專利名稱：用噻唑烷二酮和磺酰脲治療糖尿病的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療方法，特別是用于治療糖尿病，尤其是非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)(或II型糖尿病)和與糖尿病有關(guān)病癥的方法。
胰島素促分泌素是促進(jìn)胰腺β細(xì)胞增加胰島素分泌的化合物。
磺酰脲是一類熟知的胰島素促分泌素?；酋ｋ孱愖鳛榻笛莿?，被用于治療II型糖尿病?；酋ｋ孱惖膶?shí)例包括格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列美脲、妥拉磺脲和甲磺丁脲。
歐洲專利申請(qǐng)0306228涉及某些被公開(kāi)具有降血糖和降血脂活性的噻唑烷二酮衍生物。EP 0306228中公開(kāi)的一種特別的噻唑烷二酮是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(下文稱“化合物(I)”)。WO 94/05659公開(kāi)了化合物(I)的某些鹽，其中包括馬來(lái)酸鹽。
化合物(I)是一類被稱為“胰島素致敏劑”的抗高血糖藥物的實(shí)例。特別是化合物(I)，是一種噻唑烷二酮胰島素致敏劑。
歐洲專利申請(qǐng)0008203、0139421、0032128、0428312、0489663、0155845、0257781、0108420、0177353、0319189、0332331、0332332、0528734、0508740；國(guó)際專利申請(qǐng)92/18501、93/02079、93/22445以及美國(guó)專利5104888和5478852都公開(kāi)了某些噻唑烷二酮胰島素致敏劑。
通常被認(rèn)為具有胰島素致敏劑活性的另一類化合物，是以國(guó)際專利申請(qǐng)WO 93/21166和WO 94/01420中公開(kāi)的化合物為代表的那些化合物。本文將這些化合物稱為“無(wú)環(huán)的胰島素致敏劑”。其它的無(wú)環(huán)胰島素致敏劑是美國(guó)專利5232945以及國(guó)際專利申請(qǐng)WO 92/03425和WO 91/19702中公開(kāi)的那些化合物。
其它胰島素致敏劑的實(shí)例包括歐洲專利申請(qǐng)0533933、日本專利申請(qǐng)05271204和美國(guó)專利申請(qǐng)5264451中公開(kāi)的化合物。
現(xiàn)在出人意料地發(fā)現(xiàn)，化合物(I)與亞最大劑量的胰島素促分泌素聯(lián)合可提供特別有效的血糖控制作用，因此，這種聯(lián)合對(duì)治療糖尿病和與糖尿病有關(guān)的病癥特別有用。在全劑量胰島素致敏劑的存在下，降低胰島素促分泌素的劑量對(duì)降低低血糖發(fā)作的可能性、頻率和/或嚴(yán)重程度也是有益的。
因此，本發(fā)明提供了一種治療哺乳動(dòng)物如人糖尿病，尤其是II型糖尿病和與糖尿病有關(guān)的病癥的方法，包括對(duì)需此治療的哺乳動(dòng)物給予有效、無(wú)毒的可藥用量的胰島素致敏劑和亞最大劑量的胰島素促分泌素。
另一方面，本發(fā)明提供將一種胰島素致敏劑如化合物(I)，和一種亞最大劑量的胰島素促分泌素一起用于治療糖尿病，尤其是II型糖尿病和與糖尿病有關(guān)的病癥的方法。
另一方面，本發(fā)明提供用一種胰島素致敏劑如化合物(I)，和一種亞最大劑量的胰島素促分泌素制備治療糖尿病，尤其是II型糖尿病和與糖尿病有關(guān)的病癥的組合物。
還認(rèn)為，本發(fā)明包括一種降低低血糖發(fā)作的可能性、頻率和/或嚴(yán)重程度的方法，該方法包括給予有效的、無(wú)毒的可藥用劑量的一種胰島素致敏劑和一種亞最大劑量的胰島素促分泌素。
因此，本發(fā)明還提供將一種胰島素致敏劑如化合物(I)，它和一種胰島素促分泌素一起用于降低糖尿病，尤其是II型糖尿病和與糖尿病有關(guān)的病癥中低血糖發(fā)作的可能性、頻率和/或嚴(yán)重程度，其中胰島素促分泌素的劑量是亞最大劑量的。
另一方面，本發(fā)明提供一種胰島素致敏劑如化合物(I)，和一種胰島素促分泌素在制造一種組合物中的應(yīng)用，該組合物可用于降低糖尿病，尤其是II型糖尿病和與糖尿病有關(guān)的病癥中低血糖發(fā)作的可能性、頻率和/或嚴(yán)重程度，其中所述胰島素促分泌素的劑量是亞最大劑量的。
本發(fā)明的方法包括以胰島素致敏劑和亞最大劑量的胰島素促分泌素合并給藥或相繼給藥。
