脫羰乙氧氯雷他定在治療尿失禁、暈動病和眩暈藥劑的制備中的應(yīng)用的制作方法

專利名稱：脫羰乙氧氯雷他定在治療尿失禁、暈動病和眩暈藥劑的制備中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及治療尿失禁、眩暈和暈動病的方法。
本發(fā)明背景尿失禁諸如由膀胱逼迫肌松弛(instability)之類引起的失禁，是在保健環(huán)境下和整個社會中影響各個年齡組和體能健康水平的人們的普遍問題。目前尿失禁困擾著15-30％的生活在家里的老年人，他們當(dāng)中的三分之一處于緊急護(hù)理環(huán)境下，并且至少一半的患者處于長期護(hù)理機制中。(Resnick R.W.等，Lancet.，34694，1995，)。醫(yī)學(xué)上它易于造成人們尿道感染，壓迫性潰瘍，會陰疹和尿膿毒癥。在心理社會方面，尿失禁與窘迫，社會淤斑(social stigmatization)形成，抑郁和機構(gòu)風(fēng)險聯(lián)系在一起(Herzo等，Annu.Rev.Gerontol.Geriater.974(1989))。經(jīng)濟上費用極大，僅在美國每年治療尿失禁就要花費150億美元以上。
治療尿失禁包括具有膀胱松弛性質(zhì)的藥物，即其有助于控制膀胱逼尿肌過度活動。這樣的藥物對于80-85％患有不能控制膀胱收縮的患者有效?？鼓憠A能藥物成為這種類型治療的主要依靠。引起膀胱生理性收縮的神經(jīng)元介質(zhì)刺激物的主要部分是膀胱平滑肌上由乙酰膽堿介導(dǎo)的對后神經(jīng)節(jié)毒蕈堿受體部位的刺激。例如抗膽堿能藥物諸如溴化丙胺太林和格隆溴銨，以及合并使用平滑肌松弛劑和抗膽堿能藥物如外消旋羥丁寧和雙環(huán)胺已經(jīng)用于治療緊急尿失禁(見，e.g.，Wein A.J.，Urol.Clin.N.Am.22557-577(1995)；Levin等.，J.Urol.128396-398(1982)；Cooke等.S.Afr.Med.J.633(1983)；R.K.Mirakhur等.Anaesthesia 381195-1204(1983))。
然而，現(xiàn)有的治療尿失禁的商品化藥物對于各種類型失禁患者既沒有取得完全的成功，也沒有防止明顯副作用的發(fā)生。例如，與這些藥物的抗膽堿能活性有關(guān)的副作用諸如瞌睡，口干，便秘，視力模糊，頭痛，心動過速和心律失常經(jīng)常發(fā)生并足以困擾人們迫使高達(dá)25％的患者中斷治療，這些可依劑量而定。此外，除了在許多患者身上發(fā)生不必要的抗膽堿效應(yīng)之外，當(dāng)藥理治療需要時對于膀胱逼迫肌機能亢進(jìn)的患者這些藥物仍然下達(dá)處方(參見Yarllur等.Drugs Aging 6243(1995))。
當(dāng)毒蕈堿受體拮抗劑阻斷了乙酰膽堿與特定神經(jīng)效應(yīng)器位點例如含尿膀胱上的毒蕈堿膽堿受體的結(jié)合，乙酰膽堿的效應(yīng)就受到阻礙(見Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics，9th Ed148(1996))。
已經(jīng)報道毒蕈堿拮抗劑東莨菪堿經(jīng)皮給藥，對女性患者逼尿肌松弛的治療是有效的(Muskat等，The Journal of Urology，1561989-1990，(1996))。Muskat等稱該藥口服或全身給藥時會引起嚴(yán)重副作用，并討論了關(guān)于東莨菪堿經(jīng)皮給藥相互矛盾的報告。Muskat等報道盡管已經(jīng)知道東莨菪堿引起睫狀肌麻痹和口干，但沒有嚴(yán)重到需要中斷藥物治療。東莨菪堿也被廣泛用于暈動病并且對于眩暈的治療也是有效的(Id)。然而，還有報道稱東莨菪堿具有不必要的鎮(zhèn)靜作用(見lathers等，TIPS，10243-250(1989))。
有報道認(rèn)為某些第一代H1-受體抗組胺藥如二苯甲氧甲哌啶(diphenylpyraline)，異丙嗪對毒蕈堿受體有明顯親和性(Kubo.Japan J.Pharmacol.43277-282(1987))。一些第一代H1-受體抗組胺藥例如苯海拉明，賽克利嗪和氯苯芐嗪也發(fā)現(xiàn)對暈動病或眩暈的治療都是有效的(Id，Wood.C.，Drugs，17471-479(1979)；Cohen等，Archives ofNeurology，27129-135(1972)；也見Goodman和Gilman的ThePharmacological Basis of Therapeutics，9th Edp588，592(1996))。
Peggs等(American Family Physician 52(2)593-600(1995))特別提到擁有較大的透過血腦屏障傾向的經(jīng)典的抗組胺藥，似乎更適合于治療這些疾病。然而，第一代H1-受體抗組胺藥都有不必要的副作用如鎮(zhèn)靜(Goodman和Gilman的The Pharmaco1ogical Basis of Therapeutics，9th Ed.p590(1996)。
據(jù)報道第二代H1-受體抗組胺藥例如特非那定，阿司咪唑和氯雷他定在具有較少的鎮(zhèn)靜效應(yīng)時，對毒蕈堿受體有弱的作用或沒有作用。(Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics，9th Ed.p588(1996)；Simons.F.E.，Drugs Safety，10(5)350-380(1994))。這與這樣的化合物不擁有任何顯著的抗膽堿能效應(yīng)的研究結(jié)果是一致的(見Simons F.E.，Drug Safety 10(5)350-380(1994)；Roman等，Clinical Reviews in Allergy 1189-110(1993))。Quercia等(Hosp.Formul.28137-153(1993))報道氯雷他定不顯示實質(zhì)的抗膽堿能或α-腎上腺能作用，因為它對于α-腎上腺受體和乙酰膽堿受體僅有弱的親和力。
據(jù)報道阿司咪唑可以減輕慢性眩暈(見Mitchelson F.，Drugs43(4)443-463(1992))。然而，也有報道阿司咪唑和特非那定在防止暈動病方面是無效果的(Cheung等，J Clin Pharmacol 32163-175(1992))。Kohl等(J Clin Pharmacol 31934-946(1991))報道特非那定單次劑量300mg(比推薦單劑量高出5倍)對于暈動病有中等效果且表示有個體反應(yīng)差異。
Kubo等(Japan J.Pharmacol 43277-282(1987))報道一些H1-受體拮抗劑的抗運動嘔吐活性可能與它們的抗毒蕈堿受體能力有關(guān)。Kubo等也稱因為使人聯(lián)想到組胺H1-受體阻滯與其鎮(zhèn)靜活性相關(guān)，一個同時擁有抗毒蕈堿和抗組胺作用的藥物可能在治療運動嘔吐方面更有效。
臨床效果試驗表明氯雷他定是一個有效的H1-拮抗劑(見Clissold等，Drugs 3742-57(1989))。氯雷他定可優(yōu)先結(jié)合于外周而不是中樞H1-受體(Quercia等Hosp Formul 28137-153(1993))。
