專利名稱：可注射的抗生素在動物耳中的給藥的制作方法
技術領域：
本發明提供一種將抗生素注射至動物，如牛、豬、羊和山羊耳中的方法。這些可注射的抗生素包括下列微水溶性的抗菌劑的可注射的懸浮液，如普魯卡因青霉素、芐星青霉素、頭孢噻夫晶體游離酸、氨芐青霉素三水合物和羥氨芐青霉素三水合物；微水溶性的抗菌劑的持續釋放的非水溶液，如土霉素、紅霉素、泰洛星、替米考星和氟苯尼考；和兩性離子抗菌劑的可注射溶液，如恩氟沙星、達諾沙星、普瑞沙星、頭孢噻夫鈉和鹽酸林可霉素。具體地說，本發明提供一種將相對大體積(1-15ml)的抗生素，如式I的頭孢噻夫晶體游離酸的無菌油性懸浮液注射至牛和豬耳的后部的方法。
許多抗生素的注射在食品生產動物的注射部位生產刺激以及潛在的不合法藥物殘余物。目前在牛中的實踐是針對將隨后在可食用的肉中留下刺激和可能的藥物殘余物的藥物和疫苗的肌肉內注射改變為將那些不需要的物質留在牛身體的表面的皮下注射。由于牛皮在屠宰場被除去，因此，注射部位可能肉眼可見，并將被從身體中除去。即使未這樣做，可食用的肉也未被損害，因為注射不進入肌肉內。然而，即使使用皮下注射，注射部位的刺激和可能的違法藥物殘余物仍殘留在身體的可食用部分，即身體本身的表面。
而且，目前美國農業部(USDA)檢察員不能監測注射部位所有違法藥物殘余物，其中檢察員要求用于殘余物監測的“靶組織”均一性地包含藥物殘余物，并對于非專業人員通常為易于辨認的。目前這些靶組織被定為腎臟、肝臟、肌肉和脂肪；無論注射為肌肉內或皮下，任何可食用組織的注射部位均未達到靶組織的標準，因為它不總是容易辨認的，對于藥物殘余物而言，不總是嚴格限制的或均一的。
對于作為靶組織為不可接受的具有注射部位殘余物的抗生素，唯一的替代方法是使用代用靶組織，借助于它來監測殘余物的消耗。在此情況下，代用靶組織不是其中殘留可能的不安全殘余物的組織，而是一種嚴格限制和/或均一組織(對于所承受的藥物殘余物)，其中可監測殘余物直至藥物給藥后組織中所有其它藥物殘余物降低至安全水平時。因為它為代用靶組織，因此，殘余物必須降低至比從毒物學研究和食物消費價值中被確定為對該組織安全的那些低很多的濃度，總之由于它被用作注射部位的代用物，這對于該組織的安全濃度是懲罰性質的。
下面將進一步描述的頭孢噻夫晶體的游離酸無菌油性懸浮液(CCFA-SS)為提供從注射部位持續很久的吸收，從而提供對動物的細菌性疾病進行一次注射處理的處在開發中的持續釋放的頭孢噻夫產品。從注射部位的藥物持續很久的吸收使得注射部位在最長的時間(數周)中包含最高濃度的藥物殘余物，在此期間，所有其它組織中的濃度降低至不可檢測的水平。這使得對于這種抗生素不可能使用代用靶組織。
這并不是頭孢噻夫晶體游離酸所特有的，而是所有持續釋放的可注射化合物所共同具有的特性。此前，已使用過的唯一一種替代方法是利用上述代用組織的手段，因為注射部位的殘余物殘留在食品生產動物的可食用身體中。
因此，現有技術需要的是一種對食品生產動物施用治療劑，具體地說，如頭孢噻夫晶體游離酸的抗菌劑的方法，該方法滿足有關人類食品安全的適用法規和消費者健康要求。根據本發明，這可通過從食品生產動物的可食用組織中除去持久性藥物殘余物來實現，并還為食品動物生產者提供具有持續送遞的可注射系統之便利的產品，其中該產品具有優化其投資回報的屠宰回收期并在田間情況下具有使用靈活性。
在1994年9月15日公開的國際公開號WO94/20505中公開了頭孢噻夫晶體游離酸，其制備和其給藥方法。在該公開文件的實施例中，提到通過在動物的可食用組織中或上經肌肉內或皮下注射來對牛施用頭孢噻夫晶體游離酸。在該公開文件的第10頁，它提及公開在美國專利5,079,007中的抗生素植入物和在美國專利4,902,683中作為實例的各種藥物劑型。
