專利名稱:4-(2-嘧啶基)-1-嗪基雜環羰基衍生物的制作方法
本發明與某些4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基雜環羰基衍生物及其用作為抗焦慮劑的用途有關。
焦慮癥已被定義為對一些未來事件的恐懼和憂慮。大多數人(如果不是全部)偶爾也會對某種適當的刺激反應而患有焦慮的某些癥狀，但在有些患者中，這種對日常生活的壓力所產生的焦慮和恐慌的感覺可成為主要因素，致使該患者成為社會喪失勞動力的成員。當人們之間的勸導成為較好的早期治療方法時，化學治療已被證明是進行精神療法的有效的輔助治療。從而可使陷于極端痛苦中的患者在進行精神療法時恢復勞動力。
苯并二氮
類化合物是最近治療焦慮病的可供選用的藥物，最常使用的有利眠寧，安定和去苯羥安定，但這類化合物有濫用的很大可能性，特別是在正在進行治療的病人中。而且，苯并二氮草類通常具有不希望的鎮靜作用，和與其它藥物包括例如乙醇產生互相減弱的作用。
申請者現在發現了一類新的4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基雜環羰基衍生物，它們是有效的抗焦慮劑并通常沒有所不希望的苯并二氮草類的副作用。這里公開的化合物在按本發明的治療方法治療時，可減輕如過度的恐懼、擔憂、不安靜、緊張壓迫感、精神抑郁等癥狀，并可有效地緩解某些人格失常行為。
本發明是針對具有結構式(1)的4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基雜環羰基衍生物
其中n是2～5的整數;x是下列基團和可作藥用的酸加成鹽類
基團中R1和R2各為甲基或一起形成四亞甲基或五亞甲基環。
本發明也與上述化合物的制備方法、藥物復方和這些化合物用作抗焦慮劑的用途有關。
這里所用的專業術語“可作藥用的酸加成的鹽”是指用于與結構式Ⅰ所示的堿化合物加成的任一無毒的有機或無機酸加成的鹽類，可形成適宜鹽類的無機酸的實例包括鹽酸，溴氫酸、硫酸，磷酸和酸性金屬鹽，如原磷酸-氫鈉和硫酸氫鉀。形成適宜鹽類的有機酸包括一元、二元和三元羧酸。這些酸鹽的實例包括醋酸，乙醇酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富馬酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，馬來酸，羥基馬來酸，苯甲酸，對羥基苯甲酸，苯乙酸，肉桂酸，水楊酸，2-苯氧基苯甲酸磺酸，如甲磺酸或2-羥基-乙磺酸。既可形成一元酸鹽或二元酸鹽，而這些鹽類可以以水合的或基本上無水的形式存在。一般來說，這些化合物的酸加成的鹽為結晶物質，可溶于水和各種親水性有機溶劑中。與它們的游離堿相比，這種加成鹽類的熔點一般較高，化學穩定性也較好大。
如上述結構(1)所示，本發明的化合物主要由被2～5碳原子的稀鏈分離的兩個末端雜環部分組成，更特別的是，一個這種雜環部分由4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基組成，而另一個雜環部分是或取代的四氫-嘧啶-2，4-二酮或者四氫-6H-1，3-惡嗪-6-酮。
更為特別的是，本發明的化合物還分成二個特定的而不同的亞類，圖示如下
1-[ω-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]烷基]四氫-嘧啶-2，4-二酮和
2-[ω-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]烷基亞氨基]四氫-6H-1，3惡嗪-6-酮。
n為2～4碳原子的這些亞烷基代表了較好的亞烷基鏈的長度，R1和R2或為甲基，或在一起形成四亞基或五亞基環，即環戊烷或環己烷環。
結構式(1a)和(1b)的化合物是通過相同的反應過程制備的，即就是說，結構式(1a)的四氫嘧啶-2，-4二酮和結構式(1b)的四氫-6H-1，3，-惡嗪-6-酮都是從同樣的反應混合物中得到的。
