專利名稱：：藥物的制作方法糖尿病是一種系統性疾病，其特點是血糖過高、血脂過高、和血氨基酸過高。它是由分泌或胰島素活性或兩方面的疾病和代謝物消除以及葡萄糖和脂肪酸利用方面的疾病引起的。糖尿病通常與微循環的特異性損傷、神經病和引起動脈粥樣硬化的素因有關。糖尿病綜合征代表形形色色的臨床疾病，它通過遺傳學、免疫學、生化和流行病學等多種形式表達，因此，需要建立精確的病因學。糖尿病是一種相當流行的疾病，在美國，大約有一千六百萬人患此病，而在全世界，估計大約有一億該患者。在美國，今年將有625,000人被診斷為患有糖尿病，相當于大約每天每分鐘有一人患此病。已確定，糖尿病有四種主要類型胰島素依賴型糖尿病(IDDM或I型)，非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM或II型)，妊娠型糖尿病(GDM)，和其它疾病繼發的糖尿病。在特點上，I型表現出明顯的糖尿病癥狀和過度的高血糖。II型可由傳統的符號和糖尿病癥狀以及明確的高血糖(血糖大于200mg/dl)來診斷；由空腹時血漿葡萄糖(FPG)大于或等于140mg/dl來診斷；或由口服75g葡萄糖激發后2小時測得的靜脈血漿葡萄糖大于或等于200mg/dl來診斷。GDM的標準是多樣的，但要求口服葡萄糖激發和測定食后的血漿葡萄糖。胰島素依賴型糖尿病(I型)的特點通常為癥狀的出現相對突然，盡管存在明顯的提示，表明該病的進展可能涉及較長一段時期的胰腺β細胞的自身免疫性損傷。通常，在癥狀開始時，出現胰島-細胞抗體。與組織相容性抗原(人淋巴細胞抗原)DR3和DR4相關的遺傳因子與造成體液或細胞毒素產生直接對抗胰島組織免疫活性的素因有關。假定，在易感人群中，環境因素，特別是某些病毒素如CoxsackieB、流行性腮腺炎、和風疹發揮病因學作用。胰島素的分泌量不足引起酮病，它是區別胰島素依賴型和非胰島素依賴型糖尿病的臨床特征。胰島素依賴型(I型)病人依賴于胰島素注射來預防酮病和維持健康。急性發作I型糖尿病主要發生在年輕病人上，但慢性發作型可在任何年齡的病人中見到。通過在完全相同的雙胞胎中進行研究和通過在常染色體顯性的遺傳模型中進行糖尿病的家族傳遞研究證明，非胰島素依賴型糖尿病(II型)可看作是具有強遺傳基礎的。然而，與人淋巴細胞抗原的分布沒有關系，并且在大多數最初診斷為患有NIDDM的病人中，胰島-細胞抗體是不存在的。在患有II型糖尿病的病人中，空腹和激發后的胰島素反應變化相當大。有時，需要用胰島素來糾正高血糖。患有II型糖尿病的病人在正常情況下是對酮病有耐受性的，但在嚴重的應激反應或感染下，可表現出酮病。在這些病人中，環境因素，如肥胖發揮誘導葡萄糖耐受或使葡萄糖耐受惡化的作用。II型糖尿病人群是潛伏的I型糖尿病亞群，其特征是存在胰島-細胞抗體、緩慢地進行性β細胞退化、和較長的潛伏期。盡管不必相互排除，但在患有II型糖尿病的病人中，其病理生理學改變通常有兩種形式(1)對葡萄糖刺激物應答的胰島素分泌減少，其特點是急性胰島素釋放減少，和相對血糖濃度來說，總胰島素分泌減少；或(2)對與胰島素受體活性的減少有關的或與受體前或受體后缺損有關的胰島素的敏感性或反應性減少。后者的情況包括在葡萄糖轉運通過細胞膜方面的紊亂、由胰島素受體復合物及其細胞內的介導系統的作用減少所導致的細胞制備底物的減少，或將激素或底物釋放到代謝活性組織方面的減少。確定了II型糖尿病的兩個主要的胰島素耐受部位。在禁食狀態下，葡萄糖的過量產生說明肝為胰島素的耐受部位。這反映了吸收后狀態下肝中葡萄糖輸出增加而導致禁食血漿葡萄糖濃度升高。這種肝葡萄糖輸出的增加通過胰島素來抑制其變化程度。在更嚴重的糖尿病中，胰島素抑制肝葡萄糖輸出的能力減小。在進食狀態下，胰島素的主要耐受部位是肌肉，這是通過在胰島素-葡萄糖強制實驗期間通過外周組織給糖尿病的病人攝入葡萄糖時有50％的減少來證明的。肌肉是葡萄糖攝入時需要胰島素的主要組織。II型糖尿病發生在80-85％的糖尿病病人中，通常在成人中產生，但也可在年輕病人中發生。大約80％的II型病人是過度肥胖的，盡管這個百分數在某些實驗中在60-90％的范圍內變化。II型糖尿病病人可對體重降低、飲食安排、運動和藥物治療產生反應。給那些在血糖過高期間需要外源性胰島素的病人使用胰島素注射液。II型糖尿病通常通過行為、身體、飲食和藥物干預的結合來進行治療。特殊的糖尿病食物計劃和適度的運動安排是所有診斷為糖尿病的病人首先要進行調節的。