合并給藥包括給予一種包括胰島素致敏劑和亞最大劑量的胰島素促分泌素的制劑，或者基本同時(shí)給予單獨(dú)含有各種藥物的制劑。
一種適宜的胰島素致敏劑是噻唑烷二酮胰島素致敏劑。
一種適宜的噻唑烷二酮胰島素致敏劑是化合物(I)。
其它適宜的噻唑烷二酮胰島素致敏劑包括(+)-5-[[4-[(3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(曲格列酮)、5-[4-[(1-甲基環(huán)己基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(環(huán)格列酮)、5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)或5-[(2-芐基-2，3-二氫苯并吡喃)-5-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮)。
適宜的胰島素促分泌素包括磺酰脲類。
適宜的磺酰脲類包括格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列美脲、妥拉磺脲和甲磺丁脲。
其它磺酰脲類包括醋磺環(huán)己脲、氯磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列喹酮、格列生脲、格列索脲、格列派特、格列吡脲和格列環(huán)脲。
另一種適宜的胰島素促分泌素包括瑞格列奈(repaglinide)。
另一特殊方面，本發(fā)明的方法包括給予2～12mg化合物(I)，尤其是當(dāng)每日給藥時(shí)。
特別是，本發(fā)明的方法包括每日給予2～4、4～8或8～12mg的化合物(I)。
特別是，本發(fā)明的方法包括給予2～4mg化合物(I)，尤其是當(dāng)每日給藥時(shí)。
特別是，本發(fā)明的方法包括給予4～8mg化合物(I)，尤其是當(dāng)每日給藥時(shí)。
特別是，本發(fā)明的方法包括給予8～12mg化合物(I)，尤其是當(dāng)每日給藥時(shí)。
本發(fā)明的方法優(yōu)選地包括給予2mg化合物(I)，尤其是當(dāng)每日給藥時(shí)。
本發(fā)明的方法優(yōu)選包括給予4mg化合物(I)，尤其是當(dāng)每日給藥時(shí)。
本發(fā)明的方法優(yōu)選包括給予8mg化合物(I)，尤其是當(dāng)每日給藥時(shí)。
應(yīng)該理解在適當(dāng)情況下胰島素致敏劑如化合物(I)和胰島素促分泌素可以各自給藥，以可藥用形式，包括可藥用衍生物，如其可藥用鹽、酯和溶劑化物。在某些情況下，本文用于有關(guān)胰島素促分泌素的名稱，可能涉及相關(guān)活性成分的特定藥物形式；應(yīng)理解到，本發(fā)明包含了活性藥物本身的全部可藥用形式，包括其可藥用鹽形式和可藥用溶劑化物形式。
胰島素致敏劑如化合物(I)的適宜可藥用鹽形式，包括上述專利和專利申請(qǐng)例如EP 0306228和WO 94/05659中提及的化合物(I)的鹽?；衔?I)的可藥用鹽優(yōu)選是馬來(lái)酸鹽。
胰島素致敏劑如化合物(I)的適宜可藥用溶劑化物形式，包括在上述專利和專利申請(qǐng)如EP 0306228和WO 94/05659描述的化合物(I)的溶劑化物，尤其是水合物。
胰島素促分泌素的適宜可藥用形式，既取決于所使用的特定化合物，但也包括所選擇的特定化合物的已知可藥用形式。這類衍生物記載于權(quán)威性參考書如英國(guó)和美國(guó)藥典，Remington’s PharmaceuticalSciences(Mack Publishing Co.)，Martindale The Extra Pharmacopoeia(London，The Pharmacuetical Press)(例如參見(jiàn)第31版，第341頁(yè)，該頁(yè)內(nèi)容引入本文)。
胰島素致敏化劑如化合物(I)和/或其可藥用形式，可采用已知方法制備，例如上述專利和專利申請(qǐng)如EP 0306228和WO 94/05659中公開(kāi)的那些制備化合物(I)的方法，在此被引入供參考。
化合物(I)可能以幾種互變異構(gòu)體形式之一存在，術(shù)語(yǔ)化合物(I)包括了所有的互變異構(gòu)體形式單個(gè)的互變異構(gòu)體或其混合物形式?；衔?I)包含一個(gè)手性碳原子，因此可以至多兩種立體異構(gòu)體形式存在，術(shù)語(yǔ)化合物(I)包括所有這些異構(gòu)體形式，單個(gè)的異構(gòu)體或其混合物形式，包括外消旋形式。