1992年1月7日的Putnam的題目為“抗生素鹽自植入物的控制釋放”的美國專利號5,079007公開了一種提供控制釋放的頭孢菌素抗生素(尤其是頭孢噻夫)的植入物的丸劑或片劑形式的制劑，其由(a)頭孢菌素的晶體鹽，尤其是頭孢噻夫鹽酸鹽；(b)頭孢菌素的非晶形鹽，尤其是頭孢噻夫鈉；和(c)賦形劑組成。它僅公開了肌肉內植入物作為優選的給藥途徑。
1990年2月20日的Amin等的題目為“晶體頭孢菌素氫鹵酸鹽”的美國專利號4,902,683公開了頭孢菌素抗生素頭孢噻夫的晶體鹽酸鹽和氫溴酸鹽。它公開了各種劑型，如口服(例如膠囊劑、片劑)、局部、直腸(例如栓劑)和可注射制劑以及各種給藥途徑，如口服、肌肉內和靜脈內。事實上，產品EXCENEL無菌懸浮液(含有頭孢噻夫鹽酸鹽作為其活性成分)作為用于治療/預防豬細菌性呼吸疾病的即用型油懸浮液產品目前在美國銷售，并通過肌肉內注射給藥。這些肌肉內注射僅在食品生產動物的可食用組織施用，即動物的頸部(通常使用耳的基部作為界標，而不特定地使用耳作為注射部位)、后腿和側腹。
1984年8月7日的Labeeuw等的題目為“頭孢菌素衍生物，其制備方法和包含可用作抗生素的所述衍生物的藥物”的美國專利號4,464,367公開了頭孢菌素抗生素頭孢噻夫以及其堿金屬、堿土金屬和胺鹽。事實上，產品NAKCEL/EXCENEL無菌粉劑(含有頭孢噻夫鹽酸鹽作為其活性成分)目前也在全世界銷售以用于治療/預防牛和豬細菌性呼吸疾病。在經肌肉內注射至牛或豬中之前，必須用無菌水重新配制該產品。同樣這些注射也是在可食用組織中進行，包括動物的頸部、前腿或后腿以及側腹部。
現有技術已知使用耳標記作為用于鑒別和/或用于動物害蟲防治的標記。例如美國專利號4,506,630公開了一種與包含例如殺蟲劑或昆蟲拒斥劑的小瓶相連的耳標記。美國專利號4,631,231公開了用于與動物，尤其是牛中的外寄生蟲，例如蠅、螨或蜱對抗的包含合成除蟲菊酯的壓模，優選耳標記。美國專利號4,495,898公開了用于動物的由與動物，尤其是耳相連的鑒別標記組成的害蟲防治設備和殺蟲劑容器。
經食品和藥物管理局(FDA)-獸藥中心(CVM)的批準，作為不需要獸醫處方或監管的非處方產品，用于增加體重和飼料效率的一些固體激素植入物(即可植入的丸劑)被出售，如下面的IMPLUS-HHeifer植入物和IMPLUS-SSteer植入物(Ivy Labs)；SYNOVEXC牛植入物、SYNOVEXHHeifer植入物和SYNOVEXS Steer植入物(Syntex)；COMPUDOSE200Estradiol(Elanco)；RALGRO肉牛植入物和RALGRO飼養小羊植入物(Malinkrodt)；用于Feedlot Steers的REVALOR-S、用于Feedlot Heifers的FINAPLIX-H和用于Feedlot Steers的FINAPLIX-S(HoechstRoussel)。耳是用于施用批準的OTC植入物的常用部位。例如，法國專利號FR2239988公開了尤其在耳后使用的動物激素植入物。美國專利號3,428,729公開了控制釋放的藥物，如尤其是用于在動物中皮下耳植入物的激素。
日本專利號J59181208公開了外用的在粘性基部含有藥物的并被例如用于施用至外耳(即耳廓)的包含藥物的粘性制劑。被彎曲與耳廓兩側粘附的這些透皮裝置粘附于耳的薄角質層(即耳的表面)，其中該選擇部位最可能使粘附最大化并使動物對裝置的排斥最小化。