這種方法幾乎不能成功地獲得廣泛的行為和社會方面的變化，一定是無限期的。實際上，飲食治療僅僅對少于10％的病人來說控制血糖是有效的。用磺酰脲類化合物治療II型糖尿病已有數十年了。然而，有20-30％病人的糖血一開始就沒有改善且每年另有10％的病人會變得對此沒有反應。而且，每年另有5-10％會發展成為第二批失敗者，因此，在十年后，用磺酰脲類藥物開始治療的那些病人中少于30％會適當地控制血糖。最后，這類試劑引起體重的顯著增加，易于加劇胰島素耐受和高血糖。二甲雙胍(一種雙胍)和阿卡波糖(acarbose)(一種α-糖苷酶抑制劑)電改善對糖血的控制但均不如磺酰脲類藥物有效。而且，兩種化合物都涉及限制其順應性的胃腸副作用。近來，troglitazone(一種噻唑烷二酮，thiazolidinedion)被批準用于治療NIDDM。當口服治療失敗時，絕大多數病人要求用胰島素進行非胃腸道治療。盡管高度有效，但胰島素的使用要求皮下注射和冷卻，增加了低糖血事件的發生率。適當的治療總是導致體重增加和血胰島素過多，可進一步引起胰島素耐受，導致與代謝綜合征有關異常的極大改變。代謝綜合征或綜合征X以及損害的葡萄糖體內平衡包括肥胖、高血壓和血甘油三酯過多以及高密度脂蛋白-膽固醇減少。許多年來，已經研究了這些異常之間的常見的關系。已經提出了代謝綜合征基礎病因學的一些機制，所述的代謝綜合征包括血胰島素過多、肌肉血流的異常調節、交感神經的過度緊張、過量循環的游離脂肪酸和異常的脂肪分解以及壓力感受器功能的改變。所有這些改變都取決于胰島素的耐受性，耐受性本身可通過骨骼肌葡萄糖利用或排出異常來解釋。類似于代謝綜合征，對肌原性胰島素耐受的具體原因不完全了解，但作為一種或幾種異常進行了解釋。這些異常包括損害葡萄糖釋放到肌肉中、異常葡萄糖轉運進入組織和葡萄糖異常細胞內的利用。在損害的葡萄糖耐受的早期階段，血胰島素過多代償胰島素耐受且維持葡萄糖的體內平衡。在這期間，胰島維持能夠克服胰島素耐受的胰島素分泌容量水平的能力降低而導致NIDDM特殊病癥-高血糖的發現。有大比例的NIDDM病人對于通常的調節或口服治療是無效的，因此，在針對新的細胞和分子靶向物的改進代謝綜合征和糖血控制參數的化合物方面有極大的興趣。噻唑烷二酮是在25年多的時間內第一類治療糖尿病的新藥。盡管這些化合物糖血效力是有限的而且一直存在某些總的安全性的問題，然而，對其潛在的用途有極大的興趣。保健行醫者和病人都了解非常需要存在新的口服的預防和治療葡萄糖代謝退化的治療劑。交感神經流出物已作為某些抗高血壓藥物的目標。所提出的這些試劑(α-甲基多巴、氯壓胍、guanfacine、莫索尼定、可樂寧)中有許多是通過中樞α2-腎上腺素能受體使CNS交感神經流出物減少而起作用。盡管可樂寧具有強的α2-腎上腺素能活性，但其抗高血壓的效力以及莫索尼定的效力與其激活一類獨立的中樞神經系統受體(咪唑啉-1(I1)受體)有更密切的關系。盡管莫索尼定和可樂寧都可通過I1受體來降低血壓，但可樂寧的強的α-腎上腺素能活性似乎減小其改變葡萄糖代謝的活性。也就是說，外周α-腎上腺素能的刺激作用導致的胰島素反應組織灌注的改變可抵銷減少中樞交感神經流出物的任何有益作用。可樂寧明顯的一部分副作用與外周α-腎上腺素能活性如鎮靜作用有關。相反地，莫索尼定與I1受體的親和性顯著地高于與α2-受體的親和性。具有較低α-腎上腺素能活性的莫索尼定可代表一類新的通過選擇性地激活中樞I1的作用而引起葡萄糖代謝的改變來降低血糖或抗高血糖的試劑。實際上，一些系列的臨床前的證據支持莫索尼定可改善II型糖尿病高血糖的假說。在EP0689837中，描述了用莫索尼定及其無毒性酸的鹽治療伴有高血糖的葡萄糖代謝紊亂；即治療高血糖后遺癥。現已發現下文定義的特定取代的氨基嘧啶及其可藥用鹽和溶劑化物可用于抑制高血糖發作之前葡萄糖代謝異常的哺乳動物和處于發展為葡萄糖代謝異常危險狀態的哺乳動物的葡萄糖代謝退化，由此預防或延遲葡萄糖代謝異常的發作，并且在存在葡萄糖代謝異常時預防或延遲葡萄糖代謝的退化；也就是說治療一種或多種引起或處于引起葡萄糖代謝退化危險狀態的病因。通過隨后的描述和附加的權利要求會使本發明的其它目的、特征和優點變得顯而易見。