專利名稱：殺生物的聚合雙胍的有機酸鹽的制作方法
技術領域：
本發明涉及聚合雙胍的有機酸鹽，其組合物，及其作為工業殺生物劑或在個體護理應用中的用途。
聚(六甲撐雙胍)(下文中稱為PHMB)作為廣譜殺細菌劑在工業和個體護理應用中有很多用途，且可以購買到其鹽酸鹽的含水濃縮物。對于大多數應用，使用PHMB的鹽酸鹽形式是非常合適的。但是，有一些應用中，其中存在的氯離子可能引起不希望有的副作用如金屬表面的腐蝕。GB1464005介紹了可以用作滅螺劑的PHMB的其它鹽，如硫酸鹽、醋酸鹽、葡萄糖酸鹽和二十二烷酸鹽。但是，沒有記錄這些鹽的微生物試驗數據。二十二烷酸是含C21-烷基鏈的脂肪酸，屬于陰離子表面活性劑。在Vantocil IB的產品說明書(37-8E，1994年6月1日)和Cosmocil CQ的產品說明書(37-26E，1994年4月1日)中清楚地說明PHMB的鹽酸鹽的濃縮水溶液與陰離子表面活性劑，烷基磺酸鹽和陰離子焦糖不相容。Vantocil和Cosmocil的注冊商標都是Zeneca制品。
也可以商購雙雙胍，其為水溶性鹽，如洗必太(1，1′-六亞甲基雙[5-(4-氯苯基)-雙胍]二葡萄糖酸鹽)和阿來西定(1，1′-六亞甲基雙[5-(4-(2-乙基己基)苯基)-雙胍]二醋酸鹽)。這些水溶性鹽和PHMB鹽酸鹽不太適于在有機液體特別是非極性有機液體中提供聚合雙胍的溶液。
現已發現PHMB的含4至30個碳原子的有機酸的鹽形式具有高度的抗微生物，特別是抗細菌活性，且這些鹽在有機介質特別是有機液體中具有升高的溶解度。
本發明提供了含載體和聚合雙胍鹽的組合物，該鹽是與含4至30個碳原子的有機酸包括其混合物形成的。
該聚合雙胍至少含有一個式1的雙胍單元，
式1
優選該聚合雙胍至少含有兩個式1的雙胍單元，它們通過至少含有一個亞甲基的橋基連接。該橋基可以包括多亞甲基鏈，該鏈中可含有雜原子如氧原子、硫原子或氮原子。此橋基可以包括一個或多個、飽和或不飽和環核。優選此橋基含至少3個并特別是至少4個碳原子，它們直接處于兩個相鄰的式1的雙胍單元之間。優選在兩個相鄰的式1的雙胍單元之間插入不多于10個特別是不多于8個碳原子。
聚合雙胍可以用任何適宜的基團終止，該基團可以是烴基或取代的烴基或氨基或下式基團
當終止基團是烴基時，它可以是烷基、環烷基或芳烷基。
當終止基團是取代的烴基時，取代基可以是對聚合雙胍的微生物性質不表現出不需要的副作用的任何取代基。這些取代基或取代的烴基的實例為芳基氧基、烷氧基、酰基、酰氧基、鹵素或腈。
當此聚合雙胍含有兩個式1的雙胍基團時，這兩個雙胍單元優選通過多亞甲基連接，特別是六亞甲基。在這樣的聚合雙胍中的終止基團優選4-氯苯基或2-乙基己基。這些化合物的實例通過式2和式3以其游離堿的形式表示
式2
式3該聚合雙胍優選含有兩個以上的式1的雙胍單元，并優選是直鏈聚合雙胍，其具有式4表示的重復聚合單元
式4其中X和Y可以相同或不同，并表示橋基，其在由X和Y連接的氮原子對之間插入的碳原子數總共不少于9且不大于17。
橋基X和Y可以由多亞甲基鏈組成，其中選擇性地含有雜原子如氧原子、硫原子或氮原子。X和Y還可以含有飽和或不飽和的環核，其中由X和Y連接的氮原子對之間直接插入的碳原子數以環基團(一個或多個)的最短片斷計數。因此，在下式基團中氮原子之間直接插入的碳原子數是4而不是8。
在本發明中使用的聚合雙胍優選是聚(六亞甲基雙胍)，其中在式4中X和Y都是基團-(CH2)6-。
式4的聚合雙胍一般以多種聚合物的混合物的形式獲得，其中聚合物的鏈長不同。優選如下個體雙胍單元的數目一共為3至約80。