“USDA確定的微片植入部位”Feedstuffs，1996年9月30日，第6頁報道食品和藥品管理局已批準在食品動物中植入微片，批準了DstronFearing公司在家畜工業銷售其電子鑒定(EID)產品。在動物中確定的四個植入部位如下，其中所有部位為可食用組織(1)耳基部的盾狀軟骨的皮下；(2)足懸蹄上的皮下；(3)豬的眶下窩的皮下；和(4)馬的項韌帶中。
T.G.Watson，B.C.Hosking和F.G.Hooke，“doramectin抗新西蘭牛中的一些線蟲寄生蟲的實驗性感染的功效”新西蘭獸醫雜志，43卷，第2號，67-69頁(1995)研究了新的阿凡曼菌素doramectin抗在新西蘭對于牛的產生非常重要的三種線蟲寄生蟲的實驗性幼蟲和成蟲感染的功效。在耳后一次皮下注射(作為界標)，當與在未處理組中建立的感染比較時，doramectin抗寄生蟲非常有效。在M.McHard和D.W.T.Morgan，“用帕伐醌治療牛的立克次氏體感染”獸醫科學研究，39卷，1號，1-4頁(1985)，通過在右耳前面皮下注射(也是作為界標)用該寄生蟲感染牛。通過在頸部的右側經肌肉內注射帕伐醌處理特定組的牛，一些牛被臨床治愈了。
P.Houpert等“豬中肌間注射與肌內注射的比較”，獸醫研究，24卷，3號，278-285頁(1993)，確定了通過所謂的肌內技術給藥的藥物的準確定位(肌間和肌內)。總結出頸部注射(使用在耳基部正后方的界標與皮膚表面垂直)是豬中肌肉內注射的最適宜部位。F.B.Bilalov“施用了豬丹毒疫苗作為一次肌肉內沉積的或被組織浸潤的豬的血液學和免疫形態學研究”。農業動物的感染性疾病的診斷(蘇聯)132-135頁(1982)，以常規方式，在距耳10cm的頸部對十頭豬進行一次1ml豬丹毒桿菌的VR2(BP2)減毒菌株的肌肉內注射。I.Rumachik，I.Soloneko和P.E.Sakhonchik，“在豬身體各個部位的結核菌素試驗的功效”，Veterinarnaya Nauka-Proizvodstvu(蘇聯)，26卷，36-44頁(1988)，發現在豬的耳瓣皮膚中皮內注射少量體積(約0.1-0.5ml)的結核菌素抗原比注射至頸部或腰部區域產生更為可靠的結果。I.Genov，V.Tsutsumanski和K.H.Lalov，“在動物造白細胞組織增生診斷學中獲得和使用變應原的試驗”，Vet.Med.Nauki，17(2)卷，42-47頁(1980，Recd.1981)，發現最適宜于注射變應原的部位被證明為牛和羊的尾褶皺和靠近豬中線附近的耳的背部。變態反應可被用于快速獸群白血病的診斷。這是一種在豬耳基部經皮內注射使用少量體積(約0.1-0.5ml)抗原以使得能目測局部組織反應(類似于人的結核菌素試驗)的非治療性診斷試驗。P.D.McKercher和H.L.Bachrach“豬的口蹄疫疫苗”加拿大綜合醫學雜志40(1)卷，67-74頁(1976)，發現當使用噴射式注射槍向豬的耳(耳的背部經皮內和肌肉內)或頸部施用少量體積(0.1-0.5ml)預防疾病的疫苗時，提供抗這種疾病的顯著保護。在其它實驗中，通過皮下注射器向耳的背部皮下預防性地施用疫苗，并通過注射槍向耳的后側經皮下施用以檢測組織反應。后者為以少量體積施用的生物制劑(即疫苗)而非如本發明中的以相對大體積(1-15mL)施用的藥物制劑。Th.Alogninouwa等“伊維菌素和deltamethrin在豬疥瘡治療中的比較功效”，獸醫雜志(Reveude Medecine Veterinairl)，卷144，號7，599-605頁(1993)，討論了與豬的其它殺寄生蟲藥比較的伊維菌素的功效。通過在耳的基部而非耳中經皮下注射給藥伊維菌素。在該施用方法中，耳被用作界標，在耳基部正后面的豬頸部(即在其后面)的兩厘米內進行注射。當割下耳之后，注射部位保留在身體上。在本發明中，當在外耳的后側經皮下施用藥物時，隨著其在屠宰場割下時，注射部位保留在身上。
