專利名稱：新的雜環化合物、其制備方法和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的雜環化合物、它們的制備方法以及含有它們的藥物組合物。
新化合物的結構特征在于帶有被雜環結構取代的咪唑啉環。已有文獻報導該類中的某些化合物具有α2-拮抗劑特性及它們在抑郁癥治療中的功效(R．C．M．Butler等人，雜環化學雜志，1985，22，177；EP92328；EP58006；EP74711)。
另一方面，本發明化合物對咪唑啉受體具有很大的親和性，這對于新藥理活性物質的開發而言十分有價值。
近期已發現在中樞神經系統中有與含咪唑啉結構的化合物特異性結合的位點(P．Bousquet等人，生物化學藥理學，1983，32，1459；藥理學試驗原理雜志(J．Pharmacol．Exp．Ther．)，1984，230，232)并且不同于組胺受體(P．Ernsberger等人，神經科學文摘(Soc．Neurosci．Abstr．)，1986，12，1334)。上述受體的特征在于延髓腹后側(rostroventral)部分中的外側網狀核(G．brica等人，歐洲藥理學雜志，1989，162，1)不均勻地分布于大腦內(P．Ernsberger等人，藥理學試驗原理，1990，253，408)且還存在于外周處(P．Ernsberger等人，美國高血壓雜志，1990，3，90；J．E．Piletz等人，生物化學藥理學，1991，42，346)。業已根據與可樂定(亞型I1)和咪唑克生(亞型I2)結合的能力確定出上述受體的兩種受體亞型-I1和I2。
這些受體在某些實施例如可樂定和利美尼定的血管減壓和抗高血壓作用中與α2-腎上腺素受體嚴重纏結(G．Brica等人，歐洲藥理學雜志，1989，162，1；R．E．Gomez等人，歐洲藥理學雜志，1991，195，181)。并且已證實上述受體能夠刺激胰β細胞釋放胰島素(Schutz等人，Naunyn-Schniedeberg’s藥理學文獻，1989，340，(6／712))。咪唑啉受體配體還顯示出在精神疾病和神經疾病的治療中特別有效(D．S．Nutt等人，紐約科學院年報，1995，125)。
本發明化合物具有能夠產生令人吃驚的咪唑啉受體強親和力的新結構并因此可用于治療與這些受體功能紊亂相關的疾病，例如心血管疾病和動脈高血壓、糖尿病、肥胖癥；以及精神疾病和神經疾病，如抑郁癥、帕金森氏疾病、厭食癥、阿爾海默茨氏疾病等。
本發明化合物在心血管疾病和動脈高血壓的治療中極其有效。
特別是，本發明涉及式(Ⅰ)所示化合物
其中，·n為0或1，·Y表示氧或硫原子或CH2基團，·R1、R2、R3和R4可以相同或不同并分別表示氫原子、鹵素原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)羥基烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)三鹵代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基-羰基、甲酰基、氰基、羧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基-羰基、硝基或選擇性取代的氨基、或(R1-R2)或(R2-R3)或(R3-R4)與載帶它們的碳原子形成選擇性取代的飽和或不飽和5-或6-元環，·R5表示氫原子、(C3-C7)環烷基、或由選自(C3-C7)環烷基和選擇性取代的苯基的基團選擇性取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基；或者，與R4共同構成飽和或不飽和的5-、6-或7-元環并且該環由一個或多個相同或不同的選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基、氧代和選擇性取代的氨基的基團選擇性取代，·R6和R7分別表示氫原子或共同形成氧代基團，·R8表示鹵素、氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)鏈烯基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基(由氨基、吡咯基或哌啶基選擇性取代)、(C3-C7)環烷氧基、選擇性取代的苯氧基或選擇性取代的芐氧基；或與R7共同形成一根鍵；但條件是-當n為0、Y為氧原子且各R1、R2、R3、R4、R6、R7和R8分別為氫原子時，則R5是除氫原子或甲基、乙基或芐基之外的基團，-當n為0、Y為硫原子且各R1、R2、R3、R4、R6、R7和R8分別為氫原子時，R5不為氫原子，以及它們的N-氧化物、對映體和非對映體、和與藥物可接受酸或堿形成的加成鹽。
“選擇性取代的氨基”應理解為由一個或兩個相同或不同的選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、選擇性取代的苯基或選擇性取代的芐基取代的氨基。
用于定義苯氧基、芐氧基、苯基、芐基以及術語“5-或6-元環”的術語“選擇性取代的”表示這些基團可以由一個或多個相同或不同的選自鹵素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基和直鏈或支鏈(C1-C6)三鹵代烷基的取代基取代。
藥物可接受酸的非限定實例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸、樟腦酸、草酸等。
藥物可接受堿的非限定例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺等。
本發明特別涉及那些n為0的式(Ⅰ)化合物。
優選的本發明化合物是Y為氧原子的化合物。
其他優選的本發明化合物是Y為硫原子的化合物。
式(Ⅰ)化合物中優選各R6、R7和R8分別代表氫原子。
式(Ⅰ)化合物中優選R1、R2、R3和R4中的三個基團相同且都為氫原子，余者如式(Ⅰ)所定義。
其他優選的式(Ⅰ)化合物是那些(R1-R2)或(R2-R3)或(R3-R4)與載帶它們的碳原子形成選擇性取代的飽和或不飽和5-或6-元環如苯基或環己基環的化合物。
式(Ⅰ)化合物中優選的R8基團是直鏈或支鏈(C1-C6)烷基。
式(Ⅰ)化合物中的優選R5基團是直鏈或支鏈(C1-C6)烷基。
式(Ⅰ)化合物中，R4和R5共同形成選擇性取代的飽和或不飽和5-、6-或7-元環。
更具體地，本發明涉及式(Ⅰ)化合物，其中Y為氧原子、n等于0、R6、R7和R8分別代表氫原子、R1、R2、R3和R4可以相同或不同且分別為氫原子或鹵素原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)羥烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)三鹵代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基-羰基、甲酰基、氰基、羧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基-羰基、硝基、或選擇性取代的氨基、或(R1-R2)或(R2-R3)或(R3-R4)與載帶它們的碳原子形成選擇性取代的飽和或不飽和5-或6-元環、而R5代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或與R4一起形成飽和或不飽和5-、6-或7-元環。
本發明還涉及式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于·當希望式(Ⅰ)化合物中的R4和R5不成環時，采用式(Ⅱ／a)化合物作為起始反應物
其中R”8表示氫原子或與R7共同形成一根鍵且Y、R1、R2、R3、R4、R6和R7如式(Ⅰ)所定義，該起始反應物#用式(Ⅲ)化合物處理R’5-X(Ⅲ)其中，X表示鹵素原子并且R’5代表(C3-C7)環烷基、或由(C3-C7)環烷基或選擇性取代的苯基選擇性取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，由此生成式(Ⅱ／b)所示化合物
其中Y、R1、R2、R3、R4、R’5、R6、R7和R”8如上所定義，當R”8為氫原子時，式(Ⅱ／b)化合物可以與鹵化試劑或強堿反應并再用式(Ⅳ)化合物處理R’8-X(Ⅳ)其中X表示鹵素原子并且R’8是除氫原子外的與式(Ⅰ)R8定義相同的基團，反應生成式(Ⅱ／c)化合物
其中Y、R1、R2、R3、R4、R’5、R6、R7和R’8如上所定義，#或者，當所用式(Ⅱ／a)化合物中的R”8為氫原子時，在經強堿處理后用上述式(Ⅳ)化合物處理，生成式(Ⅱ／d)化合物
其中Y、R1、R2、R3、R4、R6、R7和R’8如上所定義，上述式(Ⅱ／a)、(Ⅱ／b)、(Ⅱ／c)和(Ⅱ／d)化合物構成全體式(Ⅱ)化合物
其中Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定義，這些化合物在其含酯官能基的鏈發生或不發生均裂后用1，2-乙二胺進行處理以生成式(Ⅰ／a)化合物
該化合物是其中Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n都與上述式(Ⅰ)定義相同但R4和R5沒有共同成環的式(Ⅰ)化合物的特殊情況，或者，·當希望式(Ⅰ)化合物中的R4和R5共同成環時，采用式(Ⅱ／e)化合物作為起始反應物
其中R1、R2、R3、R6、R7和R”8如上所定義，該起始反應物用式(Ⅴ)或(Ⅵ)化合物處理
其中X表示鹵原子或離去基團，P表示酸官能團的保護基，且q是整數0，1，2，生成式(Ⅶ)化合物
其中G1代表CH2或CO基團，同時q、P、Y、R1、R2、R3、R6、R7和R”8與上述定義相同，式(Ⅶ)化合物經過酸官能團脫保護反應和環化反應后生成式(Ⅷ／a)化合物
其中Y、R1、R2、R3、R6、R7、R”8、G1和q如上所述，該式(Ⅷ／a)化合物-可以經烷基鹵處理后轉化為式(Ⅷ／b)化合物
其中R9代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基且Y、R1、R2、R3、R6、R7、R”8、G1和q與上述定義相同，-或者，可以還原成式(Ⅷ／c)化合物，
其中Y、R1、R2、R3、R6、R7、R”8、G1和q如上所述，各式(Ⅷ／a)、(Ⅷ／b)和(Ⅷ／c)化合物在與其分子上的取代基相適應的條件下可以用強堿處理并隨后用如上所述的式(Ⅳ)化合物處理，生成式(Ⅷ／d)化合物
其中G2表示CH2或CO基團或與相鄰亞甲基的碳原子共同形成基團
并且Y、R1、R2、R3、R6、R7、R’8、R9、G1和q如上所述，上述式(Ⅷ／a)、(Ⅷ／b)、(Ⅷ／c)和(Ⅷ／d)化合物構成全體式(Ⅷ)化合物
其中R1、R2、R3、R6、R7、R8、G1、G2和q如上所述，而且這些化合物在其含酯官能基的鏈發生或不發生均裂作用后用1，2-乙二胺處理以生成式(Ⅰ／b)化合物
