.02(m，1H)；2.70(b，4H)；2.40-2.20(m，1H)；2.05-1.70(b，8H；其中1.92；s)13C-NMR(100MHz；D2O)(羰基和/或脒的碳)δ179.1；173.7；167.3；158.5LC-MS(m/z)459(M-1)-實施例20(S)-或(R)-1-羥基-7-氯四氫化萘-1-基-C(O)-Pro-Pab(i)7-氨基-1-四氫萘酮將甲酸銨(2g)、Pd/C(5％；1g)和甲酸(0.5g；催化劑)按順序加入到7-硝基-1-四氫萘酮(1.95g；10mmol)的甲醇(50mL)溶液中，將該混合液攪拌30分鐘。過濾該溶液，濃縮濾液。將殘留物用二氯甲烷(50+25mL)浸泡，過濾該混合液，濃縮。得到1.4g(88％)。1H-NMR(500MHz；CDCl3)δ7.32(d，1H)；7.03(d，1H)；6.83(dd，1H)；3.70(b，2H)；2.85(t，2H)；2.61(t，2H)；2.10(m，2H)(ii)7-氯-1-四氫萘酮用5分鐘將溶于水(10mL)的NaNO2(0.7g；10mmol)加入到攪拌的冰冷的7-氨基-1-四氫萘酮(1.4g；8.8mmol；從以上步驟(i)中得到)的濃HCl(水)溶液中。然后將得到的冷溶液慢慢加入到冰冷的CuCl(1.5g；15mmol)的濃HCl(水)溶液中，然后室溫下將得到的溶液攪拌2小時，在60℃下攪拌30分鐘。將該漿狀液用冰冷卻，然后抽濾得到的沉淀，用水洗滌，空氣干燥。得到1.50g(94％)。1H-NMR(500MHz；CDCl3)δ8.00(d，1H)；7.41(dd，1H)；7.20(d，1H)；2.95(t，2H)； 2.66(m，2H)；2.14(m，2H)(iii)7-氯-1-羥基四氫化萘-1-甲酸乙酯根據C.F.Bigge等在J.Med.Chem(1993)36，1977中所述的方法，用7-氯-1-四氫萘酮(1.5g；8.3mmol，從以上步驟(ii)中得到)、Me3SiCN(1.0g；10mmol)和ZnI2(0.3g)制備。得到0.8g(36％)。1H-NMR(600MHz；CDCl3)δ7.72(s，1H)；7.25(d，1H)；7.17(d，1H)；7.09(dd，1H)；4.35-4.20(m，2H)；2.80(m，2H)；2.35(m，1H)；2.12-1.92(m，3H)；1.25(m，3H)(iv)7-氯-1-羥基四氫化萘-1-甲酸將NaOH(10M；1mL)加入到7-氯-1-羥基四氫化萘-1-甲酸乙酯(0.8g；3.1mmol；從以上步驟(iii)中得到)的DMSO(20mL)溶液中，在100℃下將該混合液加熱3小時。將得到的混合液用碎冰(40g)和鹽水(40mL)稀釋，再將該混合液用EtOAc提取。將水層用2MHCl酸化至pH2，再用EtOAc(2×40mL)提取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)、濃縮。得到0.22mg(30％)。1H-NMR(500MHz；CDCl3)δ7.25(d，1H)；7.20(d，1H)；7.09(d，1H)；2.80(m，2H)；2.27(m，1H)；2.17-2.00(m，2H)；1.98(m，1H)(v)7-氯-1-羥基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Z)將HATU(400mg；1.05mmol)加入到7-氯-1-羥基四氫化萘-1-甲酸(220mg；約1mmol；從以上步驟(iv)中得到)的DMF(50mL)溶液中，短時間攪拌后，滴加H-Aze-Pab(Z)x2HCl(450mg；1.02mmol)和2，4，6-三甲基吡啶(425mg，3.5mmol)的DMF(10mL)溶液。攪拌過夜后，將得到的混合液用NaCl水溶液(15％；100mL)稀釋，再用EtOAc(2×50mL)提取。將有機層用鹽水(20mL)洗滌，干燥(Na2SO4)、濃縮。剩余物經快速層析(硅膠；EtOAc)純化。得到300mg(52％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)(非對映異構/旋轉異構造成的復雜信號)δ7.89(d，1H)；7.82(d，1H)；7.42(d，2H)；7.40-7.30(m，6H)；7.18(m，1H)；7.06(d，1H)；5.20(s，2H)；4.93(m，1H)；4.60-4.40(m，3H)；3.83(m，0.5H)；3.72(m，0.5H)；3.07(m，1H)；2.7-2.5(m，3H)；2.40(m，1H)；2.03-1.80(m，5H)(vi)7-氯-1-羥基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-PabxHOAc將苯甲醚(65mg；0.6mmol)和三氟甲磺酸(400mg；2.6mmol)依次加入到7-氯-1-羥基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Z)(300mg；0.52mmol；從以上步驟(v)中得到)的二氯甲烷(20mL)溶液中，室溫下攪拌該溶液10分鐘。加入水(20mL)，分離有機相并除去，然后用飽和NaHCO3(水溶液)調節至pH4-5。將該溶液部分濃縮，將粗產物用制備RPLC(CH3CN∶水；10∶90至90∶10)純化。將所需要組分部分濃縮，加入幾滴HOAc(濃)，將該溶液冷凍干燥。得到40mg(15％)。1H-NMR(500MHz；CD3OD)δ7.78(dd，2H)；7.59(m，2H)；7.30(d，1H)；7.22(d，1H)；7.15(d，1H)；4.65-4.35(m，3H)；4.20-3.90(m，1H)；2.85-2.70(m，1H)；2.55(m，1H)；2.35-1.95(m，9H)13C-NMR(100MHz；CDCl3)(羰基和/或脒的碳)δ177.0；172.8；167.9實施例211-正丙基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-PabxHOAc將少量Pd/C(10％)加入到1-烯丙基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-PabxHOAc(80mg；0.15mmol；見以上實施例19)的EtOH(5mL)溶液中，室溫以常壓下將該混合液氫化2h。將該混合液通過Celite過濾，將得到的溶液濃縮。從水中冰凍干燥得到68mg(85％)該標題化合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.77(t，2H)；7.52(t，2H)；7.12(t，1H)；6.87(m，1H)；6.75(d，1H)；4.75(m，1H；部分被掩蓋)；4.54(s，2H)；3.77(m，4H)；3.66(m，1H)；3.10(m，1H)；2.70(b，2H)；2.30(m，1H)；2.1-1.6(m，10H；其中1.91，s，3H)；1.25(m，1H)；1.10(m，1H)；0.83(q，3H)LC-MS(m/z)463(M+1)+實施例226-氯-4-羥基苯并二氫吡喃-4-基-C(O)-Aze-PabxHOAc(i)6-氯-4-羥基苯并二氫吡喃-4-基-甲酸甲酯根據Bigge等(J.Med.Chem(1993)36，1977ff)所述的方法，用6-氯苯并二氫吡喃-4-酮(2.45g；13.4mmol)、Me3SiCN(1.51g；15.2mmol)和ZnI2(40mg；催化劑)制備該小標題化合物。得到0.58g(18％)。1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ7.17(d，1H)；7.08(d，1H)；6.82(d，1H)；4.41(m，1H)；4.37(m，1H)；2.47(m，1H)；2.09(m，1H)(ii)6-氯-4-羥基苯并二氫吡喃-4-基-甲酸將LiOH.H2O(0.19g；4.6mmol)和水(4mL)加入到6-氯-4-羥基苯并二氫吡喃-4-基-甲酸甲酯(0.56g；2.3mmol；從以上步驟(i)中得到)的THF(6mL)溶液中。室溫下將該反應混合液攪拌3h，蒸發THF，將該水溶液用二氯甲烷洗滌。將該反應混合液用HCl(2M)酸化，用乙酸乙酯提取。將有機層干燥(Na2SO4)，蒸發，得到緩慢結晶的油狀物。收率490mg(93％)。LC-MS(m/z)228(M-1)-(iii)6-氯-4-羥基苯并二氫吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)在0℃下，將6-氯-4-羥基苯并二氫吡喃-4-基-甲酸(222mg；1.00mmol；從以上步驟(ii)中得到)和HATU(370mg；0.97mmol)的DMF(5mL)溶液攪拌1.5小時，然后在0℃下加入H-Aze-Pab(Teoc)xHCl(440mg；0.98mmol；見以上實施例19(iv))和2，4，6-三甲基吡啶(0.48g；3.9mmol)的DMF(5mL)溶液。0℃下攪拌3h后，濃縮該反應混合液，將粗產物用制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨(55∶45))純化。將所需要組分部分濃縮，用二氯甲烷提取。將有機層干燥(Na2SO4)，濃縮得到350mg(67％)非對映體混合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.31(m，1H)；7.19(dt，1H)；7.09(d，0.5H)；7.00(d，0.5H)；6.88(dd，1H)；4.93(m，1H)；4.80(br，0.5H)；4.61(dd，1H)；4.53-4.43(m，2H)；4.36(m，1H)；4.15(t，1H)；3.89(m，0.5H)；3.74(m，0.5H)；3.09(m，1H)；2.46-2.28(m，1H)；2.21(m，1H)；1.96(m，1H)；0.06(s，9H)13C-NMR(100MHz；CDCl3)(羰基和/或脒的碳)δ176.9；171.5；1713；169.8；155.4；155.2LC-MS(m/z)588(M+1)+(iv)6-氯-4-羥基苯并二氫吡喃-4-基-C(O)-Aze-PabxHOAc在0℃下，將Bu4NF(1.0M的THF液；0.35mL)加入到6-氯-4-羥基苯并二氫吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(190mg；0.32mmol；從以上步驟(iii)中得到)的THF(20mL)溶液中。