和
對于優選的聚(六亞甲基雙胍)，它是式5表示的游離堿形式的化合物的混合物。
式5其中n是4至40，并特別是4至15。特別優選在混合物中n平均值為12。優選該聚合物混合物的平均分子量為1100至3300。
與聚合雙胍形成鹽的有機酸可以含有膦酸、磷酸、磺酸或硫酸基團，但是優選羧酸基團。該有機酸可以是芳香的，但是優選脂族的，包括脂環族的。當此有機酸是脂族的時，該有機酸的脂族鏈可以是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的，包括其混合物。優選脂族鏈是直鏈，并且還優選該有機酸是脂族的羧酸。
包括酸基團在內，優選該有機酸至少含有8個，更優選不少于10個，并特別優選不少于12個碳原子。包括酸基團在內，優選該有機酸含有不多于24個，更優選不多于20個，并特別優選不多于18個碳原子。
此有機酸可以含有一個以上的酸基團，但是優選其中只存在一個這樣的基團。
此有機酸可以被鹵素或特別是羥基取代。但是，優選此有機酸無取代基。
一些脂族羧酸以混合物的形式商購，如從動物脂肪和植物油得到的，其中含有飽和及不飽和脂族鏈。還已發現特別是C14-18-烷基羧酸及其全部飽和或氫化的類似物是有用的。
選擇性取代的羧酸的實例為戊酸、己酸、辛酸、2-辛烯酸、月桂酸、5-十二烯酸、十四烷酸、十五烷酸、十六烷酸、油酸、硬脂酸、二十烷酸、十七烷酸、棕櫚烯酸、蓖麻酸、12-羥基硬脂酸、16-羥基十六烷酸、2-羥基己酸、12-羥基十二烷酸、5-羥基十二烷酸、5-羥基癸酸、4-羥基癸酸、十二烷二酸、十一烷二酸、癸二酸、苯甲酸、羥基苯甲酸和對苯二甲酸。
當此脂族羧酸是硬脂酸而聚合雙胍是PHMB時，得到了特別有利的作用。
載體可以是固體，但是優選是液體。
此液體可以是水，此時含此有機酸的組合物是分散液或乳液。優選此含水組合物還含有表面活性劑，特別是非離子表面活性劑如聚亞烷基氧化物，并特別是乙氧基化物。此含水組合物還可以含有其它助劑，該助劑有助于此聚合雙胍鹽在組合物中的均勻分散。這些助劑的實例為給水提供抑制層積的結構的化合物，如藻酸鹽和樹膠，特別是黃原膠。
當此載體是液體時，優選其是極性有機液體、基本上非極性的有機液體或鹵代烴。與有機液體相連的“極性”一詞指如Crowley等在《涂料技術(Paint Technology)》，Vol.38，1966，269頁中的文章“對溶解度的三維研究”中所描述的能形成中等至強鍵的有機液體或樹脂。如上述文章所定義，這些有機液體一般具有5個或更多的氫鍵。
適宜的極性有機液體的實例為胺、醚，特別是低級烷基醚、有機酸、酯、酮、二醇、醇和酰胺。這樣的中等強度氫鍵的液體的一些特別實例在Ibert Mellan所著《相容性和溶解性》一書(由NoyesDevelopment Corporation在1968年出版)第39-40頁的表2.14中給出，這些液體都在本文使用的術語“極性有機液體”的范圍內。
優選的極性有機液體是二烷基酮、烷基羧酸的烷基酯和鏈烷醇，特別是最多含有并共包括6個碳原子的液體。可以提及的優選和特別優選的液體的實例為二烷基和環烷基酮，如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮、二異丙基酮、甲基異丁基酮、二異丁基酮、甲基異戊基酮、甲基正戊基酮和環己酮；烷基酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙基酯、乙酸丁酯、甲酸乙酯、丙酸甲酯、乙酸甲氧基丙酯和丁酸乙酯；二醇和二醇酯和醚，如乙二醇、2-乙氧基乙醇、3-甲氧基丙基丙醇、3-乙氧基丙基丙醇、乙酸2-丁氧基乙基酯、乙酸3-甲氧基丙酯、乙酸3-乙氧基丙酯和乙酸2-乙氧基乙基酯；鏈烷醇如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇和異丁醇，以及二烷基和環醚如二乙醚和四氫呋喃。
