專利名稱：心臟瓣膜假體的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫學移植物，尤其涉及心臟和血管的移植物和假體。
在哺乳動物中，心臟是重要的器官，它負責使身體的各個部分維持足夠的血液流動(從而提供足夠的氧和營養)。瓣膜可防止血液通過心臟回流。
一個或多個的心臟瓣膜發生機能障礙具有嚴重的醫學后果。心臟瓣膜發生機能障礙可能是先天缺陷或疾病導致的損害或退化的結果。發生機能障礙是由瓣膜的狹窄或逆流(或兩者的結合)而引起的，從而導致瓣膜上游的高壓力。
至今，處理一些心臟瓣膜機能障礙的唯一方法是更換不正常的瓣膜。這種瓣膜更換手術的費用昂貴并且需要特殊的便利條件來進行打開心臟的外科手術。更換損壞的人造瓣膜帶有更多的危險，并有進行重復手術次數的實踐限制。這就使得對任何一個更換瓣膜的設計及使用壽命顯得非常重要。
豬的主動脈瓣膜在病人身上可以使用許多年，并且已經提出把豬的肺瓣膜用在病人身上(如參看Pro Medica國際有限公司的專利申請EP-A-0,402,036)；但是，由生物材料制成的瓣膜壽命短，并且一般在較年輕的病人身人植入10年之內必須進行更換。
在第三世界的國家里，風濕熱仍然流行，因此對年輕病人進行更換瓣膜的問題是相當多的。抗凝血劑(為機械膜所需的)常常是不可行的；加速鈣化(年輕人中的生物瓣膜的問題)排除了生物代替品的使用。
在西方世界，人類壽命增長的趨勢導致需要心臟瓣膜更換的病人相應地增加。因此增加了對既具有延長的使用壽命又具有在接受者內較低的血栓危險的心臟瓣膜假體的需求。
包括一個平行于血液流動方向布置的環形構架的傳統彈性小葉心臟瓣膜是公知的。該環形構架一般具有三個支柱，這三個支柱沿下游方向延伸從而在支柱之間限制出三個大體是U形的開口或扇形凹口。小葉一般沿著扇形凹口的邊緣方向而連接到支柱之間的構架上，但是在鄰近支柱的下游端的小葉自由邊緣處沒有連接起來。
根據本發明提供一種心臟瓣膜假體，該瓣膜假體包括構架和連接到構架上的兩個或多個小葉，其中，至少一個小葉包括一個大體具有一球形表面的第一部分，和/或一個大體具有一錐形表面的第二部分。
各個表面最好局部是錐形或球形。
該假體可以是人造瓣膜，并可以在心臟(或其它血管組織)中沿特定方向定向，從而使得血液在通過組織的方向上流動且可防止回流。該構架最好具有大體的圓形橫截面，并帶有兩個或多個從基體開始沿相同方向延伸的支柱(該支柱的數量與小葉的數量相同)。該假體最好隨著沿下游方向延伸的構架的支柱來定向，以便由基體形成的瓣膜開口保持敞開。小葉安裝到支柱之間的構架上，并且每個小葉具有一個鄰近支柱端部的自由邊緣，它們可以密封在一起以關閉支柱端部的瓣膜。
錐形部分最好位于鄰近假體的基體，而球形部分最好位于鄰近自由邊緣。這是有利的，因為小葉邊緣處的球形表面比平面或錐形表面更有效地密封，而一旦鄰近血液壓力增加時，瓣膜基體處的錐形部分比等效的球形部分更容易打開。
由于錐形部分首先對瓣膜上游側的壓力增加起反應，因此體現本發明的瓣膜具有較小的打開阻力。在關閉時，瓣膜下游側的增大壓力促使小葉的自由邊緣一起大體平行地布置，因此提高了小葉之間的密封并減少了通過瓣膜的血液回流。
在瓣膜關閉并且下游壓力比上游壓力大時，鄰近小葉基體的球形部分也有利于應力分布。
小葉可以(但不必)是相同的。