該化合物是其中Y、R1、R2、R3、R6、R7、R8、G1、G2、n和q都與上述定義相同的式(Ⅰ)化合物的一種特例，上述式(Ⅰ／a)和(Ⅰ／b)化合物-選擇性地采用常規提純方法純化，-按照常規分離技術選擇性地分離出它們的異構體，和-合適的話，轉化成它們的N-氧化物或它們與藥物可接受酸或堿的加成鹽。
為更適應某些所需式(Ⅰ)化合物的合成需要，可以對上述制備方法進行許多改進。改進的制備方法之一是采用式(Ⅸ)化合物作為起始反應物
其中R10和R11同時代表氫原子或共同構成一根鍵并且R1、R2和R3與式(Ⅰ)中的定義相同，式(Ⅸ)化合物在其吲哚氮原子脫保護后用2，3-二溴丙酸乙酯在堿性介質中處理得到式(Ⅹ／a)化合物
其中R1、R2、R3、R10和R11如上所定義，該式(Ⅹ／a)化合物與強堿和式(Ⅳ)化合物反應R’8-X(Ⅳ)其中X表示鹵素原子且R’8是除氫原子外的與式(Ⅰ)中R8定義相同的基團，該反應生成式(Ⅹ／b)化合物
其中R1、R2、R3、R’8、R10和R11如上所述，上述式(Ⅹ／a)和(Ⅹ／b)化合物構成全體式(Ⅹ)化合物
其中R1、R2、R3、R8、R10和R11如上所定義，該式(Ⅹ)化合物在其含酯官能基的鏈發生或未發生均裂后用1，2-乙二胺處理生成式(Ⅰ／c)化合物
該化合物是其中R1、R2、R3、R8、R10、R11和n如上所述的式(Ⅰ)化合物的一種特例，該式(Ⅰ／c)化合物-選擇性地采用常規提純方法純化，-按照常規分離技術選擇性地分離出它們的異構體，和-合適的話，轉化成它們的N-氧化物或它們與藥物可接受酸或堿的加成鹽，應理解的是，當R10和R11分別表示氫原子時它們可以在制備方法的任一步驟中通過常規芳構化反應轉化成為一根鍵。
本發明還涉及包含至少一種作為活性組分的、單獨或與一種或多種惰性無毒賦形劑或載體結合的式(Ⅰ)化合物的藥物組合物。
本發明所述藥物組合物中，特別應提及的是那些適于口服、腸胃外或鼻用給藥的組合物，例如片劑或糖衣丸、舌下片劑、明膠膠囊、錠劑、栓劑、膏霜劑、軟膏劑、皮用凝膠劑等等。
有效劑量隨患者年齡和體重、疾病特點和嚴重程度以及給藥方式(可以經鼻、直腸、腸胃外、或口服)的不同而改變。治療用單位劑量通常介于1-500mg并且每24小時內給藥1-3次。
下列制備例(制備例A-D)得到制備本發明化合物所需合成中間體。制備例A2-乙氧基羰基-6-氟-2，3-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪步驟a4-氟-2-氨基苯酚將47．7mmol(10．8g)SnCl2．H2O加至7．96mmol(1．26g)4-氟-2-硝基-苯酚在20ml乙醇中的溶液中。該溶液在攪拌下回流2小時。冷卻后的反應混合物用冰水解并用30％氫氧化鈉溶液堿化。隨后混合物用乙酸乙酯萃取4次，合并的有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鎂干燥、濃縮，得到所需產物。
步驟b2-乙氧基羰基-6-氟-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪以上述步驟的產物作為起始反應物并按照“雜環化學雜志”，1985，22，177中所述方法制備預期產物。制備例B2-乙氧基羰基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪所需產物可按照制備例A所述的方法并以4-三氟甲基-2-硝基苯酚作為起始反應物而制得。制備例C2-乙氧基羰基-8-三氟甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪所需產物可按照制備例A所述方法并采用6-三氟甲基-2-硝基苯酚作為起始反應物得到。制備例D2-乙氧基羰基-7-甲氧基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪所需產物可按照制備例A所述方法并以4-甲氧基-2-硝基苯酚作為起始反應物制得。
下列實施例用于說明但不限制本發明內容。通過常規光譜學技術確定所得化合物結構。實施例12-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4-丙基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽步驟a2-乙氧基羰基-4-丙基-2，3-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪
將27．8mmol(3．84g)碳酸鉀和18．5mmol(1．8ml)碘丙烷加至含9．2mmol(1．92g)2-乙氧基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪(雜環化學雜志，1985，22，177)的20ml乙腈和2ml六甲基磷酰胺中。反應混合物回流18小時。冷卻和過濾后，將濾液蒸發，溶于水／乙酸乙酯混合物中并萃取。干燥有機相、然后濃縮并用硅膠色譜法以乙酸乙酯／石油醚混合物(1／9)作為洗脫液純化，得到所需化合物。
步驟b2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4-丙基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪將18．8mmol(1．13g)1，2-乙二胺在50ml甲苯中的溶液在保持溫度低于10℃條件下加至18．8mmol(9．4ml)2M三甲基鋁的甲苯溶液中。然后加入11mmol步驟a所得化合物在10ml甲苯中的溶液并將混合物回流3小時。冷卻后，加入水／甲醇／二氯甲烷混合物(1／1／1)并再將該混合物回流15分鐘。冷卻和經硅藻土過濾后濃縮濾液。殘余物用水／二氯甲烷混合物吸收并萃取。干燥、濃縮有機相，然后將其采用以二氯甲烷／甲醇／三乙胺(98／2／1)混合物為洗脫液的硅膠色譜法純化，得到標題化合物。
其相應草酸鹽是通過與滴定過的草酸乙醇溶液反應得到。熔點(堿)138-140℃元素微量分析CH N％計算值57．296．3212．53％測定值57．396．3312．39實施例22-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4，6-二甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽步驟a2-乙氧基羰基-4，6-二甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪所需產物按照實施例1-步驟a中的方法制得，但用碘甲烷替代碘丙烷并以2-乙氧基羰基-6-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪(采用雜環化學雜志，1985，22，177中的方法并以2-羥基-5-甲基苯胺為起始反應物得到)作為起始原料。
步驟b2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4，6-二甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽所需產物按照實施例1-步驟b中的方法并以本例上述步驟a的產物作為起始反應物制得。元素微量分析C H N％計算值56．075．9613．08％測定值55．865．8912．80實施例32-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4，5-二甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽步驟a4，5-二甲基-2-乙氧基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪所需產物按照實施例1-步驟a中的方法制得，但用碘甲烷替代碘丙烷并且以2-乙氧基羰基-5-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪(通過雜環化學雜志，1985，22，177中的方法并以2-羥基-4-甲基苯胺為起始反應物得到)作為起始原料。
步驟b2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4，5-二甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽所需產物按照實施例1-步驟b中的方法并以本例上述步驟a的產物作為起始反應物制得。熔點(堿)132-134℃元素微量分析CH N％計算值56．075．9613．08％測定值56．075．9812．98實施例46-氯-2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽步驟a6-氯-2-乙氧基羰基-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪所需產物按照實施例1-步驟a所述方法制得，但用碘甲烷替代碘丙烷并且以6-氯-2-乙氧基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪(采用雜環化學雜志，1985，22，177中的方法并以2-羥基-4-氯苯胺為起始反應物得到)作為起始原料制得。
步驟b6-氯-2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽所需產物按照實施例1-步驟b中的方法并且以本例上述步驟a的產物作為起始反應物制得。熔點(堿)170-172℃元素微量分析CH N％計算值49．204．7212．30％測定值49．174．7012．27實施例52-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-2，4-二甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽步驟a2，4-二甲基-2-甲氧基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪將20ml的5％KOH加至11．3mmol(2．5g)2-乙氧基羰基-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪(雜環化學雜志，1985，22，177)在10ml乙醇和10ml四氫呋喃中的溶液中。反應混合物在室溫下攪拌1小時。蒸除溶劑，所得殘余物在酸性條件下用乙酸乙酯／水混合物吸收和萃取。將有機相干燥、濃縮。殘余物溶解在90ml四氫呋喃中并且其將溫度降至-50℃，然后再加入45．2mmol(22．6ml)二異丙基氨化鋰的2M四氫呋喃溶液。反應混合物在-50℃下攪拌2小時，然后加入45．2mmol(2．7ml)碘甲烷并使溫度在2小時內回升至25℃。水解后，將混合物酸化至pH=4并用乙酸乙酯萃取。將有機相干燥和濃縮。殘余物在對甲苯磺酸存在下溶解于150ml甲醇中。反應混合物加熱回流18小時。蒸除溶劑，用乙酸乙酯／水混合物吸收并萃取反應混合物。將有機相干燥、濃縮并采用以乙酸乙酯／石油醚混合物(3／7)為洗脫液的硅膠色譜法純化，制得所需化合物。