本發明提供一種抑制高血糖發作之前葡萄糖代謝異常的哺乳動物或處于發展為葡萄糖代謝異常危險狀態的哺乳動物的葡萄糖代謝退化(治療一種或多種葡萄糖代謝退化的病因)的方法，該方法包括給予所述哺乳動物有效劑量的下式所示的取代的氨基嘧啶或其可藥用鹽或溶劑化物其中R1、R2和R3獨立地為氫原子、鹵原子、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基或C3-C5環烷基；R4為氫原子、甲酰基、乙酰基、丙酰基或丁酰基；其條件是R1、R2和R3不同時全為氫原子。本發明的方法是通過給予葡萄糖代謝異常的或處于發展為葡萄糖代謝異常危險狀態的哺乳動物有效劑量的式I的取代氨基嘧啶或其可藥用鹽或溶劑化物(優選以藥物制劑的形式)來實施的。被治療的哺乳動物需要具有起作用的胰β細胞。化合物4-氯-N-(咪唑啉-2-基亞基)-6-甲氧基-2-甲基-5-嘧啶胺(莫索尼定)是已知的并在美國專利4323570中進行了描述(該文獻的全部內容都引入本文供參考)，它是本發明的優選化合物。式I化合物通過相應的式II的5-氨基嘧啶其中R1、R2和R3的定義與上文式I相同，與式III的1-酰基-咪唑啉-2-酮反應來制備其中R4為甲酰基、乙酰基、丙酰基或丁酰基。式II和III是已知的并按照已知的制備方法來合成。術語“鹵原子”意指氯、溴、氟和碘。這些鹵原子中，氯和溴是優選的，而最優選氯。特別合適的環烷基取代基是環丙烷基、環丁烷基或環戊烷基及其C1-C4烷基衍生物。烷基或環烷基在2位取代的氨基嘧啶由相應取代的亞胺醚來合成。以腈開始，用丙二酸酯環化脒而形成羥基嘧啶衍生物。通過使羥基替換的鹵化作用和將氨基引入到腈基團中來形成所需取代的鹵化氨基嘧啶。如果需要在2和4位上取代的氨基嘧啶，通過鹵化相應的6-尿嘧啶并按前述方法引入氨基來開始合成。氨基嘧啶和酰基咪唑啉酮之間的反應可在三氯氧化磷存在下并在約20℃到三氯氧化磷沸點之間的溫度下進行。該反應進行3到70小時。優選使用過量的磷化合物以便也用它作為溶劑。然而，也可使用惰性的有機溶劑或其混合物。最優選地，在單獨使用三氯氧化磷時，反應在50℃到100℃溫度下進行大約50小時。用水或通過含水堿性介質(如碳酸鈉溶液或堿液)的方式除去過量的三氯氧化磷之后，將反應產物轉化為酰基衍生物，優選在降低的溫度下進行。對于R4為氫原子的化合物來說，通過使用無機酸、有機酸和/或堿性試劑可將酰基裂解。有利的是，可使用乙酸、堿液、碳酸鈉、堿金屬的醇鹽或胺。特別優選的是通過與水或脂肪醇加熱來除去酰基。為此特別優選使用甲醇。這種除去方式特別溫和，因為這是合乎需要的。通過以已知方式與公認的酰化劑反應使R4為氫原子的化合物轉化為酰基形式也是可能的。這樣可獲得新的1-酰基咪唑啉。常規的酰化劑是堿(如吡啶)存在下的酸酐和酰基氯。這樣可引入酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基或丁酰基。相應的烷氧基和烷硫基化合物也可通過在合適反應條件下取代鹵原子由鹵化的化合物而獲得。優選在0℃到醇或醇鹽沸點的溫度下，通過使用醇或醇鹽，可將嘧啶上的鹵原子取代基轉化為烷氧基。根據反應條件，一個或多個烷氧基可被取代為相應數目的鹵原子。如果需要，可以進行該反應以便通過選擇合適的條件(溫度、反應時間、反應試劑的濃度等)獲得至少一個與嘧啶游離基結合的鹵原子。如果進行這一過程，可制備本發明的烷硫基化合物。而且在較高溫度、較長反應時間和較高醇或醇鹽濃度的更劇烈的條件下，其它鹵原子可被轉化。另外R4酰基的分離也是可能的。所述的反應優選在醇或稀釋的醇溶液中在室溫或升高的溫度下進行。合適的醇(和醇鹽)是具有1-4個碳原子的，特別是甲醇和乙醇。產生其中R1為鹵原子、氫原子、具有1-4個碳原子的烷氧基、烷硫基或烷基或具有3-5個碳原子的環烷基；R2為具有1-4個碳原子的烷氧基；R3為鹵原子、氫原子、具有1-4個碳原子的烷氧基、烷硫基或烷基或具有3-5個碳原子環烷基；且R4為氫原子的式I化合物也是可能的。要進行這一過程，使用其中R1為氫原子、具有1-4個碳原子的、烷硫基或烷基或具有3-5個碳原子的環烷基；R2鹵原子；R3為鹵原子、氫原子、具有1-4個碳原子的烷氧基、烷硫基或烷基或具有3-5個碳原子的環烷基；且R4為酰基或氫原子的式I化合物作為起始材料。如果存在烷硫基，特別是在其中R1為鹵素，R2為烷硫基或環烷基，并且R3為氫、具有1-4個碳原子的烷基或環烷基的化合物中存在烷硫基，那么，可按照上述方法引入烷氧基，鹵素可在醇或醇化物存在下，在0℃到所使用的醇或醇化物沸點之間的溫度下，由相應的、具有1-4個碳原子的烷氧基取代。