小葉最好總共有三個，且構架包括三個支柱。
小葉最好是彈性的。
小葉在第一(球形)部分和第二(錐形)部分之間有一個限定邊緣，或者換句話說，這兩個部分之間的邊緣例如可通過采用與錐形部分配合的、半徑逐步增大的球體來逐漸形成。只要小葉的自由邊緣(或它的一部分)具有大體的球形表面就是可接受的。
在一個實施例中，小葉延伸超出了構架支柱的頂部。
小葉可包括任何生物穩定的、生物適應的熱塑彈性體，該彈性體包括但不限于任何聚氨酯或硅酮的彈性體或者任何以這些成分為基礎的共聚物或混合物。
制作方法可以是任何一種合適的方法，它不僅包括浸漬模塑法，而且還包括注模法、傳遞模塑法和類似方法。
小葉最好包括生物穩定聚氨酯，如ELASTEON-CSIRO、CHRONOFLEX或TECOTHANE，并進行浸漬模塑，從而使小葉與支撐構架和支柱成一整體。
小葉大約100-200μm，但是厚度可以隨著所使用材料的不同而改變。由于小葉自身的厚度可以變化，因此包括厚壁區和鄰近的薄壁區。可以設計從厚壁區到薄壁區的隆起部和/或平滑擴大部。
小葉表面最好軸線對稱，而對稱軸線垂直于瓣膜構架的軸線和血液流動的預定方向。在構架直徑為距離D(mm)處，球體半徑最好位于D/2(mm)和(D/2)-2(mm)之間。
錐形部分大體是截頭的并具有一個30°到45°范圍內(最好是37.5°)的半角。
構架在內側和外側是平行的或稍稍漸縮，因此允許少量分支流動。
打開瓣膜所需的壓力由公式Et3/R來定義，這里的E是彈性模量、t是小葉的厚度、R是彎曲部分的半徑。
小葉中心的彎曲部分的反向也有利于瓣膜打開。
假體具有結合成一體的供收集氣體用的逸出通道，例如構架和/或一個或多個小葉上的血孔，該通道可選擇地靠近每個小葉的基體處，并通過構架通向流入面，用于排出子小葉(sub-leaflet)空間的氣體。
帶有植入縫線并保護瓣膜免受支柱損害的裝置是有用的。這可采取與支柱的尖端連接的簡單可抽出的縫線或更復雜的傘形彈性聚氨酯保護裝置(未示出)的形式，該保護裝置可以塌縮并通過二尖瓣假體取出。
可使用金屬構架，并且構架可浸涂有聚合物和有利于提高金屬—聚合物的粘附性的物質。雖然任何可植入的金屬材料如不銹鋼或鈷鉻合金是適合的，但該金屬也可以是鈦或鈦合金。
另外，聚合物材料可用于構架。兩個優選方案是采用剛性聚氨酯和PEEK、聚醚醚酮。另外的聚合物是Relrin(聚醛樹脂)、聚乙烯和聚砜。可使用任何剛性或半剛性的熱塑性聚合物如聚氨酯、聚醚醚酮、聚醛樹脂、聚乙烯、聚砜、聚丙烯或類似材料。
用來提高生物適應性的表面改進大體上可以包括與醫療器械技術有關的這些有用改進中的任何一個。
表面改進可以控制瓣膜材料和血液之間的相互作用，因此防止了蛋白質的吸附作用、血小板的粘附作用和活性化、血凝固級聯的活性化和鈣化作用。最好對瓣膜的任何表面進行噴涂，主要包括但不局限于小葉材料。
最有可能引起蛋白質吸附作用減少的表面改進是把磷酯附著到聚合物上，其原理是磷酯如磷酸膽堿附著到聚合物的表面上，這個薄層模擬細胞表面并防止血漿蛋白質的吸附作用。由于這種吸附作用是血液—聚合物相互作用的第一種情況，這種相互作用引起與凝固級聯和血小板的所有反應，因此抑制該過程可延遲或防止其它效果。應用公知的技術來噴涂任何形式的人造心瓣膜。為了把吸附到它表面上的血漿蛋白質減少到最小，用于瓣膜結構上的聚合物可涂有任何生物(biomimetic)物質如蛋白質、糖蛋白或磷酯類似物。