步驟b2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-2，4-二甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽所需產物按照實施例1-步驟b中的方法并且以本例上述步驟a的產物作為起始反應物制得。元素微量分析CH N％計算值56．075．9613．08％測定值56．406．1012．55實施例62-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4-甲基-2-丙基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽步驟a2-甲氧基羰基-4-甲基-2-丙基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪所需產物按照實施例5-步驟a所述方法但將碘甲烷用1-碘代丙烷替代制得。
步驟b2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4-甲基-2-丙基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽所需產物按照實施例1-步驟a中的方法并以本例上述步驟a的產物作為起始反應物制得。元素微量分析C HN％計算值58．446．6312．03％測定值58．676．7912．01實施例72-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-2，4-二甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮步驟a2，4-二甲基-2-乙氧基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-
苯并噁嗪-3-酮將5ml二甲基甲酰胺中的5．5mmol(1．2g)2-乙氧基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮(C．R科學學報巴黎叢刊C(C．R．Acad．Sci．Paris Series C)，1969，269，154)在0℃下加至11mmol(0．44g)60％氫化鈉在5ml二甲基甲酰胺中的懸浮液中。反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。然后加入22．2mmol(1．38g)碘甲烷且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。水解和乙酸乙酯萃取后，將有機相干燥、濃縮并采用以乙酸乙酯／石油醚混合物(3／7)作為洗脫液的硅膠色譜法純化，得到所需化合物。
步驟b2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-2，4-二甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮所需產物按照實施例1-步驟b的方法制得并以本例上述步驟a的產物作為起始反應物且終止于游離堿階段。熔點152-154℃元素微量分析C H N％計算值63．656．1817．13％測定值63．556．2017．51實施例82-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-2，3，6，7-四氫-5H[1，4]-噁嗪并[2，3，4-i，j]-喹啉草酸鹽
步驟a4-[2-(芐氧基羰基)-乙基]-2-乙氧基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪將2．3mmol(0．9ml)40％的Triton B水溶液在0℃下加至在17ml甲苯中的22．6mmol(5g)2-乙氧基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪(雜環化學雜志，1985，22，177)和79mmol(12．8g)丙烯酸芐酯。反應混合物回流過夜，然后蒸除溶劑并將混合物繼續加熱24小時。冷卻、水解和乙酸乙酯萃取后，將有機相濃縮并采用以乙酸乙酯／石油醚混合物(3／7)為洗脫液的硅膠色譜法純化，制得所需化合物。
步驟b2-乙氧基羰基-7-氧代-2，3，6，7-四氫-5H[1，4]噁嗪并[2，3，4-i，j]-喹啉將0．15g的10％碳載鈀加至4mmol(1．5g)上述步驟得到的化合物的20ml乙醇溶液中。反應混合物在氫氣氛中攪拌4小時，然后濾除催化劑并濃縮濾液。在0℃下向含所得殘余物的10ml二氯甲烷中加入三氟乙酸酐(8mmol)。反應混合物在室溫下攪拌5小時并水解。將該混合物用5N氫氧化鈉溶液調至堿性pH值并用乙酸乙酯萃取混合物。將有機相濃縮并采用以二氯甲烷為洗脫液的硅膠色譜法純化，得到所需化合物。
步驟c2-乙氧基羰基-2，3，6，7-四氫-5H[1，4]-噁嗪并[2，3，4-i，j]-喹啉將50mg的10％碳載鈀加至含0．76mmol(0．2g)上述步驟的化合物的20ml乙醇溶液中。反應混合物在氫氣氛中攪拌48小時。濾除該催化劑并將濾液濃縮，采用以二氯甲烷為洗脫液的硅膠色譜法純化，得到所需化合物。
步驟d2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-2，3，6，7-四氫-5H[1，4]-噁嗪并[2，3，4-i，j]-喹啉草酸鹽所需產物按照實施例1-步驟b中的方法并以上述步驟c產物為起始反應物制得。元素微量分析CH N％計算值57．655．7412．61％測定值57．105．7712．28實施例92-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-8-甲基-2，3，6，7-四氫-5H[1，4]-噁嗪并[2，3，4-i，j]-喹啉草酸鹽
步驟a4-[2-(芐氧基羰基)-乙基]-2-乙氧基羰基-6-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪所需產物按照實施例8-步驟a所述方法并以2-乙氧基羰基-6-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪作為起始反應物。
步驟b2-乙氧基羰基-8-甲基-7-氧代-2，3，6，7-四氫-5H[1，4]-噁嗪并[2，3，4-i，j]-喹啉所需產物按照實施例8-步驟b所述方法并以本例上述步驟的產物為步起始反應物制得。
步驟c2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-8-甲基-2，3，6，7-四氫-5H[1，4]-噁嗪并[2，3，4-i，j]-喹啉草酸鹽所需產物按照實施例1-步驟b所述方法并以本例上述步驟的產物為起始反應物制得。元素微量分析C H N％計算值58．786．0912．10％測定值58．506．1112．92實施例102-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-7-羥基-2，3-二氫-5H[1，4]-噁嗪并[2，3，4-i，j]-喹啉-5-酮
步驟a4-[2-(芐氧基羰基)-乙酰基]-2-乙氧基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪將54．6mmol(7．6ml)三乙胺和35．9mmol(7．64g)3-氯-3-氧代丙酸芐酯加至含17．1mmol(3．53g)2-乙氧基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪(雜環化學雜志，1985，22，177)的35ml二氯甲烷中。反應混合物在室溫下攪拌1小時。水解并用二氯甲烷萃取后，將有機相濃縮并采用以乙酸乙酯／石油醚混合物(2／8)為洗脫液的硅膠色譜法純化，得到所需化合物。
步驟b2-乙氧基羰基-7-羥基-2，3-二氫-5H[1，4]噁嗪并[2，3，4-i，j]-喹啉-5-酮所需產物按照實施例8-步驟b所述方法并以上述步驟的產物為起始反應物制得。
步驟c2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-7-羥基-2，3-二氫-5H[1，4]噁嗪并[2，3，4-i，j]-喹啉-5-酮所需產物按照實施例1-步驟b所述方法并以上述步驟的產物作為起始反應物得到，且反應終止于游離堿階段。實施例112-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-7-羥基-8-甲基-2，3-二氫-5H-[1，4]-噁嗪并[2，3，4-i，j]-喹啉-5-酮
步驟a4-[2-(芐氧基羰基)-乙酰基]-2-乙氧基羰基-6-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪所需產物按照實施例10-步驟a所述方法但以2-乙氧基羰基-6-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪為起始反應物制得。
步驟b2-乙氧基羰基-7-羥基-8-甲基-2，3-二氫-5H[1，4]噁嗪并[2，3，4-i，j]-喹啉-5-酮所需產物按照實施例8-步驟b所述方法并以本例上述步驟的產物作為起始反應物制得。
步驟c2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-7-羥基-8-甲基-2，3-二氫-5H[1，4]噁嗪并[2，3，4-i，j]-喹啉-5-酮所需產物按照實施例1-步驟b所述方法并將上述步驟的產物用作起始反應物制得且反應終止于游離堿階段。實施例122-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-7-甲氧基-2，3-二氫-5H[1，4]-噁嗪并[2，3，4-i，j]-喹啉-5-酮
步驟a2-乙氧基羰基-7-甲氧基-2，3-二氫-5H[1，4]-噁嗪并[2，3，4-i，j]-喹啉-5-酮將7．3mmol(1g)碳酸鉀和5．4mmol(1g)甲苯磺酸甲酯加至含3．6mmol(1g)實施例10-步驟b所得化合物的10ml二甲基甲酰胺中。反應混合物在50℃加熱1小時，隨后水解并用乙酸乙酯萃取。濃縮有機相并采用以二氯甲烷為洗脫液的硅膠色譜法純化，生成所需化合物。
步驟b2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-7-甲氧基-2，3-二氫-5H[1，4]-噁嗪并[2，3，4-i，j]-喹啉-5-酮所需產物按照實施例1-步驟b中的方法并以本例上述步驟的產物作為起始反應物制得，并終止于游離堿階段。熔點228-230℃元素微量分析CH N％計算值63．155．3014．73％測定值62．495．3914．07實施例132-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-7-甲氧基-8-甲基-2，3-二氫-5H-[1，4]-噁嗪并[2，3，4-i，j]-喹啉-5-酮
