透皮治療體系的制作方法

專利名稱：透皮治療體系的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于皮膚和/或粘膜的透皮治療體系，其由在普通基質中的至少一種固體分散體形式的活性物質及至少一種結構破壞劑(destructuring agent)和/或至少一種結構化劑(structuringagent)組成。
因此，本發(fā)明涉及一種用于改善活性物質的透皮性能的方法，該方法特別適用于生產用于皮膚和/或粘膜的透皮治療體系(TTS)。
術語“TTS”是一種給藥裝置，其粘附于皮膚或粘膜等目標器官，進而使所包含的藥物成分穿過目標器官在體內顯示其體系活性。
術語“結構破壞劑”和“結構化劑”源于例如在下述文獻中所述的水凝膠的“冰”理論Huttenrauch等(藥學(Pharmazie)，40，p427，1985)。
已知用于活性物質透皮給藥的組合物可采用各種形式US-A 4,777,047描述了用于透皮給藥的制劑，該制劑包含在溶劑中的鈣通道阻斷劑和表面活性助劑如肉豆蔻酸異丙酯(isopropylmyristate)或油酸乙酯。所述溶劑通常為丙二醇、亞麻酸、油醇、Solketal(2，2-二甲基-4-羥甲基-1，3-二氧戊環(huán))或二甲亞砜。
US-A 5,422,361描述了包含親油性藥物活性物質的霜劑或洗劑。用于其中的基本材料是物理和化學上均穩(wěn)定的水包油乳液，該乳液中含有N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亞砜、Solketal或油醇。對于Solketal和二甲亞砜而言，基本材料的最大用量為10wt％。
DE-C 43 09 830描述了一種用于向皮膚傳送雌二醇的活性物質硬膏劑?；钚晕镔|硬膏劑具有一種由接觸型粘合劑組成的活性物質貯存器。在接觸型粘合劑的聚合物基質中存在滲透加速劑如單異亞丙基甘油(MIPG，Solketal)或單異亞丙基二甘油(MIPD)，以改善雌二醇的生物可利用性。
Akhter，S.A.等(藥學及藥理學雜志(J.Pharm.Pharmacol.)36，附錄，P7(1984))描述了活性物質在溶劑Solketal中的溶液，在該溶液中加入7％的油酸作為滲透增強劑。
用于透皮給藥的此類劑量形式可適用于某些用途，特別是對于皮膚滲透性相對較好的那些活性物質。但是，一般說來，例如對人類而言，表皮對活性物質具有相對較低的滲透性。因而，當使用公知的制劑時，通常僅有很少的活性物質可穿透皮膚進入血液中。此外，通常還會出現(xiàn)皮膚不耐性，例如，會刺激皮膚，甚至會造成過敏。這種情形在甾類激素作為活性物質時尤為嚴重。
采用透皮給藥形式的優(yōu)選場合為病癥、疾病、機能不足狀態(tài)和類似需要，例如惡心、心衰竭/循環(huán)衰竭/激素不足及希望避孕。這些治療要求需提供長效、均勻或適于血液水平的生理節(jié)律的活性物質。
典型的TTS可在相對較長一段時間內均勻地釋放出藥物物質。但是，也有對更為復雜的體系和混合類型(混合體系)已有描述。例如，D′Mello所述的TTS的實例(透皮貼劑藥物傳送(Transdermal Patch DrugDelivery)，Scrip report BS 750，PJB Publications Ltd.，1995)或在“Rote Liste”(出版者Bundesverband der pharmazeutischenIndustrie(BPI)，1996)中所述的實例為●尼古丁貼劑●東莨菪堿貼劑●硝酸甘油貼劑●NSAID貼劑●芬太尼貼劑●可樂定貼劑●雌二醇貼劑●雌二醇/炔諾酮貼劑
●雌二醇陰道環(huán)●硝酸異山梨酯軟膏●硝酸異山梨酯透皮噴霧劑●硝酸甘油軟膏業(yè)已開發(fā)出包含某些“釋放激素的用于胰島素和其它肽類活性物質的TTS。
目前公開的在各種場合下生產TTS的方法均需考慮以下事實并非所有的活性物質均可通過皮膚進行充分滲透。進而，體系的功能滿意與否將決定性地取決于確定的滲透性。