采用對烷氧基取代鹵素時所描述的類似方法將嘧啶基上的鹵素取代基轉化為烷硫基。已發現使用烷基硫醇，并且優選的溫度范圍為20℃到溶劑的沸點。該方法可在低至0℃的溫度下進行。在引入烷氧基時，剩下至少一個連接到嘧啶基上的鹵原子并且適用于合成本發明的其它化合物。可以在烷氧基取代基存在下進行交換。其它鹵原子可在反應溫度、反應時間和堿金屬硫醇鹽濃度更為劇烈的條件下進行反應。優選的材料是甲硫醇鈉的甲苯懸浮液。在上述方法中，具有烷硫基取代基的化合物優選由其中R1和R3為鹵原子、氫原子或1-4個碳原子的烷基或烷氧基或3-5個碳原子的環烷基；R2為鹵原子且R4為氫原子或脂肪酰基的式I化合物獲得。該化合物可通過使用所需的游離基取代鹵原子取代基來獲得。通過選擇合適的反應條件，某些或所有R1、R2、R3均可為鹵原子，并且可使用此化合物以任何需要的順序或組合進行進一步的烷氧基或烷硫基取代。式I化合物也可通過式IV的S-烷基異硫脲鹽按已知方式與1，2-乙二胺進行反應來制備其中，R5為烷基，優選甲基并且X為鹵原子。進行該反應的一種方法是在溶劑如乙醇中加熱兩種反應物數小時。甲醇是特別優選的。在該反應中，S-甲基異硫脲鹽是優選的。可通過已知的方法由相應的式II的5-氨基嘧啶衍生物獲得制備式IV化合物的起始化合物這僅需要從其中R1、R2和R3代表合適的所需取代基的那些化合物開始即可。式II化合物可與異硫氰酸苯甲酰酯反應，形成相應的苯甲酰硫脲類化合物。這些化合物可水解為式V的嘧啶基硫脲異硫氰酸苯甲酰酯通過硫氰酸銨和苯甲酰氯反應來獲得。然后，式V化合物與甲基碘或其它類似的甲基化試劑反應，形成式IV的S-甲基異硫脲鹽。嘧啶基苯甲酰硫脲優選通過硫氰酸銨、苯甲酰氯和氨基嘧啶在加熱的溶劑(優選沸騰的丙酮)中反應來制備。然后將獲得的硫脲衍生物水解以便分離苯甲酰基。水解可以在例如堿存在下，并且如果需要，在加熱下進行。堿液特別適合此目的。將取代的硫脲懸浮在例如丙酮中并通過甲基化試劑(優選甲基碘)轉化為碘化異硫脲。該反應優選在沸騰的丙酮中進行。通常按照美國專利4323570公開的方法來制備莫索尼定(4-氯-N-(咪唑啉-2-基亞基)-6-甲氧基-2-甲基-5-嘧啶胺)。優選地，如下制備4-氯-N-(咪唑啉-2-基亞基)-6-甲氧基-2-甲基-5-嘧啶胺。N-乙酰基咪唑啉-2-酮通過乙酸酐與2-咪唑酮在室溫下反應來制備。將該反應混合物在80℃到100℃下加熱90分鐘，然后冷卻到約10℃-約-10℃以獲得N-乙酰基咪唑啉-2-酮。第一個中間體4，6-二羥基-2-甲基嘧啶胺通過由鈉和無水乙醇在氮氣套中就地制備乙醇鈉來合成。加入鹽酸乙脒和丙二酸二乙酯并將反應混合物加熱到沸騰2到5小時以獲得4，6-二羥基-2-甲基嘧啶。然后，通過將4，6-二羥基-2-甲基嘧啶緩慢加到發煙硝酸在乙酸中的混合物中來制備第二個中間體4，6-二羥基-2-甲基-5-硝基嘧啶。完成一次4，6-二羥基-2-甲基嘧啶的加入后，攪拌反應混合物1.5小時到2小時以產生4，6-二羥基-2-甲基-5-硝基嘧啶。硝化之后，攪拌下混合三氯氧化磷(POCl3)和4，6-二羥基-2-甲基-5-硝基嘧啶。以反應混合物溫度維持在低于大約40℃的速度向該混合物中滴加二乙基苯胺。加完之后，將混合物回流1-3小時，然后真空蒸餾而獲得第三個中間體4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶。用Raney-Ni以10％-30％的甲苯溶液氫化第三個中間體4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶而獲得相應的化合物4，6-二氯-2-甲基-5-氨基嘧啶，為第四個中間體。然后通過混合三氯氧化磷、N-乙酰基咪唑啉-2-酮和5-氨基-4，6-二氯-2-甲基嘧啶并沸騰加熱2-4小時、然后在攪拌下冷卻到室溫來制備第五個中間體N-(1-乙酰基咪唑啉-2-基亞基)-4，6-二氯-5-嘧啶胺。通過首先由無水甲醇和鈉就地制備甲醇鈉來合成最終產物4-氯-N-(咪唑啉-2-基亞基)-6-甲氧基-2-甲基-5-嘧啶胺。加入第五個中間體N-(1-乙酰基咪唑啉-2-基亞基)-4，6-二氯-5-嘧啶胺并將反應混合物加熱到沸騰，將反應混合物加熱煮沸15分鐘至1小時后，再加入甲醇鈉并將反應混合物在沸騰狀態下保持15分鐘到1小時以獲得4-氯-N-(咪唑啉-2-基亞基)-6-甲氧基-2-甲基-5-嘧啶胺。