M.A.Koutchoukali等“通過皮內途徑在狗中的抗狂犬病的初次接種取決于注射部位的功效的比較耳或大腿”，獸醫雜志(Revue de MedecineVeterinarie)，136卷，7號，505-508頁(1985)；B.Toma等“在狗中的抗狂犬病的接種通過皮內或皮下途徑接種后一年的血清學反應的比較”，獸醫學文集(Recueil de Medecine Veterinaire)，159卷，7號，645-652頁(1983)；描述了與在后翼和后腿經皮下施用比較，通過在耳的內表面經皮內注射的對狗的狂犬病接種。這些參考文獻集中在與皮下給藥相比較的皮內施用，第二個重點集中在施用的部位。在效價的保持方面，疫苗在耳中的皮內給藥比其它施用方法更有效。
R.F.Borgman等“在兔中注射甾醇產生的耳損傷”，美國獸醫研究雜志，33卷，11號，2309-2315頁(1972)，研究了作為粥樣硬化模型的在兔中誘導的耳損傷。當膽固醇、膽固醇酯和類似化合物被經皮內注射至兔外耳(側翼)時產生損傷。
如上面參考文獻所證實的，業已知通過在頸部、側腹或身體的其它皮下部位經皮下(SC)注射殺菌的無菌懸浮液制劑(例如頭孢噻夫晶體游離酸無菌懸浮液)來治療細菌性疾病，如牛呼吸疾病(BRD)和豬呼吸性疾病(SRD)。業已知作為固體制劑植入物的耳部(即耳)的皮下給藥。抗生素植入物為已知的，但通常經肌肉內給藥于食品生產動物的可食用組織中，而非耳中。少量體積的疫苗已被成功地經皮內施用在狗和豬的耳中。而且還在豬中，少量體積的診斷變應原和疫苗已被經皮下施用于耳的背部和后側。
然而，在牛和豬耳的外耳的后側經皮下注射經耳施用抗生素是新的。更具體地說，在耳后經皮下注射經耳施用殺菌劑的無菌懸浮液是新的。當然，這些參考文獻均未公開耳作為施用藥物化合物，尤其是殺菌劑的優選途徑。沒有殺菌劑或更具體地說是可變劑量的殺菌劑被公開在耳中進行給藥。
而且，根據本發明在耳的給藥導致殺菌劑懸浮液的性質/效能方面的出乎意料的結果。如將在下面進一步描述的，觀察到相對于在頸部的皮下給藥，皮下經耳給予殺菌劑無菌懸浮液提供活性藥物的可比較的全身性濃度和稍快的吸收。
本發明特別提供一種在需要的動物中施用有效量的治療或預防細菌性感染的抗菌素的方法，它包括在動物耳的后部經皮下注射抗生素。
更具體地說，本發明提供其中抗生素選自普魯卡因青霉素、芐星青霉素、頭孢噻夫晶體游離酸、頭孢噻夫鹽酸鹽、氨芐青霉素三水合物、羥氨芐青霉素三水合物、土霉素、紅霉素、泰樂霉素、替米考星、氟苯尼考、恩氟沙星、達諾沙星(danofloxacin)、普瑞沙星(premafloxacin)、頭孢噻夫鈉和鹽酸林可霉素的方法。
其中動物選自牛、豬、綿羊和山羊的方法；其中抗生素為制劑形式的方法；其中制劑為無菌油懸浮液的方法；其中制劑的體積為約1-約15ml的方法；其中抗生素被注射在動物耳后部的三等分的中部一等分的方法；權利要求1的方法，其中在給藥之前，沿長軸將耳對折，使耳的上邊緣接觸下邊緣；其中抗生素從大約耳的基部至頂部的中間處并大約距耳的上邊緣1/2至1英寸處注射的方法；其中用一個注射器針頭注射抗生素的方法；更具體地說，本發明提供其中抗生素為如下所示的式I晶體頭孢噻夫游離酸的方法；其中頭孢噻夫晶體游離酸為無菌油懸浮液的方法；其中細菌性感染為牛呼吸疾病或豬呼吸疾病的方法；
其中頭孢噻夫晶體游離酸的量為約1.1-約8.8mg/kg體重的方法；和其中頭孢噻夫晶體游離酸的量為約4.4-約6.6mg/kg體重的方法。