氯雷他定吸收好但廣泛代謝(Hilbert等，J.Clin.Pharmacol.27694-98(1987))。據(jù)報道已經(jīng)鑒定的脫羰乙氧氯雷他定作為主要代謝物有藥理活性(Clissold，Drugs，3742-57(1989))。在美國專利4,659,716中報道其也有抗組胺活性。這篇專利推薦口服劑量范圍為5-100mg/天，優(yōu)選10-20mg/天。
正如以上闡釋的那樣，第二代H1-拮抗劑如氯雷他定不具有或只有弱的抗膽堿能作用。此外，已經(jīng)知道阿司咪唑和特非那定會引起嚴(yán)重心電生理不良副作用。這些不良副作用與延長QT間隔有關(guān)，并包括(但不局限于)室性房顫和心律失常例如室性心動過速或torsad depointes。(Knowles，Canadian Journal Hosp.Pharm.4533，37(1992)；Craft，British Medical Joumal 292660(1986)；Simons等，Lancet，2624(1988)；和Unknown，Side Effects of Drugs Annual 12142和14135)。McCue J.(Arch.Fam.Med.5464-468(1996))報道氯雷他定看來沒有不良心電圖效應(yīng)。
Quercia等(Hosp.Formul.28137，142(1993))注意到已報道的包括torsode de點和其他室性心律失常在內(nèi)的嚴(yán)重心血管不良副作用發(fā)生在接受特非那定的同時又給予酮康唑或者紅霉素的“健康”患者中。Quercia等闡明已報道的心律失常出現(xiàn)在同時服用阿司咪唑和紅霉素或者紅霉素加上酮康唑的情況下。因此，他警告反對氯雷他定與酮康唑、伊曲康唑以及大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素同時使用。J.McCue等(Arch.Fam.Med.5464-468(1996))報道氯雷他定與酮康唑、紅霉素以及西咪替丁同時服用沒有顯露出在心臟復(fù)極化或其他心電圖效果的臨床相應(yīng)變化。
另外，已經(jīng)知道酮康唑、伊曲康唑和/或紅霉素干擾細(xì)胞色素P450，因而也抑制非鎮(zhèn)靜抗組胺藥例如特非那定、阿司咪唑和氯雷他定的代謝(見Andersen等，Arch.Dermatol.131468-473(1995))。因此在氯雷他定與這些藥物之間存在著潛在的不利的相互作用。
Brandes等(Cancer Res.523796-3800(1992))指出這些藥物在體內(nèi)促進(jìn)腫瘤生長的傾向與抑制刺激淋巴細(xì)胞促有絲分裂伴刀豆球蛋白A的效力相關(guān)。Brandes等(J Nat’l Cancer Inst.86(10)771-775(1994))用一個體外試驗評定氯雷他定來預(yù)見其在體內(nèi)促進(jìn)腫瘤生長。這篇文獻(xiàn)也報道了氯雷他定(大約10mg/天劑量)和阿司咪唑與體內(nèi)的黑色素瘤和纖維肉瘤的生長有關(guān)。
基于上述討論，很明顯需要一個有效的藥物來治療尿失禁，眩暈和暈動病且沒有以前所描述的治療這些疾病的藥物所具有不良副作用。還需要可與第二代抗組胺藥相比擬的治療這些疾病的藥物，即有抗膽堿能活性，而又不引起與第一代或第二代抗組胺藥給予相關(guān)的不良作用。
發(fā)明概述基于意外發(fā)現(xiàn)氯雷他定的代謝產(chǎn)物，脫羰乙氧氯雷他定(“DCL”)，本發(fā)明提供了有效的治療尿失禁，眩暈和暈動病的方法，提供了比以前的同樣治療尿失禁和前庭失調(diào)如眩暈和暈動病效果更好的治療方法。
本發(fā)明方法包括了DCL的有效治療給藥量?；瘜W(xué)上DCL是8-氯-6，11-二氫-11-(4-亞哌啶基)-5H-苯并[5，6]環(huán)庚并[1，2-b]吡啶，其結(jié)構(gòu)式如下
一方面，本發(fā)明涉及治療尿失禁的方法，其包括對需要這樣治療的人給予治療有效量的DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另一方面，本發(fā)明提供了治療眩暈的方法，其包括對需要這樣治療的人給予治療有效量的DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽。
再一方面，本發(fā)明提供了治療暈動病的方法，其包括對需要這樣治療的人服用治療有效量的DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽。
又一方面，DCL能用于與這個有效治療尿失禁的發(fā)明相一致的情況，同時切實減少或者避免了與目前治療尿失禁的藥物如東莨菪堿和外消旋羥丁寧有關(guān)的不利的副作用。根據(jù)本發(fā)明DCL也能用于有效治療眩暈和暈動病，包括但不局限于航空運動嘔吐(或者航空適應(yīng)綜合征)和航海嘔吐，同時切實減少了起初由治療眩暈和暈動病的藥物如東莨菪堿和美其敏引起的不利的副作用。這些不利作用包括但不局限于口干，瞳孔散大，瞌睡，惡心，便秘，心悸，心動過速。DCL也有另外的治療好處即不引起與某些第二代抗組胺藥如阿司咪唑和特非那定有關(guān)的副作用如心律失常，或者與氯雷他定有關(guān)的促進(jìn)腫瘤的潛在性。
本發(fā)明也包括在治療暈動病的方法中使用的組合物，其包含治療有效量的DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽，治療有效量的麻黃素及其藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明也包括在本發(fā)明用于治療暈動病的方法中使用的組合物，其包含治療有效量的DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽以及治療有效量的選自安非他明，安非他明的鹽和安非他明類似物中的藥物。
本發(fā)明也包括在治療暈動病的方法中使用的組合物，其包含治療有效量的DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽，治療有效量的安非他明藥物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明也包括在本發(fā)明用于治療暈動病的方法中使用的組合物，其包含治療有效量的DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽，治療有效量的精神興奮劑和藥學(xué)上可接受的載體。
再一方面，本發(fā)明提供治療暈動病的方法，其包括對需要這樣治療的人給予治療有效量的DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療有效量的減充血劑。
又一方面，本發(fā)明提供治療暈動病的方法，其包括對需要這樣治療的人給予治療有效量的DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療有效量的麻黃素。