在40℃下將該溶液攪拌2天。將該溶液濃縮，再將粗產物用制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨(25∶75))純化。得到115mg(71％)。1H-NMR(400MHz；CD3OD)δ7.73(m，2H)；7.55(m，2H)；7.28(dd，1H)；7.15(m，1H)；6.79(m，1H)；4.60(m，1H)；4.47(m，2H)；4.33(m，1H)；4.15(m，2H)；2.8-2.46(m，1H)；2.38(m，1H)；2.23(m，1H)；2.06(m，1H)；1.90(s，3H)13C-NMR(100MHz；CDCl3)(羰基和/或脒的碳)δ175.9；175.6；174.4；173.1；173.0LC-MS(m/z)444(M+1)+實施例234-羥基苯并二氫吡喃-4-基-C(O)-Aze-PabxHOAc將Pd/C(5％；25mg)加入到6-氯-4-羥基苯并二氫吡喃-4-基-C(O)-Aze-PabxHOAc(14.7mg；0.029mmol；見以上實施例22)的EtOH(5mL)溶液中，室溫以常壓下將該混合液氫化1天。將該混合液通過Celite過濾，再將粗產物用制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨(25∶75))純化。將所要求組分濃縮，冰凍干燥得到4mg(30％)該標題化合物。1H-NMR(400MHz；CD3OD)δ7.79(m，2H)；7.56(m，2H)；7.4-7.2(m，2H)；7.00(m，2H)；4.96(dd，1H)；4.5-4.3(m，2H)；4.20(m，2H)；3.88(m，1H)；2.8-2.4(m，2H)；2.2(m，1H)；2.17(m，1H)；2.07(s，3H)13C-NMR(100MHz；CDCl3)(羰基和/或脒的碳)δ173.7；167.7LC-MS(m/z)409(M+1)+實施例246.8-二氯-4-羥基苯并二氫吡喃-4-基-C(O)-Aze-PabxHOAc(i)6，8-二氯-4-羥基苯并二氫吡喃-4-基-甲酸甲酯根據Bigge等(J.Med.Chem.(1993)36，1977ff)所述的方法，用6，8-二氯苯并二氫吡喃-4-酮(1.36g；6.27mmol)、Me3SiCN(0.68g；6.9mmol)和ZnI2(20mg；催化劑)制備該小標題化合物。得到0.58g(30％)。1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ7.30(s，1H)；7.00(s，1H)；4.53(m，1H)；4.33(m，1H)；3.83(s，3H)；2.47(m，1H)；2.12(m，1H)(ii)6，8-二氯-4-羥基苯并二氫吡喃-4-基-甲酸將LiOH.H2O(0.15g；3.6mmol)和水(2mL)加入到6，8-二氯-4-羥基苯并二氫吡喃-4-基-甲酸甲酯(0.50g；1.8mmol；從以上步驟(i)中得到)的THF(5mL)溶液中。室溫下將該得到的混合液攪拌30分鐘，蒸發THF，將該水相用二氯甲烷洗滌。將該反應混合液用HCl(2M)酸化，用二氯甲烷提取。將有機層干燥(Na2SO4)，蒸發，得到小標題化合物。收率390mg(83％)。LC-MS(m/z)262(M-1)-(iii)6，8-二氯-4-羥基苯并二氫吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)根據以上實施例22(iii)中所述的方法，用6，8-二氯-4-羥基苯并二氫吡喃-4-基-甲酸(100mg；0.38mmol；從以上步驟(ii)中得到)、HATU(160mg；0.42mmol)、H-Aze-Pab(Teoc)xHCl(190mg；0.42mmol；見以上實施例19(iv))和2，4，6-三甲基吡啶(0.19g；1.6mmol)制備該小標題化合物。將粗產物用制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨(55∶45))純化。將所需要組分部分濃縮，用二氯甲烷提取。將有機層干燥(Na2SO4)，濃縮得到206mg(87％)非對映體混合物。LC-MS(m/z)623(M+1)+(iv)6，8-二氯-4-羥基苯并二氫吡喃-4-基-C(O)-Aze-PabxHOAc根據以上實施例19(vi)中所述的方法，用6，8-二氯-4-羥基苯并二氫吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(150mg；0.24mmol；從以上步驟(iii)中得到)和Bu4NF(0.10g；0.32mmol)制備該標題化合物。將粗產物用制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨(30∶70))純化。得到45mg(35％)。1H-NMR(400MHz；CD3OD)δ7.73(m，2H)；7.54(m，2H)；7.32(m，2H)；7.23(d，1H)；4.65-4.40(m，4H)；4.30(m，2H)；4.17-3.97(m，1H)；2.8-2.5(m，1H)；2.40(m，lH)；2.35-2.20(m，1H)；2.15(m，2H)；1.95(s，3H)；13C-NMR(100MHz；CDCl3)(羰基和/或脒的碳)δ175.4；174.0；174.3；173.0；168.1LC-MS(m/z)477(M+1)+實施例256-氟-4-羥基苯并二氫吡喃-4-基-C(O)-Aze-PabxHOAc(i)6-氟-4-羥基苯并二氫吡喃-4-基-甲酸甲酯根據Bigge等(J.Med.Chem(1993)36，1977ff)所述的方法，用6-氟苯并二氫吡喃-4-酮(2.53g；15.2mmol)、Me3SiCN(1.66g；16.7mmol)和ZnI2(3mg；催化劑)制備該小標題化合物。得到2.51g(73％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ6.93(m，1H)；6.82(m，2H)；4.34(m，1H)；4.23(dt，1H)；3.81(s，3H)；2.47(m，1H)；2.10(m，1H)(ii)6-氟-4-羥基苯并二氫吡喃-4-基-甲酸將LiOH.H2O(0.95g；22.6mmol)的水(30mL)溶液加入到6-氟-4-羥基苯并二氫吡喃-4-基-甲酸甲酯(2.47g；10.9mmol；從以上步驟(i)中得到)的THF(10mL)溶液中。室溫下將該反應混合液攪拌2天，蒸發THF，將該水相用HCl(2M)酸化，用乙酸乙酯提取。將有機層干燥(Na2SO4)，蒸發，得到小標題化合物。收率1.41g(61％)。LC-MS(m/z)211(M-1)-(iii)6-氟-4-羥基苯并二氫吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(z)根據以上實施例22(iii)中所述的方法，用6-氟-4-羥基苯并二氫吡喃-4-基-甲酸(250mg；1.18mmol；從以上步驟(ii)中得到)、HATU(500mg；1.32mmol)、H-Aze-Pab(z)xHCl(570mg；1.3mmol；根據國際專利申請WO97/02284中所述的方法制備)和2，4，6-三甲基吡啶(0.70g；5.3mmol)制備該小標題化合物。將粗產物用制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨；55∶45)純化。將所需要組分部分濃縮，用二氯甲烷提取。將有機層干燥(Na2SO4)，濃縮得到290mg(40％)非對映體混合物。FAB-MS(m/z)561(M+1)+(iv)6-氟-4-羥基苯并二氫吡喃-4-基-C(O)-Aze-PabxHOAc將HOAc(80μL)和Pd/C(5％；93mg)加入到6-氟-4-羥基苯并二氫吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Z)(140mg；0.25mmol；從以上步驟(iii)中得到)的EtOH(10mL)溶液中，室溫以常壓下將該混合液氫化4h。將該混合液通過Celite過濾。濃縮該溶液，再將粗產物用制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨(20∶80))純化。得到72mg(59％)。1H-NMR(400MHz；D2O)δ7.78(dd，1H)；7.73(d，1H)；7.55(m，2H)；7.18-6.96(m，3H)；4.96(dd，1H)；4.58(s，1H)；4.50-4.35(m，2H)；4.19(m，2H)；2.63(m，1H)；2.45(m，1H)；2.35-2.12(m，2H)；1.98(s，3H)13C-NMR(100MHz；D2O)(羰基和/或脒的碳)δ176.1；175.9；174.7；173.7；167.6實施例264-羥基-6-甲基苯并二氫吡喃-4-基-C(O)-Aze-PabxHOAc(i)4-羥基-6-甲基苯并二氫吡喃-4-基-甲酸甲酯根據Bigge等(J.Med.Chem.(1993)36，1977ff)所述的方法，用6-甲基苯并二氫吡喃-4-酮(3.11g；19.2mmol)、Me3SiCN(2.1g；21.2mmol)和ZnI2(20mg；催化劑)制備該小標題化合物。得到2.80g(62％)。