在另一個方面，本發明提供在需要的動物中有效治療或預防細菌感染的抗生素在制備用于經皮下將抗生素注射至動物耳的后部的藥物中用途。
頭孢噻夫晶體游離酸(CCFA)具有下面式I的結構
它為通常已知為頭孢噻夫的化合物的晶體形式，它更恰當地被稱為7-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(呋喃-2-基羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸(還稱為7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-[(2-呋喃基羰基)硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-1-羧酸)。在被本文引作參考的1994年9月15日公開的國際公開號WO94/20505描述和制備了CCFA以及含有它的制劑(特別在第8-14頁)。
頭孢噻夫晶體游離酸無菌油懸浮液(CCFA-SS)(100mg/ml和200mg/ml)為持續釋放的頭孢噻夫制劑，它提供從注射部位的持續吸收，并因此提供對動物細菌性疾病的一次注射治療。CCFA-SS為用于在牛中治療與對頭孢噻夫敏感的微生物，如溶血性巴斯德氏菌、鼠敗血性巴斯德氏菌和豬嗜血菌相關的牛呼吸疾病的細菌性成分的處方產品。此外，CCFA-SS為用于在豬中治療與對頭孢噻夫敏感的微生物，如大葉性肺炎放線桿菌、豬鏈球菌和鏈球菌(S.parasuis)和鼠敗血性巴斯德氏菌相關的豬呼吸疾病的細菌性成分的處方產品。
其它抗菌劑可根據本發明的方法給藥。這些可注射的抗菌劑包括下面微水溶性的抗菌劑的可注射懸浮液，如普魯卡因青霉素、芐星青霉素、頭孢噻夫晶體游離酸(CCFA)、頭孢噻夫鹽酸鹽、氨芐青霉素三水合物、羥氨芐青霉素三水合物；微水溶性的抗菌劑的持續釋放的非水溶液，如土霉素、紅霉素、泰樂霉素、替米考星、氟苯尼考；和兩性離子抗菌劑的可注射溶液，如恩氟沙星、達諾沙星(danofloxacin)、普瑞沙星(premafloxacin)、頭孢噻夫鈉和鹽酸林可霉素。有效治療細菌性感染的這些抗生素的量對于本領域普通技術人員來講是顯然易見的。被本文引作參考的這些抗生素的批準的劑型、使用和劑量發表在“獸醫藥物和生物制品”(Veterinary Pharmaceuticals and Biologicals)，第10版(1997)獸藥出版公司(Veterinary Medicine Publishing Group)，Lenexa，Kansas，(頁碼表示在括弧中)普魯卡因青霉素(422，492和674-75頁)、芐星青霉素(422，492和675頁)、頭孢噻夫鹽酸鹽(550-51頁)、氨芐青霉素三水合物(684頁)、羥氨芐青霉素三水合物(427-28頁)、土霉素(617-18和622頁)、紅霉素(547-48頁)、泰樂霉素(773頁)、替米考星(630頁)、氟苯尼考(652頁)、恩氟沙星(448-49頁)、頭孢噻夫鈉(637頁)和鹽酸林可霉素(可注射)(616頁)。被本文引作參考的美國專利號5,563,155(1996年10月8日)公開了喹諾酮類型的抗菌劑，包括普瑞沙星(premafloxacin)。當在耳后一次注射皮下給藥時，CCFA的有效劑量范圍為1.1-8.8mg CE(頭孢噻夫當量)/kg BW(體重)。更優選，劑量范圍為4.4-6.6mg/kg每天。本發明還可被用來送遞大量或大體積的這些抗生素制劑，如1-15ml。
耳的“后”部(還可被稱為背部)為耳的凸狀彎曲的背部。目前，根據USDA法規，美國政府認為牛耳不可食用。
“藥物可接受的載體或賦形劑”指任何在藥物組合物中常用的并為本領域普通技術人員熟知和容易制備的載體或賦形劑。這些載體或賦形劑可為固體或液體，包含一種或多種懸浮劑、分散劑、穩定劑、乳化劑、緩沖劑、增稠劑、增甜劑、調味劑、著色劑或防腐劑。
本文所采用的動物包括牛、豬、綿羊和山羊。
根據本發明，抗生素(如CCFA-SS)的所有注射液被經皮下給藥(SC)至耳后。動物在相同的耳上不同時接受耳標記和抗生素。在給藥之前，可在使用斜槽上的頦托/頭穩定裝置或籠頭將動物的頭固定。
根據本發明的施用抗生素的方法描述如下使用16號1/2英寸(1.25cm)無菌針頭或16G1英寸(2.5cm)無菌針頭來給予各種動物注射液。如下圖所示，針頭的斜面背離耳后的皮膚，在耳的中部大約耳的三等分中的中部一等分處將針頭經皮下(SC)插入
在針頭完全插入耳中之后，在針頭柄的基部用大拇指按住針頭，朝左和右將注射器橫向移動約1-2cm。接著注入注射器的全部內容物，并緩慢抽出針頭。在放開耳之前，需以直接壓力加至注射孔處以阻止注射物的任何回流。使用后，將針頭放置在安全和適當處理的適宜容器中。
根據本發明的優選的給予抗生素的方法描述如下與偏心注射器相連的16號3/4英寸(1.25cm)無菌針頭或16G1英寸(2.5cm)無菌針頭被用來給予每種動物注射液。用不拿注射器的手抓住耳朵，并沿長軸(即近端到遠端；象taco殼)在大約一半處折疊，這樣耳的上(尾)邊緣幾乎接觸下(喙)邊緣。針頭插入的點約在從耳的基部至耳的頂部的中間，大約距耳的上邊緣1/2-1英寸。將注射器的柄靠著耳的皮膚放置，以使針頭的斜面朝上(在插入針頭之前背向皮膚)針頭指向耳基部。一旦針頭完全插入，給藥者回抽注射器插桿以確保針頭不在血管中且沒有穿透皮膚。如果在插入時針頭穿過皮膚出來，抽回針頭并在靠近它穿過皮膚出來處重新插入。這將減少經另外的孔的回流。一旦給藥者確保針頭放置是適宜的，則將注射器的全部內容物注入。當注射器內容物被注入時，握著耳的手的大拇指在針頭插入孔處橫跨針頭放置，壓力將對抗食指施加在耳上。這將有利于促使注射物流向耳的基部并遠離針頭插入孔。在完成注射后，移出針頭，大拇指仍壓在針頭插入孔上。大拇指對抗食指將壓力施加在耳上。使用另一只手將注射物輕輕推向耳的基部(遠離針頭插入孔)。用大拇指將壓力施加至針頭插入孔以使注射物的回流最少。使用后，將針頭放置在安全和適當處理的適宜容器中。下圖提供所用方法的直觀圖
針頭注射為優選的送遞方法，雖然還可按類似方法使用本領域普通技術人員熟知的注射器、自動注射器、重復劑量注射器和注射槍。
在牛耳經皮下注射CCFA提供從不可食用組織的注射部位的藥物持續釋放，從而與任何人類食品安全無關。因此，使用從毒物學研究和食物消費因素考慮被認為安全的那些組織中的濃度，其它組織可被用來作為靶組織。使用這種方法，CCFA的確可能具有零天屠宰場回收期，因為所有可食用組織中的殘余物在最早可能的屠宰期在由FDA/CVM確定的各組織的安全濃度之下。從消費者的角度這是一個很大的優點，因為不必等待長時間來屠宰動物。而且，由于來自持續釋放的可注射產品的大部分藥物殘余物的位置(即注射部位)在不被人食用的組織中，因此它提供明顯的消費者安全特性。
當使用耳作為注射部位對牛給予頭孢噻夫晶體游離酸時，在5.5mg/kg劑量下血漿濃度為治療性的，并維持高于導致牛呼吸疾病的細菌的最小抑制濃度(MIC)長達120小時(5天)。在耳進行注射之后，濃度保持高于MIC的時間與在頸部CCFA經皮下給藥后獲得的類似。