可以單獨或與上述極性液體混合使用的基本上非極性的有機液體為脂族和芳香族烴，如甲苯和二甲苯，以及鹵代的脂族和芳香族烴，如三氯乙烯、全氯乙烯和氯代苯。
聚合雙胍的有機酸鹽可以通過本領域的任何已知方法制備，但是優選通過在堿性條件下加入有機酸從水溶液中沉淀雙胍來制備。雙胍的這些有機酸鹽還可以通過溶解于適當的有機液體中進一步純化，該有機液體優選不能與水互溶，并用水洗滌有機相以除去任何殘余的水溶性鹽。
在此組合物中聚合雙胍的量根據其最終用途可以在寬范圍內變化。因此，當為了防止微生物損壞介質而用此組合物給介質提供抗微生物保護時，聚合雙胍的量可以恰恰足以提供這種保護。雙胍的優選的量不少于1ppm，更優選不少于10ppm，并特別優選不少于20ppm。當含聚合雙胍鹽的此組合物大批運輸時，此聚合雙胍的量越高越好，條件是在整個組合物中雙胍鹽保持均勻分布。優選在此組合物中的聚合雙胍鹽的量不大于組合物總重量的30％，更優選不大于25％，并特別優選不大于20％。
以與含4至30個碳原子的有機酸形成的鹽形式存在的一些聚合雙胍是新的。因此，本發明的另一方面提供了以與脂族羧酸形成的鹽的形式存在的聚合雙胍，該羧酸含有不包括COOH基團在內的4至20個碳原子，特別是10至20個碳原子，尤其是12至18個碳原子，其可選擇性被羥基取代。
特別優選該脂族羧酸無取代基。
此脂族羧酸可以是直鏈或支鏈、飽和或不飽和的，包括其混合物。優選此脂族羧酸是直鏈和飽和的。
特別優選此聚合雙胍是PHMB。
如上所述，聚合雙胍的有機酸鹽具有抗微生物活性，特別是抗細菌活性。于是，此聚合雙胍鹽或含此聚合雙胍鹽的組合物可以用來保護多種介質不受微生物污染。
本發明的另一方面，提供了在介質上或介質中抑制微生物生長的方法，其包括用與含4至30個碳原子的有機酸形成的鹽形式的聚合雙胍處理此介質。在微生物生長并引起問題的任何條件下都可以使用此聚合雙胍鹽。因此，此介質可以是工業介質如冷卻水塔液體、紙磨母液、金屬處理液、地質勘探潤滑劑、聚合物乳液、表面涂層組合物如油漆、清漆或瓷漆。被保護的介質可以是固體如木料或皮革，以及健康保護或食品制備工業中的特定固體表面。此固體還可以是紡織物如纖維素，包括其與合成聚合物的混合物，以及非織物如用于一次性物品如尿布、尿墊和婦女衛生巾中的那些物質。
當被保護的介質是固體時，此聚合雙胍鹽可以通過本領域任何已知方法施用，如用含此聚合雙胍鹽的組合物噴霧、浸泡或涂敷。
如上所述，用來保護介質防止微生物生長的聚合雙胍鹽的量可以恰恰足以抑制這種生長或可以超過此用量。優選給這樣的介質施用的聚合雙胍鹽的量不大于該介質重量的2％，并更優選不大于1％。一般相對于介質來說，用1ppm至500ppm，特別是10至200ppm，尤其是10至100ppm的聚合雙胍鹽可以得到適當的保護。
本發明用下列實施例舉例說明，除非有相反的說明，其中所有份數和百分比指重量而言。
實施例1PHMB硬脂酸鹽的制備將水(150升)加入到反應器中，隨后加入硬脂酸(14.8千克，0.047M)。攪拌下加入氫氧化鈉片(1.88千克，0.047M)，使pH值為9.0至10.0。加入PHMB鹽酸鹽(50升，20％水溶液，0.047M，Vantocil IB ex.Zeneca)，并在80℃攪拌2小時。冷卻后，用漿料過濾器分離出PHMB硬脂酸鹽，用水洗滌并干燥。