步驟a2-乙氧基羰基-7-甲氧基-8-甲基-2，3-二氫-5H[1，4]-噁嗪并[2，3，4-i，j]-喹啉-5-酮所需產物按照實施例12-步驟a中的方法但將實施例11-步驟b的產物用作起始反應物制得。
步驟b2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-7-甲氧基-8-甲基
-2，3-二氫-5H[1，4]-噁嗪并[2，3，4-i，j]-喹啉-5-酮所需產物按照實施例1-步驟b的方法并以本例上述步驟的產物作為起始反應物制得且終止于游離堿階段。熔點222-224℃元素微量分析C H N％計算值64．205．7214．04％測定值64．025．8713．36實施例142-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-1，2，7，8，9，10-六氫-10a-氮雜-3-氧雜-環庚[d，e]-萘草酸鹽
步驟a4-[3-(芐氧基羰基)-丙酰基]-2-乙氧基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪所需產物按照實施例10-步驟a中的方法但以用4-氯-4-氧代丁酸芐酯代替3-氯代-3-氧丙酸芐酯作為起始反應物制得。
步驟b4-[3-(芐氧基羰基)-丙基]-2-乙氧基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪將32．5mmol(32．5ml)BH3·THF(1M的四氫呋喃溶液)加至含10．8mmol(4．3g)步驟a產物的20ml四氫呋喃中。將反應混合物加熱回流4小時。冷卻和蒸除溶劑后，殘余物用水／乙酸乙酯混合液吸收并萃取。干燥有機相并濃縮，然后采用以乙酸乙酯／石油醚混合液(3／7)為洗脫液的硅膠色譜法純化，得到所需化合物。
步驟c2-乙氧基羰基-7-氧代-1，2，7，8，9，10-六氫-3-氧雜-10a-氮雜環庚[d，e]-萘所需產物按照實施例8-步驟b中的方法并以上述步驟的產物作為起始反應物制得。
步驟d2-乙氧基羰基-1，2，7，8，9，10-六氫-3-氧雜-10a-氮雜
-環庚[d，e]-萘所需產物按照實施例8-步驟c中的方法并以上述步驟的產物為起始反應物制得。
步驟e2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-1，2，7，8，9，10-六氫-3-氧雜-10a-氮雜-環庚[d，e]-萘草酸鹽所需產物按照實施例1-步驟b中的方法并以上述步驟化合物為起始反應物制得。元素微量分析C H N％計算值58．776．1112．10％測定值58．676．1211．87實施例152-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-2，3，5，6-四氫[1，4]-噁嗪并[2，3，4-h，i]-吲哚草酸鹽
步驟a7-羥基二氫吲哚所需產物按照化學會志(c)，1966，344中記載的方法制備。
步驟b2-乙氧基羰基-2，3，5，6-四氫[1，4]-噁嗪并[2，3，4-h，i]-吲哚將0．85mmol(0．12ml)2，3-二溴丙酸乙酯在2．1mmol(0．3g)碳酸鉀存在下加至含0．8mmol(0．1g)上述步驟的產物的2ml丙酮溶液中。將反應介質加熱回流18小時。冷卻和過濾后，蒸除溶劑。殘余物用水／乙酸乙酯混合液吸收并萃取。干燥有機相并采用以乙酸乙酯／石油醚混合液(1／9)為洗脫液的硅膠色譜法純化，制得所需化合物。
步驟c2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-2，3，5，6-四氫[1，4]-噁嗪并[2，3，4-h，i]-吲哚草酸鹽所需產物按照實施例1-步驟b中的方法以上述步驟的產物為起始反應物制得。元素微量分析
CHN％計算值56．425．3713．16％測定值56．245．4212．96實施例162-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-2，3-二氫-[1，4]-噁嗪并[2，3，4-h，i]-吲哚草酸鹽
步驟a2-乙氧基羰基-2，3-二氫[1，4]噁嗪并[2，3，4-h，i]-吲哚將0．90mmol(0．204g)DDQ在0℃下加至含0．86mmol(0．2g)實施例15-步驟b產物的6ml甲苯溶液中。反應混合物在0℃下攪拌30分鐘隨后水解。在用5％氫氧化鈉溶液中和及乙酸乙酯萃取后，合并的有機相用硫酸鎂干燥并濃縮。采用以乙酸乙酯／石油醚混合液(1／9)為洗脫液的硅膠色譜法純化以分離出所需產物。
步驟b2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-2，3-二氫[1，4]-噁嗪并[2，3，4-h，i]-吲哚草酸鹽所需產物按照實施例1-步驟b中的方法并以上述步驟的產物為起始反應物制得。熔點190-192℃實施例172-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4，7-二甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽步驟a2-乙氧基羰基-4，7-二甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪所需產物按照實施例1-步驟a中的方法并用碘甲烷代替碘丙烷且以2-乙氧基羰基-7-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪(按照雜環化學雜志，1985，22，177中的方法并以2-氨基-5-甲基苯酚作起始反應物制備)作為起始反應物制得。
步驟b2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4，7-二甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽所需化合物按實施例1-步驟b中的方法并以上述步驟的產物為起始反應物制得。熔點(堿)106-108℃實施例182-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4，8-二甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽步驟a2-乙氧基羰基-4，8-二甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪所需產物按照實施例1-步驟a中的方法并用碘甲烷代替碘丙烷且以2-乙氧基羰基-8-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪(按照雜環化學雜志，1985，22，177中的方法并以2-氨基-6-甲基苯酚(有機化學雜志，1996，3289)作起始反應物制得)作為起始反應物制得。
步驟b2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4，8-二甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽所需產物按照實施例1-步驟b中方法并以上述步驟的產物作為起始反應物制得。熔點216-218℃實施例192-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-6-甲氧基-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽步驟a2-乙氧基羰基-6-甲氧基-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪所需產物按照實施例1-步驟a中的方法并用碘甲烷代替碘丙烷且以2-乙氧基羰基-6-甲氧基-2，3-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪(按照雜環化學雜志，1985，22，177中的方法并以2-氨基-4-甲氧基苯酚(有機化學雜志，1996，3289)作起始反應物制得)作為起始反應物制得。
步驟b2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-6-甲氧基-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽所需產物按照實施例1-步驟b中方法并以上述步驟的產物作為起始反應物制得。熔點202-204℃實施例202-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-6-氟-4-甲基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪草酸鹽步驟a2-乙氧基羰基-6-氟-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪所需產物按照實施例1-步驟a中的方法并以碘甲烷代替碘丙烷且采用制備例A中的2-乙氧基羰基-6-氟-2，3-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪作為起始反應物制得。
步驟b2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-6-氟-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽所需產物按照實施例1-步驟b中的方法并以上述步驟的產物作為起始反應物制得。熔點198-200℃實施例212-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-6-羥基-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽將1．14mmol(0．11ml)三溴化硼在-10℃下加至含有0．57mmol(140mg)實施例19所述化合物的5ml二氯甲烷溶液中。將反應混合物加熱回流1小時，然后水解并用10％氫氧化鈉溶液堿化。隨后用二氯甲烷萃取，合并有機相并且用硫酸鎂干燥且濃縮。采用以二氯甲烷／三乙胺混合液(100／1)為洗脫液的硅膠色譜法純化得到所需產物。其相應草酸鹽是通過與滴定過的草酸乙醇溶液反應制得。實施例222-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽步驟a2-乙氧基羰基-4-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪所需產物按照實施例1-步驟a中的方法并用碘甲烷代替碘丙烷且以制備例B中的2-乙氧基羰基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪為起始反應物制得。