可按照已知方法制備所選擇的胰島素促分泌素，這些方法可參閱權(quán)威性參考書如英國(guó)和美國(guó)藥典，Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)，Martindale The Extra Pharmacopoeia(London，The Pharmacuetical Press)(例如參見(jiàn)第31版，第341頁(yè)，該頁(yè)內(nèi)容引入本文)。
本文采用的術(shù)語(yǔ)“亞最大劑量”的胰島素促分泌素，是指低于(少于100％的，一般是在5-95％之內(nèi)，例如75％、80％、90％或95％的)適當(dāng)非聯(lián)合劑量的所述胰島素促分泌素，例如在參考書，如英國(guó)國(guó)家配方(British National Formulay，BNF)，英國(guó)和美國(guó)藥典，Remington’sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)，Martindale TheExtra Pharmacopoeia(London，The Pharmacuetical Press)中所提出的劑量。例如，對(duì)于格列本脲，BNF中的最大劑量為15mg/日；因此與胰島素致敏劑聯(lián)合使用的格列本脲的亞最大劑量典型地是1.5～12.5mg/日。第二個(gè)實(shí)例是格列齊特，BNF中引用的最大劑量為320mg/日；因此與胰島素致敏劑聯(lián)合使用的格列齊特的亞最大劑量典型地是20～300mg/日。第三個(gè)實(shí)例是格列吡嗪，BNF中引用的最大劑量為40mg/日；因此與胰島素致敏劑聯(lián)合使用的格列吡嗪的亞最大劑量典型地是5～30mg/日。第四個(gè)實(shí)例是妥拉磺脲，BNF中引用的最大劑量為1g/日；因此與胰島素致敏化劑聯(lián)合使用的妥拉磺脲的亞最大劑量典型地是50～950mg/日。第五個(gè)實(shí)例是甲磺丁脲，BNF中引述的最大劑量為2g/日；因此與胰島素致敏化劑聯(lián)合使用的甲磺丁脲的亞最大量典型地是100mg～1.75g/日。
本文中采用的術(shù)語(yǔ)“與糖尿病有關(guān)的病癥”包括那些與糖尿病本身有關(guān)的病癥或與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥。
與糖尿病本身有關(guān)的病癥包括高血糖、胰島素抗性，包括獲得性胰島素抗性在內(nèi)。其它與胰島素本身有關(guān)的病癥包括高血壓和心血管疾病，尤其是動(dòng)脈粥樣硬化和與胰島素抗性有關(guān)的病癥。與胰島素抗性有關(guān)的病癥包括多中性卵巢綜合癥和甾類誘發(fā)的胰島素抗性和妊娠糖尿病。
與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥包括腎病，尤其是與II型糖尿病有關(guān)的腎病，神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病。
與II型糖尿病有關(guān)的腎病包括腎病、腎小球性腎炎、腎小球硬化癥、高血壓性腎硬化和晚期腎病。其它與II型糖尿病有關(guān)的腎病包括腎病綜合癥。
本文中采用的術(shù)語(yǔ)“可藥用”包括人用和獸用例如術(shù)語(yǔ)“可藥用”包括獸用化合物。
為避免產(chǎn)生疑問(wèn)，當(dāng)本文涉及標(biāo)量劑量時(shí)，包括可藥用形式化合物(I)的mg劑量，所述標(biāo)量是指化合物(I)本身的量例如2mg馬來(lái)酸鹽形式的化合物(I)，是含2mg化合物(I)的馬來(lái)酸鹽的量。
糖尿病優(yōu)選是2型糖尿病。
適當(dāng)?shù)厥且葝u素敏化劑是首先給予的藥物。
在本發(fā)明的治療中，胰島素致敏劑以其常規(guī)的適宜劑量給藥，例如化合物(I)的給藥劑量選自2～12mg/日，如1、2、4或8mg/日。
本文涉及的血糖控制，以采用常規(guī)方法為特征，例如通過(guò)測(cè)量通常采用的血糖控制指數(shù)如禁食血漿葡萄糖或糖基化血紅蛋白(HbAlc)。這些指數(shù)可用標(biāo)準(zhǔn)的方法測(cè)定，例如下述參考文獻(xiàn)中所描述的Tuescher，Richterich和P.，Schweiz.med.Wschr.101(1971)，345和390頁(yè)以及Frank P.，“用糖基化血紅蛋白測(cè)量監(jiān)視糖尿病人”，臨床產(chǎn)物(Clinical Products)1988。