按照近年來的研究結果(Ghosh T.K.，Banga，A.K.藥物技術(Pharm.Technol.)，17(3月)72-96(1993)和17(4月)62-87(1993))，存在改善經皮滲透的物理、化學和生理上的可能性。使用所謂的滲透促進劑被認為具有化學可能性。這些物質可穿透皮膚并與角質層作用，而角質層是活性物質進行滲透的主要障礙。滲透促進劑減少了皮膚的阻力，因而增加了活性物質通過皮膚的通道(通量)。在大多數情形下，也存在對皮膚與載體間活性物質的分配比例的有益作用(Franz，T.J.，Tojo，K.，Shah，K.R.，Kydonieus，A.，透皮傳送(Transdermal Delivery)，Kydonieus，A.(Ed.)，受控藥物傳遞論文集(Treatise on ControlledDrug Delivery)，Marcel Dekker，Inc.，341-422(1992)；Loth，H.，臨床藥學的實驗發(fā)現(xiàn)和方法(Meth.And Find.Exp.Clin.Pharmacol.)，11(3)，155-164，(1989)；Robson，D.L.，Bradford大學論文，藥學研究研究生院(Postgraduate School of Studies in Pharmacy)，1988，P1-25)。
透皮通量主要發(fā)生于細胞間。這涉及將物質滲透而穿過親油細胞結構(親油路徑)，從而，根據細胞結構的區(qū)域(參見Fartasch，M.上皮阻礙層的性質結構特征，高級藥物傳送綜述(Advan.Drug DeliveryRev.)18(3)，273-282(1996))，影響該路徑的滲透促進劑應具有三個作用位點(Barry，B.W.，受控釋放雜志(J.Controlled Release)，15，237-248，(1991))，即●在極性端基的直接區(qū)域附近(區(qū)域A)；●在端其間的含水區(qū)域(區(qū)域B)；和●在類脂雙層的非極性成分內(區(qū)域C)。
大多數滲透促進劑的作用位點是公知的，但對某些物質而言仍缺乏詳細了解(表1)。
表1 滲透促進劑按照作用位點分類
附加作用*角蛋白原纖維**區(qū)域A(溶劑化)從表1的綜述可清楚看出，區(qū)域A和C幾乎獨占了公知的滲透促進劑的作用位點。這些促進劑或對端基或親油鏈有作用。只有乙醇被認為在端基附近的含水區(qū)域有作用。因此，可以說，除乙醇外的公知滲透促進劑均特別對親油區(qū)域有特別作用，并促進親油通量。
另一方面，眾所周知，親油區(qū)域的變化與皮膚狀況的嚴重損傷有關。這些損傷從發(fā)干和發(fā)脆擴展到開裂、嚴重刺激、發(fā)紅、濕疹(exzema)和類似的皮膚損傷。這種情形同樣適用于乙醇，因而，經皮給藥時，對其濃度必須進行限制。此外，乙醇還存在易于蒸發(fā)的缺點，會發(fā)生超飽和現(xiàn)象，該缺陷以后再作解釋。
然而，眾所周知，通量可通過兩種路徑，即前已述及的非極性路徑和孔擴散路徑(極性路徑)(Yamashita，F(xiàn).，Bando，H.，Koyama，Y.，Kitagawa，S.，Takakura，Y.，Hashida，M.，“基于在角質層中采用極性和非極性的兩層擴散模型對皮膚滲透增強的體內和體外分析，藥理學研究(Pharm.Res.)11，185-191(1994))。
兩種通量的總和由方程1獲得J＝JL+JP(方程1)其中J為總通量，JL為親油通量，JP為孔通量。
親油通量通常是主要的。因而，皮膚幾乎難以滲透，特別是對親油性藥物更是如此，其主要原因是，用于孔通量的孔面積的比例較小，以及孔尺寸較小(0.38-1.58nm)。
為了改善孔通量，業(yè)已提出使用一種具有高透皮滲透性的溶劑(Hatanaka，T.，Manabe，E.，Sugibayashi，K.，Morimoto，Y.，流體動力孔理論在藥物的透皮吸收中的應用，藥理學研究(Pharm.Res.)11，654-658(1994))。該文獻作者假定溶解于所述溶劑中的活性物質以這種方式轉移通過皮膚是可能的。其以ANP及硝酸異山梨酯(ISDN)為活性物質作為實例，但是，因所述藥物主要通過親油路徑擴散，該方法并未成功。
目前公知的用于生產透皮藥物形式的方法所表現(xiàn)出的主要缺點是，具有一定程度的親水性的特定活性物質如某些激素僅以不充分的程度穿過皮膚。例如，業(yè)已表明，如果使激素透皮吸收至足夠的程度，則睪酮硬膏必須施加至陰囊上。在由Hatanaka，T.，Manabe，E.，Sugibayashi，K.，Morimoto，Y.提出的采用適宜的溶劑來改善孔通量的方法表現(xiàn)出了希望，但僅可達到相對較低的通量，并未能證實活性物質是否跟隨溶劑流動。在ISDN的情形中，該方法也失敗了，其原因在于，物質自身更好地滲透通過皮膚，與采用ANP作為加速劑的情形相比，要好10倍。