步驟b2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽所需產物按照實施例1-步驟b的方法并以上述步驟的產物為起始反應物制得。實施例232-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4-甲基-8-三氟甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽步驟a2-乙氧基羰基-4-甲基-8-三氟甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪所需產物按照實施例1-步驟a中的方法并用碘甲烷代替碘丙烷且以制備例C中的2-乙氧基羰基-8-三氟甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪為起始反應物制得。
步驟b2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4-甲基-8-三氟甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽所需產物按照實施例1-步驟b的方法并以上述步驟的產物為起始反應物制得。實施例246-乙酰基-2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽步驟a6-乙酰基-2-乙氧基羰基-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪將1．6mmol(0．1ml)乙酰氯和4mmol(545mg)氯化鋁在-10℃下加至含1．6mmol(355mg)2-乙氧基羰基-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪(雜環化學雜志，1985，22，177)的18ml二氯甲烷溶液中。反應混合物在室溫下攪拌1小時，隨后用2M鹽酸的冷卻水溶液水解。混合物用二氯甲烷萃取，有機相用飽和NaHCO3溶液洗滌、用硫酸鎂干燥、濃縮并采用以石油醚／乙酸乙酯混合液(7／3)為洗脫液的硅膠色譜法純化，得到所需產物。
注意還可以分離到7-乙酰基-2-乙氧基羰基-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪。
步驟b6-乙酰基-2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽所需產物按照實施例1-步驟b的方法并以上述步驟的化合物作為起始反應物制得。實施例257-乙酰基-2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4-甲基
-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽所需產物按照實施例1-步驟b的方法并以實施例24-步驟a中分離到的7-乙酰基-2-乙氧基羰基-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪作為起始反應物制得。實施例262-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-6-甲酰基-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽步驟a2-乙氧基羰基-6-甲酰基-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪將6．5mmol(0．6ml)二氯甲基·甲基醚和6．5mmol(0．7ml)四氯化鈦在-10℃下加至含4．3mmol(950mg)2-乙氧基羰基-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪(雜環化學雜志，1985，22，177)的30ml二氯甲烷溶液中。在-10℃-0℃下持續攪拌2小時。反應混合物用冰水混合液水解并用二氯甲烷萃取。有機相用硫酸鎂干燥，濃縮，并采用以石油醚／乙酸乙酯混合液(7／3)為洗脫液的硅膠色譜法純化，得到標題產物。注意同時分離出2-乙氧基羰基-7-甲酰基-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪步驟b2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-6-甲酰基-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽所需產物按照實施例1-步驟b的方法并以上述步驟的產物為起始反應物制得。實施例272-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-7-甲酰基-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽所需產物按照實施例1-步驟b的方法并以實施例26-步驟a中分離到的2-乙氧基羰基-7-甲酰基-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪作為起始反應物制得。實施例282-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-7-甲氧基-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽步驟a2-乙氧基羰基-7-甲氧基-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪所需產物按照實施例1-步驟a中的方法并用碘甲烷代替碘丙烷且以制備例D中的2-乙氧基羰基-7-甲氧基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪為起始反應物制得。
步驟b2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-7-甲氧基-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽所需產物按照實施例1-步驟b的方法并以上述步驟的產物為起始反應物制得。實施例297-氯-2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽步驟a7-氯-2-乙氧基羰基-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪所需產物按照實施例1-步驟a中的方法并用碘甲烷代替碘丙烷且以7-氯-2-乙氧基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪(按照雜環化學雜志，1985，22，177所述方法并以5-氯-2-羥基苯胺為起始反應物制得)為起始反應物制得。
步驟b7-氯-2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽所需產物按照實施例1-步驟b的方法并以上述步驟的產物為起始反應物制得。實施例302-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4-甲基-3，4，6，7，8，9-六氫-2H-萘并[2，3-b][1，4]噁嗪草酸鹽
步驟a2-乙氧基羰基-4-甲基-3，4，6，7，8，9-六氫-2H-萘并[2，3-b][1，4]噁嗪所需產物按照實施例1-步驟a的方法并用碘甲烷代替碘丙烷且以2-乙氧基羰基-3，4，6，7，8，9-六氫-2H-萘并[2，3-b][1，4]噁嗪(按照雜環化學雜志，1985，22，177所述方法并以3-氨基-5，6，7，8-四氫-2-萘酚(化學藥物公報，1991，39，2896)為原料制備)為起始反應物制得。
步驟b2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4-甲基-3，4，6，7，8，9-六氫-2H-萘并[2，3-b][1，4]噁嗪草酸鹽所需產物按照實施例1-步驟b的方法并以上述步驟的產物為起始反應物制得。熔點(堿)120-122℃實施例312-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4-甲基-3，4-二氫-2H-萘并[1，2-b][1，4]噁嗪草酸鹽
步驟a2-乙氧基羰基-4-甲基-3，4-二氫-2H-萘并[1，2-b][1，4]噁嗪所需產物按照實施例1-步驟a的方法并用碘甲烷代替碘丙烷且以2-乙氧基羰基-3，4-二氫-2H-萘并[1，2-b][1，4]噁嗪(按照雜環化學雜志，1985，22，177所述方法并以2-氨基-1-萘酚為反應物制備)作為起始反應物制得。
步驟b2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4-甲基-3，4-二氫-2H-萘并[1，2-b][1，4]噁嗪草酸鹽所需產物按照實施例1-步驟b的方法并以上述步驟的產物為起始反應物制得。熔點＞260℃實施例324-環丁基-2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-6-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽所需產物按照實施例2的方法并在步驟a中用環丁基氯代替碘丙烷而制得。實施例334-環丙基甲基-2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-6-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽所需產物按照實施例2的方法并在步驟a中用溴甲基環丙烷代替碘丙烷制得。實施例344-芐基-2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-6-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽所需產物按照實施例2的方法并在步驟a中用芐基氯代替碘丙烷制得。實施例354-烯丙基-2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4，6-二甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽所需產物按照實施例5的方法并在步驟a中用烯丙基溴代替碘甲烷制得。實施例362-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4，6-二甲基-2-丙基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽所需產物按照實施例5的方法并在步驟a中用碘丙烷代替碘甲烷制得。實施例372-溴-2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4，6-二甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽步驟a2-溴-2-乙氧基羰基-4，6-二甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪將3．1mmol(570mg)N-溴代琥珀酰亞胺和50mg過氧化苯甲酰加至含3．1mmol(730mg)實施例2步驟a所得產物的15ml四氯化碳溶液中。該反應混合物加熱回流5小時。冷卻后濾除沉淀，濃縮濾液并用硅膠色譜法純化得到所需產物。