在本發(fā)明的方法中，活性藥物優(yōu)選以藥物組合物形式給藥。如上所述，這類組合物可包括兩種藥物或僅包括一種藥物。
因此，另一方面本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，含胰島素致敏劑如化合物(I)，尤其是2～12mg化合物(I)和亞最大量的胰島素促分泌素以及它們的可藥用載體。
這類組合物可通過(guò)將胰島素致敏劑如化合物(I)，特別是2～12mg化合物(I)、亞最大量的胰島素促分泌素和它們的可藥用載體混合來(lái)制備。
組合物通常適于口服給藥。但它們也適于以其它方式給藥，例如非胃腸給藥、舌下或透皮給藥。
組合物可以是片劑、膠囊、粉末、顆粒、錠劑、栓劑、可重新配制的粉末或液體制劑，例如口服或無(wú)菌注射溶液或懸浮液。
為獲得給藥的一致性，本發(fā)明的組合物優(yōu)選是單位劑量形式的。
單位劑量的口服給藥形式可以是片劑和膠囊，它們含有常用賦形劑如粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃芪膠或聚乙烯吡咯烷酮；填料，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘油；制片潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂；崩解劑，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥乙酸淀粉鈉或微晶纖維素；或可藥用潤(rùn)濕劑，例如月桂基硫酸鈉。
該組合物優(yōu)選是適合于相關(guān)每日劑量的單位劑量形式。
胰島素致敏劑的適宜劑量包括上述專利和專利申請(qǐng)中公開(kāi)的劑量。
包括單位劑量化合物(I)的適宜劑量含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg化合物(I)。
化合物(I)的特定劑量是2mg/日、包括每日兩次，每次2mg的4mg/日；和包括每日兩次，每次4mg的8mg/日。
在治療中，該藥物可每日給藥1～6次，但最優(yōu)選每日1或2次。
固體口服組合物可采用常規(guī)方法混合、填充或制片來(lái)制備。采用大量填料重復(fù)混合操作，可使活性成分均勻分配到那些組合物中。這些操作是本領(lǐng)域的常規(guī)過(guò)程。片劑可按照制藥實(shí)踐中熟知的方法進(jìn)行包衣，尤其是包裹腸溶衣。
口服液體制劑可以是例如乳液、糖漿或酏劑形式的，或者是可以在臨用前用水或其它適宜的賦形劑重新配制的干燥產(chǎn)品形式。這類液體制劑可含常用的添加劑如懸浮液，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁膠、氫化食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水性載體(可包括食用油)，例如杏仁油、精餾的可可油，油的酯，例如甘油、丙二醇或乙醇的酯；防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸丙酯或山梨酸；如果需要，還可含有常規(guī)的芳香劑和著色劑。
對(duì)于非胃腸給藥，液體單位劑量形式可根據(jù)所用濃度，用該化合物和無(wú)菌賦形劑制備，可將化合物懸浮或溶于賦形劑中。在制備溶液中，可將化合物溶于注射用水并進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾然后封裝到適宜的小瓶或安瓿中。有益的是，可將輔助劑如局麻劑、防腐劑和緩沖劑溶于賦形劑中。為提高穩(wěn)定性，可將組合物裝入小瓶中，然后進(jìn)行冷凍，并真空除去水分。注射懸浮液的制備基本類似，不同的是以將化合物(I)懸浮，而不是溶解賦形劑中，并且不可用過(guò)濾法進(jìn)行滅菌?；衔镌趹腋∮跓o(wú)菌賦形劑之前，可通過(guò)暴露于環(huán)氧乙烷進(jìn)行滅菌。有益的是，組合物中可包括表面活性劑和潤(rùn)濕劑以助于化合物的均勻分配。
根據(jù)給藥的方法，組合物可含有活性物質(zhì)0.1％～99％(重量)，優(yōu)選是10～60％(重量)。
如果需要，組合物可以是附有書寫或印刷使用說(shuō)明的包裝形式。