此外，本發(fā)明涉及治療暈動病的方法，其包括對需要這樣治療的人給予治療有效量的DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽以及治療有效量的選自安非他明，安非他明的鹽和安非他明類似物的藥物。
本發(fā)明還涉及治療暈動病的方法，其包括了對需要這樣治療的人給予治療有效量的DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽以及治療有效量的安非他明類藥物。
另一方面，本發(fā)明提供治療暈動病的方法，其包括對需要這樣治療的人給予治療有效量的DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽以及治療有效量的精神興奮劑。
根據(jù)本發(fā)明，DCL可通過非腸道，直腸，膀胱內(nèi)，經(jīng)皮，口服，靜脈給藥，或通過吸入，或氣溶膠。每天比率從約0.1mg到約100mg?？诜徒?jīng)皮給藥是治療眩暈和暈動病的優(yōu)選途徑。在相同劑量范圍，口服，靜脈和膀胱是治療尿失禁的優(yōu)選途徑。
圖表描述

圖1描述了氯雷他定在兔心室肌細(xì)胞延遲調(diào)整K+電流(Ikr)的效應(yīng)。
圖2描述了DCL在兔心室肌細(xì)胞延遲調(diào)整K+電流(Ikr)的效應(yīng)。
本發(fā)明詳細(xì)描述本發(fā)明包括治療尿失禁的方法，其包括對需要這樣治療的人給予治療有效量的DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明也包括治療眩暈的方法，其包括對需要這樣治療的人給予治療有效量的DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一個實施方案是治療暈動病的方法，其包括對需要這樣治療的人給予治療有效量的DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽。使用DCL治療暈動病的一個優(yōu)點是它沒有鎮(zhèn)靜作用。
本發(fā)明也涉及治療尿失禁，眩暈和/或暈動病的方法，同時避免了與目前用于治療這些疾病的藥物有關(guān)的不利作用。
本發(fā)明也包括使用DCL或者含有DCL的組合物治療上述描述的疾病，同時避免了心律失常和腫瘤促進(jìn)。因此，本發(fā)明也涉及到用DCL治療患有這樣的疾病并具有高于正常腫瘤傾向的或腫瘤生長的人。
本發(fā)明也涉及治療尿失禁，眩暈，暈動病，同時避免與抑制細(xì)胞色素P450的藥物共同給予有關(guān)的不利副作用的方法，這些藥物包括但不局限于酮康唑，伊曲康唑，紅霉素和其他為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的藥物。
本發(fā)明也涉及由于遺傳或者環(huán)境因素導(dǎo)致的有高于正常的長QT綜合征(Long QT Syndrome)傾向的患者尿失禁，眩暈和/或暈動病的治療方法。
本發(fā)明也包括在這些方法中使用的具有抗膽堿能活性的組合物，其包含治療有效量的DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明也包括在治療暈動病的方法中使用的組合物，其包含治療有效量的DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽，治療有效量的麻黃素和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明也包括在治療暈動病的方法中使用的組合物，其包含治療有效量的DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽，治療有效量的選自安非他明，安非他明的鹽和安非他明類似物的藥物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明也包括在治療暈動病的方法中使用的組合物，其包含治療有效量的DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽，治療有效量的安非他明類藥物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明也包括在治療暈動病的方法中使用的組合物，其包含治療有效量的DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽，治療有效量的精神興奮劑包括(但不局限于)匹莫林和利他靈及藥學(xué)上可接受的載體。
又一方面，本發(fā)明提供治療暈動病的方法，其包括對需要這樣治療的人給予治療有效量的DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽以及治療有效量的減充血劑諸如偽麻黃素和苯丙醇胺，但不局限于此。在本發(fā)明用于治療暈動病的方法中，DCL和減充血劑的給藥或者同時或者順序進(jìn)行，即DCL和減充血劑除了分開用藥之外，還可作為組合物同時給藥，或者按照先是DCL后是減充血劑的順序，或先是減充血劑后是DCL的順序給藥。
再一方面，本發(fā)明提供治療暈動病的方法，其包括對需要這樣治療的人給予治療有效量的DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽以及治療有效量的麻黃素。在用于治療暈動病的本發(fā)明方法中，DCL和麻黃素的給藥可以同時或者順序進(jìn)行，即DCL和麻黃素除了分開用藥之外，還可作為組合物同時給藥，或者按照先是DCL后是麻黃素的順序，或先是麻黃素后是DCL的順序給藥。
另一方面，本發(fā)明提供治療暈動病的方法，其包括對需要這樣治療的人給予治療有效量的DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽以及治療有效量的選自安非他明，安非他明的鹽和安非他明類似物的藥物。在用于治療暈動病的本發(fā)明方法中，DCL和這樣的藥物的給予可以同時或者順序進(jìn)行，即DCL和該藥除了分開用藥之外，還可作為組合物同時給藥，或者按照先是DCL后是該藥的順序，或先是該藥后是DCL的順序給藥。
在更進(jìn)一步的實施方案中，本發(fā)明提供治療暈動病的方法，其包括對需要這樣治療的人給予治療有效量的DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽以及治療有效量的安非他明藥物。在用于治療暈動病的本發(fā)明方法中，DCL和安非他明藥物的給藥可以同時或者順序進(jìn)行，即DCL和安非他明藥物除了分開用藥之外，還可作為組合物同時給藥，或者按照先是DCL后是安非他明藥物的順序，或先是安非他明藥物后是DCL的順序給藥。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供治療暈動病的方法，其包括對需要這樣治療的人給予治療有效量的DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽以及治療有效量的精神興奮劑包括匹莫林和利他靈，但不局限于此。在用于治療暈動病的本發(fā)明方法中，DCL和精神興奮劑的給藥可以同時或者順序進(jìn)行，即DCL和精神興奮劑除了分開用藥之外，還可作為組合物同時給藥，或者按照先是DCL后是精神興奮劑的順序，或先是精神興奮劑后是DCL的順序給藥。