通過本領域技術人員熟知的常規技術逐步合成一些中間體。合成中使用的各種反應物和試劑是可以購得的或者由可購得的材料通過本領域技術人員熟知的常規方法易于制得的。應該意識到，可使用常規方法分離本發明化合物本身或者將其轉化為酸加成的鹽。如上所述，本發明包括式I化合物的可藥用鹽。式I的取代氨基嘧啶可與多種無機酸和有機酸反應而形成可藥用鹽。通常用于形成酸加成的鹽的酸是無機酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等，和有機酸如對甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸等。因此，此可藥用鹽的例子是硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、庚炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯基磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、甘醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽和扁桃酸鹽等。優選的可藥用酸加成的鹽是那些與無機酸如鹽酸、氫溴酸和硫酸形成的鹽。另外，式I的取代氨基嘧啶或其可藥用鹽可與水或常規的有機溶劑如乙醇形成溶劑化物。這些溶劑化物在本發明的方法中也是適用的。酸加成的鹽通常經式I化合物與等摩爾或過量的酸反應而形成。通常在共同的溶劑中混合反應物。所得鹽在大約1小時到10天時間內從溶液中沉淀出來并可通過過濾來分離或通過常規的方法除去溶劑。可藥用鹽與衍生它們的化合物相比具有溶解性增加的特點，并因此常常更易于形成制劑。如上所述，式I化合物，特別是莫索尼定(moxonidine)及其可藥用鹽和溶劑化物對于抑制高血糖發作之前葡萄糖代謝異常的哺乳動物和處于發展為葡萄糖代謝異常危險狀態的哺乳動物的葡萄糖代謝退化是有用的，由此預防、延遲或緩解葡萄糖代謝異常病因存在下的葡萄糖代謝退化。此葡萄糖代謝異常病因的非限定性例子包括損害性葡萄糖耐受、胰島素耐受、循環小島細胞抗體、血胰島素過高、血胰島素過低(在起作用的β細胞存在下)、增加肝葡萄糖輸出和肥胖。術語“損害性葡萄糖耐受”意指血漿葡萄糖濃度在正常和診斷為癥狀明顯糖尿病的值之間的個體。此個體的血漿葡萄糖濃度可在易變期內發展為明顯的糖尿病。損害性葡萄糖耐受可通過口服葡萄糖耐受試驗來確定。世界衛生組織分類法用標準葡萄糖激發個體后2小時血漿葡萄糖濃度在140-200mg/dl(7.8-11.1mmol/L)并且禁食葡萄糖濃度低于140mg/dl(7.8mmol/L)來定義損害性葡萄糖耐受。NationalDiabetesDataGroup和世界衛生組織分類法的區別在于前者的系統中存在未診斷的或未分類的口服葡萄糖耐受試驗數據而后者沒有。在標準化的試驗條件下，僅有2小時的值就足以進行診斷。“葡萄糖代謝異常”意指一種或多種引起或易于引起或如果不進行補償就會引起血中葡萄糖水平高于正常值的疾病或紊亂。總之，此血液葡萄糖水平是體細胞的胰島素缺乏或耐受對胰島素作用的結果。在引起臨床診斷為糖尿病范圍的血液葡萄糖水平是明顯的高血糖，而未確定高于正常值和低于明顯高血糖的值。術語“處于發展為葡萄糖代謝異常危險狀態”意指以前有葡萄糖代謝異常的個體和潛在有葡萄糖代謝異常的個體。術語“葡萄糖代謝異常前”意指以前為糖尿病或損害性葡萄糖代謝的且恢復正常葡萄糖代謝的個體。最常規地，該類個體包括以前妊妊娠糖尿病、損害性葡萄糖耐受或II型糖尿病其葡萄糖代謝狀態恢復正常的病人。這些個體增加了發展為糖尿病的危險。術語“潛在的葡萄糖代謝異常”意指與通常群體相比基本上處于更大的發展為葡萄糖代謝異常和/或糖尿病危險狀態的個體。其中包括與一級相對應的糖尿病病人、相同雙胎的I型或II型糖尿病的病人、相同人淋巴細胞抗原的同胞兄弟姊妹或具有直接抗小島細胞(ICA)的循環抗體的個體。后一組的病人可表明在發展為明顯的糖尿病之前小島細胞在血清中存在數年。也包括過度肥胖的個體和分娩大嬰兒(9磅或更大)的個體。如上所述，胰島素依賴性(I型)糖尿病的特點在于完全或接近于完全的胰島素缺乏并且需要胰島素替代治療。以非胰島素依賴性(II型)糖尿病為特點的代謝紊亂的發生比I型糖尿病要慢，并且在早期階段通常不需要進行胰島素替代治療。