另一種可能性包括把抗體吸附到表面上，以控制被吸收的蛋白質的特性。例如，人們知道蓋有一層清蛋白的表面比蓋有纖維蛋白原的表面形成的血栓少得多。已嘗試用這些蛋白質噴涂聚合物，但是產生了許多與使用蛋白質有關的免疫問題，而這些蛋白質有多種來源而不是來自宿主。較好的方法是采用抗清蛋白的抗體，抗清蛋白的抗體附著到該表面上，以致當材料與病人的血液產生接觸時，它們自己的清蛋白牢牢地附著在接合的抗體上。
血小板傾向于與所有的外表面相互作用，但是可通過對表面組成和性能的控制來使這個過程減少到最小。防止血小板附著到表面上并且防止任何附著的血小板在這個表面上或附近被活化是重要的。有利的表面改進過程包括把親水分子附著到聚合物表面上。聚乙二醇或其它類似物質可以共價地附著到諸如聚氨酯的聚合物上，而所產生的親水性將減少細胞附著的傾向性。
也可通過采用附著到表面上的藥理學的激活劑來抵抗血小板的附著性。為此把藥品如前列腺素、肝素、水蛭素、t-纖維蛋白溶酶原激活劑和尿激酶附著到機能化的聚合物表面上或包含成作為聚合物的浸瀝或擴散成分。已經知道這些分子在它們作用在血小板膜上和/或它們作用在與這些膜相互作用的凝固級聯中的組分上的過程中具有抗血小板活性，因此可減少血小板的附著和激活。
假體的一個或多個部分可以是透明的。在制造本發明假體瓣膜中使用的特別優選材料是以第5,393,858和5,403,912號美國專利、第PCT/AU97/00619號國際專利申請和第P07002、P07616和P07878號澳大利亞臨時專利申請公開的材料為基礎。
參照附圖以示例的方式來描述本發明的一個實施例，其中
圖1a和1b以透視圖的方式表示一個瓣膜；圖2是圖1中的瓣膜的透視圖，示出了球形部分和錐形部分；圖3是穿過圖1和圖2中的瓣膜小葉的剖視圖；圖4是圖1瓣膜的側剖視圖；圖5是瓣膜打開時的透視圖；圖6是構架的平面和透視圖；圖7是第二種瓣膜的透視圖；圖8是圖7中的瓣膜構架的透視圖；圖9以透視圖的方式表示了圖7中的瓣膜的套；圖10是圖7瓣膜的縫合環的透視圖；圖11是圖8中的構架的局部剖開的透視圖；圖12是圖7中的瓣膜的小葉的側剖視圖；圖13是小葉的平面圖(a、b、c和d)和表示可能有的肋結構的橫截面圖(e)；以及圖14是圖7中瓣膜的整體模制的小葉的透視圖。
現在參照附圖，本發明的假體具有大體為環形的構架1，該構架1具有3個支柱1P和3個扇形凹口1S。瓣膜構架1最好由剛性聚合物如聚醚醚酮或高模量聚氨酯來形成，并且與對稱軸線三重對稱，該對稱軸線由血液流過該瓣膜的軸線限定。構架1的外表面大體是直徑為D的圓柱形，并分叉至支柱P的尖端。對于給定直徑D而言，瓣膜構架1的厚度一般為0.05D。
3個扇形凹口1S和3個支柱1P環繞著該構架成120°間隔均勻地隔開。小葉10沿著每個扇形凹口1S的自由邊緣安裝，并由鄰近的支柱1P來支撐。因此3個小葉10也環繞著構架1成120°間隔均勻地隔開。
每個小葉10是相同的，并具有鄰近它的自由邊緣的截頭球形表面10S。球形表面10S相切地連接到截錐表面10C上。截錐半角是37.5°，但是也可以是如圖3所示的30°到40°范圍內的任何一個角度。球體的半徑接近D/2-0.5mm，但是也可以是處于D/2到D/2-2(mm)范圍內。小葉表面與對稱軸線成軸對稱，而對稱軸線垂直于瓣膜構架和血液流動的軸線。