步驟b2-溴-2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4，6-二甲基-3，4-二氫-2H-l，4-苯并噁嗪草酸鹽所需產物按照實施例1-步驟b的方法并用上述步驟的產物作為起始反應物制得。實施例382-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-2-甲氧基-4，6-二甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽步驟a2-乙氧基羰基-2-甲氧基-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪將2．5mmol 1，2-乙二胺在0℃下加至含2．1mmol實施例37-步驟a所得化合物的8ml甲醇溶液中。將反應混合物室溫下攪拌18小時，隨后用飽和NaHCO3溶液水解。用二氯甲烷萃取后合并有機相并用硫酸鎂干燥，濃縮，所得殘余物采用以二氯甲烷為洗脫液的硅膠色譜法純化，得到所需化合物。
步驟b2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-2-甲氧基-4，6-二甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽所需產物按照實施例1-步驟b的方法并以上述步驟的產物為起始反應物制得。實施例392-芐氧基-2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4，6-二甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽所需產物按照實施例38的方法并在步驟a中用芐醇代替甲醇制得。實施例402-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4，6-二甲基-4H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽步驟a4，6-二甲基-2-乙氧基羰基-4H-1，4-苯并噁嗪所需產物按照《四面體通訊》，1978，1059中所述的方法并以實施例2-步驟a中的化合物作為起始反應物制得。
步驟b2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4，6-二甲基-4H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽所需產物按照實施例1-步驟b的方法并以上述步驟的產物為起始反應物制得。
實施例41-44的化合物都按照實施例40的方法并以上述實施例中的3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪作為起始反應物制得。實施例416-氯-2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4-甲基-4H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽實施例422-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4，7-二甲基-4H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽實施例432-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-5，6-二氫-[1，4]-噁嗪并[2，3，4-h，i]吲哚草酸鹽實施例442-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4-甲基-6-三氟甲基-4H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽實施例45-60的化合物采用與上述實施例相同的方法并以具有2-乙氧基羰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪結構的底物(雜環化學雜志，1985，177，22；ibid．，1980，17，377)作為起始反應物制得。實施例452-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4，6-二甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪草酸鹽實施例466-氯-2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4-甲基-3，4-2H-1，4-苯并噻嗪草酸鹽實施例472-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪草酸鹽實施例482-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-6-甲氧基-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪草酸鹽實施例496-乙酰基-2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪草酸鹽實施例502-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4，7-二甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪草酸鹽實施例517-氯-2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪草酸鹽實施例522-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4-甲基-8-三氟甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪草酸鹽實施例534-環丙基甲基-2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-6-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪草酸鹽實施例544-芐基-2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-6-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪草酸鹽實施例556-氯-2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-2，4-二甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪草酸鹽實施例562-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4，6-二甲基-2-丙基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪草酸鹽實施例572-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-2，3，5，6-四氫[1，4]噻嗪并[2，3，4-h，i]吲哚草酸鹽實施例582-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-2，3，6，7-四氫-5H-[1，6]噻嗪并[2，3，4-i，j]喹啉草酸鹽實施例592-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4，6-二甲基-4H-1，4-苯并噻嗪草酸鹽實施例602-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4，7-二甲基-4H-1，4-苯并噻嗪草酸鹽實施例61-66的化合物按照實施例1-44同樣的方法并以具有2-乙氧基羰基-1，2，3，4-四氫喹啉結構的底物(Khim．Geterotsikl．Soedin．，1988，(1)，77)為起始反應物制得。實施例613-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉草酸鹽實施例623-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-1-丙基-1，2，3，4-四氫喹啉草酸鹽實施例631-環丙基甲基-3-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-1，2，3，4-四氫喹啉草酸鹽實施例643-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-1-甲基-3-丙基-1，2，3，4-四氫喹啉草酸鹽實施例657-氯-3-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉草酸鹽實施例663-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-7-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉草酸鹽實施例672-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基甲基)-4，6-二甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽步驟a4，6-二甲基-2-羥甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪將20mmol實施例2-步驟a中的化合物的15ml四氫呋喃溶液在0℃下滴加到含40mmol氫化鋁鋰的100ml四氫呋喃懸浮液中。反應在室溫下攪拌1小時。水解后，用硅藻土過濾溶液并濃縮濾液。殘余物用水吸收并用二氯甲烷萃取。有機相以硫酸鎂干燥、濃縮并采用以二氯甲烷／甲醇混合液(98／2)為洗脫液的硅膠色譜法純化，得到所需產物。