US-A-4,379,454描述了活性物質通量(雌二醇)對增強劑通量(乙醇)的依賴性。在該情形下發(fā)現(xiàn)，增加乙醇滲透速率同時增加雌二醇的滲透。但不足之處是，長期使用時，乙醇會刺激皮膚層。
因而，本發(fā)明的目的是，提供一種克服上述現(xiàn)有技術缺陷的TTS。
本發(fā)明的目的是，提供一種用于透皮給藥的組合物，與公知的組合物相比，特別是涉及某些活性物質如甾族試劑或性激素滲透能力方面得到改善。進而，本發(fā)明試圖避免可能出現(xiàn)的缺點，特別是在采用公知的制劑如霜劑或洗劑的透皮給藥體系(TTS)時出現(xiàn)的皮膚刺激。
本發(fā)明的目的可通過生產應用于皮膚和/或粘膜上的透皮治療體系實現(xiàn)，所述體系由在普通基質中的至少一種固體分散體形式的活性物質及至少一種結構破壞劑和/或至少一種結構化劑組成。
本發(fā)明的透皮治療體系，其優(yōu)選特征在于，固體分散體為活性物質在惰性載體物質中的分子分散體。
本發(fā)明的惰性載體物質選自公知用于固體分散體的惰性載體，如蔗糖、乳糖、琥珀酸、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、脲、甘露醇、甘露糖或其混合物。
本發(fā)明的結構破壞劑選自羧酰胺類，如脲、煙酰胺、琥珀酰胺、甲基乙酰胺、乙基乙酰胺或其混合物。
本發(fā)明的透皮治療體系的松馳時間優(yōu)選大于120ms，更優(yōu)選大于150ms。
本發(fā)明的結構化劑選自多元醇，如甘油、乙二醇、丙二醇，還選自糖醇，如山梨糖醇和/或選自糖，如蔗糖或葡萄糖或其混合物。
在此情形下的松馳時間優(yōu)選小于119ms，更優(yōu)選小于80ms。
組分(結構破壞劑/結構化劑)的適宜比例對于有效地進行透皮釋放是特別有利的。
本發(fā)明的結構破壞劑/結構化劑的比例為10∶1至1∶10，優(yōu)選為2∶1至1∶2。
所采用的結構破壞劑為一種破壞水的結構以使松馳時間大于120ms，優(yōu)選大于150ms的物質。較長的松馳時間說明游離水的遷移率較大，因而，可用于溶解和擴散過程。
所采用的結構化劑為增強水的結構以使松馳時間小于120ms，優(yōu)選小于80ms的物質。較短的松馳時間說明游離水的遷移率減小，因而，不再用于溶解和擴散過程。
所述事實通過對選定的結構破壞劑和結構化劑的T2松馳時間的研究清楚地顯現(xiàn)出來(表2)。表2 對選定的結構破壞劑和結構化劑的T2松馳時間(濃度0.5mol/l
兩種物質的適宜比例可根據對睪酮和其它甾類激素的大量測試得到。從實驗結果令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，如果不僅是水的結構被破壞，同時，更多的活性物質可通過采用活性物質在制劑中的固體分散體而溶解和擴散，則可實現(xiàn)透皮通量的額外增加。
采用本發(fā)明的透皮治療體系可實現(xiàn)對透皮通量的顯著改善。本發(fā)明的值為常規(guī)TTS 1.4倍。
如果為了治療需要需對通量進行精確調整，本發(fā)明可同時使用適宜比例的結構破壞劑和結構化劑來實現(xiàn)此要求。
本發(fā)明也提供了一種用于透皮給藥的組合物，其包含至少大于10wt％且小于90wt％的下式1的滲透增強劑
其中，R1和R2相同或不同，它們選自C1至C6烷基，特別是選擇性支化的飽和C1至C3烷基，R3選自羥基-(C1至C6)烷基，特別是羥基-(C1至C4)烷基，而且組合物還包含至少一種活性物質或其可藥用鹽和另一種親油性滲透增強劑。
此外，本發(fā)明提供了另一種用于透皮給藥的組合物。該組合物包含一種如上式1的滲透增強劑，其中，R1、R2和R3定義如前，還包含至少一種活性物質或其可藥用鹽和另一種除油酸之外的親油性滲透增強劑，通過測量吸水容量測得其親油性為0-1.4wt％，優(yōu)選0.001-0.330wt％，更優(yōu)選0.34-1.400wt％。
因此，本發(fā)明涉及一種用于透皮給藥的組合物，其包含至少大于10wt％且小于90wt％的下式1的滲透增強劑
其中，R1和R2相同或不同，它們選自C1至C6烷基，特別是選擇性支化的飽和C1至C4烷基，R3選自羥基-(C1至C6)烷基，特別是羥基-(C1至C4)烷基，而且組合物還包含至少一種藥物活性物質或其可藥用鹽和另一種親油性滲透增強劑。
本發(fā)明也涉及一種用于透皮給藥的組合物，其包含下式1的滲透增強劑