最初，完全可以僅僅通過飲食進行治療。以后需要使用口服劑或胰島素。在II型糖尿病的發病機理中，胰島素耐受的中樞作用被廣泛地接受。胰島素耐受被定義為對所給濃度的胰島素的不正常的生物反應。已知胰島素對葡萄糖、類脂和蛋白質的代謝具有多效作用，多方面的缺陷可導致血胰島素過高或胰島素耐受。血胰島素，特別是禁食胰島素水平用十分復雜的胰島素耐受測量法如血糖正常加壓(euglycemicclamp)或最小模型獲得意想不到的好的相關性。由正常的葡萄糖耐受發展為損害性葡萄糖耐受的個體表明胰島素耐受先于胰島素分泌缺陷。近來的研究提出兩步法，第一步是胰島素耐受而第二步是β細胞衰退。失去博動胰島素分泌也提出是導致II型糖尿病的最初損傷。相信慢性高血糖對胰島素的分泌是有害的并且也可誘導胰島素耐受。這種葡萄糖毒性可使糖尿病永久存在并且甚至導致永久失去β細胞功能。在II型糖尿病過程中、損害性葡萄糖耐受個體中和在II型糖尿病病人的非糖尿病子女中，早早地發生尿白蛋白分泌的升高。損害性葡萄糖耐受(IGT)被定義為是對標準75克口服葡萄糖激發的糖血反應，這種激發處于正常和由美國NationalDiabetesDataGroup建立的糖尿病標準之間，即，口服葡萄糖后2小時靜脈血漿或毛細血管全血的葡萄糖濃度為140-199mg/dl。通常可以接受損害性葡萄糖耐受對于發展為II型糖尿病的預后類目是重要的。該組中的病人具有較高的禁食血液葡萄糖濃度，即在125-140mg/dl之間，最具有發展為II型糖尿病的危險性。對II型糖尿病敏感的基因似乎包括獨立的但相互關聯的胰島素耐受、肥胖、脂肪分布和其它特殊基因缺陷的基因。有些基因是已知的，但有些基因仍然是未知的。主要的行為因素包括飲食卡路里和脂肪、身體非活性的物質和體重的增加。文化和精神因素可通過飲食、活動和體重增加來運行，但也可獨立運行。看來好象這些行為因素在II型糖尿病發展過程中不僅啟動這些鏈鎖反應而且起促進作用。體重增加是與胰島素耐受有關的病因學上的主要機理。胰島素耐受是預防進一步通過某些確定的點測定的上述體重增加的反饋機制，體重的快速增加使雄激素過多、胰島素耐受和微黑棘皮癥的病人的胰島素耐受增加。另一方面，嚴重肥胖病人的體重降低似乎防止由IGT發展為II型糖尿病。在葡萄糖耐受由正常向損害發展過程中，胰島素反應增加。然而，在葡萄糖升高時，胰島素的分泌逐漸下降，或者由“胰耗竭”、葡萄糖毒性引起的胰島素分泌的主要缺少而揭示，或者通過這些缺少的組合而揭示。IGT個體的預期研究證明葡萄糖作為發展為II型糖尿病的預測劑激發后胰島素水平降低(與分泌缺少一致)。不象I型葡萄糖(其中認為葡萄糖代謝異常主要是由失去β細胞塊而引起的絕對胰島素缺少導致的)，認為II型糖尿病是一種具有一種或多種三個缺少(葡萄糖代謝異常)的多因素疾病。它們包括胰島素分泌異常、對胰島素的敏感性減小(外周耐受)和禁食狀態下過量產生肝葡萄糖(盡管第三類可以是第一二類的結果)。許多輕度到中等的高血糖病人未發展成酮酸中毒始終表明由內源性胰島素的存在。研究集中在胰島素分泌的四個方面(1)禁食血清胰島素濃度；(2)靜脈葡萄糖激發后立即的血清免疫反應胰島素情況，稱為早期反應；(3)早期之后胰島素的分泌情況，稱為后期反應；和(4)由兩期分泌的胰島素之和，或胰島素分泌總量。從特征上來說，給予葡萄糖或食物后病人早期分泌的胰島素被減少或缺乏，可認為是早期II型糖尿病的“標志”。在某些情況下，治療措施如減輕體重和鍛煉身體可改善II型糖尿病，然而保留早期胰島素分泌的異常。胰島素分泌缺少也包括博動自然分泌的異常和異常、正常或提高的血清總的胰島素反應，它不足以減少周圍的高血糖。在大多數肥胖(非糖尿病或糖尿病)個體中，提高了基礎的和刺激的胰島素濃度(和分泌速度)。這表明β細胞對葡萄糖信號反應性的缺少和外周對胰島素失去敏感性或耐受都是引起II型糖尿病的病因。當正常血清胰島素濃度產生異常反應或當要求升高胰島素以產生正常的反應時，存在胰島素耐受。外周胰島素耐受是進食后血液葡萄糖濃度增加最大的原因，因為攝入的70-90％的葡萄糖分布在外周。胰島素耐受的原因包括肥胖；由胰島素受體抗體引起的糖尿病和其它與受體機能障礙有關的疾病；由胰分泌的異常“胰島素”；由前胰島素分裂連接的肽缺少而引起的血前胰島素過高；因胰島素受體基因所產生的異常結果而引起的胰島素受體的突變；體液胰島素拮抗劑；反向調節激素胰高血糖素、腎上腺素、氫化可的松和生長激素的生理和內分泌病的分泌過多；免疫胰島素拮抗劑；與動物胰島素有關的各種各樣的抗體；游離的脂肪酸。