1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ7.01(dd，1H)；6.89(d，1H)；6.77(d，1H)；4.37(dt，1H)；4.32-4.20(m，3H)；2.49(m，2H)；2.34(s，3H)；2.08(m，1H)；1.24(t，3H)(ii)4-羥基-6-甲基苯并二氫吡喃-4-基-甲酸將LiOH.H2O(0.78g；18.6mmol)的水(15mL)溶液加入到4-羥基-6-甲基苯并二氫吡喃-4-基-甲酸甲酯(2.2g；9.3mmol；從以上步驟(i)中得到)的THF(10mL)溶液中。室溫下將該反應混合液攪拌過夜，蒸發THF，將該水相用乙醚洗滌。將得到的溶液用HCl(2M)酸化，用乙醚提取。將有機層干燥(Na2SO4)，蒸發，得到小標題化合物。收率1.21mg(62％)。1H-NMR(300MHz；CD3OD)δ7.06(d，1H)；6.98(d，1H)；6.69(d，1H)；4.32(m，1H)；4.17(m，1H)；2.50(m，1H)；2.21(s，3H)；2.03(m，1H)LC-MS(m/z)207(M-1)-(iii)4-羥基-6-甲基苯并二氫吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Z)根據以上實施例22(iii)中所述的方法，用4-羥基-6-甲基苯并二氫吡喃-4-基-甲酸(310mg；1.49mmol；從以上步驟(ii)中得到)、HATU(620mg；1.63mmol)、H-Aze-Pab(Z)(790mg；2.2mmol；根據國際專利申請WO97/02284中所述的方法制備)和2，4，6-三甲基吡啶(0.37g；3.0mmol)制備該小標題化合物。將粗產物用制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨(45∶55))純化。將所需要組分部分濃縮，用二氯甲烷提取。將有機層干燥(Na2SO4)，濃縮得到675mg(81％)非對映體混合物。LC-MS(m/z)557(M+1)+(iv)4-羥基-6-甲基苯并二氫吡喃-4-基-C(O)-Aze-PabxHOAc將HOAc(80μL)和Pd/C(5％；150mg)加入到4-羥基-6-甲基苯并二氫吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Z)(240mg；0.43mmol；從以上步驟(iii)中得到)的EtOH(10mL)溶液中，室溫以常壓下將該混合液氫化過夜。將該混合液通過Celite過濾。冷凍干燥得到標題化合物，得到159mg(76％)。1H-NMR(500MHz；CD3OD)δ7.72(dd，2H)；7.53(dd，2H)；7.08(d，1H)；7.00(d，1H)；6.71(d，1H)；4.84(m，部分被掩蓋)；4.60(m，1H)；4.46(m，1H)；4.29(m，2H)；4.14(t，1H)；2.40(m，2H)；2.26-2.10(m，3H)；2.00(m，1H)；1.90(s，3H)13C-NMR(100MHz；CD3OD)(羰基和/或脒的碳)δ176.6；174.5；173.1；168.1LC-MS(m/z)423(M+1)+實施例278-氯-4-羥基-6-甲氧基苯并二氫吡喃-4-基-C(O)-Aze-PabxHOAc(i)3-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)丙酸乙酯將鈉(0.055g；2.4mmol)和乙醇(1.5mL)加入到熔化的2-氯-4-甲氧基苯酚(5.20g；32.8mmol)中。當所有鈉溶解后，加入丙烯酸乙酯(4.1g；41mmol)，將該混合液加熱至105℃7天。然后將該混合液冷卻至室溫，在乙醚和水之間分配。將該混合液用HCl(2M；水溶液)酸化，用乙醚提取三次。將合并的有機層用NaOH(2M；水溶液)洗滌，干燥(CaCl2)，蒸發。將粗產物(2.7g)用制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨(60∶40))純化。得到1.90g(22％)。(ii)3-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)丙酸將LiOH.H2O(0.67g；16mmol)的水(20mL)溶液加入到3-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)丙酸乙酯(1.90g；7.3mmol；從以上步驟(i)中得到)的THF(10mL)溶液中。室溫下將該反應混合液攪拌過夜，蒸發THF，將該水相用乙醚洗滌。將得到的溶液用HCl(2M)酸化，用乙醚提取。將有機層干燥(Na2SO4)，蒸發得到0.90g(54％)小標題化合物。LC-MS(m/z)229(M-1)-(iii)8-氯-6-甲氧基苯并二氫吡喃-4-酮將五氯化磷(1.3g；6.2mmol)加入到3-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)丙酸(0.85g；3.7mmol；從以上步驟(ii)中得到)的苯(10mL)混懸液中。將得到的澄清溶液迅速加熱至沸，然后冰浴冷卻。分次加入氯化鋁(1.5g；11mmol)，加完之后，加入冰水。用乙醚提取，將有機層用NaHCO3/水溶液和NaOH(2M；水溶液)洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮得到0.73g(93％)該小標題化合物。1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ7.27(d，1H)；7.19(d，2H)；4.59(t，2H)；3.80(s，3H)；2.81(t，2H)(iv)8-氯-4-羥基-6-甲氧基苯并二氫吡喃-4-基-甲酰胺根據Bigge等(J.Med.Chem.(1993)36，1977ff)所述的方法，用8-氯-6-甲氧基苯并二氫吡喃-4-酮(0.73g；3.4mmol；從以上步驟(iii)中得到)、Me3SiCN(0.94g；7.6mmol)和ZnI2(50mg；催化劑)，在試圖制備其相應甲酯過程中得到該小標題化合物。該粗產物由低含量的對應的甲酯和主要量的該酰胺組成。該酰胺經制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨；30∶70至70∶30)純化。得到0.39g(44％)。LC-MS(m/z)256(M-1)-(v)8-氯-4-羥基-6-甲氧基苯并二氫吡喃-4-基-甲酸將KOH(1.2g；21mmol)和水(25mL)加入到4-羥基-8-氯-6-甲氧基苯并二氫吡喃-4-基-甲酰胺(0.39g；1.5mmol；從以上步驟(iv)中得到)的i-PrOH(25mL)溶液中。將該反應混合液回流過夜，蒸發i-PrOH，將該水溶液用乙醚洗滌。將該反應混合液用HCl(2M)酸化，用乙酸乙酯提取。將有機層干燥(Na2SO4)，蒸發。得到0.38mg(97％)。LC-MS(m/z)257(M-1)-(vi)8-氯-4-羥基-6-甲氧基苯并二氫吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)根據以上實施例22(iii)中所述的方法，用4-羥基-8-氯-6-甲氧基苯并二氫吡喃-4-基-甲酸(260mg；1.00mmol；從以上步驟(v)中得到)、HATU(420mg；1.1mmol)、H-Aze-Pab(Teoc)xHCl(490mg；1.1mmol；見以上實施例19(iv))和2，4，6-三甲基吡啶(600mg；4.5mmol)制備該小標題化合物。將粗產物用制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨(55∶45))純化。將所需要組分部分濃縮，用二氯甲烷提取。將有機層干燥(Na2SO4)，濃縮得到340mg(55％)非對映體混合物。LC-MS(m/z)617(M+1)+(vii)8-氯-4-羥基-6-甲氧基苯并二氫吡喃-4-基-C(O)-Aze-PabxHOAc根據以上實施例19(vi)中所述的方法，用4-羥基-8-氯-6-甲氧基苯并二氫吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(150mg；0.24mmol；從以上步驟(vi)中得到)和Bu4NF(1.0M的THF液；0.32mL)制備該標題化合物。將粗產物用制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨(20∶80))純化。得到113mg(87％)。1H-NMR(400MHz；CD3OD)δ7.69(d，2H)；7.54(d，2H)；6.90(d，1H)；6.85(d，1H)；4.57(m，3H)；4.48-4.30(m，4H)；4.17(m，2H)；4.00(m，1H)；2.8-2.5(m，2H)；2.40(m，2H)；2.26(m，1H)；2.15(m，2H)；2.06(d，1H)LC-MS(m/z)473(M-1)-實施例286-氯-4-羥基-8-甲基苯并二氫吡喃-4-基-C(O)-Aze-PabxHOAc(i)3-(4-氯-2-甲基苯氧基)丙酸乙酯根據以上實施例27(i)中所述的方法，用4-氯-2-甲基苯酚(4.99g；35.0mmol)、鈉(0.055g；2.4mmol)、乙醇(1.5mL)和丙烯酸乙酯(4.1g；41mmol)制備該小標題化合物。粗產物(1.98g；23％)不經進一步純化直接用于下一步。(ii)3-(4-氯-2-甲基苯氧基)丙酸將LiOH.H2O(0.50g；12mmol)的水(10mL)溶液加入到3-(4-氯-2-甲基苯氧基)丙酸乙酯(1.98g；8.15mmol；從以上步驟(i)中得到)的THF(20mL)溶液中。室溫下將該反應混合液攪拌過夜，蒸發THF，將該水相用乙醚洗滌。將得到的溶液用HCl(2M)酸化，然后沉淀固體物質。過濾產物，空氣干燥得到0.62g(35％)該小標題化合物。LC-MS(m/z)213(M-1)-(iii)6-氯-8-甲基苯并二氫吡喃-4-酮將五氯化磷(0.95g；4.6mmol)加入到3-(4-氯-2-甲基苯氧基)丙酸(0.59g；2.7mmol；從以上步驟(ii)中得到)的苯(10mL)混懸液中。將得到的澄清溶液迅速加熱至沸，然后冰浴冷卻。分次加入氯化鋁(1.0g；7.5mmol)，加完之后，加入冰水。用乙醚提取，將有機層用NaHCO3/水溶液和NaOH(2M；水溶液)洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮得到0.27g(50％)該小標題化合物。1H-NMR(500MHz；CDCl3)δ7.70(d，1H)；7.29(d，2H)；4.56(t，2H)；2.79(t，2H)；2.22(s，3H)(iv)6-氯-4-羥基-8-甲基苯并二氫吡喃-4-基-甲酰胺用Bigge等(J.Med.Chem.(1993)36，1977ff)所述的方法，根據實施例27(iv)中所述，用6-氯-8-甲基苯并二氫吡喃-4-酮(0.27g；1.37mmol；從以上步驟(iii)中得到)、Me3SiCN(0.29g；1.52mmol)和ZnI2(46mg；催化劑)制備該小標題化合物。該粗產物由低含量的對應的甲酯和主要量的該酰胺組成。該酰胺經制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨；30∶70至70∶30)純化。得到0.17g(50％)。LC-MS(m/z)240(M-1)-(v)6-氯-4-羥基-8-甲基苯并二氫吡喃-4-基-甲酸將KOH(1.25g；22.3mmol)和水(20mL)加入到4-羥基-6-氯-8-甲基苯并二氫吡喃-4-基-甲酰胺(0.17g；0.69mmol；從以上步驟(iv)中得到)的i-PrOH(20mL)溶液中。將該反應混合液回流過夜，蒸發i-PrOH，將該水溶液用乙醚洗滌。將該反應混合液用HCl(2M)酸化，用乙酸乙酯提取。將有機層干燥(Na2SO4)，蒸發。得到0.13g(78％)。(vi)6-氯-4-羥基-8-甲基苯并二氫吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)在0℃下，將6-氯-4-羥基-8-甲基苯并二氫吡喃-4-基-甲酸(130mg；0.54mmol；從以上步驟(v)中得到)和HATU(220mg；0.59mmol)的DMF(5mL)溶液攪拌1.5小時，然后在0℃下加入H-Aze-Pab(Teoc)xHCl(270mg；0.59mmol；見以上實施例19(iv))和2，4，6-三甲基吡啶(320mL；2.4mmol)的DMF(3mL)混合液。0℃下攪拌3h后，濃縮該反應混合液，將粗產物用制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨(55∶45))純化。將所需要組分部分濃縮，用二氯甲烷提取。將有機層干燥(Na2SO4)，濃縮得到79mg(24％)非對映體混合物。LC-MS(m/z)601(M-1)-(vii)6-氯-4-羥基-8-甲基苯并二氫吡喃-4-基-C(O)-Aze-PabxHOAc在0℃下，將Bu4NF(1.0M的THF液；0.20mL)加入到6-氯-4-羥基-8-甲基苯并二氫吡喃-4-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(79mg；0.13mmol；從以上步驟(vi)中得到)的THF(5mL)溶液中。在60℃下將該溶液攪拌過夜，然后濃縮。將粗產物用制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨(20∶80))純化。得到37mg(54％)。1H-NMR(400MHz；CD3OD)δ7.72(m，2H)；7.54(m，2H)；7.15-6.98(m，2H)；4.60(m，1H)；4.5-4.3(m，3H)；4.25-4.10(m，2H)；4.03(m，1H)；2.80-2.45(m，1H)；2.37(m，1H)；2.26(m，1H)；2.14(s，3H)；2.05(d，1H)；1.92(s，3H)LC-MS(m/z)473(M-1)-實施例29(S)-或(R)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(O-C(O)-i-Pr)將2-甲基丙酸酐(7.3mg；46μmol)加入到冰冷的(S)-或(R)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(OH)(20mg；44μmol；見以上實施例14)和Et3N(4.9mg；49μmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中，室溫下將該混合液攪拌過夜。將該混合液再用二氯甲烷稀釋，用水洗滌三次，用鹽水洗滌一次，干燥(Na2SO4)，濃縮。將粗產物用制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨(40∶60))純化，濃縮所需要組分。冷凍干燥得到13mg(56％)該標題化合物。1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ7.90(m，1H)；7.65(d，2H)；7.29(d，2H)；7.05(d，1H)；6.83(dd，1H)；6.67(d，1H)；5.13(b，2H)；4.93(dd，1H)；4.48(m，3H)；3.84(m，1H)；3.76(s，3H)；3.03(m，1H)；2.85-2.70(m，2H)；2.5-2.7(m，2H)；2.25(m，1H)；2.00-1.93(m，4H)；1.29(d，6H)；13C-NMR(75MHz；CDCl3)(羰基和/或脒的碳)δ177.7；174.3；170.3LC-MS(m/z)523(M+1)+實施例30(S)-或(R)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(O-C(O)-Et)將丙酸酐(9.5mg；73μmol)加入到冰冷的(S)-或(R)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(OH)(30mg；66μmol；見以上實施例14)和Et3N(7.4mg；73μmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中。室溫下將該混合液攪拌過夜。將粗產物用制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨；30∶70至40∶60)純化，濃縮所需要組分。冷凍干燥得到19mg(56％)該標題化合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.93(t，1H)；7.67(d，2H)；7.32(d，2H)；7.06(d，1H)；6.83(dd，1H)；6.68(d，1H)；5.12(b，2H)；4.93(dd，1H)；4.50(m，2H)；3.84(m，1H)；3.76(s，3H)；3.03(m，1H)；2.67-2.50(m，2H)；2.5-2.7(m，4H)；2.26(m，1H)；1.92(m，4H)；1.26(t，3H)13C-NMR(100MHz；CDCl3)(羰基和/或脒的碳)δ178.8；173.1；171.4LC-MS(m/z)509(M+1)+實施例31(S)-或(R)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(O-C(O)-Ch)將環己烷甲酰氯(7.3mg；46μmol)加入到冰冷的(S)-或(R)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(OH)(30mg；66μmol；見以上實施例14)和Et3N(7mg；73μmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中。室溫下將該混合液攪拌過夜。將該混合液再用二氯甲烷稀釋，用水洗滌該混合液三次，用鹽水洗滌一次，干燥(Na2SO4)，濃縮。將粗產物用制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨(40∶60))純化，濃縮所需要組分。冷凍干燥得到18mg(50％)該標題化合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.91(t，1H)； 7.67(d，2H)；7.30(d，2H)；7.06(d，1H)；6.83(m，1H)；6.67(d，1H)；5.09(b，2H)；4.93(dd，1H)；4.50(m，3H)；3.83(m，1H)；3.76(s，3H)；3.02(q，1H)；2.68-2.45(m，3H)；2.26(m，1H)；2.1-1.9(m，6H)；1.83(m，2H)；1.70(m，1H)；1.59(m，2H)；1.32(m，3H)13C-NMR(100MHz；CDCl3)(羰基和或脒的碳)δ178.7；174.2；171.4LC-MS(m/z)563(M+1)+實施例32(S)-或(R)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(O-烯丙基)(i)(S)-或(R)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)根據以上實施例22(iii)中所述的方法，用1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-甲酸(0.44g；2.0mmol；見以上實施例1(ii))、HATU(0.80g；2.1mmol)、H-Aze-Pab(Teoc)xHCl(1.17g；2.6mmol；見以上實施例19(iv))和2，4，6-三甲基吡啶(1.2g；10mmol)制備該小標題化合物。將粗產物(1.73g)用制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨；55∶45至45∶55)純化。將所需要組分部分濃縮，用二氯甲烷提取。將有機層干燥(Na2SO4)，濃縮得到0.32g(28％)非對映體混合物。制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨(46∶54))得到兩個非對映體化合物32A(較快流出的非對映體；0.16g；28％)和化合物32B(較慢流出的非對映體；0.16g；28％)。化合物32A1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.96(t，1H)；7.86(dd，2H)；7.36(dd，2H)；7.07(d，1H)；6.87(dd，1H)；6.68(d，1H)；4.95(dd，1H)；4.54(m，3H)；4.26(m，2H)；3.84(m，1H)；3.78(s，3H)；3.04(q，1H)；2.83(d，1H)；2.63(m，2H)；2.28(m，1H)；2.02-1.85(m，4H)；1.15(dt，2H)；0.08(s，9H)LC-MS(m/z)581(M+1)+(ii)(S)-或(R)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(O-烯丙基)將O-烯丙基羥胺xHCl(57mg；0.52mmol)加入到(S)-或(R)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(50mg；86μmol；以上步驟(i)的化合物32A)的THF(3mL)溶液中，60℃下將該混合液攪拌過夜。將該溶液濃縮，將粗產物用制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨；55∶45至60∶40)純化。濃縮所需要組分，將剩余的混合液用二氯甲烷提取。將有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮得到28mg(51％)該小標題化合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.81(t，1H)；7.59(s，1H)；7.48(d，2H)；7.30(d，2H)；7.06(d，1H)；6.83(dd，1H)；6.69(d，1H)；6.04(m，1H)；5.35(m，1H)；5.27(d，1H)；4.92(dd，1H)；4.66(dd，1H)；4.50(m，1H)；4.16(m，2H)；3.81(m，1H)；3.78(s，3H)；2.97(q，1H)；2.82(d，1H)；2.60(m，2H)；2.26(m，1H)；2.05-1.85(m，4H)；0.98(m，2H)；0.03(s，9H)(iii)(S)-或(R)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(O-烯丙基)根據實施例19(vi)中所述的方法，用(S)-或(R)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(O-烯丙基)(28mg；44μmol；從以上步驟(ii)中得到)的CH3CN(2mL)液和Bu4NF(1M的THF液；0.1mL；0.1mmol)制備該標題化合物。將粗產物(21.3mg)用快速層析(硅膠；乙酸乙酯)純化得到10mg(46％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.88(t，1H)；7.62(d，2H)；7.30(d，2H)；7.06(d，1H)；6.83(dd，1H)；6.68(d，1H)；6.09(m，1H)；5.35(m，1H)；5.23(m，1H)；4.93(dd，1H)；4.84(s，3H)；4.68(m，1H)；4.50(m，2H)；3.82(m，1H)；3.77(s，3H)；3.01(m，1H)；2.82(d，1H)；2.62(m，2H)；2.26(m，1H)；2.0-1.8(m，4H)13C-NMR(100MHz；CDCl3)(羰基和/或脒的碳)δ178.8；171.2；159.6LC-MS(m/z)493(M+1)+實施例33(S)-或(R)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(O-Bzl)(i)(S)-或(R)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(O-Bzl)將O-芐基羥胺xHCl(82mg；0.52mmol)加入到(S)-或(R)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(50mg；86μmol；見以上實施例32(i))的THF(3mL)溶液中，60℃下將該混合液攪拌過夜。將該溶液濃縮，將粗產物用制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨；60∶40至70∶30)純化。濃縮所需要組分，將剩余的混合液用二氯甲烷提取。將有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮得到41mg(70％)該小標題化合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.81(t，1H)；7.60(s，1H)；7.47(d，2H)；7.40(m，5H)；7.30(d，2H)；7.06(d，1H)；6.83(dd，1H)；6.69(d，1H)；5.18(s，2H)；4.92(dd，1H)；4.51(m，2H)；4.15(m，2H)；3.81(m，1H)；3.77(s，3H)；2.81(d，1H)；2.60(m，2H)；2.25(m，1H)；2.1-1.8(m，4H)；0.96(m，2H)；0.02(s，9H)LC-MS(m/z)687(M+1)+(ii)(S)-或(R)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(O-Bzl)根據實施例19(vi)中所述的方法，用(S)-或(R)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(O-Bzl)(28mg；44μmol；從以上步驟(i)中得到)和Bu4NF(1M的THF液；0.1mL；0.1mmol)制備該標題化合物。將粗產物(21mg)用快速層析(硅膠；乙酸乙酯)純化得到10mg(35％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.88(t，1H)；7.61(d，2H)；7.45(d，2H)；7.40-7.35(m，5H)；7.06(d，1H)；6.83(dd，1H)；6.68(d，1H)；5.15(s，2H)；4.92(dd，1H)；4.85(b，2H)；4.50(b+m，3H)；3.83(m，1H)；3.77(s，3H)；3.02(m，1H)；2.82(d，1H)；2.62(m，2H)；2.26(m，1H)；2.0-1.8(m，4H)13C-NMR(100MHz；CDCl3)(羰基和/或脒的碳)δ178.8；171.3；159.6LC-MS(m/z)543(M+1)+實施例34(S)-或(R)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(CO-O-甲代烯丙基)(i)對硝基苯基-甲代烯丙基碳酸酯將吡啶(1.21g；15mmol)加入到冰冷的甲代烯丙基醇(1.0g；14mmol)和氯甲酸對硝基苯酯(3.07g；15mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中，室溫下將得到的混合液攪拌1小時，然后將該溶液用KHSO4(3x)和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮得到2.9g(88％)該小標題化合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ8.29(d，2H)；7.40(d，2H)；5.12(s，1H)；5.06(s，1H)；4.70(s，2H)；1.85(s，3H)(ii)(S)-或(R)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(CO-O-甲代烯丙基)將NaOH(水溶液；2M；0.35mL；0.7mmol)加入到冰冷的(S)-或(R)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-PabxHOAc(32mg；64μmol；見以上實施例3)的THF(3mL)溶液中，然后加入對硝基苯基-甲代烯丙基碳酸酯(17mg；71μmol；從以上步驟(i)中得到)，室溫下將該溶液攪拌1小時。將粗產物用制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨(40∶60))純化。濃縮所需要組分，將水溶液用二氯甲烷提取。將有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮。將產物溶于CH3CN/水中，冷凍干燥得到23mg(67％)該標題化合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.97(t，1H)；7.83(d，2H)；7.33(d，2H)；7.06(d，1H)；6.83(dd，1H)；6.67(d，1H)；5.06(s，2H)；4.93(m，2H)；4.60(s，2H)；4.51(m，2H)；3.84(m，1H)；3.76(s，3H)；3.05(m，1H)；2.82(d，1H)；2.60(m，2H)；2.27(m，1H)；2.0-1.85(m，4H)；1.83(s，3H)13C-NMR(100MHz；CDCl3)(羰基和/或脒的碳)δ178.8；171.4；159.6LC-MS(m/z)535(M+1)+實施例351-羥基-7-氨基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(OH)(i)1-羥基-7-硝基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)根據以上實施例22(iii)中所述的方法，用1-羥基-7-硝基四氫化萘-1-基-甲酸(200mg；0.84mmol；見以上實施例7(ii))、HATU(353mg；0.93mmol)、H-Aze-Pab(Teoc)(417mg；0.93mmol；見以上實施例19(iv))和2，4，6-三甲基吡啶(409mg；3.37mmol)制備該小標題化合物。將粗產物用制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨(50∶50))純化。將所需要組分部分濃縮，冰凍干燥得到226mg(45％)該小標題化合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ8.04(m，2H)；7.84(d，2H)；7.77(d，1H)；7.29(m，2H)；4.93(m，1H)；4.65-4.50(m，1H)；4.40(dd，1H)；3.96(m，1H)；3.82(m，5H)；3.15(m，1H)；2.95(m，1H)；2.75(m，1H)；2.52(m，1H)；2.44-2.25(m，1H)；2.1-1.9(m，5H)；0.05(s，9H)LC-MS(m/z)596(M+1)+(ii)1-羥基-7-氨基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)室溫以常壓下，將1-羥基-7-硝基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(48mg；81μmol；從以上步驟(i)中得到)、醋酸(5mg；81μmol)和Pd/C(5％；24mg)的混合液氫化3h。將得到的混合液通過Celite過濾，濃縮得到37mg(85％)該標題化合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.86(dd，2H)；7.42(d，1H)；7.33(d，1H)；6.89(dd，1H)；6.58(dd，1H)；6.47(b，0.5H)；6.23(b，0.5H)；4.91(m，1H)；4.68-4.52(m，1H)；4.5-4.4(m，1H)；4.23(m，2H)；3.85(m，1H)；3.69(m，1H)；3.2-3.0(m，1H)；2.74(d，1H)；2.65-2.45(m，2H)；2.4-2.2(m，1H)；2.0-1.8(m，5H)；0.05(s，9H)LC-MS(m/z)566(M+1)+(iii)1-羥基-7-氨基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(OH)在40℃下，將鹽酸羥胺(29mg；41mmol)和TEA(140mg；1.38mmol)的THF(10mL)混合液超聲1h。加入1-羥基-7-氨基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(140mg；1.38mmol；從以上步驟(ii)中得到)的THF(5mL)溶液，在40℃下將該混合液攪拌3天。濃縮得到的混合液，該粗產物用制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨(30∶70))純化。濃縮、冷凍干燥該溶液得到20mg(65％)的該標題化合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ8.26(b，0.5H)；8.03(b，0.5H)；7.57(dd，2H)；7.39(d，1H)；7.30(d，1H)；6.91(dd，1H)；6.65-6.55(m，1H)；4.98(m，3H)；4.65-4.30(m+b，4H)；3.88(m，0.5H)；3.69(m，0.5H)；3.14(m，1H)；2.77(d，1H)；2.65-2.50(m，2H)；2.45-2.25(m，1H)；2.10(s，2H)；2.00-1.85(m，4H)13C-NMR(100MHz；CD3OD)(羰基和/或脒的碳)δ178.2；172.9；155.2LC-MS(m/z)438(M+1)+實施例36(S)-或(R)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(O-Val)(i)(S)-或(R)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(O-Val(Boc))將EDCxHCl(16mg；83μmol)加入到冰冷的(S)-或(R)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(OH)(30mg；66μmol；見以上實施例14)、Boc-Val-OH(18mg；83μmol)和DMAP(24mg；0.20mmol)的DMF(3mL)溶液中，將該溶液攪拌過夜。將得到的混合液倒入水(200mL)中，再將該混合液用EtOAc提取3次。將合并的有機相用稀檸檬酸溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮。將粗產物(41mg)用制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨(40∶60))純化。得到13mg(30％)。1H-NMR(500MHz；CDCl3)δ7.94(bt，1H)；7.68(d，2H)；7.33(d，2H)；7.08(d，1H)；6.85(dd，1H)；6.69(d，1H)；5.30(b，2H)；5.18(bd，1H)；4.95(m，1H)；4.60-4.55(m，3H)；4.48(dd，1H)；4.32(m，1H)；3.86(m，1H)；3.79(s，3H)；3.05(m，1H)；2.83(m，1H)；2.7-2.55(m，2H)；2.28(m，1H)；2.22(m，1H)；2.05-1.85(m，5H)；1.48(s，9H)；1.08(d，3H)；1.04(d，3H)LC-MS(m/z)652(M+1)+(ii)(S)-或(R)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(O-Val)將冰冷卻的1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-Pab(O-Val(Boc))(12mg；18μmol；從以上步驟(i)中得到)的用HCl飽和的EtOAc(5mL)溶液攪拌80分鐘，然后將該溶液濃縮，再溶于水中，冰凍干燥過夜得到11mg(96％)該標題化合物。1H-NMR(400MHz；D2O)δ7.66(d，1H；次要)；7.59(d，2H；主要)；7.45-7.35(m，2H)；7.2-7.1(m，1H)；6.95-6.85(m，1H)；6.75-6.65(m，1H)；5.25(m，1H；次要)；4.89(m，1H；主要)；4.6-4.3(m，3H)；4.21(m，1H)；4.14(m，1H ；主要)；3.87(m，1H；主要)；3.81(s，3H；次要)；3.63(s，3H；主要)；2.8-1.7(m，9H)；1.11(d，6H)13C-NMR(100MHz；D2O)(羰基和/或脒的碳)δ178.3；173.8；169.1；161.4LC-MS(m/z)552(M+1)+實施例37(S)-或(R)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-C(O)-Aze-(Me)Pab(i)甲基-4-氰基亞芐基亞胺室溫下，將對氰基苯甲醛(13.1g；0.1mol)、甲胺(3.1g；0.1mol)和p-TsOH(50mg；催化劑)的甲苯(150mL)溶液攪拌過夜，然后用NaHCO3/水溶液(2x)和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮。得到14.4g(100％)。1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ8.2(s，1H)；7.78(d，2H)；7.68(d，2H)；3.54(s，3H)(ii)甲基-4-氰基芐胺將NaBH4(4.54g；0.42mol)分次加入到冰冷的甲基-4-氰基亞芐基亞胺(14.4g；0.1mol；從以上步驟(i)中得到)的EtOH溶液中。室溫下，將該溶液攪拌過夜，將得到的溶液用HCl(2M；水溶液)猝滅，用乙醚(2x)洗滌，用NaOH(2M；水溶液)堿化至pH10，用EtOAc提取3次。將該有機溶液用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮。得到11.4g(78％)。1H-NMR(300MHz；CDCl3)δ7.92(d，2H)；7.76(d，2H)；4.82(s+b，5H)；4.40(s，2H)(iii)Boc-Aze-N(Me)-Bzl-4-CN將EDCxHCl(14.5g；76mmol)分次加入到冰冷的甲基-4-氰基芐胺(11.4g；78mmol)、Boc-Aze(OH)(15.4g；78mmol)和DMAP(10.5g；82mmol)的CH3CN(500mL)溶液中，然后室溫下，將該混合液攪拌過夜。將得到的混合液在EtOAc和水之間分配，將水相用EtOAc(3x100mL)提取，將合并的有機層用NaHSO4(2x)、水(2x)和鹽水(1x)洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮。粗產物收率為23.2g(90％)。將少量該粗產物(6.17g；18.7mmol)經快速層析(硅膠；EtOAc)純化。得到4.0g(65％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)(旋轉異構體造成的復雜信號)δ7.66(d，2H；次要)；7.60(d，2H；主要)；7.38(d，2H；主要)；7.31(d，2H；次要)；5.01(dd，1H)；4.9-4.7(b，1H)；4.6-4.45(b，1H)；4.07(m，1H)；3.90(m，1H)；3.00(s，3H；次要)；2.96(s，3H；主要)；2.46(m，1H)；1.43(s，3H)(iv)Aze-N(Me)-Bzl-4-CNxHCl將Boc-Aze-N(Me)-Bzl-4-CN(4.0g；12mmol；從以上步驟(iii)中得到)的EtOAc(用HCl飽和的；50mL)溶液攪拌15分鐘，然后將該溶液濃縮。得到3.1g(定量)。1H-NMR(400MHz；D2O)δ7.80(m，2H)；7.45(m，2H)；5.6-5.45(m，1H)；4.72(s，2H)；4.3-4.1(m，1H)；4.08-3.95(m，1H)；2.94(s，3H)；2.8-2.55(m，1H)(v)(S)-或(R)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-Aze-N(Me)-Bzl-4-CN將Aze-N(Me)-Bzl-4-CNxHCl(0.56g；2.1mmol；從以上步驟(iv)中得到)和2，4，6-三甲基吡啶(0.51g；4.2mmol)的DMF(3mL)溶液加入到冰冷卻的1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-甲酸(0.44g；2.0mmol；見以上實施例1(ii))和HATU(0.80g；2.1mmol)的DMF(3mL)溶液中，室溫下將該混合液攪拌過夜。將得到的混合液倒入水(0.5L)中，再用EtOAc提取3次。將有機溶液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發。將粗產物(1.06g)用制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨(32.5∶67.5))純化，得到兩個非對映異構體，較快流出的非對映異構體(化合物37A；得到215mg(50％))和較慢流出的非對映異構體(化合物37B；得到205mg(48％))。化合物37A1H-NMR(400MHz；CDCl3)(由旋轉異構造成的復雜信號)δ7.74(d，2H；次要)；7.66(d，2H；主要)；7.42(d，2H；次要)；7.39(d，2H；主要)；7.07(m，1H)；6.87-6.81(m，1H)；6.80(d，2H；主要)；6.75(d，2H；次要)；5.22(dd，1H；主要)；5.02(dd，2H，次要)；4.71(dd，2H)；4.60(m，1H)；3.98(m，1H)3.81(s，3H；主要)；3.78(s，3H；次要)；3.05-2.05(m，4H；其中3.05s，3H；次要和3.01，s，3H，主要)；2.92-2.82(m，1H)；2.67(m，1H)；2.40(m，1H，次要)；2.25-2.07(m，3H)；1.98(m，2H)(vi)(S)-或(R)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-Aze-N(Me)-Bzl-4-C(NH2)NOH室溫下，將(S)-或(R)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-Aze-N(Me)-Bzl-4-CN(0.18g；0.42mmol；從以上步驟(v)中得到的化合物37A)、鹽酸羥胺(88mg；1.3mmol)和TEA(0.18mL；1.3mmol)的乙醇(無水，3mL)溶液攪拌36小時，然后將粗產物用快速層析(二氯甲烷∶甲醇(90∶10))純化。將合并的所需要組分濃縮。得到0.18g(91％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)(由旋轉異構造成的復雜信號)δ7.67(d，2H；次要)；7.60(d，2H；主要)；7.28(m，2H；部分被CHCl3遮掩)；7.04(dd，1H)；6.85-6.72(m，2H)；5.65(b，2H；主要)；5.33(b，2H；次要)；5.20(dd，1H；主要)；5.06(dd，1H；次要)；4.75-4.45(m，3H)；3.95(m，1H)；3.78(s，3H；主要)；3.75(s，3H；次要)；3.00(s，3H；次要)；2.94(d，3H；主要)；2.9-2.75(m，1H)；2.65(m，1H)；2.40(m，2H；主要)；2.10(m，3H)；1.95(m，2H)LC-MS(m/z)467(M+1)+(vii)(S)-或(R)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-Aze-N(Me)-Bzl-4-C(NH2)NHxHOAc將(S)-或(R)-1-羥基-7-甲氧基四氫化萘-1-基-Aze-N(Me)-Bzl-4-C(NH2)NOH(60mg；0.13mmol；從以上步驟(vi)中得到)、HOAc(15mg；0.26mmol)和Pd/C(10％；27mg)的乙醇混合液色譜純化2天，然后將該混合液通過Celite過濾。將得到的溶液濃縮，將粗產物用制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨；10∶90至20∶80))純化。將所需要組分部分濃縮，冰凍干燥過夜。得到18mg(27％)。1H-NMR(400MHz；D2O)(由旋轉異構造成的復雜信號)δ7.83-7.73(m，1H)；7.68(d，1H)；7.50(t，1H)；7.43(d，1H)；7.17(d，1H)；6.93(m，1H)；6.82(d，1H)；5.40(dd，1H)；4.85(d，1H)；4.70(m，1H)；4.58(d，1H)；4.4-4.0(m，2H)；3.70(s，3H)；3.10(s，3H)；2.9-2.6(m，3H)；2.25-2.05(m，4H)；2.0-1.7(m，4H)13C-NMR(100MHz；D2O)(羰基和/或脒的碳)(由旋轉異構造成的復雜信號)δ178.6；177.6；173.8；173.3；173.1；167.5；158.5；158.4；158.2LC-MS(m/z)451(M+1)+實施例389-羥基芴-9-基-C(O)-Aze-PabxHOAc(i)9-羥基芴-9-基-C(O)-Aze-Pab(Z)根據以上實施例3(i)中所述的方法，用9-羥基芴-9-基-甲酸(230mg；1.0mmol)、TBTU(350mg；1.1mmol)、H-Aze-Pab(Z)xHCl(500mg；1.25mmol，根據國際專利申請WO97/02284中所述的方法制備)和DIPEA(0.52g，4.0mmol)制備該小標題化合物。將粗產物用制備RPLC(CH3CN∶0.1M醋酸銨；50∶50)純化。將所需要組分部分濃縮，然后用EtOAc提取3次。將有機層干燥(Na2SO4)、濃縮得到266mg(46％)該小標題化合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.92(d，3H)；7.66(dd，2H)；7.5-7.2(m，11H)；5.25(s，3H)；4.85(dd，1H)；4.52(m，2H)；2.83(t，2H)；2.33(m，1H)；2.12(m，1H)LC-MS(m/z)575(M+1)+(ii)9-羥基芴-9-基-C(O)-Aze-PabxHOAc將Pd/C(5％；100mg)和HOAc(9μL)加入到9-羥基芴-9-基-C(O)-Aze-Pab(Z)(70mg；0.12mmol；從以上步驟(i)中得到)的EtOH(10mL)混合溶液中。室溫、常壓下，將該混合液氫化6小時。將該混合液通過Celite過濾，濃縮，溶于水，然后將該水溶液冷凍干燥。得到53mg(88％)。1H-NMR(400MHz；D2O)δ7.9-7.65(m，4H)；7.60-7.35(m，8H)；4.51(s，1H)；4.05(m，2H)；3.25(t，1H)；2.49(m，0.5H，旋轉異構體)；2.28(m，0.5H，旋轉異構體)；1.98-1.84(m，7H；其中1.95，s，3H)13C-NMR(100MHz；D2O)(羰基和/或脒的碳)δ173.4；173.0；172.6；167.0FAB-MS(m/z)441(M+1)+實施例39在以上實驗A中測定了實施例1-12、19-28、37和38的標題化合物(它們都是式I化合物)，并且發現它們都顯示出小于0.3μM的IC50TT值。實施例40在以上實驗A中測定了實施例13-18以及29-36的標題化合物(它們都是式Ia化合物)，并且發現它們都顯示出大于1μM的IC50TT值。實施例41在以上實驗E中測定了實施例13-18和29-36的標題化合物(它們都是式Ia化合物)，并且發現它們對大鼠都顯示出對應的式I活性抑制劑的口服和/或非腸道的生物利用度。縮寫Ac＝ 酰基AcOH＝ 乙酸Aze＝ 氮雜-2-環丁烷甲酸酯AzeOH＝氮雜-2-環丁烷甲酸DCC＝ 二環己基碳化二亞胺DIPEA＝二異丙基乙胺DMAP＝ N，N-二甲氨基吡啶DMF＝ 二甲基甲酰胺DMSO＝ 二甲亞砜EDC＝ 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽Et＝ 乙基Et2O＝乙醚EtOAc＝乙酸乙酯EtOH＝ 乙醇h＝小時HATU＝ O-(氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽HBTU＝ [N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽]HCl(g)＝ 氯化氫氣體HOAc＝ 乙酸LC＝ 液相色譜Me＝ 甲基MeOH＝ 甲醇Pab-H＝對脒基芐氨基H-Pab-H＝ 對脒基芐胺QF＝ 氟化四丁基銨(Bu4NF)RPLC＝ 制備反相高效液相色譜RT＝ 室溫TBTU＝[N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲鎓四氟硼酸鹽]TEA＝ 三乙胺Teoc＝2-(三甲硅烷基)乙氧基羰基THF＝ 四氫呋喃TLC＝ 薄層色譜Val＝ L-α-氨基異戊酸Z＝ 芐氧基羰基前綴n、s、i和t具有通常的意義正、異、仲和叔。
權利要求
1.式I化合物或其藥學上可接受的鹽
其中R1代表H、C1-4烷基(任選由一個或多個選自氰基、鹵素、OH、C(O)OR1a或C(O)N(R1b)R1c的取代基取代)或OR1d；R1d代表H、C(O)R11、SiR12R13R14或C1-6烷基，其后一基團可任選由一個或多個選自OR15或(CH2)qR16的取代基取代或封端；R12、R13和R14獨立代表H、苯基或C1-6烷基；R16代表C1-4烷基、苯基、OH、C(O)OR17或C(O)N(H)R18；R18代表H、C1-4烷基或CH2C(O)OR19；R15和R17獨立代表H、C烷C1-6基或C1-3烷基苯基；R1a、R1b、R1c、R11和R19獨立代表H或C1-4烷基；q代表0、1或2；RX代表式IIa、IIb或IIc的結構片段，
其中虛線獨立代表任選的雙鍵；A和B獨立代表O或S、CH或CH2(適合時)、或N或N(R21)(適合時)；D代表-CH2-、O、S、N(R22)、-(CH2)2-、-CH＝CH-、-CH2N(R22)-、-N(R22)CH2-、-CH＝N-、-N＝CH-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-或-SCH2-；X1代表C2-4亞烷基；被Z間斷的C2-3亞烷基；-C(O)-Z-A1；-Z-C(O)-A1-；-CH2-C(O)-A1；-Z-C(O)-Z-A2-；-CH2-Z-C(O)-A2-；-Z-CH2-C(O)-A2-；-Z-CH2-S(O)m-A2-；-CH2-Z-S(O)m-A2-；-C(O)-A3；-Z-A3-或-A3-Z；X2代表C2-3亞烷基、-C(O)-A4-或-A4-C(O)-；X3代表CH或N；X4代表單鍵、O、S、C(O)、N(R23)、-CH(R23)-、-CH(R23)-CH(R24)-或-C(R23)＝C(R24)-；A1代表單鍵或C1-2亞烷基；A2代表單鍵或-CH2-；A3代表C1-3亞烷基；A4代表C(O)或C1-2亞烷基；Z在每種情況下代表O、S(O)m或N(R25)；m在每種情況下代表0、1或2；R2和R4獨立代表一個或多個選自C1-4烷基(其后一基團任選由一個或多個鹵素取代基取代)、C1-4烷氧基、亞甲二氧基、鹵素、羥基、氰基、硝基、SO2NH2、C(O)OR26或N(R27)R28的任選的取代基；R3代表選自OH或C1-4烷氧基的任選的取代基；R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27和R28獨立代表H或C1-4烷基；Y代表CH2、(CH2)2、CH＝CH、(CH2)3、CH2CH＝CH或CH＝CHCH2，該后三個基團可任選被C1-4烷基、亞甲基、氧代或羥基取代；Ry代表H或C1-4烷基；n代表0、1、2、3或4；和B代表式IIIa、IIIb或IIIc的結構片段
其中X5、X6、X7和X8獨立代表CH、N或N-O；X9和X10獨立代表單鍵或CH2；和R31代表選自鹵素和C1-4烷基的任選取代基；前提是(a)A和B不都代表O或S；(b)B和D不都代表O或S；(c)當R1代表OR1d且X1代表-C(O)-Z-A1、-Z-CH2-S(O)m-A2-、-CH2-Z-S(O)m-A2-或-Z-C(O)-Z-A2時，A1或A2(適合時)不代表單鍵；和(d)當X4代表-CH(R23)-時，R1不代表OH。
2.權利要求1中所定義的式I化合物，其中當n代表2而B代表式IIIb結構片段時，X9和X10不都代表CH2。
3.權利要求1或2中所定義的式I化合物，其中R1代表OH或C1-4烷基(其后一基團任選被氰基或OH取代)。
4.以上權利要求中任一項所定義的式I化合物，其中Rx代表式IIa的結構片段。
5.以上權利要求中任一項所定義的式I化合物，其中當Rx代表式IIa的結構片段時，虛線代表鍵，A和B都代表CH以及D代表-CH＝CH-。
6.以上權利要求中任一項所定義的式I化合物，其中當Rx代表式IIa的結構片段時，X1代表C2-或C3-亞烷基、-O(CH2)-或-O(CH2)2-。
7.權利要求6中所定義的式I化合物，其中X1代表C3-亞烷基或-O(CH2)2-。
8.以上權利要求中任一項所定義的式I化合物，其中Y代表CH2、(CH2)2或(CH2)3。
9.以上權利要求1或3-8中任一項所定義的式I化合物，其中當B代表式IIIa的結構片段時，X5、X6、X7和X8都代表CH。
10.以上權利要求中任一項所定義的式I化合物，其中當Rx代表式IIa的結構片段時，R2代表至少一個取代基，取代的位置在位置B的碳原子上。
11.以上權利要求中任一項所定義的式I化合物，其中當Rx代表式IIa的結構片段時，虛線代表鍵，A和B都代表CH，D代表-CH＝CH-而R2代表至少一個取代基，該環在與該環連接相鄰的-CH＝CH-基團(D位置)的碳原子上或者在B位置的碳原子上或者在這兩個位置上被取代。
12.以上權利要求中任一項所定義的式I化合物，其中以下結構片段是S-構型
13.藥用組合物，其包含權利要求1-12中任一項所定義的化合物或其藥學上可接受的鹽并與藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體相混合。
14.權利要求1-12中任一項所定義的化合物或其藥學上可接受的鹽用作藥物。
15.權利要求1-12中任一項所定義的化合物或其藥學上可接受的鹽用于治療需要抑制凝血酶的病癥。
16.權利要求1-12中任一項所定義的化合物或其藥學上可接受的鹽用于治療血栓的形成。
17.權利要求1-12中任一項所定義的化合物或其藥學上可接受的鹽用作抗凝劑。
18.權利要求1-12中任一項所定義的化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性組分在制備用于治療需要抑制凝血酶病癥的藥物中的用途。
19.權利要求18中所要求的用途，其中該病癥為血栓形成。
20.權利要求1-12中任一項所定義的化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性組分在制備抗凝劑中的用途。
21.治療需要抑制凝血酶的病癥的方法，該方法包括給予患有或易感該病癥的人治療有效量的權利要求1-12中任一項所定義的化合物或其藥學上可接受的鹽。
22.權利要求21中所要求的方法，其中該病癥為血栓形成。
23.權利要求21中所要求的方法，其中該病癥為血液和組織中凝固性過高。
24.制備式I化合物的方法，其包括(a)偶合反應，包括(i)使式IV化合物
其中R1和Rx如權利要求1中定義，與式V化合物偶合，
其中Ry、Y、n和B按權利要求1中定義；或(ii)使式VI化合物
其中R1、Rx和Y如權利要求1中定義，與式VII化合物偶合，H(Ry)N-(CH2)n-B VII其中Ry、n和B如權利要求1中定義；(b)將如權利要求25中定義的式Ia化合物脫保護。
25.式Ia化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中B1代表式IIId、IIIe或IIIf結構片段，
其中D1和D2獨立代表H、OH、ORa、OC(O)Rb、OC(O)ORc、C(O)ORd、C(O)Re；其中Ra代表苯基、芐基、C1-7烷基(后一基團任選被氧間斷或任選被鹵素取代)或-C(Rf)(Rg)-OC(O)Rh；Rb代表C1-17烷基(后一基團任選被C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、氨基或鹵素取代)；C1-6烷氧基、C3-7環烷基、苯基、萘基或C1-3烷基苯基(后五個基團任選被C1-6烷基或鹵素取代)；或-[C(Ri)(Rj)]mOC(O)Rk；Rc代表C1-17烷基、苯基、2-萘基(后三個基團任選被C1-6烷基、Si(Raa)(Rab)(Rac)或鹵素取代)、-[C(Rm)(Rn)]nOC(O)Rp或-CH2-Ar1；Rd代表2-萘基、苯基、C1-3烷基苯基(后三個基團任選被C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、Si(Rba)(Rbb)(Rbc)或鹵素取代)、C1-12烷基(后一基團任選被C1-6烷氧基、C1-6酰氧基或鹵素取代)、-[C(Rq)(Rr)]pOC(O)Rs或-CH2-Ar2；Re代表苯基、芐基、C1-6烷基(后一基團任選被氧間斷)或-[C(Rt)(Ru)]rOC(O)Rv；Raa、Rab、Rac、Rba、Rbb和Rbc獨立代表C1-6烷基或苯基；Rf、Rg、Ri、Rj、Rm、Rn、Rq、Rr、Rt和Ru獨立代表H或C1-6烷基；Rh、Rk、Rp、Rs和Rv獨立代表C1-17烷基(后一基團任選被C1-6烷氧基、C1-6酰氧基或鹵素取代)；C1-6烷氧基、C3-7環烷基、苯基、萘基或C1-3烷基苯基(后五個基團任選被C1-6烷基或鹵素取代)；Ar1和Ar2獨立代表以下結構片段
m和r獨立代表3或4；n和p獨立代表1、2或3；和R1、Rx、Y、Ry、n、X5、X6、X7、X8、X9、X10和X31定義同上；前提是D1和D2不都代表H。
26.權利要求25中所要求的式Ia化合物，其中D1代表H而D2代表OH、OCH3、OC(O)Rb或C(O)ORd，其中Rb和Rd如權利要求25中所定義。
全文摘要
本文提供式(Ⅰ)化合物,其中R
文檔編號A61K31/40GK1266427SQ9880811
公開日2000年9月13日 申請日期1998年6月9日 優先權日1997年6月19日
發明者O·卡爾松, M·林肖藤, J·E·尼斯特倫 申請人:阿斯特拉公司