每個小葉的自由邊緣位于垂直于預定血液流過瓣膜的軸線(Z)的平面XY。圖3b表示位于XY平面上的小葉幾何形狀，及圖4表示位于XZ平面上的小葉幾何形狀。
瓣膜被放置在諸如血管組織中，支柱31和小葉的自由邊緣指向下游。小葉的幾何形狀設計成促使瓣膜小葉從瓣膜的基體打開。瓣膜上游的壓力增加引起小葉基體處的錐形部分10C首先分叉。錐形表面以最小阻力非常容易地彎至打開位置，因此可在非常小的上游壓力作用下打開瓣膜。錐形部分10C的分叉促使球形部分10S分叉。
在錐形部分10C的上游壓力作用下，小葉10的球形部分10S容易跟著分叉打開，并且在增加的下游壓力作用下，相互之間的密封比錐形面或平面的密封更加有效。
小葉的密封和瓣膜的能力可以通過下面方式來得到進一步的提高把小葉延伸到超出瓣膜支柱頂部1-2mm，稍微地改變支柱上方的小葉幾何形狀使小葉直接相對。
圖7-13表示本發明瓣膜的第二實施例。第二瓣膜20具有由彈性聚氨酯制成的并位于支撐構架21上的三個小葉30、小葉30的保護裝置24和外科手術插入用的縫合環25。
構架21具有3個支柱21P，每個支柱21P從基體21B處逐漸變細直到成為一個尖端。該支柱和基體限定3個扇形凹口21S。基體21B的下(上游)邊緣弄成扇形以大體上與安放小葉30的扇形凹口21S一致。
金屬構架21是優選的，并能提供最大強度和最小構架厚度；構架21可以浸涂有聚合物。小孔、柵格和網格表面可以提高金屬/聚合物的粘性。
構架21的主要功能是支撐小葉30的基體，使小葉30的基體具有一個穩定和可預知的幾何形狀。構架上的小葉的起始位置應處于最佳角度，從而在小葉運動時使彎曲應力最小，并盡可能大地把轉換區域從完全彈性伸展到完全剛性。把小葉30無縫地安裝到構架21是必要的，以使小葉30從構架21分開的可能性減少到最小。
構架21的柔性度是必要的，以減少小葉上的應力，但是防止蠕變也是重要的。
外套24布置成環繞柱子和構架，并給小葉30提供保護以防與鄰近的組織、尤其是在二尖瓣瓣膜情況下的心室的心肌和主動脈瓣膜情況下的主動脈壁相接觸。該外套延伸到支柱邊緣以外。
構架21還為縫合環25提供一個安全的固定支座以便外科手術插入。另外，在瓣膜的植入過程中構架為安裝系統提供一個暫時支撐以便進行外科手術操作。
理想地，構架21應該以這種方式連接到縫合環25上外科醫生可以旋轉植入的瓣膜20從而選擇構架支柱的最佳位置。
理想地，為了在外科植入過程中使損傷小葉的危險減少到最小，以及為了有利于準確而又安全地放置縫合環25，構架21應與縫合環25是可分開的并在完成縫合環25插入之后進行外科手術時容易而又安全地連接起來。
瓣膜的總高度應該與這樣的高度一樣低，即該高度與較好的小葉穩定性和適當的應力相適應。小葉30的基體應位于盡可能地靠近瓣膜的流入面，且縫合環25應距離流入面一個距離安裝以便盡可能地減少支柱伸出。
小葉30的幾何形狀最好是優化成在打開和關閉的過程中能使應力均勻擴散，并具有較大的小葉30的接合區。小葉30最好在低橫向瓣膜(transvalvar)壓力水平打開，從而在二尖瓣位置以小尺寸來滿意地使用，以及獲得最佳的血循環動力功能。在壓差方面，流體動力性能比得上雙小葉機械瓣膜而不是生物假體瓣膜的性能，而在回流方面比得上生物假體瓣膜的性能。