由3-[(N-烷基)脲基丙酸烷基酯(2)與化合物1-(2-嘧啶基)哌嗪(3)縮合形成3-[N[ω-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]烷基]脲基]丙酸烷基酯(4)。這些烷基酯(4)一般不用分離，但可自動環合形成所需的1-[ω-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]烷基]-四氫-嘧啶-2，4-二酮(1a)和2-[ω-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-烷基亞氨基]四氫-6H-1，3-惡嗪-6-酮(1b)。這一反應順序可圖示如下，其中n，R1和R2如前所述。R為低級烷基，Y代表一個合適的離去基團。
術語“低級烷基”如R所示，代表1～4碳原子的烷基。低級烷基實例包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基和仲丁基。術語“離去基團”，如Y所示，代表氯，溴，碘或甲苯磺酸酯和甲磺酸酯基團。
該親核縮合反應最好用等摩爾量的1-(2-嘧啶基)哌嗪(3)和3-[(N-烷基)脲基]丙酸烷基酯縮合，期間從1小時至24小時，它取決于使用的特定反應劑。反應溫度范圍大約從25℃至140℃。最好在60℃-125℃溫度范圍內進行。
最好采用溶劑，適宜的溶劑包括無反應活性的溶劑。最好是沸點范圍在60℃～150℃之間的極性溶劑。適于使用的溶劑包括氯代碳氫化合物，如二氯乙烷，二氯甲烷或氯仿;氯代的芳香化合物，如1、2、4-三氯代苯。或鄰位二氯代苯;醚性溶劑，如四氫呋喃或對位-二惡烷;芳香溶劑，如苯，甲苯或二甲苯;或醇溶劑，如乙醇或丁醇。特別適用的溶劑是那些已知的可促進親核反反應的溶劑，如二甲基亞砜，或二甲基甲酰胺。
如上所述，烷基酯(4)能自動環合形成預期的化合物(1a)和(1b)，這種環化反應可因催化量的強堿例如叔丁醇鈉和鉀和極性溶劑例如二甲基亞砜或二甲基甲酰胺的存在下而增強，反應后可得到大約等分子量的異構體(1a)和(1b)，反應條件的變化可改變其比例而使其中一種異構體或另一種異構體更多。
通過3-氨基丙酸烷基酯(5)和異氰酸烷酯(6)反應可制備3-[(N-烷基)脲基]丙酸烷基酯(2)，該酯含有如下所示的離去基團，下式中的R，R1，R2，n和Y的含有若前述。
采用大約等摩爾量的(5)和(6)，由于二種反應劑在室溫都為液體，所以反應可通過簡單的混合進行。然而，最好采用合適的非質子傳遞溶劑。合適的非質子傳遞溶劑包括氯代的碳氫化合物，如二氯甲烷，二氯乙烷或四氯化碳;芳香的碳氫化合物，如苯或甲苯;醚性溶劑，如乙醚，四氫呋喃或對二惡烷和有機酸酯類，如醋酸乙酯。
反應放熱，可采用合適的冷卻方法在室溫下進行。根據所用的反應劑，它們的濃度和所用的特定溶劑，反應溫度范圍可在-30℃至室溫之間，反應時間可在30分鐘至3小時。反應溫度最好為-20℃至0℃，而反應時間最好為30分鐘至1小時。反應混合物中的溶劑一般通過蒸發除去，然后留下所要的3-[(N-烷基)脲基]-丙酯烷基酯，即可按前面所述的方法進行。
或者，也可通過將結構(7)的3-異氰基丙酸烷基酯和如下所示的ω-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]烷基胺(8)的親核縮合反應制備3-[N-[ω-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]烷基]丙酸烷基酯(4)，下面式中的R，R1，R2和n的含意如前述。
這種親核縮合反應最好采用等摩爾量的3-異氰基丙酸烷基酯(7)和ω-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]烷基胺(8)進行，反應條件基本和前述的反應條件相同，只是將功能基變化了一下，即與3-氨基丙酸烷基酯(5)變為異氰酸烷基酯(6)反應。