此外，在耳進行注射后的峰血漿濃度比在頸部皮下注射之后的峰濃度更高并且更快達到。這是出乎意料的，因為與頸部的皮下注射相比，流向耳以及從耳流出的有限的血流被期望延長從該部位的吸收，并且可能將相對生物利用率限制為皮下生物利用率的一小部分。
與頸部皮下注射后的CCFA的全身性利用率比較，對來自耳的CCFA的相對生物利用率的評價為約65-75％。這種高的相對生物利用率和迅速的峰濃度是出乎意料的，因為目前對牛耳給藥的激素被設計為在數月中極其持續延長的釋放，而不獲得可分辨的“峰”濃度(而是獲得“穩定狀態”的濃度)。
還發現在耳后部的CCFA皮下給藥(SC)提供類似的血漿分布，但不生物等同于(如本領域普通技術人員傳統地定義)在頸部給藥的CCFA。在耳后的CCFA皮下給藥導致比當在頸部皮下給予CCFA時，達到可檢測的頭孢噻夫和代謝物的血漿濃度時間稍短且峰濃度稍高。而且，如通過在血漿濃度與時間曲線下的面積所定義的，它提供與在頸部皮下給藥相同劑量的CCFA沒有什么不同的全身性的暴露。此外，來自耳后的吸收被以類似方式延長，但比頸部皮下注射稍微更加迅速。使用100mg頭孢噻夫等同物/ml濃度的制劑或200mg頭孢噻夫等同物/ml濃度的制劑在耳后給予CCFA無菌懸浮液，在給藥后的時間中產生類似的血漿濃度。而且，在頸部皮下給藥以及凸形耳后皮下給藥后，類似劑量的CCFA無菌懸浮液能有效治療牛呼吸疾病。
在牛的耳后部給藥CCFA的殘余物研究表明一旦耳從身體上摘下并作為不可食用的修整下來的東西棄去時，給藥后12小時，剩余驅體在靠近注射部位(即耳的基部)不含有消費動物可食用組織時對人類健康具有危害的藥物殘余物的位點。
還可在到達加工處時或為了治療BRD(通常早在飼養期)，在大約相同的部位與促進生長的類固醇植入物結合給藥在耳后皮下給予CCFA。研究表明與未處理的對照以及僅用激素植入物處理的牛比較，如處理牛的生長速度和飼料效率所示，在牛的同一個耳上同時給予CCFA無菌懸浮液和促進生長的激素植入物未對激素植入物的功效產生不利影響。
如上面全面描述的，使用本發明的方法對需要的動物給予CCFA和其它抗生素可預測類似的優點和結果。
實施例1頭孢噻夫晶體游離酸無菌懸浮液(100或50ml小瓶，100或200mg/ml)每ml制劑頭孢噻夫游離酸，微粉化，100或200mg/ml磷脂90-H，0.50mg/ml脫水山梨糖醇一油酸酯NF，1.50mg/ml棉籽油NF，足量在被本文引作參考的國際公開號WO94/20505(公開在1994年9月15日)中可找到制備頭孢噻夫游離酸的方法。其它起始物可商業購得。上面的制劑通過制劑領域普通技術人員熟知的方法制備，并通過如結束時γ照射的標準方法滅菌。
權利要求
1.一種在需要的動物中給予治療或預防細菌性感染的有效量的抗生素的方法，它包括在動物耳的后部經皮下注射抗生素。
2.權利要求1的方法，其中抗生素選自普魯卡因青霉素、芐星青霉素、頭孢噻夫結晶游離酸、頭孢噻夫鹽酸鹽、氨芐青霉素三水合物、羥氨芐青霉素三水合物、土霉素、紅霉素、泰樂霉素、替米考星、氟苯尼考、恩氟沙星、達諾沙星、普瑞沙星、頭孢噻夫鈉和鹽酸林可霉素。
3.權利要求1的方法，其中動物選自牛、豬、綿羊和山羊。
4.權利要求1的方法，其中抗生素為制劑形式。
5.權利要求4的方法，其中制劑為無菌油懸浮液。
6.權利要求5的方法，其中制劑的體積為約1-約15ml。
7.權利要求1的方法，其中抗生素被注射在動物耳的后部的三等分的中部一等分處。
8.權利要求1的方法，其中在給藥之前，沿長軸將耳對折，使耳的上邊緣接觸下邊緣。
9.權利要求1或8的方法，其中抗生素從耳的基部至頂部的大約中間處并大約距耳的上邊緣1/2至1英寸處注射。
10.權利要求1的方法，其中使用一個注射器針頭注射抗生素。