這里使用的術(shù)語“不良作用”意指給予治療尿失禁和/或眩暈和/或暈動病的藥物有關(guān)的副作用，這不是藥物所期望的治療作用部分。包含作為例子來說明的這些不良作用包括瞌睡，鼻出血，口干，瞳孔散大，睫狀肌麻痹，不穩(wěn)定的心血管狀態(tài)諸如心動過速，心律失常，增加眼壓，惡心，便秘，出汗減少，陽痿和/或皮膚表現(xiàn)如蕁麻疹。
術(shù)語“心律失?！卑ǖ痪窒抻陂LQT綜合征，室性心動過速torsade de pointes和室性纖顫。
術(shù)語“鼻出血”指鼻子出血即來自鼻子的血。鼻出血是抗膽堿能藥物在兒童身上的一種副作用。
術(shù)語“口干”指由于缺乏正常分泌物的口腔干燥。
術(shù)語“瞳孔散大”指瞳孔擴大，經(jīng)常導(dǎo)致視力模糊。
術(shù)語“睫狀肌麻痹”指睫狀肌的麻痹；調(diào)節(jié)的麻痹。
術(shù)語“尿失禁”意指不能阻止尿排泄物排出，包括但不局限于膀胱逼尿肌不穩(wěn)定性失禁，壓力失禁，急迫失禁，溢出失禁，遺尿和前列腺切除術(shù)后失禁。
術(shù)語“遺尿”指尿的無意排出，而“夜間遺尿”指在睡眠期間尿的無意排出。
術(shù)語“眩暈”意指在此環(huán)境下與平衡，步態(tài)和航行困難有關(guān)的旋轉(zhuǎn)運動的異常感覺。該術(shù)語也包括紊亂即個體在空間有運動或者各種物體圍繞個體運動的主觀印象，通常伴隨著失去平衡。這是某處平衡器官失調(diào)的結(jié)果，像前庭；半環(huán)形管；第八對神經(jīng)；腦干前庭核以及它們顳葉結(jié)合和眼睛等。這個術(shù)語也包括但不局限于因美尼爾氏癥所導(dǎo)致的眩暈。
術(shù)語“美尼爾氏癥”意指特征為復(fù)發(fā)的衰竭眩暈，感覺聽力喪失和概括為膜迷路擴張有關(guān)的耳鳴的失調(diào)。
術(shù)語“暈動病”意指由重復(fù)的角形和線形加速和減速及前庭的器官由于運動過度刺激作用引起的一種失調(diào)。該疾病主要特征表現(xiàn)為惡心和嘔吐。該術(shù)語包括但不局限于空間運動嘔吐，也指空間適應(yīng)綜合征。
根據(jù)本發(fā)明，使用任何適合的給藥途徑對患者給予DCL可治療尿失禁、眩暈和暈動病(見RemingtonThe Science and Practice ofPharmacy，第19版，第83-95章，(1995))。一個優(yōu)選的給藥方法就是口服給藥。另一個優(yōu)選的給藥途徑是靜脈給藥。一個特別優(yōu)選用于治療眩暈和暈動病的的給藥方法是經(jīng)皮給藥。
根據(jù)本發(fā)明，DCL最好用藥物配方(組合物)給藥。這里所使用的詞組“藥學(xué)上可接受的”指那些化合物，材料，組合物和或劑型，它們可在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，在沒有過量毒性，刺激，變態(tài)應(yīng)答或者其它問題或并發(fā)癥情況下，適合以一個合理的效益/風(fēng)險比與人體和動物組織接觸。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”指相對無毒性的DCL無機鹽或者有機鹽。代表性的鹽包括其溴化物，氯化物，氫溴酸鹽，鹽酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，硝酸鹽，醋酸鹽，戊酸鹽。油酸鹽，棕櫚酸鹽，硬脂酸鹽，月桂酸鹽，苯甲酸鹽，乳酸鹽，磷酸酯，甲苯磺酸鹽，枸櫞酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，萘甲酸鹽(naphthylate)，甲磺酸鹽，萄庚糖酸鹽，乳糖酸鹽，月桂?；撬狨}等等(見如Berge，Pharmaceutical salts，J.Pharm.Sci.661-19(1977))。
本發(fā)明的制劑包括適宜于口，鼻腔，局部(包括頰下和舌下)，直腸，陰道，非腸道(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈)，血管內(nèi)，膀胱內(nèi)，通過氣霧劑和/或經(jīng)皮給藥。另外，象Massad等J.Urol.148595-597(1992)描述的那樣，該藥可通過尿道直接進(jìn)入壓迫肌給藥比如膀胱內(nèi)給藥。該制劑可以單位劑型便利的出現(xiàn)并且可以通過任何藥學(xué)技術(shù)上眾所周知的方法制備。與載體材料結(jié)合以產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量將根據(jù)接受治療的宿主尤其是給藥方式而變化?？梢耘c載體材料結(jié)合以產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量最好是產(chǎn)生治療效果的DCL的量。一般的，活性成分的量將從總制劑的量約1％到約99％的范圍變化，優(yōu)選的是從約5％到約70％的范圍變化，最優(yōu)選的是從約10％到約30％的范圍變化。
制備這些處方或者組合物的方法包括了DCL與藥學(xué)上可接受的載體以及任意選擇的一個或者多個附加成分混合的生產(chǎn)步驟。一般的，制劑是通過DCL與液體載體或者細(xì)粉固體載體或者兩者兼而有之以及任意選擇的附加成分均勻地和緊密地混合來進(jìn)行制備，然后如有必要使產(chǎn)品成型。
在這里使用的詞組“藥學(xué)上可接受的載體”意思是指藥學(xué)上可接受的材料、組合物或者賦形劑，例如液體或者固體填充劑，稀釋劑，賦形劑，溶劑或者包囊材料，其運載或者運送DCL從人體的一個器官或者部位到人體的另一個器官或者部位。每一種載體在與制劑的其他組分相容的意義上必須是“可接受的”，并且對病人無害。
能作為藥學(xué)上可接受的載體的一些材料的實例包括(1)糖類如乳糖，葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；(3)纖維素及其衍生物如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和纖維素醋酸酯；(4)西黃蓍膠粉；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石粉；(8)賦形劑如可可豆脂，栓劑蠟；(9)油類如花生油，棉籽油，紅花油，芝麻油，橄欖油，谷物油，大豆油；(10)乙二醇類如丙二醇；(11)多元醇類如甘油，山梨醇，甘露醇和聚乙二醇；(12)酯類如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩沖劑例如氫氧化鎂，氫氧化鋁；(15)藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格注射液；(19)乙醇；(20)磷酸緩沖液；以及(21)其它在藥物制劑中使用的非毒性的相容物質(zhì)(見RemingtonThe Science and Practice ofPharmacy，第19版，第80章(1995))。