結構式(1)的化合物具有有效的抗焦慮性能。抗焦慮作用可采用體外5-羥色胺(5-HT1A)受體結合研究表示，見Middlemiss等，《歐洲藥理學雜志》(Eur.J.Phamacol.)90，151-3(1983)和Glaser等《藥理學進展》(Arch.Pharmacol.)329，211-215(1985).另外，這里所述的化合物的抗焦慮作用可用體內大鼠舔后趾試驗(licking test)來證明，該試驗采用文獻中的技術，用公認的焦慮動物模型做試驗。見Vogel等，《精神藥理學》(Psychopharmacologia)，21，1-7(1971)。
本發明的化合物可口服，皮下，靜脈，肌肉，腹腔內或直腸給藥。口服是較好的給藥方法。化合物的給藥劑量可以是任一有效劑量，當然，要根據被治療患者的情況、給藥方式、焦慮癥的嚴重程度而決定的，每天重復給予該化合物可能是需要的，但也要根據患者的情況和特定的給藥物方式而改變。
該化合物抗焦慮作用口服有效劑量范圍從0.005～10毫克/公斤體重/天，最好是0.05～5毫克/公斤體重/天。結構式(1a)化合物較好的抗焦慮的劑量大約為0.4毫克/公斤體重/天。單位劑量劑型的藥物復方含有1～50毫克的有效成份，可每天用1次或多次。
該化合物可制成固體或液體制劑如膠囊，丸劑，片劑，錠劑，融熔劑，粉劑，溶液劑，混懸劑或乳劑。通常采用的固體劑量單位劑型包括膠囊或片劑。膠囊可為一般的明膠型，含有附加的賦形劑如表面活性劑，潤滑劑和惰性填充劑例如乳糖，蔗糖和玉米淀粉。含結構式(1)化合物的片劑可用常規的片劑基質如乳糖，蔗糖，和玉米與粘合劑如阿拉伯膠，玉米淀粉或明膠;分散劑如土豆淀粉或藻酸和潤滑劑例如硬脂酸或硬脂酸鎂一起壓制而成。
該化合物非經胃腸道用的抗焦慮有效劑量范圍從0.005～10毫克/公斤體重/天，最好大約為0.05～5毫克/公斤體重/天。非經胃腸道用的單位劑量劑型的復方含有0.1～10毫克有效成份，并可一天使用一次或多次。
該化合物也可作為注射劑給藥，注射劑為由生理上可接受的稀釋劑配制而成的溶液劑或混懸劑，可有或沒有藥物載體。合適的稀釋劑或載體包括如水或油的消毒液，可加入或不加入表面活性劑或其它可作藥用的輔助劑。在本發明的示范例子中采用的各種油為從石油，動物，植物或經合成而得的油，例如花生油，豆油，礦物油。一般來說，水，鹽水，含水右旋糖和有關的糖溶液，醇和乙二醇類如丙二醇或聚乙二醇都是較好的液體載體，特別適合于注射溶液。
下面的實施例說明了在本發明實施中采用的代表性化合物的制備方法，但并不限制本發明于這些例子。
例Ⅰ1-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基]-四氫-6，6-二甲基嘧啶-2，4-二酮(結構式A)和2-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基亞氨基]-四氫-4，4-二甲基-6H-1，3-惡嗪-6-酮(結構式B)
4-溴丁基異氰酸酯的制備將36.2克-溴戊酸在15.7毫升亞硫酰氯的溶液在室溫下攪拌2小時，過量的亞硫酰氯通過蒸發除去。然后將酰基氯殘余物溶于50毫升丙酮并在0℃下將該溶液慢慢地加到攪拌的13克疊氮鈉在15毫升的水懸浮液中。再攪拌30分鐘，用乙醚提取反應混合物。醚層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌數次，硫酸鎂干燥并蒸發，得到29克5-溴戊酰基疊氮化物，為一種油。將酰基疊氮化物在苯中的溶液回流2小時，然后蒸餾，得到15，1克4-溴丁基異氰酸酯，沸點110℃/15毫米。
3-[(4-溴丁基)-氨基羰基氨基]-3-甲基丁酸乙酯的制備將15.1克4-溴丁基異氰酸酯在50毫升二氯甲烷的溶液加到攪拌下的12.3克3-氨基-3-甲基丁酸乙酯溶液中，在-20℃將上溶液溶于50毫升二氯甲烷。混合物在-20℃攪拌30分鐘，然后再在室溫攪拌2小時，蒸發溶劑得到26克3-〔4-溴丁基)氨基羰基氨基〕-3-甲基丁酸乙酯。