組合物可按照常規(guī)方法制備和配制，例如普通參考書中公開(kāi)的那些方法，例如英國(guó)和美國(guó)藥典，Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)，Martindale The Extra Pharmacopoeia(London，The Pharmacuetical Press)(例如參見(jiàn)第31版，第341頁(yè)，該頁(yè)內(nèi)容引入本文)。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它含有用作活性治療物質(zhì)的胰島素致敏劑，如化合物(I)，尤其是2～12mg化合物(I)，和亞最大劑量的胰島素促分泌素以及可藥用載體。
本發(fā)明還提供了以一種胰島素致敏劑如化合物(I)，特別是其2-12mg的劑量，和一種亞最大劑量的胰島素促分泌素制造藥物的用途，可治療糖尿病和與糖尿病有關(guān)的病癥。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，用于治療糖尿病和與糖尿病有關(guān)的病癥，此組合物含有胰島素致敏化劑如化合物(I)，尤其是2～12mg化合物(I)，和亞最大劑量的胰島素促分泌素以及可藥用載體。
2～4mg范圍包括2.1～4，2.2～4，2.3～4，2.4～4，2.5～4，2.6～4，2.7～4，2.8～4，2.9～4或3～4mg的范圍。
4～8mg范圍包括4.1～8，4.2～8，4.3～8，4.4～8，4.5～8，4.6～8，4.7～8，4.8～8，4.9～8，5～8，6～8或7～8mg的范圍。
8～12mg范圍包括8.1～12，8.2～12，8.3～12，8.4～12，8.5～12，8.6～12，8.7～12，8.8～12，8.9～12，9～12，10～12或11～12mg的范圍。
預(yù)期在上述的劑量范圍內(nèi)，本發(fā)明的組合物和方法沒(méi)有毒副性作用。
化合物(I)的組合物濃縮物的制備用下列原料制備片劑濃縮物成分 量(％)磨碎的化合物(I)馬來(lái)酸鹽13.25(純馬來(lái)酸鹽)羥乙酸淀粉鈉 5.00羥丙甲基纖維素2910 5.00微晶纖維素(Avicel PH102) 20.0乳糖一水合物，普通級(jí) 至100純水 **在加工期間除去。然后用于下列物質(zhì)將濃縮物配制成片劑量(mg/每片)片劑強(qiáng)度規(guī)格 1.0mg2.0mg 4.0mg 8.0mg活性成分化合物(I)馬來(lái)酸鹽濃縮物顆粒 10.0020.00 40.00 80.00其它成分羥乙酸淀粉鈉 6.96 6.64 5.4610.92微晶纖維素(Avicel PH102) 27.8525.85 21.85 43.70乳糖一水合物 104.44 96.94 81.94 163.88(Pharmatose DCL15)硬脂酸鎂 0.75 0.75 0.751.50片芯總重量150.0150.0 150.0 300.0Opadry4.5 4.5 4.5 9.0膜包衣片的總重量 154.5154.5 154.5 309.0組合物的其它活性劑是如上述文獻(xiàn)中所描述的。
權(quán)利要求
1.一種治療哺乳動(dòng)物的糖尿病和與糖尿病有關(guān)的病癥的方法，該方法包括向需此治療的哺乳動(dòng)物給予有效、無(wú)毒的可藥用量的胰島素致敏劑和亞最大劑量的胰島素促分泌素。
2.權(quán)利要求1的方法，其中的胰島素促分泌素是磺酰脲類。
3.權(quán)利要求1的方法，其中的胰島素促分泌素是格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列美脲、妥拉磺脲、甲磺丁脲、醋磺環(huán)己脲、氯磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列喹酮、格列生脲、格列索脲、格列派特、格列吡脲、格列環(huán)脲和瑞格列奈。
4.權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的方法，其中的胰島素致敏劑是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物I)或其互變異構(gòu)體和/或其可藥用衍生物。
5.權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)的方法，包括給予2～12mg化合物(I)。
6.權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)的方法，包括給予2～4、4～8或8～12mg的化合物(I)。
7.權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)的方法，包括給予2～4mg化合物(I)。