其中，R1和R2相同或不同，它們選自C1至C6烷基，特別是選擇性支化的飽和C1至C4烷基，R3選自羥基-(C1至C6)烷基，特別是羥基-(C1至C4)烷基，而且組合物還包含至少一種藥物活性物質或其可藥用鹽和另一種除油酸之外的親油性滲透增強劑，通過測量吸水容量測得其親油性為0-1.4wt％，優(yōu)選0.001-0.330wt％，更優(yōu)選0.34-1.400wt％。
一種優(yōu)選的組合物是，其中，式1的滲透增強劑的含量為大于10至50wt％，優(yōu)選大于10至25wt％，更優(yōu)選15-25wt％。
同樣優(yōu)選的組合物是，其中，式1的滲透增強劑為Solketal(2，2-二甲基-4-羥甲基-1，3-二氧戊環(huán))。
進一步優(yōu)選的組合物為還包含接觸型粘合劑的組合物，優(yōu)選接觸型粘合劑基于包含(共)聚合物的混合物，所述(共)聚合物基于選自下述物質的成分(甲基)丙烯酸C1至C6烷基酯、(甲基)丙烯酸C1至C5羥基烷基酯，特別是包含一種基于含下述(共)聚合物的混合物的接觸型粘合劑，所述(共)聚合物基于選自下述物質的成分乙酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸2-羥基乙酯、甲基丙烯酸縮水甘油酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸和丙烯酸甲酯。
還優(yōu)選的組合物是，其中，其它親油性滲透增強劑選自具有10至30個碳原子的飽和烴、具有10至30個碳原子的選擇性不飽和脂肪醇、具有8至30個碳原子的飽和或不飽和的一元或多元脂肪酸和其與具有10至30個碳原子的選擇性不飽和脂肪醇的酯，以及具有含8至22個碳原子，優(yōu)選5至12個碳原子的脂肪酸殘基的三?；视王?triacylglyceride)。
特別優(yōu)選的化合物是，其中，其它親油性滲透增強劑選自二辛基環(huán)己烷、十二烷醇、2-辛基十二烷醇、2-己基十二烷醇、油醇、月桂酸、油酸、棕櫚酸、二辛基醚、肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸己酯、異壬酸鯨蠟酯(cetearyl isononanoate)、癸酸、癸酸(C1至C20)烷基酯、油酸(C1至C20)烷基酯，特別是油酸癸酯、油酸油醇酯、二十二烯酸(C1至C20)烷基酯。
更特別優(yōu)選的組合物是，其中，其它親油性滲透增強劑為油酸乙酯。
更優(yōu)選的組合物是，其中，其它親油性滲透增強劑的含量為至少2wt％，優(yōu)選5至15wt％。
特別優(yōu)選的組合物是，其中，存在另一種親水性滲透增強劑，該滲透增強劑優(yōu)選在水中的溶解度至少為5wt％。
特別優(yōu)選的組合物是，其中，其它親水性滲透增強劑選自酰胺、聚乙二醇、乙二醇、吡咯烷酮、吡咯烷酮衍生物的聚合物，特別是煙酰胺或脲。
非常優(yōu)選的組合物是，其中，其它親水性滲透增強劑的含量為1至10wt％，優(yōu)選2至5wt％。
進一步優(yōu)選的組合物是，其中，活性物質為親油性活性物質，特別是甾族試劑。
特別優(yōu)選的組合物是，其中，甾族試劑為甾類激素，特別選自于皮質甾類、性激素，優(yōu)選雌激素、促孕激素、雄激素，特別是選自睪酮、雌二醇和其衍生物，特別優(yōu)選睪酮、雌二醇、乙炔基雌二醇和炔諾酮乙酸酯。
還優(yōu)選的組合物是，其中，組合物包含至少為飽和溶液的活性物質，優(yōu)選為超飽和溶液。
在本發(fā)明透皮治療體系中的活性物質可根據需要進行實際選擇。本發(fā)明優(yōu)選的活性物質選自激素、免疫調節(jié)劑、免疫抑制劑、抗生素、細胞抑制劑、利尿劑、胃腸劑、心血管劑、神經藥物或其混合物。
激素是特別優(yōu)選的，尤其是性激素，如睪酮、雌二醇、雌三醇、炔諾酮、雙烯雌酚(dienogest)或其混合物。
本發(fā)明的透皮治療體系可通過簡單的方法制得。這些方法基本上基于公知的制藥技術。原則上，所述方法避免采用所有精確的構造技術或特殊涂敷技術。所述方法提供了改善親水藥物通過皮膚的滲透性的藥物形式。
進而，本發(fā)明的活性物質以固體分散體形式使用。相應分散體的制備方法例如參見DE-A 44 02 462。
本發(fā)明還涉及用于透皮給藥的裝置，其包含如上所述本發(fā)明的組合物。