彈性三小葉瓣膜實際上具有兩個小葉的穩定位置，即打開和關閉這兩個位置。打開位置和關閉位置之間的轉換涉及一個快速彎曲的過程，該過程使小葉承受形狀的快速變化，該小葉伴隨有小葉材料的突變角度和高應力聚中區。通過仔細地設計小葉的幾何形狀可以使瞬時的、反復性的高應力源減小到最少。
小葉30可以形成帶有對優化的中間彎曲位置的“記錄”，該優化中間彎曲位置使得它的運動循環的最易損壞部分的內部應力最小。小葉30可以浸漬模塑在“中間彎曲”位置中。這就提供了一個解決在整個構架21內浸漬模塑三個小葉30的問題的方法。而且，它還有助于確保彎曲過程是可預測的和可控制的，同時在彎曲時使應力最小和分散。為了確保瓣膜在卸荷時處于關閉位置，因此在瓣膜處于關閉位置時可采用第二次浸漬模塑。在關閉位置上通過熱處理可以得到同樣的效果。無論采用哪種方法，在小葉上只有足夠的記錄被導入以使其關閉，但是還沒有到打開橫向瓣膜(transvalve)壓力梯度水平所需的那么多，而該梯度是小葉在關閉位置時模制所具有的。它也有助于在打開位置上進行第三次浸漬模塑(或者進一步進行熱處理)從而使開口瓣膜具有均勻的、無皺折的幾何形狀。通過調整浸漬溶液的濃度來控制附加浸漬鍍層厚度。
通過在聚氨酯的小葉30內設置加強肋26來提供加強小葉30和控制彎曲這兩者的另一個選擇。這具有使小葉30在一個方向(肋26的方向)比垂直方向更堅硬。先天的主動脈瓣膜(和豬的生物假體瓣膜)的各向異性性能可通過聚氨酯小葉上的環形肋來模擬。這個方法可以推廣到采用柵條形肋26或均勻同心布置的環形或橢圓形肋26，肋26以可預測的形式影響小葉彎曲。這種肋26可以形成在浸漬模塑瓣膜中，如通過仔細地蝕刻小葉30的浸漬模型來形成。為了防止潛在的紊流，需要在小葉的流出表面而不是在流入表面上形成肋26。
小葉30可以是分開模塑而成，以便于使小葉30有足夠表面積和作為小葉30的固有部分的聚氨酯肋結構(從小葉的流出面伸出)，并用定位銷和定位孔把小葉30裝配到構架21上。另外，作為一個完整單元來浸漬模塑所有的三個小葉是可能的，而這個完整單元可借助于定位銷和構架上的相應孔而連接或固定到構架上。套24可以包括一個壓緊裝置并延伸到支柱以外從而有助于保護小葉不受心肌壁或主動脈壁的沖撞。
示例1一個瓣膜的制造如圖2所示。基體具有大約23.8mm的外徑，而其內徑為22.4mm。
支柱從構架的基體延伸大約17mm，在這個實施例中的每個支柱的頂部寬度是1.4mm，而厚度為0.7mm。
瓣膜構架由聚醚醚酮制成并涂有0.2mm厚的ELASTEON CSIRO。
為了制造這個涂層瓣膜，把構架放置在一固體墩上方，而小葉通過浸漬模塑來形成，從而把它們結合到構架上。小葉的材料是ELASTEON CSIRO聚氨酯，其厚度在100-200μm之間。
本發明的假體瓣膜的另一示例包括采用高模量聚氨酯構架(E＞500MPa)或者采用彈性模量在5-15MPa范圍內的CHRONOFLEX或者TECOTHANE聚氨酯。
在沒有脫離本發明范圍內可對本發明進行各種變形和改進。例如，構架可由生物適應聚合物、金屬或者復合物形成。構架可涂有聚氨酯從而使得與小葉成一體，構架可以是彈性的，以使在壓力作用下使得支柱在瓣膜關閉時傾斜(如接近0.05D)。
權利要求