1-〔4-〔4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕丁基〕-四氫-6，6-二甲基嘧啶-2，4-二酮和2-〔4-〔4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕丁基亞氨基〕四氫-4，4-二甲基-6H-1，3-噁嗪-6-酮的制備將3.21克3-〔(4-溴丁基)氨基羰基氨基〕-3-甲基丁酸乙酯，1.64克1-(2-嘧啶基)哌嗪，1.38克碳酸鉀和50毫升二甲基甲酰胺在100℃加熱3小時，室溫放置過夜，過濾，并蒸發至干。殘留物在硅膠上進行色譜層析，用醋酸乙酯-乙醇(90∶10)混合液作洗脫劑，得到2-〔4-〔4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕丁基亞氨基〕-四氫-4，4-二甲基-6H-1，3-噁嗪-6-酮(從含水甲醇中結晶時，熔點為124-126℃Rf值為0.3)和1-〔4-〔4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕丁基〕四氫-6，6-二甲基嘧啶-2，4-二酮(為一種油，Rf值為0.2)。
將嘧啶-2，4-二酮在乙醚的溶液中用醚的草酸處理，得到相應的草酸鹽。熔點128-130℃(從異丙醇結晶)。
例Ⅱ1-〔4-〔4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕丁基〕-四氫-6，6-二甲基嘧啶-2，4-二酮(A)和2-〔4-〔4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕丁基亞氨基〕-四氫-4，4-二甲基-6H-1，3-噁嗪-6-酮(B)
2-乙氧羰基-1，1-二甲基乙基異氰酸酯的制備將4.1克氯甲酸三氯甲酯在15毫升二氯甲烷中的溶液在5℃下慢慢地加到攪拌下的3克3-氨基-3-甲基丁酸乙酯，6.6克三乙胺和30毫升二氯甲烷的混合物中。該混合物于室溫攪拌過夜，回流3小時，冷卻，再加無水乙醚。過濾除去三乙胺鹽酸鹽沉淀，濾液蒸發，得到3.5克2-乙氧羰基-1，1-二甲基乙基異氰酸酯，為一種油。
3-〔4-〔4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕丁基〕氨基〕氨基羰基氨基-3-甲基丁酸乙酯的制備將3.5克上述的異氰酸酯在10毫升二氯甲烷中的溶液在室溫加到攪拌下的4.15克4-〔4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕丁胺在10毫升二氯甲烷的溶液中。可觀察到輕微的放熱反應。攪拌30分鐘后，蒸發二氯甲烷，殘留物溶于50毫升1當量的鹽酸溶液，用醋酸乙酯提取該溶液，水層用飽和碳酸鉀溶液使呈堿性并用乙醚提取，蒸餾干燥的醚提取液，得到5.4克3-〔4-〔4-(2嘧啶基)-1-哌嗪基〕丁基〕氨基羰基氨基-3-甲基丁酸乙酯，為一糖漿。
1-〔4-〔4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕丁基〕-四氫-6，6-二甲基嘧啶-2，4-二酮和2-〔4-〔4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕丁基亞氨基〕-四氫-4，4-二甲基-6H-1，3-噁嗪-6-酮的制備將1克叔丁醇鉀在5毫升乙醇中的溶液加到5.4克3-〔4-〔4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕丁基〕氨基羰基氨基-3-甲基丁酸乙酯在10毫升的溶液中，混合物攪拌回流30分鐘。將乙醇蒸發，殘留物用50毫升水處理，形成的油用二氯甲烷提取。將二氯甲烷提取合并液干燥并蒸發，得到一種部分結晶的糖漿。該糖漿用乙醚處理并用過濾濾出2克結晶。用活性碳處理在含水甲醇中的結晶溶液，過濾，并重結晶，得到1克2-〔4-〔4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕丁基亞氨基〕-四氫-4，4-二甲基-6H-1，3-噁嗪-6-酮，熔點124-126℃。
將醚溶液蒸發留下2克糖漿在硅膠上進行色譜層析，得到1-〔4-〔4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕丁基〕-四氫-6，6-二甲基嘧啶-2，4-二酮，為一種油。用醚的草酸處理該油，得到草酸鹽，熔點128-130℃。