本發(fā)明適宜于口服給藥的制劑可以是以膠囊劑，扁囊劑，丸劑，片劑，錠劑(使用一種良好的基質(zhì)，通常是蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠)，散劑，顆粒劑或者作為一種在水或非水中的溶液或混懸液，或者作為一種水包油或油包水液體乳劑，或者作為酏劑或糖漿劑，或者是香錠劑(使用一種惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠)，或者作為軟彈性明膠膠囊劑和/或漱口液等形式存在，每種都含有預(yù)定量的作為活性成分的本發(fā)明化合物。DCL也可以作為藥團(tuán)，藥糖劑或糊劑給藥。
本發(fā)明用于口服給藥的固體劑型中(膠囊劑、片劑、丸劑、糖錠劑、散劑、顆粒劑等)，活性成分與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體如枸櫞酸鈉或磷酸氫鈣混合，和/或也可與下列一種或多種混合如(1)填充劑或者混合劑如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和/或硅酸；(2)粘合劑例如羧甲基纖維素，藻酸鹽，明膠，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和/或阿拉伯膠；(3)濕潤劑如甘油；(4)崩解劑如瓊脂，碳酸鈣，馬鈴薯或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸鹽和碳酸鈉；(5)溶液遲延劑如石蠟；(6)吸收加速劑如季銨化合物；(7)潤濕劑例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(8)吸收劑如高嶺土和皂土灰；(9)潤滑劑如滑石，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇，月桂硫酸鈉及其混合物以及(10)著色劑。就膠囊劑，片劑和丸劑來說，藥物組合物也可包含緩沖劑。相似類型的固體組合物也可用作賦形劑如乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇等的軟和硬明膠膠囊劑的填充劑。在另一個實施例中含有DCL的無乳糖組合物被給藥。
釋放劑，包衣劑，甜味劑，矯味劑和芳香劑，防腐劑和抗氧化劑也可存在于本發(fā)明的組合物中。藥學(xué)上可接受的抗氧化劑例子包括(1)水溶性抗氧劑如抗壞血酸，半胱氨酸鹽酸鹽，硫酸氫鈉，焦硫酸氫鈉(metabisulfate)，亞硫酸鈉等；(2)脂溶性抗氧劑如抗壞血酸棕櫚酸酯，丁基化羥基茴香醚(BHA)，丁基化羥基甲苯(BHT)，卵磷脂，沒食子酸丙酯，α-生育酚等以及(3)金屬螯合劑如枸櫞酸，乙二胺四乙酸(EDTA)，山梨醇，酒石酸，磷酸等。
片劑可任意與一種或多種輔助成分通過壓制或者模壓制備。壓制片劑可使用粘合劑(例如明膠或羥丙甲基纖維素)，潤滑劑，惰性稀釋劑，防腐劑，崩解劑(例如淀粉甘醇酸鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)和/或表面活性劑或分散劑。模壓片劑可在一種適宜的機械中將用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀DCL混合物模壓而成。
本發(fā)明的藥用組合物也可通過使用本領(lǐng)域眾所周知的方法以軟塑明膠膠囊劑單位劑型進(jìn)行制劑(見如，Ebert，Pharm.Tech.1(5)44-50(1977))。軟彈性明膠膠囊劑有柔軟的，球形的，比硬明膠膠囊劑稍厚的明膠殼，這里明膠通過加入甘油，山梨醇或類似的多元醇進(jìn)行塑化。膠囊殼的硬度可通過改變明膠的種類及塑合劑與水的量而變化。軟明膠囊殼可以含有一種防腐劑如對羥苯甲酸甲酯或?qū)αu苯甲酸丙酯和山梨酸來阻止霉菌的生長。活性成分可溶解于或懸浮在液體媒介或載體中，如植物油或礦物油，二元醇類如聚乙二醇和丙二醇，甘油三酯，表面活性劑如聚山梨酸酯或其混合物等。
本發(fā)明藥用組合物中的片劑和其它劑型例如糖錠劑，膠囊劑，丸劑和顆粒劑可任選刻痕或用包衣和囊材如腸包衣和藥物制劑領(lǐng)域眾所周知的其它包衣材料制備。
本發(fā)明藥用組合物也可制劑為可提供活性成分的緩釋或控釋形式，例如在此使用不同比例羥丙甲基纖維素以提供所期望的釋放模式，其它如聚合物基質(zhì)，脂質(zhì)體和/或微球。它們也可通過如在美國專利申請?zhí)?,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123和4,008,796；以及PCT公開的說明書WO92/20377給出的控釋手段和傳遞裝置給藥，本發(fā)明藥用組合物也可任意含有不透明劑并且配制為僅能釋放出活性組分，或者任選在胃腸道的某一部分以一種延遲方式釋放出來。能夠使用的包埋組合物的例子包含聚合物質(zhì)和蠟。如果合適的話，活性成分也可與一種或多種上述提到的賦形劑以微囊包裹形式存在。
DCL口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳劑，微乳劑，溶液劑，混懸劑，糖漿劑和酏劑。除了活性成分以外，液體劑型可含有本領(lǐng)域普遍使用的惰性稀釋劑，這樣的例子有水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑如乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸芐酯，丙二醇，1，3-丁二醇，油類(特別是棉籽油，花生油，玉米油，胚芽油，橄欖油，蓖麻油，芝麻油)，甘油，四氫呋喃甲醇，聚乙二醇和脂肪酸山梨醇酯及其混合物等。
除了惰性稀釋劑以外，本發(fā)明的口服組合物也可包含輔助劑如潤濕劑，乳化劑，懸浮劑，甜味劑，矯味劑，著色劑，芳香劑和防腐劑。
除了活性DCL以外，混懸劑可含有懸浮劑，這樣的例子有乙氧異硬脂酰醇，聚氧乙烯山梨醇，山梨聚糖酯，微晶纖維素，偏氫氧化鋁，膨潤土，瓊脂和西黃蓍膠及其混合物。
本發(fā)明用于直腸和陰道給藥的藥用組合物的制劑可作成栓劑，它能通過將一種或多種本發(fā)明中的化合物與一種或多種合適非刺激性的賦形劑或載體，包括例如可可豆脂，聚乙二醇，栓劑臘或水楊酸酯混合進(jìn)行制備。本發(fā)明的此類制劑在室溫是固體，但在體溫下是液體，因此在直腸和陰道腔中融化并釋放出活性DCL。
本發(fā)明適合于陰道給藥的制劑也包括陰道栓劑，止血塞，霜劑，明膠，糊劑，泡沫劑，噴霧劑，其包含本領(lǐng)域眾所周知的此類載體。
用于局部或者經(jīng)皮給予DCL的劑型包括散劑，噴霧劑，軟膏劑，糊劑，霜劑，洗液，明膠，溶液劑，貼劑和吸入劑。該活性化合物可在無菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體和所需要的任何防腐劑，緩沖劑或拋射劑混合。
本發(fā)明中以軟膏劑，糊劑，霜劑，明膠形式的制劑除了含有DCL之外，還可含有賦形劑如動植物脂肪，油類，臘，石蠟，淀粉，西黃蓍膠，纖維素衍生物，聚乙二醇，硅酮類，膨潤土，硅酸，滑石粉和/或氧化鋅或其混合物。
散劑和噴霧劑除了DCL之外，可含有的賦形劑如乳糖，滑石粉，硅酸，氫氧化鋁，硅酸鈣和聚酰胺粉或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑可另外含有常用的拋射劑例如氯氟烷烴類，未取代的揮發(fā)性烴類，烴基醚類和壓縮氣體。
透皮貼劑具有添加的優(yōu)點，即使本發(fā)明中的活性DCL控制傳遞到人體。這樣的劑型可通過把DCL溶于或者分散于合適的介質(zhì)中進(jìn)行制備。吸收促進(jìn)劑也可用來增加DCL穿過皮膚的流量。這樣流量的比率可通過給予控制膜或使DCL分散在聚合物基質(zhì)或明膠中的速率得到控制。
無論選擇怎樣的給藥途徑，本發(fā)明的藥用組合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的慣用方法制備為藥學(xué)上可接受的劑型。必要的話，本發(fā)明的藥用組合物是無菌的或者在患者給藥前進(jìn)行消毒。
在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的DCL組合物以片劑或者膠囊劑的形式提供。片劑或者膠囊劑優(yōu)選用大約0.1mg到大約100mg的DCL進(jìn)行配制，更優(yōu)選為大約0.5mg到大約50mg的DCL，最優(yōu)選用大約1mg到大約25mg的DCL進(jìn)行配制。
在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的DCL制劑以軟塑明膠膠囊劑形式提供。該軟塑明膠膠囊劑優(yōu)選用大約0.1mg到大約100mg的DCL配制，更優(yōu)選為大約0.5mg到大約50mg的DCL，最優(yōu)選用大約1mg到大約25mg的DCL配制。
本發(fā)明中DCL的藥用組合物的實際劑量水平可以變化以便獲得所需量的活性成分，即對具體患者，組合物，給藥模式有效地取得所期望的治療應(yīng)答且對患者無毒性。
所選擇的劑量水平和給藥頻率將取決于多種因素，其包括給藥途徑，給藥時間，所使用的特殊化合物的排泄速率，治療的耐受性，與DCL合用的其它藥物、化合物和/或材料，接受治療患者的年齡，性別，體重，病情，健康狀況和病人的既往病史以及醫(yī)療領(lǐng)域中眾所周知的因素。例如，給藥方案可相對于成年人隨孕婦，哺乳期母親和兒童而變化。
一個具有本領(lǐng)域中普通技術(shù)的醫(yī)師很容易確定并開出所需要藥用組合物的有效量的處方。例如，為了取得期望的治療效果，醫(yī)師開始用比要求的水平低的本發(fā)明藥用組合物中所使用的化合物劑量，然后逐漸增加劑量直到取得期望的效果。
DCL適當(dāng)?shù)拿咳談┝繉⑹钱a(chǎn)生治療效果的化合物的最低有效劑量。這樣的有效劑量一般將依賴于以上所描述的因素。通常，對于這里所描述情況而言，DCL的每日總劑量是從大約0.1mg到大約100mg，更優(yōu)選從大約0.5mg到大約50mg，最優(yōu)選從大約1mg到大約25mg。減充血劑，麻黃素，安非他明，安非他明鹽，安非他明類似物，安非他明藥物或者精神興奮劑的適合的口服日劑量是從大約1mg到大約300mg。更進(jìn)一步，這些藥物的適合的口服日劑量由本領(lǐng)域中技術(shù)人員決定。
如果需要的話，活性DCL的有效日劑量可在全天里以適當(dāng)?shù)臅r間間隔分為2次或3次亞劑量給藥，優(yōu)選以單位劑型給藥。
本發(fā)明參考以下實施例作進(jìn)一步闡明，這些例子借助于例證提供但并不局限于此。
實施例實施例1氯雷他定及其代謝物的制備例如，氯雷他定能夠通過美國專利4,282,233中公開的方法合成。其代謝物通過本領(lǐng)域常規(guī)的反應(yīng)步驟制備，正如美國專利4,659,716中所述。制備DCL的一個慣用方法是下面所描述的在氫氧化鈉和乙醇存在下回流氯雷他定。
商品化的克敏能_片劑(600×10mg)的提取用水和氯仿稀釋氯雷他定片劑。攪拌該混合物后通過硅藻土過濾，用氯仿漂洗直到濾液不含有氯雷他定。分離的水層用氯仿提取兩次。合并的有機層用水、鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑就得到作為白色固體的純氯雷他定。
氯雷他定的皂化將氯雷他定(4.0g)加入氫氧化鈉(5.9g)的無水乙醇(280mL)溶液中，將該混合物回流下攪拌四天。冷卻該混合物并且濃縮除去乙醇。殘余物用水稀釋并且 水層用二氯甲烷提取五次。合并后的有機層用水、鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑得到為淺褐色固體的純氯雷他定衍生物(或代謝物)2.8g(87％)。
實施例2毒蕈堿受體結(jié)合研究本研究的目的就是在放射配體結(jié)合試驗中鑒定六個化合物對于人m1、m2和m3毒蕈堿受體亞型的親和力。這里使用的方法與D_rje等在The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2562727-733(1991)中公開的相似。
方法制備樣品并在濃度(0.1-3000 nM，半log稀釋值)范圍內(nèi)評價表達(dá)在哺乳動物CHO細(xì)胞上的人m1-m3重組受體。這些數(shù)據(jù)產(chǎn)生于放射標(biāo)記配體的結(jié)合試驗，其中[3H]哌侖西平用于m1，[3H]AF-DX384用于m2，[3H]4-DAMP(4-二苯乙氧基-N-甲基哌啶)用于m3。
孵育后試驗物質(zhì)在真空下通過GF/B玻璃過濾器(packard)迅速過濾并使用Packard細(xì)胞采集器以冰冷的緩沖液洗滌。以液體閃爍計數(shù)器(Topcount，packard)使用液體閃爍合劑(Microscint 0，Packard)測定結(jié)合放射活性。
化合物在每個受體上進(jìn)行(10)10個濃度(每組2份)測試以獲得競爭曲線，在每個實驗中，對照化合物對于研究中的受體在(8)8個濃度(每組2份)測試以獲得競爭曲線，以便于證實這個實驗。該實驗的參數(shù)概述在表1。
表1
放射配體來自Dupont NEN；冷放射配體來自Sigma或RBI。這個實驗中受試藥物是阿司咪唑；去甲阿司咪唑；氯雷他定；DCL；(S)(-)特非那定羧酸酯和(S)(-)特非那定。
結(jié)果結(jié)合于這些受體的特異性放射配體在過量非標(biāo)記配體存在下，分為全部結(jié)合和非特異性結(jié)合。結(jié)果用在這些化合物存在下所獲得的控制特異性配體的百分率進(jìn)行表達(dá)。
IC50值(需要抑制50％特異性結(jié)合的濃度)和Hill系數(shù)(nH)通過競爭曲線非線性回歸分析得到測定。這些參數(shù)使用SigmaplotTM軟件(Jandel)通過Hill方程曲線擬合獲得。
受試化合物和對照化合物在人的m1、m2和m3毒蕈堿受體亞型估算的IC50值(以nM表示)用表2表示。
表2(用nM估算的IC50值)<
這些結(jié)果出人意外的顯示DCL在m1、m2和m3受體上比氯雷他定(原型藥)或者其它第二代或第三代抗組胺藥有著更大的親和力。本發(fā)明特別是建立在DCL出人意外的抗毒蕈堿親和力上。不必受理論限制，可認(rèn)為DCL的抗毒蕈堿親和力導(dǎo)致了其對這里所描述的治療方法和組合物是有用的。
實施例3腫瘤促進(jìn)活性淋巴細(xì)胞促有絲分裂的抑制作用用于篩選氯雷他定和DCL作為腫瘤促進(jìn)劑(tumor promoting agent)的效力。
有絲分裂研究將來自5周齡的BALB/c小鼠(Charles River，ST.Constant，PQ)的新鮮脾細(xì)胞(5×105)混懸在含有2％胎牛腓腸血清的RPMI 1640基質(zhì)中(Grand Island Biological Co.Grand Island NY)，然后接種在已經(jīng)加入伴刀豆球蛋白(Con)A(2μg/ml；Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)的復(fù)制微孔板(Nuuc)。細(xì)胞在溶于生理鹽水或其它媒介的增加濃度的受試藥物存在下或者不存在下進(jìn)行孵育(37℃，95％空氣，5％CO2)。加入伴刀豆球蛋白A 43小時后，將0.25 nmol[3H]-胸腺嘧啶核苷(6.7 Ci/nmol；ICN Radiopharmaceuticals，Montreal，PQ)加入到每個孔中。再孵育5小時后，使用自動細(xì)胞分類器將細(xì)胞從孔中洗脫到濾紙上。把過濾物放入含有5ml閃爍流體(Readysafe，Beckman)的小瓶里，在48小時時測定結(jié)合DNA的放射活性(n＝3)。在廣泛濃度(0.1至10μM)范圍內(nèi)測定有絲分裂的IC50值。
表3-伴刀豆球蛋白介導(dǎo)淋巴細(xì)胞的刺激的抑制氯雷他定 1.0μMDCL 5.6μM這些結(jié)果指出在促進(jìn)腫瘤生長方面DCL的活性比氯雷他定低5-7倍。
實施例4心血管作用研究DCL和氯雷他定對心臟鉀電流的作用。
方法通過酶分散法將豚鼠和兔的單心室肌細(xì)胞分離(見Carmeliet，JPharmacol.Exper.Ther.，1992，262，809-817，其通過引用結(jié)合到本文中)。帶有2-5MΩ電阻的單個吸片(suction patch)電極用于電壓鉗(軸鉗200A)。P-夾具軟件(軸突裝置)用于產(chǎn)生電壓鉗原始記錄并記錄與分析數(shù)據(jù)。將含有氯化鈉137.6mM，氯化鉀5.4mM，氯化鈣1.8mM，氯化鎂0.5mM，HEPES11.6mM和葡萄糖5mM的標(biāo)準(zhǔn)溶液加入氫氧化鈉至pH7.4。含有氯化鉀120mM，氯化鎂6mM，氯化鈣0.154mM，二磷酸腺苷二鈉5mM，EGTA 5mM和HEPES10mM的細(xì)胞內(nèi)溶液加入氫氧化鉀至pH7.2。
在兔的心室肌細(xì)胞有關(guān)延遲調(diào)整K+電流(Ikr)的作用電壓鉗原始數(shù)據(jù)含有的電壓步驟在4秒內(nèi)從-50mV的保持性傾向到+10mV。尾電流的變化作為藥物濃度的功能得到測定。該濃度在5個步驟中在10-7至10-5M之間變化。對于每個濃度的接觸持續(xù)15分鐘。最后，在30分鐘內(nèi)嘗試洗脫。該研究結(jié)果列于圖1和圖2，這里分別提示氯雷他定的IC50是大約9×10-6M而DCL的IC50是大約5×10-6M。
來自這項研究的結(jié)果指出DCL抑制心臟延遲調(diào)整的活性低于氯雷他定并且由此在本發(fā)明方法中的每日劑量下沒有心臟副反應(yīng)的傾向。因此，本發(fā)明的方法與非鎮(zhèn)靜抗組胺藥物使用的方法相比較毒性更小。
實施例5細(xì)胞色素P450的抑制所進(jìn)行的這項研究是測定氯雷他定和DCL抑制人細(xì)胞色素P4503A4(CYP3A4)的程度。CYP3A4涉及許多藥物-藥物的交互作用中并且氯雷他定或DCL對CYP3A4的抑制的定量化提供了由于這樣的藥物-藥物交互作用發(fā)生副作用的可能性指標(biāo)。通過測定模型底物睪丸激素的代謝來研究抑制作用，該研究借助來自人成淋巴細(xì)胞瘤系所設(shè)計的h3A4V3制備的微粒體cDNA-衍生的人CYP3A4進(jìn)行。
研究設(shè)計該抑制活性研究包括對于待測物質(zhì)的50％抑制濃度的測定。以分別是大約log值的1/2，將一個單睪丸激素濃度(120μM，大約是現(xiàn)行Km的兩倍)和10個受試物質(zhì)的濃度(每組兩份)進(jìn)行試驗。通過產(chǎn)生6(β)-羥基睪丸激素代謝物來分析睪丸激素的代謝。借助帶有吸收檢測HPLC的分離技術(shù)，可以容易地對該代謝物定量化。
待測物質(zhì)的以及加到孵育的儲存/制備待測物質(zhì)在室溫下儲存。為了加入需將待測物質(zhì)溶于乙醇。發(fā)現(xiàn)酸的加入是不必要的。溶劑濃度對于待測物質(zhì)的所有濃度是固定不變的。
IC50的測定待測物質(zhì)的最終濃度是100，30，10，3，1，0.3，0.1，0.03，0.01，0.003和0μM。根據(jù)以下方法在復(fù)制孵育時測定每一種實驗濃度。
方法將含有0.7mg/ml蛋白，1.3mMNADP+，3.3mM葡萄糖-6-磷酸酯，0.4U/ml葡萄糖-6-磷酸酯脫氫酶，3.3mM氯化鎂，120μM睪丸激素的0.5ml反應(yīng)混合物在37℃下在100mM磷酸鉀(pH7.4)中孵育30min。加入作為內(nèi)標(biāo)物的已知量的11(β)-羥基睪丸激素，在萃取期間以校正回收。用1ml二氯甲烷萃取該反應(yīng)混合物。該混合物用無水硫酸鎂干燥并真空下蒸發(fā)。將該樣品溶于甲醇后注射進(jìn)一個4.6×250mm 5u C18HPLC柱內(nèi)，在50℃下用流動相甲醇/水以每秒1ml的流速進(jìn)行分離。對于6(β)-羥基睪丸激素的滯留時間大約是6min，11(β)-羥基睪丸激素的滯留時間大約是8min，對于睪丸激素的滯留時間大約是12min。通過在254nm的吸收檢測產(chǎn)物和內(nèi)標(biāo)物并且使用11(β)-羥基峰的吸收校正萃取效率對產(chǎn)物和內(nèi)標(biāo)定量化，然后同6(β)-羥基睪丸激素的標(biāo)準(zhǔn)吸收曲線進(jìn)行比較。
數(shù)據(jù)報告對每一個待測物質(zhì)濃度，在每一個復(fù)制孵育中測定6(β)-羥基睪丸激素代謝物的濃度并且計算相對于溶劑對照組的百分比抑制率。IC50值用線性內(nèi)插法計算。
表4氯雷他定
氯雷他定的IC50值經(jīng)計算是30μM
表5脫羰乙氧氯雷他定(DCL)
DCL的IC50值經(jīng)計算是23μM該研究證實在氯雷他定和DCL抑制細(xì)胞色素P4503A4作用之間有很小差異，因此可以證實它們兩者由于藥物-藥物相互作用并不歸因于自身產(chǎn)生的不良作用。
本發(fā)明方法中使用的化合物給予的有用藥物劑型如下所述實施例6軟明膠膠囊劑制備活性成分在可消化的油類如豆油、卵磷脂、棉籽油或橄欖油中的混合物，并且借助于正位移泵注射成明膠以形成含有0.1mg至25mg活性成分的軟明膠膠囊劑。洗滌并干燥該膠囊劑。
實施例7片劑壓制DCL片劑使用常規(guī)的直接壓片技術(shù)進(jìn)行制備，以使每個劑量單位含有0.1mg到25mg的DCL。例如，使用10mg DCL，80mg微晶纖維素，5mg硬脂酸和1mg膠態(tài)硅制備片劑。所有的成分在一臺合適的混合機中混合。使用9/32-英寸(7mm)的沖頭對得到的混合物進(jìn)行壓制。
其它尺寸的片劑和膠囊劑可通過改變活性成分對賦形劑的比率或?qū)ζ瑒┑淖詈笾亓康谋嚷蔬M(jìn)行制備。
以上描述的本發(fā)明實施方案僅僅是作為例證的并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)知的，或者能夠確定使用了這里描述的不比常規(guī)實驗復(fù)雜、對特殊步驟的許多等價物更多的方法。所有此類等價物被認(rèn)為是在本發(fā)明范圍之內(nèi)并且被下列權(quán)利所覆蓋。
這里描述的所有文獻(xiàn)的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
權(quán)利要求
1.治療尿失禁的方法，該方法包括對需要這樣治療的人給予治療有效量的DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥量是每天大約0.1mg到100mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥量是每天大約0.5mg到50mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽可通過吸入或膀胱內(nèi)、非腸道、透皮、直腸或口服給予。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽是通過口服給藥。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽是經(jīng)皮給藥。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽是通過膀胱內(nèi)給藥。
8.治療眩暈的方法，該方法包括對需要這樣治療的人給予治療有效量的DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥量是每天大約0.1mg到100mg。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥量是每天大約0.5mg到50mg。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽是通過吸入或通過非腸道、透皮、直腸或口服給藥
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽是通過口服給藥。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽是經(jīng)皮給藥。
14.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中眩暈是由于美尼爾氏癥的結(jié)果。
15.治療暈動病的方法，其包括對需要這樣治療的人給予治療有效量的DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥量是每天大約0.1mg到100mg。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥量是每天大約0.5mg到50mg。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽是通過吸入或通過非腸道、透皮、直腸或口服給藥
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽是通過口服給藥。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽是經(jīng)皮給藥。
21.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中暈動病是航空暈動病。
22.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中的暈動病是航海暈動病。
23.用于治療尿失禁、眩暈和/或暈動病的具有抗膽堿能活性的藥用組合物，其包含治療有效量的DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
24.用于治療暈動病的藥用組合物，其包含治療有效量的DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽，治療有效量的麻黃素和藥學(xué)上可接受的載體。
25.用于治療暈動病的藥用組合物，其包含治療有效量的DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽，治療有效量的選自安非他明，安非他明的鹽和安非他明類似物的藥物和藥學(xué)上可接受的載體。
26.用于治療暈動病的藥用組合物，其包含治療有效量的DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽，治療有效量的安非他明藥物和藥學(xué)上可接受的載體。
27.治療暈動病的藥用組合物，其包含治療有效量的DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽，治療有效量的精神興奮劑和藥學(xué)上可接受的載體。
28.用于治療暈動病的方法，該方法包含給予需要此治療的人治療有效量的DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療有效量的減充血劑。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中減充血劑是偽麻黃素。
30.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中減充血劑是苯丙醇胺。
31.治療暈動病的方法，該方法包括對需要這樣治療的人給予治療有效量的DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療有效量的麻黃素。
32.治療暈動病的方法，，該方法包括對需要這樣治療的人給予治療有效量的DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽，治療有效量的選自安非他明，安非他明的鹽和安非他明類似物的藥物。
33.治療暈動病的方法，該方法包括對需要這樣治療的人給予治療有效量的DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療有效量的安非他明藥物。
34.治療暈動病的方法，該方法包括對需要這樣治療的人給予治療有效量的DCL或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療有效量的精神興奮劑。
全文摘要
用于治療尿失禁、眩暈和暈動病的方法,該方法包括給予治療有效量的脫羰乙氧基氯雷他定或者它的一個藥學(xué)上可接受的鹽。
文檔編號A61P1/08GK1252722SQ98804326
公開日2000年5月10日 申請日期1998年2月24日 優(yōu)先權(quán)日1997年2月28日
發(fā)明者J·R·姆庫洛 申請人:塞普拉科有限公司