1.一種心臟瓣膜假體，它包括一個構架和連接到該構架上的兩個或多個小葉，其中，至少有一個小葉包括一個具有一球形表面的第一部分和一個具有一錐形表面的第二部分。
2.如權利要求1所述的假體，其特征在于，第一和第二部分的表面分別部分地是球形或錐形。
3.如權利要求1或2所述的假體，其特征在于，構架具有大體為圓形的橫截面并帶有在數目上與小葉的數目相同的兩個或多個支柱，這些支柱從基體上沿相同方向延伸，以使由基體形成的瓣膜開口是敞開的。
4.如上述任一權利要求所述的假體，其特征在于，小葉安裝到支柱之間的構架上，并且每一小葉具有鄰近支柱端部的自由邊緣，這些自由邊緣可在支柱端部密封在一起。
5.如上述任一權利要求所述的假體，其特征在于，錐形部分位于鄰近假體的基體，球形部分位于鄰近自由邊緣。
6.如上述任一權利要求所述的假體，其特征在于，小葉是相同的。
7.如上述任一權利要求所述的假體，其特征在于，假體包括3個小葉和3個支柱。
8.如上述任一權利要求所述的假體，其特征在于，小葉是彈性的。
9.如上述任一權利要求所述的假體，其特征在于，小葉具有一個在第一部分和第二部分之間的限定邊緣。
10.如權利要求1至8的任一權利要求所述的假體，其特征在于，通過采用一個與錐形部分配合的、半徑逐步增大的球體來逐漸形成第一部分和第二部分之間的邊緣，小葉的自由邊緣或它的一部分具有大體為球形的表面。
11.如上述任一權利要求所述的假體，其特征在于，小葉包括諸如生物穩定聚氨酯CSIRO的生物穩定材料，并且是浸漬模塑而成，從而使小葉與支撐構架和支柱結合。
12.如上述任一權利要求所述的假體，其特征在于，小葉大約為100-200μm。
13.如上述任一權利要求所述的假體，其特征在于，小葉可以改變厚度，以便包括厚壁區域和鄰近的薄壁區域。
14.如上述任一權利要求所述的假體，其特征在于，小葉表面是軸對稱的，而該對稱軸線垂直于瓣膜構架的軸線和血液流動的預定方向。
15.如上述任一權利要求所述的假體，其特征在于，構架的直徑為距離D，球體的半徑是在D/2和D/2-2(mm)之間。
16.如上述任一權利要求所述的假體，其特征在于，錐形部分是截頭的，并具有一個30°到45°范圍內的半角。
17.如上述任一權利要求所述的假體，其特征在于，打開瓣膜所需要的壓力由公式Et3/R來確定，這里的E是彈性模量、t是小葉的厚度、R是彎曲部分的半徑。
18.如上述任一權利要求所述的假體，其特征在于，假體包括被收集氣體的逸出通道。
19.如上述任一權利要求所述的假體，其特征在于，假體還包括一帶有植入縫線并保護假體免受支柱損害的裝置。
全文摘要
本發明提供一種假體瓣膜,瓣膜具有帶有三個支柱和三扇形凹口的大體為環形的構架。構架與由通過瓣膜的血液流動軸線限定的對稱軸線三重對稱。構架的外表面是直徑為D的大體上的圓柱形。每個小葉鄰近它的自由邊緣具有截頭的球形表面。球形表面相切地連接到截錐表面上。截錐的半角大約37.5°。球體的半徑大約D/2—0.5(mm)。小葉表面與對稱軸線成軸對稱,而對稱軸線與瓣膜構架的軸線和血液流動方向垂直。
文檔編號A61F2/24GK1244107SQ98802008
公開日2000年2月9日 申請日期1998年1月22日 優先權日1997年1月24日
發明者戴維·約翰·惠特利, 約翰·費希爾, 戴維·威廉斯 申請人:奧特克歐洲有限公司