11.權利要求2的方法，其中抗生素為式I晶體頭孢噻夫游離酸
它是7-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-[(呋喃-2-基羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸。
12.權利要求11的方法，其中頭孢噻夫晶體游離酸為無菌油懸浮液。
13.權利要求12的方法，其中細菌性感染為牛呼吸疾病或豬呼吸疾病。
14.權利要求13的方法，其中頭孢噻夫晶體游離酸的量為約1.1-約8.8mg/kg體重。
15.權利要求14的方法，其中頭孢噻夫晶體游離酸的量為約4.4-約6.6mg/kg體重。
16.在動物中有效治療或預防細菌感染的抗生素在制備用于經皮下將抗生素注射至動物耳的后部的藥物中用途。
17.權利要求16的用途，其中抗生素選自普魯卡因青霉素、芐星青霉素、頭孢噻夫結晶游離酸、頭孢噻夫鹽酸鹽、氨芐青霉素三水合物、羥氨芐青霉素三水合物、土霉素、紅霉素、泰樂霉素、替米考星、氟苯尼考、恩氟沙星、達諾沙星、普瑞沙星、頭孢噻夫鈉和鹽酸林可霉素。
18.權利要求16的用途，其中動物選自牛、豬、綿羊和山羊。
19.權利要求16的用途，其中抗生素為制劑形式。
20.權利要求19的用途，其中制劑為無菌油狀懸浮液。
21.權利要求20的用途，其中制劑的體積為約1-約15ml。
22.權利要求16的用途，其中抗生素被注射在動物耳的后部的三等分的中部一等分處。
23.權利要求16的用途，其中在給藥之前，沿長軸將耳對折，使耳的上接觸下邊緣。
24.權利要求16或23的用途，其中抗生素從耳的基部至頂部的大約中間處并大約距耳的上邊緣1/2至1英寸處注射。
25.權利要求16的用途，其中使用一個注射器針頭注射抗生素。
26.權利要求17的用途，其中抗生素為式I晶體頭孢噻夫游離酸
它是7-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-[(呋喃-2-基羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸。
27.權利要求26的用途，其中頭孢噻夫晶體游離酸為無菌油懸浮液。
28.權利要求27的用途，其中細菌性感染為牛呼吸疾病或豬呼吸疾病。
29.權利要求29的用途，其中頭孢噻夫晶體游離酸的量為約1.1-約8.8mg/kg體重。
30.權利要求29的用途，其中頭孢噻夫晶體游離酸的量為約4.4-約6.6mg/kg體重。
全文摘要
本發明提供一種將抗生素注射至動物,如牛、豬、綿羊和山羊耳中的方法。這些可注射的抗生素包括下列:微水溶性的抗菌劑的可注射的懸浮液,如普魯卡因青霉素、芐星青霉素、式(Ⅰ)頭孢噻夫晶體游離酸、頭孢噻夫鹽酸鹽、氨芐青霉素三水合物和羥氨芐青霉素三水合物;微水溶性的抗菌劑的持續釋放的非水溶液,如土霉素、紅霉素、泰洛星、替米考星和氟苯尼考;和兩性離子抗菌劑的可注射溶液,如恩氟沙星、達諾沙星、普瑞沙星、頭孢噻夫鈉和林可霉素鹽酸鹽。具體地說,本發明提供一種將相對大體積(1－15ml)抗生素,如頭孢噻夫晶體游離酸的無菌油懸浮液注射至牛和豬耳的后部的方法。式Ⅰ化合物還被稱為7－[2－(2－氨基－1,3－噻唑－4－基)－2－甲氧基亞氨基乙酰氨基]－3－[(呋喃－2－基羰基)硫甲基]－3－頭孢烯－4－羧酸。
文檔編號A61K31/545GK1248167SQ98802738
公開日2000年3月22日 申請日期1998年3月16日 優先權日1997年3月20日
發明者S·A·布朗 申請人:法瑪西雅厄普約翰美國公司