8.權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)的方法，包括給予4～8mg化合物(I)。
9.權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)的方法，包括給予8～12mg化合物(I)。
10.權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)的方法，包括給予2mg化合物(I)，或其互變異構(gòu)體和/或其可藥用衍生物。
11.權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)的方法，包括給予4mg化合物(I)。
12.權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)的方法，包括給予8mg化合物(I)。
13.權(quán)利要求1的方法，其中的胰島素致敏劑是(+)-5-[[4-[(3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或曲格列酮)、5-[4-[(1-甲基環(huán)己基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或環(huán)格列酮)、5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或吡格列酮)或5-[(2-芐基-2，3-二氫苯并吡喃)-5-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮(或恩格列酮)；或者它們的互變異構(gòu)體和/或可藥用衍生物。
14.一種藥物組合物，它含有一種胰島素致敏劑和一種亞最大劑量的胰島素促分泌素以及可藥用載體。
15.權(quán)利要求14的組合物，其中的胰島素促分泌素是磺酰脲類。
16.權(quán)利要求14或15的組合物，其中的胰島素促分泌素是格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列美脲、妥拉磺脲、甲磺丁脲、醋磺環(huán)己脲、氯磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列喹酮、格列生脲、格列索脲、格列派特、格列吡脲、格列環(huán)脲或瑞格列奈。
17.權(quán)利要求14～16中任一項(xiàng)的組合物，其中的胰島素致敏劑是化合物(I)。
18.權(quán)利要求14～17中任一項(xiàng)的組合物，它包括2-12mg化合物(I)。
19.一種藥物組合物，它包含用作活性治療物質(zhì)的胰島素致敏劑和亞最大劑量的胰島素促分泌素以及可藥用載體。
20.一種用于治療糖尿病和與糖尿病有關(guān)的病癥的藥物組合物，它包含胰島素致敏劑和亞最大劑量的胰島素促分泌素以及可藥用載體。
21.權(quán)利要求14、19或20中任一項(xiàng)的組合物，其中的胰島素致敏劑是(+)-5-[[4-[(3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或曲格列酮)、5-[4-[(1-甲基環(huán)己基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或環(huán)格列酮)、5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或吡格列酮)或5-[(2-芐基-2，3-二氫苯并吡喃)-5-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮(或恩格列酮)；或者它們的互變異構(gòu)體和/或可藥用衍生物。
全文摘要
一種治療哺乳動(dòng)物的糖尿病和與糖尿病有關(guān)的病癥的方法,該方法包括對(duì)需此治療的哺乳動(dòng)物給予有效、無(wú)毒的可藥用量的胰島素致敏劑和亞最大劑量的胰島素促分泌素;還涉及一種用于該方法的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/64GK1264302SQ9880722
公開(kāi)日2000年8月23日 申請(qǐng)日期1998年7月16日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月18日
發(fā)明者R·E·布金哈姆, S·A·史密斯 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司