步驟b4，6-二甲基-2-碘甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪將13．4mmol三苯基膦和27．4mmol咪唑加至含有6．1mmol上述步驟a所得化合物的20ml甲苯和10ml乙腈溶液中。混合物加熱至回流，隨后加入12．8mmol碘。反應混合物在攪拌下回流1小時。冷卻后，蒸除溶劑，將殘余物水解并用二氯甲烷萃取。有機相用硫酸鎂干燥、濃縮并采用以石油醚／二氯甲烷混合液(5／5)為洗脫液的硅膠色譜法純化，得到所需產物。
步驟c(4，6-二甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)乙腈將28mmol氰化鉀加至含有4mmol上述步驟b所得產物的6mlDMSO溶液中。反應混合物在室溫下攪拌36小時。隨后用二氯甲烷稀釋混合物并用水洗滌10次。有機相用硫酸鎂干燥、濃縮并采用以二氯甲烷／石油醚混合物(5／5)為洗脫液的硅膠色譜法純化，得到所需化合物。
步驟d2-(4，6-二甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)乙酸乙酯將溶解在10％氫氧化鈉溶液中的上述步驟c所得的化合物加熱回流50分鐘。冷卻后，混合物用2N鹽酸溶液酸化并用二氯甲烷萃取。有機相用硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物在催化量的對甲苯磺酸存在下溶解在乙醇中。將反應混合物加熱回流18小時。冷卻后，蒸除溶劑。殘余物用乙酸乙酯／水混合物吸收并萃取。干燥有機相，濃縮，并采用以石油醚／乙酸乙酯混合液(7／8)為洗脫液的硅膠色譜法純化，得到所需產物。
步驟e2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基甲基)-4，6-二甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽所需產物按照實施例1-步驟b的方法并以上述步驟d所得化合物作為起始反應物制得。
實施例68-75按照相同于實施例67的方法并以實施例1-66中的適當化合物作為底物制得。實施例682-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基甲基)-2，4-二甲基-
3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽實施例692-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基甲基)-4-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽實施例704-環丙基甲基-2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基甲基)-6-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪草酸鹽實施例712-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基甲基)-4，6-二甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪草酸鹽實施例722-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基甲基)-6-甲氧基-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪草酸鹽實施例732-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基甲基)-4，6-二甲基-2-丙基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪草酸鹽實施例743-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基甲基)-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉草酸鹽實施例753-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基甲基)-7-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉草酸鹽本發明化合物的藥理學研究實施例A體外I1和I2受體親和力測量通過評估本發明化合物對待測受體中特定放射性配體的置換能力來確定本發明化合物對咪唑啉I1和I2受體結合情況。
下表列出各受體標記用放射性配體、非特異性分數測定用的選定化合物及其濃度和選定的組織。
結果所得結果表明本發明化合物具有很強的I1和I2受體親和力且其范圍介于數納摩爾(nmol)至數十納摩爾。
作為實例，實施例2中的化合物對I1和I2受體的Ki值分別為2．2×10-8M和2．0×10-9M。實施例B對麻醉大鼠的抗高血壓活性的證明試驗試驗采用18周齡SHR雄性大鼠并用戊巴比妥(50mg／kg腹膜內)將其麻醉。于左頸動脈內插入導管以記錄動脈收縮壓和動脈舒張壓和心搏率。試驗中僅選用動脈壓高于或等于170mmHg的動物。
待測參數需至少穩定30分鐘。受試化合物或載體以25mg／kg劑量(化合物懸浮于含0．5％羧甲基纖維素的蒸餾水中，注射體積為0．25ml／100g)腹膜內給藥。空白對照動物僅給予載體物質。
試驗中以mmHg表示動脈壓并以bpm表示心搏率，同時與基礎值對比。
可分別產生高于25mmHg的動脈壓和大于50bpm的心搏率的化合物被視為具有活性作用。結果本發明化合物表現出顯著的動脈壓和心搏率降低作用。實施例C對具有正常血壓的麻醉兔的降低血壓活性的驗證試驗試驗選用血壓正常的雄性兔。受試兔用戊巴比妥(40mg／kg；i．v．)麻醉、人工換氣然后用箭毒處理。采用插入右股動脈的導管測定動脈血壓和心搏率。
在各試驗前給予等體積載體并且使待測參數達到穩定。隨后通過池內或靜脈內給藥方式以自1至300μg／kg的遞增累積劑量將待測化合物或載體給予上述對象。
注射后5-10分鐘內進行瞬時動脈收縮壓和舒張壓和心搏率測定。結果試驗結果以相對于基礎值的變異百分數表示。
本發明化合物表現出顯著的劑量依賴性的動脈血壓和心搏率降低作用。
作為實例，實施例2的化合物可以引起動脈壓降低19-30％并且心搏率降低9-22％。實施例D對清醒大鼠的抗高血壓活性的證明試驗本試驗采用SHR大鼠并將其麻醉。將肝素化導管插入左頸動脈內并與記錄裝置連接以檢測動脈收縮壓和舒張壓和心搏率。將受試動物放回籠中并在24小時后進行試驗。
待測參數至少穩定30分鐘，該期間內需注射最多為1．5ml的鹽水溶液以使測量達到最佳化。本研究中僅選用動脈壓高于或等于170mmHg的動物作為受試對象。
待測化合物或載體經口服給藥。測定自給藥前即開始并在處理后4小時內的每10分鐘、以及處理后的第8和24小時進行。結果本發明化合物顯示出顯著的動脈血壓和心搏率降低作用。
作為實例，實施例2的化合物在給藥劑量為15mg／kg時能夠使動脈血壓正常化。實施例E急性毒性急性毒性是對以650mg／kg劑量口服給藥的各包括8只小鼠(26±2g)的受試組進行評價。自給藥首日起直至處理后兩周的每天內在固定的時間間隔對受試動物進行觀察。
本發明的多數化合物完全無毒。它們中的許多在650mg／kg給藥劑量時未發生致死現象并且在該劑量下通常也未觀察到功能紊亂的出現。實施例F藥物組合物制備1000片各含10mg活性組分片劑的配方實施例2的化合物--------10g羥丙基纖維素-----------2g小麥淀粉---------------10g玉米淀粉---------------10g乳糖-------------------100g硬脂酸鎂---------------3g滑石---------------3g
權利要求
1．式(Ⅰ)所示化合物
其中，·n為0或1，·Y表示氧或硫原子或CH2基團，·R1、R2、R3和R4可以相同或不同并分別表示氫原子、鹵素原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)羥烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)三鹵代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基-羰基、甲酰基、氰基、羧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基-羰基、硝基或選擇性取代的氨基、或(R1-R2)或(R2-R3)或(R3-R4)與載帶它們的碳原子形成選擇性取代的飽和或不飽和5-或6-元環，·R5表示氫原子、(C3-C7)環烷基、由選自(C3-C7)環烷基和選擇性取代的苯基的基團選擇性取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基；或者，與R4共同構成飽和或不飽和5-、6-或7-元環，并且該環由一個或多個相同或不同的選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基、氧代和選擇性取代的氨基的基團選擇性取代，·R6和R7分別表示氫原子、或共同形成氧代基團，·R8表示鹵素、氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)鏈烯基、羥基、由氨基、吡咯基或哌啶基選擇性取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)環烷氧基、選擇性取代的苯氧基或選擇性取代的芐氧基；或與R7共同形成一根鍵；但條件是-當n為0、Y為氧原子且各R1、R2、R3、R4、R6、R7和R8分別為氫原子時，則R5是除氫原子或甲基、乙基或芐基之外的基團，-當n為0、Y為硫原子且各R1、R2、R3、R4、R6、R7和R8分別為氫原子時，R5不為氫原子，以及它們的N-氧化物、對映體和非對映體、和與藥物可接受酸或堿形成的加成鹽。
2．根據權利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，其中n為0，以及它們的N-氧化物、對映體和非對映體、以及與藥物可接受酸或堿形成的加成鹽。
3．根據權利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，其中Y表示氧原子，以及它們的N-氧化物、對映體和非對映體、以及與藥物可接受酸或堿形成的加成鹽。
4．根據權利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，其中Y表示硫原子，以及它們的N-氧化物、對映體和非對映體、以及與藥物可接受酸或堿形成的加成鹽。