所述透皮給藥裝置特別優(yōu)選包含乳劑、軟膏劑、霜劑、洗劑或透皮治療體系(TTS)。
特別優(yōu)選的TTS具有選擇性的可分離保護層(1)，至少一層接觸型粘合劑基質層，特別是含接觸型粘合劑的底層(2)，和含接觸型粘合劑的皮層(3)，另一個中間層(4)和選擇性的活性物質和/或水蒸氣不可滲透的襯墊層(backing layer)(5)。
特別優(yōu)選的TTS是，其中，底層(2)和皮層(3)在所有側面突出中間層(4)。
同樣優(yōu)選的TTS是，其中，組合物適當分布存在于在三個隔層中，即含接觸型粘合劑的底層(2)、含接觸型粘合劑的皮層(3)和其它中間層(4)。
本發(fā)明中透皮治療體系的基質為片狀粘合劑材料，硬膏劑、貼劑、凝膠、軟膏劑、霜劑、乳劑、擦劑、涂劑或浸膠布。
因此，本發(fā)明不僅涉及已知的片狀粘合劑材料(硬膏劑、貼劑)，而且涉及凝膠、軟膏劑、霜劑、乳劑、擦劑、涂劑、浸膠布和類似的透皮給治療體系的給藥裝置，只要它們可粘附于皮膚或粘膜目標器官。
本發(fā)明進一步涉及生產本發(fā)明上述TTS的方法，該方法包括下述步驟生產第一層壓片，包括生產包含至少一種活性物質和選擇性可交聯(lián)接觸型粘合劑的第一種混合物，將其涂至保護層(1)載體材料上，生產第二層壓片，包括將第一種混合物涂加襯墊層(5)載體材料上，用優(yōu)選為無紡布的另一種載體材料沖壓一盤片，將其涂加到第一種層壓片上，將包含式1滲透增強劑和其它親油滲透增強劑的第二種混合物涂加到其它載體材料上，將第二層壓片層壓于其上，從而形成單個的TTS。
TTS的生產方法基于公知的用于這些體系的制藥技術，因而，所述生產方法可在常規(guī)用于此目的的制藥工廠中生產，無需采取特殊措施。
最后，本發(fā)明涉及一種由上述方法生產的用于替換治療(replacement therapy)，特別是激素替換治療的產品。
優(yōu)選的產品為用于性腺機能減退、貧血、先天性血管神經性水腫、陽萎、不育癥或避孕的產品。
通過下述實施例對本發(fā)明進行更詳細的描述。研究方法1在改進的PRANZ容器(Hansen-Research)中對適宜的藥物物質通過切除的母牛乳皮膚(厚度1.2mm)的透皮滲透進行了研究。在試驗開始時，所采用的載體被引入容器的供體區(qū)室，在56小時期間，滲透的活性物質的重量m可這樣確定，即在時間t為8、24、32、48和56小時之后，完全除去和替換受體區(qū)室，通過UV或熒光光譜進行檢測及用HPLC分離。在時間段24h≤t≤56h內m/t分布圖進行線性化，由回歸直線的斜率計算體外通量J。實施例10.5％睪酮水凝膠采用下述水凝膠睪酮 0.500gCarbopol9340.500g三乙醇胺 0.500g乙醇96％ 46.875g純化水(aqua purificata) 加至100.000g表3列出的結構破壞劑/結構化劑以適宜的比例加至水凝膠中，水含量適當減少了。
表3還表示出了水凝膠的透皮體外通量值J、標準偏差S和在結構破壞劑/結構化劑存在下相應的增強因子。
表3含和不含結構破壞劑/結構化劑的睪酮水凝膠的通量J和增強因子FE<
通量J在3.1±1.1μg/cm2*h與11.8±2.4μg/cm2*h之間。加入結構破壞劑/結構化劑的增強因子為1.75至3.8。因而，可以看出，活性物質的體外通量可通過加入固體分散體的結構破壞劑和/或結構化劑而增大。兩種“增強劑”的組合額外增加了通量。實施例24％雌二醇霜劑采用下述霜劑雌二醇 4.000g防腐劑 0.025g丙二醇 2.000g硅油 2.000g單硬脂酸甘油酯，半乳化 5.000g三酸甘油酯，中等鏈長 5.000g類脂相 35.200g純化水 46.775g表4列出的結構破壞劑/結構化劑以適宜的比例加至水凝膠中，水含量適當減少了。
表4還表示出了霜劑的透皮體外通量值J、標準偏差S和無結構破壞劑/結構化劑存在下相應的增強因子FE。
表4含和不含結構破壞劑/結構化劑的雌二醇霜劑的通量J和增強因子FE
通量J在0.184±0.023μg/cm2*h與0.508±0.060μg/cm2*h之間。加入結構破壞劑/結構化劑的增強因子為2.76。因而，可以看出，活性物質的體外通量可通過加入結構破壞劑而增大。實施例30.5％雙烯雌酚采用下述水凝膠雙烯雌酚 0.500gCarbopol934 0.500g三乙醇胺 0.500g乙醇96％ 46.875g純化水(aqua purificata) 加至100.000g表5列出的結構破壞劑/結構化劑以適宜的比例加至水凝膠中，水含量適當減少了。
表4還表示出了水凝膠的透皮體外通量值J、標準偏差S和在結構破壞劑/結構化劑存在下相應的增強因子FE。
表5含和不含結構破壞劑/結構化劑的雙烯雌酚水凝膠的通量J和增強因子FE
通量J在1.38±0.27μg/cm2*h與1.97±0.26μg/cm2*h之間。加入結構破壞劑/結構化劑的增強因子為1.43。因而，可以看出，活性物質的體外通量可通過加入帶有活性物質且為固體分散體形式的結構破壞劑和/或結構化劑而增大。研究方法2研究方案進行以睪酮TTS為其中一變量(one arm)的開放式隨機的三變量(three arms)交叉研究。這種TTS在24小時內會以受控方式釋放2.5mg的睪酮。所選擇的受驗者為年齡在20-65歲的9位經絕后或絕經期婦女。
睪酮TTS在時間t0時涂至前臂上，在24小時后除去。在限定的時間時抽取血清，通過RIA對睪酮濃度進行分析。最后的樣品是在除去TTS后24小時時抽取的。實施例4所研究的睪酮TTS具有表6所示的組成。
表6睪酮TTS的組成


圖1表示出了在48小時內在試驗受驗者(n＝8)中睪酮的平均血清濃度。血清濃度范圍為1小時后0.01ng/ml至16小時后1.25ng/ml。
在約2小時的短暫遲延時間后，血清濃度顯著增加，在12小時后，該濃度值仍在約1ng/ml以上的區(qū)域中為穩(wěn)定常數。在涂加TTS24小時后，血清水平相對較陡地傾斜下降。這意味著，在約24小時后，大多數的睪酮已擴散出TTS并滲透通過皮膚。研究方法3研究方案進行具有“單劑量”給藥的開放式隨機的三變量交叉研究。三變量為三種雌三醇霜劑，它們具有相同的基底部分，不同之處在于活性物質的劑量不同。試圖建立在透皮給藥后雌三醇的生物可利用性。所選擇的受驗者為9位經絕后婦女。適宜的雌三醇霜劑在時間t0時涂至前臂上，在24小時時間內，在限定的時間時抽取血清，通過RIA對雌三醇濃度進行分析。最后的樣品是在涂敷霜劑后24小時時抽取的。實施例5所研究的霜劑的組成匯集于表8中。
表8雌三醇霜劑1、3、和10的組成
<p>圖2示出了在24小時內在試驗受驗者(n＝8)的血清中的平均雌三醇濃度。血清濃度范圍為0小時后1.09pg/ml至24小時后222.04pg/ml(這里指的是雌三醇霜劑10)。
在約10-12小時的遲延時間后，血清濃度顯著增加。其中，雌三醇霜劑10最高，而雌三醇1最低。血清濃度明顯依賴于濃度和劑量。由于血清濃度在用所有三種霜劑涂敷后在長達24小時時繼續(xù)升高，可以預期血清濃度還會升高。研究方法4為了檢測結構破壞劑的作用原理，在Bruker Biospec 47/40(Fraunhofer Institut fur Biomedizinische Technik，D-St.Ingbert)中進行NMR實驗。場強度為4.7T。從可靠性出發(fā)，在每一種情形下的每一次實驗中(重復時間1.5s)，對受驗者中指的末梢指骨同時記錄三個相互相鄰的冠狀切片。對切片(Hermite脈沖，持續(xù)1ms)以時間間隔8ms記錄8個回波圖象，至得到24個圖象。選定切片的厚度為2mm。對每一種圖象以覆蓋3cm范圍的256*256像素記錄。這保證在圖象平面中分辨率為120μm。TOMIKON軟件用于進行分析。實施例6具有0.5mol/kg煙酰的水凝膠通過施用于受驗者，將具有本發(fā)明原理(參看實施例1)的凝膠與無添加劑的凝膠進行比較(考慮到與醫(yī)藥產品法律方法的原因，采用無活性物質的凝膠)。
研究結果表明1、根據本發(fā)明的原理，質子自旋密度對水有作用(可能在區(qū)域B)；2、根據本發(fā)明的原理，T2松馳時間對皮膚的外層有不同的作用。
在對水凝膠乙醇溶液進行的體外研究中，未加入煙酰胺，發(fā)現(xiàn)T2值為46.4ms。加入1M的煙酰胺使得T2值為61.2ms，而采用HSP技術(活性物質和乳糖的固體分散體)加入煙酰胺的水凝膠可使T2值縮短為34.0ms。
概括說來，研究結果可總結為結構破壞劑使游離水可利用來溶解和擴散。進而，在每種情形下，可根據需要，通過結構破壞劑的性能和/或濃度和/或通過非常精確地混合一種結構化劑而調節(jié)該過程的程度。
如果活性物質為固體分散體的形式，則活性物質可迅速地溶解并擴散進入游離水中。研究方法5研究方案進行以睪酮TTS為其中一變量進行開放式隨機的四變量交叉研究。這種TTS在24小時內會以受控方式釋放3.5mg的睪酮。所選擇的受驗者為年齡在20-65歲的8位經絕后或絕經期婦女。