獲得的該產品為糊，其中含有11.0千克PHMB硬脂酸鹽(理論產率的50％)。
當對不同分子量進行了考慮時，該PHMB硬脂酸鹽具有與鹽酸鹽相似的微生物活性。
實施例2通過加熱至60℃，將棕櫚酸(1.35份ex Aldrich)溶解于水(15毫升)，并通過加入苛性蘇打將pH值調節至9至10。加入PHMB鹽酸鹽(1份，20％溶液，Cosmocil CQ ex Zeneca)，并將這些反應物在80℃攪拌2小時。然后，將此反應物質冷卻至20℃，分離出PHMB棕櫚酸，為澄清的膠(1.86份)。
實施例3和4重復實施例2，不同的是分別用等價量的月桂酸和辛酸代替棕櫚酸。
實施例5至11通過在甲醇/二甲基甲酰胺(1∶6)中溶解這些鹽來檢測聚(六亞甲基雙胍)的不同鹽的MIC值。結果見下表1，并表明不同的鹽對酵母和細菌具有相似的抗微生物活性。
表1
表1的腳注C.albicans是白色假絲酵母E.coli是大腸埃希氏桿菌St.aureus是金黃色葡萄球菌D.是聚(六亞甲基雙胍)鹽酸鹽的干燥樣品W.是溶解于水中的聚(六亞甲基雙胍)鹽酸鹽的樣品M.是溶解于甲醇中的聚(六亞甲基雙胍)鹽酸鹽的樣品
權利要求
1.一種組合物，其中含有載體和聚合雙胍與含4至30個碳原子的某種有機酸包括其混合物形成的鹽。
2.權利要求1的組合物，其中聚合雙胍至少含有一個式1的雙胍單元。
式1
3.權利要求1或2的組合物，其中聚合雙胍是直鏈聚合雙胍，其具有式4表示的重復聚合單元
式4其中X和Y可以相同或不同，并表示橋基，其在由X和Y連接的氮原子對之間直接插入的碳原子數總共不少于9且不大于17。
4.權利要求3的組合物，其中X和Y都是基團-(CH2)6-。
5.權利要求1至4任一項所述的組合物，其中聚合雙胍是式5表示的游離堿形式的化合物的混合物，
式5其中n是4至40。
6.權利要求1至5任一項所述的組合物，其中有機酸含有羧酸基團。
7.權利要求1至6任一項所述的組合物，其中有機酸含有12至18個碳原子。
8.權利要求1至6任一項所述的組合物，其中有機酸選自戊酸、己酸、辛酸、2-辛烯酸、月桂酸、5-十二烯酸、十四烷酸、十五烷酸、十六烷酸、油酸、硬脂酸、二十烷酸、十七烷酸、棕櫚烯酸、蓖麻酸、12-羥基硬脂酸、16-羥基十六烷酸、2-羥基己酸、12-羥基十二烷酸、5-羥基十二烷酸、5-羥基癸酸、4-羥基癸酸、十二烷二酸、十一烷二酸、癸二酸、苯甲酸、羥基苯甲酸和對苯二甲酸。
9.權利要求1至8任一項所述的組合物，其中載體是極性有機液體、基本上非極性的有機液體或鹵代烴。
10.權利要求9所述的組合物，其中極性有機液體是鏈烷醇。
11.與除酸基團外含4至20個碳原子的脂族羧酸形成的鹽形式的聚合雙胍。
12.權利要求11所述的聚合雙胍的鹽，其中聚合雙胍是式5表示的游離堿形式的化合物的混合物。
式5其中n是4至40。
13.權利要求11或12所述的聚合雙胍的鹽，其中脂族羧酸是硬脂酸。
14.一種抑制介質上或內的微生物生長的方法，其中包括用與含4至30個碳原子的有機酸形成的鹽形式的聚合雙胍處理此介質。
全文摘要
一種組合物,其中含有載體和聚合雙胍與含4至30個碳原子的某種有機酸形成的鹽如聚(六亞甲基雙胍)硬脂酸鹽。
文檔編號A61K8/00GK1259846SQ9880610
公開日2000年7月12日 申請日期1998年6月5日 優先權日1997年6月13日
發明者P·沃爾文 申請人:艾夫西亞有限公司