5．根據權利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，其中R6、R7和R8分別代表氫原子，以及它們的N-氧化物、對映體和非對映體、以及與藥物可接受酸或堿形成的加成鹽。
6．根據權利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，其中R5表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，以及它們的N-氧化物、對映體和非對映體、以及與藥物可接受酸或堿形成的加成鹽。
7．根據權利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，其中R1、R2、R3和R4中的三個基團相同且都為氫原子，余者如式(Ⅰ)所定義，以及它們的N-氧化物、對映體和非對映體、以及與藥物可接受酸或堿形成的加成鹽。
8．根據權利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，其中(R1-R2)或(R2-R3)或(R3-R4)與載帶它們的碳原子形成選擇性取代的飽和或不飽和5-或6-元環，以及它們的N-氧化物、對映體和非對映體、以及與藥物可接受酸或堿形成的加成鹽。
9．根據權利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，其中R4與R5共同構成飽和或不飽和的5-、6-或7-元環并且該環由一個或多個選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基、氧代和選擇性取代的氨基的基團選擇性取代，以及它們的N-氧化物、對映體和非對映體、以及與藥物可接受酸或堿形成的加成鹽。
10．根據權利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，其中，Y為氧原子、n為0、R6、R7和R8分別代表氫原子、R1、R2、R3和R4可以相同或不同且分別為氫原子或鹵素原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)羥烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)三鹵代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基-羰基、甲酰基、氰基、羧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基-羰基、硝基、或選擇性取代的氨基、或(R1-R2)或(R2-R3)或(R3-R4)與載帶它們的碳原子形成選擇性取代的飽和或不飽和5-或6-元環、而R5代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或與R4一起形成飽和或不飽和5-、6-或7-元環，以及它們的N-氧化物、對映體和非對映體、以及與藥物可接受酸或堿形成的加成鹽。
11．根據權利要求1所述的式(1)化合物，該化合物是-2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4，6-二甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，-2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4，7-二甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，-2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4，8-二甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，它們的N-氧化物、對映體和非對映體、以及與藥物可接受酸或堿形成的加成鹽。
12．根據權利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，為6-氯-2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，它的N-氧化物、對映體和非對映體、及其與藥物可接受酸或堿形成的加成鹽。
13．根據權利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，該化合物為-2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-2，3，5，6-四氫[1，4]噁嗪并[2，3，4-h，i]吲哚，-2-(4，5-二氫-1H-2-咪唑基)-2，3-二氫[1，4]噁嗪并[2，3，4-h，i]吲哚，它們的N-氧化物、對映體和非對映體、以及與藥物可接受酸或堿形成的加成鹽。
14．式(Ⅰ)所示化合物的制備方法，其特征在于·當希望式(Ⅰ)化合物中的R4和R5不成環時，采用式(Ⅱ／a)化合物作為起始反應物
其中R”8表示氫原子或與R7共同形成一根鍵且Y、R1、R2、R3、R4、R6和R7如式(Ⅰ)所定義，該起始反應物#用式(Ⅲ)化合物處理R’5-X (Ⅲ)其中，X表示鹵素原子并且R’5代表(C3-C7)環烷基、或由(C3-C7)環烷基或選擇性取代的苯基選擇性取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，由此生成式(Ⅱ／b)所示化合物
其中Y、R1、R2、R3、R4、R’5、R6、R7和R”8如上所定義，當R”8為氫原子時，式(Ⅱ／b)化合物可以與鹵化試劑或強堿反應并再用式(Ⅳ)化合物處理R’8-X(Ⅳ)其中X表示鹵素原子并且R’8是除氫原子外的與式(Ⅰ)R8定義相同的基團，反應生成式(Ⅱ／c)化合物
其中Y、R1、R2、R3、R4、R’5、R6、R7和R’8如上所定義，#或者，當所用式(Ⅱ／a)化合物中的R”8為氫原子時，在經強堿處理后用上述式(Ⅳ)化合物處理，生成式(Ⅱ／d)化合物
其中Y、R1、R2、R3、R4、R6、R7和R’8如上所定義，上述式(Ⅱ／a)、(Ⅱ／b)、(Ⅱ／c)和(Ⅱ／d)化合物構成全體式(Ⅱ)化合物
其中Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定義，這些化合物在其含酯官能基的鏈發生或不發生均裂后用1，2-乙二胺進行處理以生成式(Ⅰ／a)化合物
該化合物是其中Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n都與上述式(Ⅰ)定義相同但R4和R5沒有共同成環的式(Ⅰ)化合物的特殊情況，或者，·當希望式(Ⅰ)化合物中的R4和R5共同成環時，采用式(Ⅱ／e)化合物作為起始反應物
其中R1、R2、R3、R6、R7和R”8如上所定義，該起始反應物用式(Ⅴ)或(Ⅵ)化合物處理
其中X表示鹵原子或離去基團，P表示酸官能團的保護基，且q是整數0，1或2，生成式(Ⅶ)化合物
其中G1代表CH2或CO基團且q、P、Y、R1、R2、R3、R6、R7和R”8與上述定義相同，式(Ⅶ)化合物經過酸官能團脫保護反應和環化反應后生成式(Ⅷ／a)化合物
其中Y、R1、R2、R3、R6、R7、R”8、G1和q如上所述，該式(Ⅷ／a)化合物-可以經烷基鹵處理后轉化為式(Ⅷ／b)化合物
其中R9代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基且Y、R1、R2、R3、R6、R7、R”8、G1和q與上述定義相同，-或者，可以還原成式(Ⅷ／c)化合物，
其中Y、R1、R2、R3、R6、R7、R”8、G1和q如上所述，各式(Ⅷ／a)、(Ⅷ／b)和(Ⅷ／c)化合物在與其分子上的取代基相適應的條件下可以用強堿處理并隨后用如上所述的式(Ⅳ)化合物處理，生成式(Ⅷ／d)化合物
其中G2表示CH2或CO基團或與相鄰亞甲基的碳原子共同形成基團
并且Y、R1、R2、R3、R6、R7、R’8、R9、G1和q如上所述，上述式(Ⅷ／a)、(Ⅷ／b)、(Ⅷ／c)和(Ⅷ／d)化合物構成全體式(Ⅷ)化合物
其中R1、R2、R3、R6、R7、R8、G1、G2和q如上所述，而且這些化合物在其含酯官能基的鏈發生或不發生均裂后用1，2-乙二胺處理以生成式(Ⅰ／b)化合物
該化合物是其中Y、R1、R2、R3、R6、R7、R8、G1、G2、n和q都與上述定義相同的式(Ⅰ)化合物的一種特例，上述式(Ⅰ／a)和(Ⅰ／b)化合物-選擇性地采用常規提純方法純化，-按照常規分離技術選擇性地分離出它們的異構體，和-合適的話，轉化成它們的N-氧化物或它們與藥物可接受酸或堿的加成鹽。
15．式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于采用式(Ⅸ)化合物作為起始反應物
其中R10和R11同時代表氫原子或共同構成一根鍵并且R1、R2和R3的定義與式(Ⅰ)中的相同，該式(Ⅸ)化合物在其吲哚氮原子脫保護后用2，3-二溴丙酸乙酯在堿性介質中處理得到式(Ⅹ／a)化合物
其中R1、R2、R3、R10和R11如上所定義，該式(Ⅹ／a)化合物與強堿和式(Ⅳ)化合物反應R’8-X(Ⅳ)其中X表示鹵素原子且R’8是除氫原子外的與式(Ⅰ)中R8定義相同的基團，該反應生成式(Ⅹ／b)化合物
其中R1、R2、R3、R’8、R10和R11如上所述，上述式(Ⅹ／a)和(Ⅹ／b)化合物構成全體式(Ⅹ)化合物
其中R1、R2、R3、R8、R10和R11與上述定義相同，該式(Ⅹ)化合物在其含酯官能基的鏈發生或未發生均裂后用1，2-乙二胺處理生成式(Ⅰ／c)化合物
該化合物是其中R1、R2、R3、R8、R10、R11和n如上所述的式(Ⅰ)化合物的一種特例，該式(Ⅰ／c)化合物-選擇性地采用常規提純方法純化，-按照常規分離技術選擇性地分離出它們的異構體，和-合適的話，轉化成它們的N-氧化物或它們與藥物可接受酸或堿的加成鹽，應理解的是，當R10和R11分別表示氫原子時它們可以在制備方法的任一步驟中通過常規芳構化反應轉化成一根鍵。
16．包括至少一種作為活性組分的如權利要求1-13任一項所述的化合物的藥物組合物，該化合物可以單獨使用或與一種或多種無毒惰性可藥用賦形劑或載體結合使用。
17．根據權利要求16所述的藥物組合物，該組合物包括至少一種如權利要求1-8任一項所述的活性組分，用于治療與咪唑啉受體功能失調相關的疾病，例如心血管疾病和動脈高血壓、糖尿病、肥胖癥；以及精神疾病或神經疾病，如抑郁癥、帕金森氏疾病、厭食癥、阿爾海默茨氏疾病等。
18．根據權利要求16所述的藥物組合物，該組合物包括權利要求1-13任一項中的活性組分并用于治療心血管疾病和動脈高血壓。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物，其中Y、R
文檔編號A61P25/26GK1206712SQ9811664
公開日1999年2月3日 申請日期1998年7月29日 優先權日1997年7月30日
發明者G·吉約梅特, J－Y·梅羅爾, F·圖澤奧 申請人:阿迪爾公司