睪酮TTS在時間t0時涂至前臂上，在24小時后除去。在限定的時間時抽血，通過RIA對血清睪酮濃度進行分析。最后的血樣是在除去TTS后10小時時抽取的。實施例7所研究的睪酮TTS具有表9所示組成。
表9睪酮TTS的組成
<p>表10中匯編了在睪酮TTS中平均血清睪酮濃度。
表10血清睪酮濃度c和睪酮TTS作為時間t的函數
圖3示出了在34小時內睪酮的平均血清濃度(n＝8)。血清濃度范圍為1.5小時后0.04ng/ml至16小時后2.20ng/ml。在約2小時的短暫遲延時間后，血清濃度顯著增加，在20小時后，該濃度值仍在約1ng/ml以上的區(qū)域中。在涂加TTS24小時后，在除去TTS的同時，血清水平顯示出連續(xù)傾斜下降。
權利要求
1.一種用于皮膚和/或粘膜上的透皮治療體系，所述體系由在普通基質中的至少一種固體分散體形式的活性物質及至少一種結構破壞劑和/或至少一種結構化劑組成。
2.根據權利要求1的的透皮治療體系，其特征在于，固體分散體為活性物質在惰性載體物質中的分子分散體。
3.根據權利要求2的透皮治療體系，其特征在于，惰性載體物質選自公知用于固體分散體的惰性載體，如蔗糖、乳糖、琥珀酸、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、脲、甘露醇、甘露糖或其混合物。
4.根據權利要求1-3任一項的透皮治療體系，其特征在于，結構破壞劑選自羧酰胺類，如脲、煙酰胺、琥珀酰胺、甲基乙酰胺、乙基乙酰胺或其混合物。
5.根據權利要求4的透皮治療體系，其特征在于，松馳時間大于120ms，優(yōu)選大于150ms。
6.根據權利要求1-5任一項的透皮治療體系，其特征在于，結構化劑選自多元醇類，如甘油、乙二醇、丙二醇，還選自糖醇，如山梨糖醇和/或選自糖，如蔗糖或葡萄糖或其混合物。
7.根據權利要求6的透皮治療體系，其特征在于，松馳時間小于119ms，優(yōu)選小于80ms。
8.根據前述任一項權利要求的透皮治療體系，其特征在于，結構破壞劑/結構化劑的比例為10∶1至1∶10。
9.根據權利要求8的透皮治療體系，其特征在于，結構破壞劑/結構化劑的比例為2∶1至1∶2。
10.根據前述任一項權利要求的透皮治療體系，其特征在于，活性物質選自激素、免疫調節(jié)劑、免疫抑制劑、抗生素、細胞抑制劑、利尿劑、胃腸劑、心血管劑、神經藥物或其混合物。
11.根據權利要求10的透皮治療體系，其特征在于，活性物質選自激素，如睪酮、雌二醇、雌三醇、炔諾酮、雙烯雌酚或其混合物。
12.根據權利要求1-11任一項的透皮治療體系，其特征在于，基質為片狀粘合劑材料、硬膏劑、貼劑、凝膠、軟膏劑、霜劑、乳劑、擦劑、涂劑或浸膠布。
13.一種用于透皮給藥的組合物，其包含至少大于10wt％且小于90wt％的下式1的滲透增強劑
其中，R1和R2相同或不同，它們選自C1至C6烷基，特別是選擇性支化的飽和C1至C4烷基，R3選自羥基-(C1至C6)烷基，特別是羥基-(C1至C4)烷基，而且組合物還包含至少一種藥物活性物質或其可藥用鹽和另一種親油性滲透增強劑。
14.一種用于透皮給藥的組合物，其包含下式1的滲透增強劑
其中，R1和R2相同或不同，它們選自C1至C6烷基，特別是選擇性支化的飽和C1至C4烷基，R3選自羥基-(C1至C6)烷基，特別是羥基-(C1至C4)烷基，而且組合物還包含至少一種藥物活性物質或其可藥用鹽和另一種除油酸之外的親油性滲透增強劑，通過測量吸水容量測得其親油性為0-1.4wt％，優(yōu)選0.001-0.330wt％，更優(yōu)選0.34-1.400wt％。
15.根據權利要求13或14的組合物，其中，式1的滲透增強劑的含量為大于10至50wt％，優(yōu)選大于10至25wt％，更優(yōu)選15-25wt％。
16.根據權利要求13或15的組合物，其中，式1的滲透增強劑為Solketal(2，2-二甲基-4-羥甲基-1，3-二氧戊環(huán))。
17.根據權利要求13至16任一項的組合物，其中，進一步包含接觸型粘合劑，優(yōu)選接觸型粘合劑基于包含(共)聚合物的混合物，所述(共)聚合物基于選自下述物質的成分(甲基)丙烯酸C1至C6烷基酯、(甲基)丙烯酸C1至C5羥基烷基酯，特別是包含一種基于含下述(共)聚合物的混合物的接觸型粘合劑，所述(共)聚合物基于選自下述物質的成分乙酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸2-羥基乙酯、甲基丙烯酸縮水甘油酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸和丙烯酸甲酯。
18.根據權利要求13至17任一項的組合物，其中，其它親油性滲透增強劑選自具有10至30個碳原子的飽和烴、具有10至30個碳原子的選擇性不飽和脂肪醇、具有8至30個碳原子的飽和或不飽和的一元或多元脂肪酸和其與具有10至30個碳原子的選擇性不飽和脂肪醇的酯，以及具有含8至22個碳原子，優(yōu)選5至12個碳原子的脂肪酸殘基的三酰基甘油酯。
19.根據權利要求18的組合物，其中，其它親油性滲透增強劑選自二辛基環(huán)己烷、十二烷醇、2-辛基十二烷醇、2-己基十二烷醇、油醇、月桂酸、油酸、棕櫚酸、二辛基醚、肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸己酯、異壬酸鯨蠟酯、癸酸、癸酸(C1至C20)烷基酯、油酸(C1至C20)烷基酯，特別是油酸癸酯、油酸油醇酯、二十二烯酸(C1至C20)烷基酯。
20.根據權利要求19的組合物，其中，其它親油性滲透增強劑為油酸乙酯。
21.根據權利要求13-20任一項的組合物，其中，其它親油性滲透增強劑的含量為至少2wt％，優(yōu)選5至15wt％。
22.根據權利要求13-21任一項的組合物，其中，存在另一種親水性滲透增強劑，優(yōu)選其在水中的溶解度至少為5wt％。
23.根據權利要求22的組合物，其中，其它親水性滲透增強劑選自酰胺、聚乙二醇、乙二醇、吡咯烷酮、吡咯烷酮衍生物的聚合物，特別是煙酰胺或脲。
24.根據權利要求22-23任一項的組合物，其中，其它親水性滲透增強劑的含量為1至10wt％，優(yōu)選2至5wt％。
25.根據權利要求13-24任一項的組合物，其中，活性物質為親油性活性物質，特別是甾族試劑。
26.根據權利要求25的組合物，其中，甾族試劑為甾類激素，特別選自于皮質甾類、性激素，優(yōu)選雌激素、促孕激素、雄激素，特別是選自睪酮、雌二醇和其衍生物，特別優(yōu)選睪酮、雌二醇、乙炔基雌二醇和炔諾酮乙酸酯。
27.根據權利要求13-26任一項的組合物，其中，組合物包含至少為飽和溶液的活性物質，優(yōu)選為超飽和溶液。
28.用于透皮給藥的裝置，其包含權利要求13-27所述的組合物。
29.根據權利要求28的裝置，其特征在于，所述裝置為乳劑、軟膏劑、霜劑、洗劑或透皮治療體系(TTS)。
30.根據權利要求28的TTS，其具有選擇性的可分離保護層，至少一層接觸型粘合劑基質層，特別是含接觸型粘合劑的底層，和含接觸型粘合劑的皮層，另一個中間層和選擇性的活性物質和/或水蒸氣不可滲透的襯墊層。
31.根據權利要求30的TTS，其特征在于，底層和皮層在所有側面突出中間層。
32.根據權利要求30或31的TTS，其特征在于，按照權利要求13-27任一項的組合物分布在三個隔層中，即含接觸型粘合劑的底層、含接觸型粘合劑的皮層和其它中間層。
33.用于生產權利要求30-32的TTS的方法，該方法包括下述步驟生產第一層壓片，包括生產包含至少一種活性物質和選擇性可交聯(lián)接觸型粘合劑的第一種混合物，將其涂至保護層載體材料上，生產第二層壓片，包括將第一種混合物涂加到襯墊層載體材料上，用優(yōu)選為無紡布的另一種載體材料沖壓成一盤片，并將其涂加到第一種層壓片，將包含式1滲透增強劑和其它親油滲透增強劑的第二種混合物涂加到其它載體材料上，將第二層壓片層壓于其上，從而形成單個的TTS。
34.根據權利要求13-32任一項的產品用于替換治療，特別是激素替換治療。
35.根據權利要求34的產，品用于性腺機能減退、貧血、先天性血管神經性水腫、陽萎、不育癥或避孕。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于皮膚和/或粘膜上的透皮治療體系,所述體系由在普通基質中的至少一種固體分散體形式的活性物質及至少一種結構破壞劑和/或至少一種結構化劑組成。
文檔編號A61K47/18GK1249679SQ98803107
公開日2000年4月5日 申請日期1998年1月13日 優(yōu)先權日1997年1月13日
發(fā)明者米夏埃爾·迪特根, 扎比內·弗里克, 克里斯托夫·弗爾克爾, 卡特林·阿倫斯, 哈根·格雷克, 凱·克普克 申請人:耶拿制藥兩合公司, Lts洛曼醫(yī)療系統(tǒng)有限責任公司