例Ⅲ通過5-羥色胺1A結合試驗在體外測定抗焦性能對5-羥色胺1A識別部位的放射配體結合研究是用以下方法進行。切除正常血壓的雄性Sprague-Dawley大鼠的額皮層，并在液氮中冰凍，于-20℃貯存待用。合并從4-8個大鼠切除下的組織并在70份體積的Tris-HCl緩沖劑(50mM，pH7.7)中，用Kinematica Polytron儀(調至2/3最大速度，20秒)均漿化。離心組織均漿(36500xg，10分鐘)，將沉聚的小片在相同體積的緩沖劑中重新均漿化，并重復此過程二次。在第二和第三次離心之間將組織均漿在37℃孵育10分鐘。將最后的小片混懸在相同體積的含有10M優降寧，5.7mM氯化鈣和0.1%抗壞血酸的Tris緩沖劑中。此混懸物于37℃孵育10分鐘而后貯存在冰中，供結合測定使用。
將組織均漿(0.7毫升)，放射性配體(0.1毫升)和合適濃度的試驗化合物(0.1毫升)與緩沖劑一起使最終體積為1毫升，在37℃孵育15分鐘。通過Whatman GF/B過濾器快速過濾以停止孵育，隨后用冰冷的Tris-HCl緩沖劑(50mM，PH7.0)洗滌三次，每次5毫升。放射性的測定是在提取到Aguasol-Z(NEN)后進行的，效率為45-50%。用以標記5-羥色胺1A識別部位及其濃度的放射配體為〔3H〕-8-羥基-2-(二-正丙氨基)-1，2，3，4-四氫化萘，〔3H〕-8-羥基-DPAT，1mM。
基本上按照上述方法測定化合物1-〔-4〔4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕丁基〕-四氫-6，6-二甲基嘧啶-2，4-二酮(化合物A)和2-〔4-〔4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕丁基亞氨基〕-四氫-4，4-二甲基-6H-1，3-噁嗪-6-酮(化合物B)。結果以PIC50(抑制特異性結合50%的試驗化合物濃度的常用對數)表示。
權利要求
1.一種制備具有下列結構式的4-(2-嘧啶基)-1-
嗪基雜環羰基衍生物的方法
其中N是一個從2至5的整數；X是基團
R1和R2各為甲基或在一起形成一個四亞甲基或戊亞甲基環；及其可供藥用的酸加成的鹽，它包括將具有下列結構式的3-[(-N-烷基)脲基]丙酸烷基醋與1-(2-嘧啶基)-
嗪反應形成3-[N-[ω-[4-(2-嘧啶基)]-1-
嗪基]烷基]脲基]丙酸烷基酯
其中n，R1和R2如上所述。R是-低級烷基，Y是-合適的離去基團；環化上述(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]烷基]脲基]丙酸烷基酯；并由此分離所需的(2-嘧啶基)-1-哌嗪基雜環羰基衍生物。
2.如權利要求
1所述的方法，其中X是基團
3.如權利要求
1所述的方法，其中該衍生物是1-〔4〔4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕丁基〕-四氫-6，6-二甲基嘧啶-2，4-二酮及其可供藥用的鹽。
4.如權利要求
1所述的方法，其中X是基團
5.如權利要求
1所述的方法，其中該衍生物是2-〔4-〔4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕-丁基亞氨基〕-四氫-4，4-二甲基-6H-1，3-噁嗪-6-酮及其可供藥用的鹽。
6.一種抗焦慮組合物的制備方法，它是將抗焦慮有效量的按權利要求
1所述的方法制備的化合物或其可供藥用的鹽與可供藥用的載體或稀釋劑結合。
專利摘要
本發明是關于4-(2-嘧啶基)-1-嗪基雜環羰基衍生物、它們的制備方法、和它們用作抗焦慮藥的用途。
文檔編號C07D401/14GK87101688SQ87101688
公開日1988年3月2日 申請日期1987年3月5日
發明者希布特·馬塞爾, 吉塔斯·莫里斯 申請人:默里爾多藥物公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan