專利名稱：改進的快速崩解的多顆粒片劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及改進的快速崩解的多顆粒片劑，其在口腔里的崩解低于40秒，一方面包括包衣劑包衣的微晶形式的活性組分，另一方面包括賦形劑。
活性組分選自止痛藥、退熱藥、止瀉藥、解痙藥、消化動力調節劑和抗炎藥，特別選自撲熱息痛、布洛芬、阿司匹林、優洛芬和氯苯哌酰胺。
法國專利FR 9109245揭示了一般令人滿意的多顆粒片劑；但是，這些片劑的一些質地在攝入時會導致砂礫和糊狀感覺。
本發明的目的首先是克服該缺陷，提供具有系統地令人愉快質地的快速崩解的片劑，該片劑也導致活性組分最佳的生物利用度。
申請人公司在廣泛的研究后發現，可這樣達到本發明的目的一方面將崩解劑和至少一種顆粒可溶的具有粘合性能的稀釋劑并入賦形劑，另一方面通過根據活性組分的理化特征來選擇包衣劑。
結果，本發明改進的多顆粒片劑在口腔里的崩解少于40秒，它包括呈包衣的微晶形式的活性組分和賦形劑，該片劑的特征在于－賦形劑包括至少一種崩解劑和至少一種可溶的稀釋劑，該稀釋劑具有粘合性質，由少于13個碳原子的多元醇構成，它是平均粒徑為100-500微米的直接壓制的產物形式，或平均粒徑低于100微米的粉末形式，該多元醇宜選自甘露醇、木糖醇、山梨醇和麥芽酚(maltitol)，應當明白，山梨醇不可單獨使用，當使用單個具有粘合性質的可溶的稀釋劑時，可用直接可壓制形式，而當有兩個具有粘合性質的可溶的稀釋劑時，一個是直接可壓制形式，另一個是粉末形式，多元醇可以是相同的，直接可壓制多元醇與粉末多元醇的比是99/1到50/50，優選的是80/20到50/50，－活性組分微晶包衣劑包括至少一個包衣劑，它根據活性組分的理化性質選擇，選自聚甲基丙烯酸酯、纖維素聚合物，特別是乙基纖維素、羥丙基-甲基纖維素、羥丙基纖維素和纖維素乙酰基鄰苯二甲酸酯和這些聚合物的組合，任選地混入增塑劑或助溶劑，特別是多元醇。
本發明用另外的說明和涉及較佳實施方法的非限定性實施例供更好地理解。
為了制備本發明的多顆粒片劑，該方法如下或為其等價的方法。
首先，活性組分選自止痛藥、退熱藥、止瀉藥、解痙藥、消化動力調節劑和抗炎藥，特別選自撲熱息痛、布洛芬、阿司匹林、優洛芬和氯苯哌酰胺。
這樣制備賦形劑，使至少一種崩解劑與至少一種具有粘合性質的可溶稀釋劑混合，所述的可溶稀釋劑由少于13個碳原子的多元醇構成，它是平均粒徑為100-500微米的直接壓制的產物形式，或平均粒徑低于100微米的粉末形式，該多元醇宜選自甘露醇、木糖醇、山梨醇和麥芽酚(maltitol)，應當明白，山梨醇不可單獨使用。
當使用單個具有粘合性質的可溶的稀釋劑時，則與山梨醇不同，可用直接可壓制形式。
當使用兩個具有粘合性質的可溶的稀釋劑時，一個是直接可壓制形式，另一個是粉末形式，多元醇可以是相同的，其組分平均粒徑低于100微米，直接可壓制多元醇與粉末多元醇的比是99/1到50/50，優選的是80/20到50/50。
崩解劑宜選自交聯的聚乙烯吡咯烷酮(本技術領域稱為crospovidone)和交聯的羧甲基纖維素鈉(本技術領域稱為sodium croscarmellose)。
用于賦形劑構成物的崩解劑和粘合劑或可溶稀釋劑的各自比例，按片劑總量來計，第一個占3-15％重量，宣為5-10％重量，第二個占40-90％重量，宜為50-70％重量；山梨醇的最大比例為30％重量。
作為本發明片劑組合物組分的活性組分在包衣前以微晶形式存在，其平均直徑大致為1-500微米。
對于某些活性組分，宜使用平均直徑低于100微米的微晶以增加活性組分和周圍環境的交換面積；通過該途徑，使溶出的溶解速度和/或體內溶解度最優化。
微晶宜用已知的流化床技術包衣。
對于平均粒徑為100-500微米的微晶可直接包衣；對于粒徑小于100微米的微晶，這樣進行預處理通過標準濕粒法或干粒法成顆粒，或者當所述的微晶粒徑低于約20微米時，微晶預先固定在本身已知的中性的支持物上；用粘合劑，如羥丙基甲基纖維素按照標準的方法將微晶固定在中性支持物上。
從至少一種包衣劑里得到包衣，所述的包衣劑根據活性組分的理化特性，選自聚甲基丙烯酸酯類，特別是某些EUDRAGIT商標下的商品，更具體的是30％聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)分散液(商品名為EUDRAGIT NE 30 D)，E型氨基烷基-甲基丙烯酸酯共聚物(商品名為EUDRAGIT E)，纖維素聚合物，特別是乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和纖維素乙酰鄰苯二甲酸酯，這些聚合物的彼此組合，任選地加有增塑劑，例如聚乙二醇6000，或助溶劑，特別是多元醇，例如甘露醇。
作為例舉，包衣可由下列起始物構成－在一種或多種有機溶劑里的EUDRAGIT NE 30 D，或EUDRAGIT NE 30 D與EUDRAGIT E的混合物，－任選地有稀醇(hydroalcoholic)溶劑存在下帶有增塑劑的乙基纖維素，或乙基纖維素與羥丙基甲基纖維素的混合物，任選地有氫化醇溶劑，－聚甲基丙烯酸酯，與可溶的纖維素衍生物，特別是與羥丙基-甲基纖維素混合的EUDRAGIT NE 30 D，和增塑劑和/或具有粘合性質的可溶的稀釋劑，－單用EUDRAGIT E 100。
由于對本發明活性組分的微晶的包衣，所述的包衣特別包括可溶的聚合物和不溶的聚合物或它們的組合，定形片劑的特征在于－一方面，在pH低于5的酸介質里，片劑崩解后5-20分鐘里，從包衣的微晶里溶解出來的活性組分的量等于在相同時間里，從由微晶構成、但所述的微晶未經包衣的活性組分的片劑崩解后即刻釋放的活性組分的至少80％，優選的是至少100％，－另一方面，活性組分在pH相似于唾液的pH，即7.0±0.5的pH條件下的5分鐘里不明顯溶出，這樣保證能令人滿意地遮蓋其味道。
當片劑崩解后5-20分鐘里，從包衣的微晶里溶解出來的活性組分等于在相同時間里，從由微晶構成、但所述的微晶未經包衣的活性組分的片劑崩解后即刻釋放的活性組分的至少100％時，活性組分的生物利用度至少等于從所述微晶未經包衣的片劑里得到的相同活性組分的生物利用度。
為了制備片劑，首先制備賦形劑和包衣的微晶的混合物，然后使該混合物在干燥混合器里均質化。
優選的是，向該混合物里摻入甜味劑、調味劑和潤滑劑。
甜味劑可選自天冬酰苯丙氨酸甲酯和糖精鈉，潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酰基富馬酸鈉、硬脂酸和聚乙二醇6000。
然后使混合物經壓制，該壓制力應足以使所得的片劑能被工業化地處理和包裝，然后由病人攜帶和處理，不需要特別小心；作為信息用，滿足這些條件的硬度為20-70牛頓。
本發明的片劑對于現有的片劑而言，同時改進了活性組分到達器官的速度和片劑的口味。
實施例1劑量為500毫克的多顆粒撲熱息痛片劑上述片劑組合物從下表I得到。
表I
如下所述制備片劑。
將撲熱息痛微晶引入流化床裝置，使EUDRAGIT E 100、EUDRAGIT NE 30 D和膠體二氧化硅在乙醇中的分散液噴霧于微晶上，以得到被10％聚合物包衣的微晶。
所有的賦形劑過篩，在干燥的混合器里使含包衣的撲熱息痛和賦形劑均質化。在裝有17mm直徑的沖模的壓片機上將混合物分配入模。
壓制力調節到使片劑硬度達40±10牛頓的力。
這樣制得的片劑在口腔里的崩解時間低于40秒。
這個時間相應于這樣的時間它分開了片劑與口腔里唾液接觸的時刻，和另一方面的由于片劑與唾液接觸崩解得到的懸浮液溶脹的時刻。
上述的崩解時間低于40秒是健康對象代表組得到的平均值。
對上述片劑的藥代動力學研究顯示，活性組分，即撲熱息痛的生物利用度與市售的撲熱息痛片劑給予后觀察到的生物利用度沒有明顯的不同。通過對本發明片劑上存在的包衣而掩蓋撲熱息痛的味道不會延誤吸收，它甚至稍快，在平均0.5小時達最大，而市售的參照片劑平均0.88小時達最大。
下表II顯示了對于本發明片劑和市售的有即刻釋放活性組分并未包衣的撲熱息痛片劑的性質進行記錄的值。
表II
該表中，－滯后時間表示給藥和檢測對象血中活性成分之間經過的時間(小時)，－T最大指活性組分血清濃度達到最大值所需的時間(小時)，－C最大(微克/ml)指活性組分在T最大時的最大濃度，它表達為每毫升血清中的活性組分微克，－AUCO-t指直至最后取樣定量時活性組分的血清濃度對時間的函數曲線下的面積，和－AUCinf指活性組分的血清濃度對外推到無限的時間的函數曲線下的面積。
表II結果顯示，用來遮蓋活性組分味道的包衣不會導致活性組分生物利用度的改變或延誤吸收，這在給予某些需要速效的活性組分，特別是止痛劑時是至關重要的。
實施例2劑量2毫克的多顆粒氯苯哌酰胺片劑從下表III得到上述片劑組合物。
表III
如實施例1所述的方法制備該片劑。
活性組分為微晶形平均粒徑小于20微米；結果，使這些微晶固定在由多元醇構成的、平均粒徑為60微米的中性支持物上，所述的固定用羥丙基-甲基纖維素溶液進行。
然后用20％的EUDRAGIT NE 30 D和EUDRAGIT E 100的混合物時包含氯苯哌酰胺的中性支持物進行包衣。
該片劑的硬度為30±5牛頓。
它在口腔里20秒內崩解。
實施例3劑量12.5毫克的優洛芬片劑從下表IV得到上述片劑組合物。
表IV
如實施例2所述的方法制備該片劑。
活性組分為微晶形式其平均粒徑小于20微米；結果，使這些微晶固定在由多元醇構成的、平均粒徑為60微米的中性支持物上，所述的固定用羥丙基-甲基纖維素溶液進行。
然后用20％的EUDRAGIT NE 30 D、羥丙基甲基纖維素和聚乙二醇6000的混合物將包含優洛芬的中性支持物包衣。
該片劑的硬度為35±5牛頓。
它在口腔里20秒內崩解。
實施例4劑量325毫克的乙酰水楊酸多顆粒片劑從下表V得到上述片劑組合物。
表V
如實施例1所述的方法制備該片劑。
構成上述片劑的乙酰水楊酸微晶被4.5％乙基纖維素N7和聚乙二醇6000包衣。
該片劑的硬度為50±15牛頓。
它在口腔里20秒內崩解。
實施例5劑量100毫克的布洛芬多顆粒片劑從下表VI得到上述片劑組合物。
表VI
如實施例1所述的方法制備該片劑。
平均粒徑30微米范圍里的布洛芬微晶用標準濕粒方法制粒。所得的顆粒然后用20％乙基纖維素N7和聚乙二醇6000的混合物包衣。
所得的經包衣的布洛芬晶體與賦形劑混合，然后壓制。
所得片劑的硬度為40±10牛頓。
它在口腔里30秒內崩解。
權利要求
1.一種改進的多顆粒片劑，它在口腔里的崩解少于40秒，它包括呈包衣的微晶形式的活性組分和賦形劑，該片劑的特征在于－賦形劑包括至少一種崩解劑和至少一種可溶的稀釋劑，該稀釋劑具有粘合性質，由少于13個碳原子的多元醇構成，它是平均粒徑為100-500微米的直接壓制的產物形式，或平均粒徑低于100微米的粉末形式，該多元醇宜選自甘露醇、木糖醇、山梨醇和麥芽酚，應當明白，山梨醇不可單獨使用，當使用單個具有粘合性質的可溶的稀釋劑時，可用直接可壓制形式，而當有兩個具有粘合性質的可溶的稀釋劑時，一個是直接可壓制形式，另一個是粉末形式，多元醇可以是相同的，直接可壓制多元醇與粉末多元醇的比是99/1到50/50，優選的是80/20到50/50，－活性組分微晶包衣包括至少一個包衣劑，它根據活性組分的理化性質選擇，選自聚甲基丙烯酸酯、纖維素聚合物，特別是乙基纖維素、羥丙基-甲基纖維素、羥丙基纖維素和纖維素乙酰基鄰苯二甲酸酯和這些聚合物的組合，任選地混入增塑劑或助溶劑，特別是多元醇。
2.一種改進的多顆粒片劑，它在口腔里的崩解低于40秒，它包括呈經包衣的微晶形式的活性組分和賦形劑，其特征在于－一方面，在pH低于5的酸介質里，片劑崩解后5-20分鐘里，從包衣的微晶里溶解出來的活性組分等于在片劑崩解后的相同時間里，從由微晶構成、但所述的微晶未經包衣的活性組分即刻釋放的活性組分的至少80％，優選的是至少100％，－另一方面，活性組分在pH接近于唾液的pH，即7.0±0.5的pH條件下的少于5分鐘里不明顯溶出，這樣保證能令人滿意地遮蓋其味道。
3.根據權利要求2所述的改進的多顆粒片劑，其特征在于活性組分的生物利用度至少等于從由微晶構成的活性組分但所述微晶未經包衣的片劑里即刻釋放活性組分得到的相同活性組分的生物利用度。
4.根據權利要求1-3任一所述的改進的多顆粒片劑，其特征在于所述的活性組分選自止痛藥、退熱藥、止瀉藥、解痙藥、消化動力調節劑和抗炎藥，特別選自撲熱息痛、布洛芬、阿司匹林、優洛芬和氯苯哌酰胺。
全文摘要
本發明涉及具有快速崩解性質的改進的多顆粒片劑,它在口腔里的崩解低于40秒,所述的片劑包括被包衣劑包衣的呈微晶形式的活性組分和載體。
文檔編號A61K31/192GK1264299SQ9880732
公開日2000年8月23日 申請日期1998年7月21日 優先權日1997年7月21日
發明者C·肖沃, E·讓德特, A·G·德米切利斯, N·努里 申請人:普羅格拉法姆實驗室