所有引起胰島素耐受的疾病的特征都在于在胰島素-受體相互作用發生之前、作用時或作用后(前受體、受體或后受體階段)單一的或多個的缺少。II型糖尿病的病人顯示葡萄糖的分布速度降低，表明組織缺少對葡萄糖的處理。損害性葡萄糖耐受或II型糖尿病的病人的脂細胞比正常個體的脂細胞結合更少的胰島素。胰島素結合的減少是由于胰島素受體的數量減少而不是結合親和力的降低。外周胰島素不敏感的主要組織不是脂肪而是骨骼肌。肥胖癥中胰島素結合的減少是由于結合位點的數量減少而引起的。對胰島素缺少細胞或組織反應產生高血糖。在II型糖尿病的病人中，肝葡萄糖輸出大約比正常值高0.5mg/kg/分鐘，相當于70公斤的個體24小時后相差50g的葡萄糖。正常個體的肝以大約2.2mg/kg/分鐘的速度產生葡萄糖。許多研究表明II型糖尿病病人的肝葡萄糖輸出和禁食高血糖之間是密切相關的。因為在II型糖尿病中常常發現中等強度的禁食血胰島素過高(通常在20-50μU/ml的范圍中)，它不能減少肝葡萄糖的輸出表明存在肝胰島素耐受。當血清胰島素濃度升高到100μU/ml或更高時，II型糖尿病病人肝葡萄糖輸出有90％以上被抑制。盡管不十分了解增加葡萄糖從肝中流量的生物化學機理，但值得描述一些數據和假說。首先，一致發現II型糖尿病中胰高血糖素濃度升高。已經提出II型糖尿病中不能抑制過高的血胰高血糖素并且必然增加肝葡萄糖輸出量可能與失去胰島素的正常博動爆發有關。而且，增加葡萄糖經糖酵解(Cori)循環向乳酸的轉化可在骨骼肌中進行，因為葡萄糖在骨骼肌中不轉化為糖原，因此導致3-碳底物再循環到肝中。在肝中，乳酸轉化為葡萄糖，然后再循環到肌肉中，在肌肉中，它又被轉化為3-碳片斷，然后再循環并且反復。通過在肝中氧化脂肪酸來供應維持這一系列事件所需的能量并且可以解釋增加游離脂肪酸的濃度與II型糖尿病的高血糖有關。具體來說，在Hales-Randle循環中，游離脂肪酸被吸收并且在肌肉細胞中氧化。增加游離脂肪酸的氧化抑制糖酵解和葡萄糖攝入，其作用與胰島素的作用相反。過量的肝葡萄糖輸出是對II型糖尿病中所觀察的基本高血糖的最重要的影響因素。損害性葡萄糖耐受的病人在肝葡萄糖輸出上或者沒有增加或者略有增加，因為它們具有正常的禁食血液葡萄糖濃度。在這些病人中，胰島素缺乏的程度減小了肌肉中葡萄糖的攝入。由損害性胰島素分泌、外周對胰島素的耐受和增加肝葡萄糖輸出之間的相互作用導致的高血糖對β細胞是有毒的并進一步導致更嚴重的糖尿病。除了I型和II型之外，識別了屬于其它類型糖尿病的亞組。其它類型的亞組是不純的并包括特異的疾病如胰疾病、內分泌機能亢進癥、化學劑或藥物誘導的糖尿病或與葡萄糖耐受相關的基因綜合征，它們都包括葡萄糖代謝異常。在臨床試驗中，懷疑葡萄糖代謝異常和處于發展為葡萄糖代謝異常危險狀態的病人是從有病史和生理癥狀的個體中收集的。癥狀如疲勞、口渴、多尿、體重下降和復發感染是常見的線索。糖尿病、肥胖、不順利的產科經歷、早熟的動脈粥樣硬化和神經病家族史是指針。尿糖試驗經常用作篩選試驗但對于診斷目的來說是不可接受的。陽性尿試驗通常是一個有幫助的指針，但在懷孕期間可出現錯誤的結果，因為增加了腎血流量或存在腎糖尿。高腎葡萄糖閾的病人或減少腎血流量的老年病人可能沒有糖尿，盡管血液葡萄糖濃度升高。糖尿病的診斷標準用于確定葡萄糖代謝異常和處于發展為葡萄糖代謝異常危險狀態的病人。這些診斷標準基于使用葡萄糖分析方法的靜脈血漿葡萄糖值。血漿(血清)是優選的用于葡萄糖測定的全血，因為與設備有少的干擾，消除了血細胞比容的差別且去除了許多非糖還原性物質。毛細管血(它提高類似于動脈全血葡萄糖濃度的值)是合適的靜脈血漿。使用自動設備和鐵氰化物、己糖激酶、葡萄糖氧化酶或鄰甲苯胺試劑來制備用于測定靜脈血漿的葡萄糖濃度。為了正確解釋實驗室試驗結果，臨床醫師必須具有與其實驗室所用方法有關的知識并且必須知道實驗室正常值的范圍。在正常個體中，常規可接受的禁食血漿葡萄糖正常上限為115mg/dl(6.4mmol/L)。當禁食血漿葡萄糖濃度高于或等于140mg/dl(7.8mmol/L)時，可確切地診斷為糖尿病(即高血糖)。診斷的目的是確定糖基化血紅蛋白濃度。如果糖基化血紅蛋白濃度高于正常值，該診斷必須通過禁食血漿葡萄糖測定前周圍葡萄糖濃度升高來確定；否則應當在兩個場合試驗升高的禁食血漿葡萄糖來消除可能的誤差。測量禁食血漿葡萄糖濃度以試驗糖尿病的優點是使血漿葡萄糖不受年齡、以前熱量的攝入或活動的影響并且使獲得合適血液樣品的條件標準化。有少數例外，禁食血漿葡萄糖值與食物或葡萄糖激發后觀察的血漿葡萄糖濃度的升高有好的相關性。如果觀察了一些預防措施，口服葡萄糖2小時后的血漿葡萄糖濃度高于或等于200mg/dl(11.1mmol/L)可表明是糖尿病。因為在消耗低的碳水化合物或減肥飲食的個體中損害葡萄糖的利用，因此口服葡萄糖后進行的葡萄糖試驗應當在消耗不受限制飲食的個體中進行，即每天提供大于150克的碳水化合物且至少三天。其它預防措施包括消除減小葡萄糖耐受的藥物、具有維持正常身體活動的個體和避免在生病的或緊張的個體中進行試驗；對于診斷篩選來說，特殊的試驗飲食未進行充分地證實。使用標準口服葡萄糖的方法來最可靠地進行該試驗。在患有肝和腎疾病、胃切除或甲狀腺毒癥的病人中，在不存在糖尿病的情況下可觀察到升高的飯后血漿葡萄糖。相反地，在有糖尿病家族史的明顯健康的病人中，正常禁食的血漿葡萄糖和葡萄糖使用后異常升高的值(大于或等于200mg/dl；11.1mmol/L)一起可表現出葡萄糖代謝異常。應當進行隨后的試驗(通過糖基化的血紅蛋白(glycohemoglobin)測定來證實)來驗證這種情況下的診斷。口服葡萄糖耐受試驗是最敏感的糖尿病診斷試驗。沒有嚴格地注意對試驗標準化和選取病人，然而口服葡萄糖耐受試驗可能出現錯誤的結果，因為許多因素可干擾正常的葡萄糖耐受并且導致高血糖曲線。當禁食血漿葡萄糖明顯升高時或者在高血糖癥狀存在下血糖反復大于200mg/dl時，不要求用該試驗進行診斷。在口服葡萄糖耐受試驗之前，推薦讓病人在維持每日正常活動的同時接受平衡的飲食，即每天攝入大于150克的碳水化合物并且至少三天。限制碳水化合物或臥床休息損害葡萄糖耐受。急性疾病、緊張或使用藥物如5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮、排卵停止劑、利尿藥和糖皮質激素可對結果產生不利影響。在禁食10-16小時后的早展進行口服葡萄糖耐受試驗。以300毫升調味飲料的形式給予75克葡萄糖并在抽取禁食血樣后的5分鐘內服下。在此期間，病人保持休息并不吸煙或飲用液體，特別是咖啡。以30分鐘的間隔使用含有氟化鈉(30mg/5ml血)的管抽取2小時內的血樣。在4小時內通過離心分離血漿，并且若不是立即進行葡萄糖分析則冷凍。世界衛生組織采用的口服葡萄糖耐受試驗僅要求兩個血漿葡萄糖值禁食和使用75克葡萄糖后2小時。不使用0.5、1和1.5小時時的中間樣品。這種方案提供一種簡單和快速獲得診斷標準的方法。兩套診斷標準都指定禁食血漿葡萄糖濃度大于或等于140mg/dl(7.8mmol/L)且2小時血漿葡萄糖濃度大于或等于200mg/dl(11.1mmol/L)時表明非懷孕成年人為糖尿病。后者的值表示在流行病研究中2小時血漿葡萄糖濃度雙峰分布所觀察的濃度并且是以微血管損傷如糖尿病引起的視網膜病為特征的葡萄糖濃度。損害性葡萄糖耐受的診斷是基于按照美國NationalDiabetesDataGroup和世界衛生組織的標準已經確定禁食葡萄糖濃度小于140mg/dl(7.8mmol/L)后的口服葡萄糖耐受試驗。將禁食血漿葡萄糖濃度在115到139mg/dl(6.4-7.8mmol/L)之間或2小時時在140到200mg/dl(7.8-11.1mmol/L)之間的個體歸于損害性葡萄糖耐受。使用由O’Sullivan和Mahan建立的標準診斷妊娠糖尿病(“CriteriaGlucoseToleranceTestinPregnancy，”Diabetes，13，278-285(1964))。在這種條件下不測定糖基化血紅蛋白。因為與胎兒危險有關，妊娠糖尿病標準中的禁食血漿葡萄糖和血漿葡萄糖濃度的值比非懷孕成年人糖尿病低。改進懷孕期間所進行的葡萄糖耐受試驗與其推薦相一致。采取相同的預防措施，讓病人接受100克的葡萄糖并在服用葡萄糖后以1小時的間隔抽取3小時內的血樣。世界衛生組織專家委員會已經推薦懷孕婦女的診斷方法和標準與所有成年人保持相同。推薦在懷孕開始時篩選處于發展為糖尿病危險狀態的妊娠糖尿病并且每個病人都應當在24-28周試驗。血漿葡萄糖測量的實際篩選過程是服用50克葡萄糖并在非禁食情況下1小時時獲得血樣。如果血漿葡萄糖濃度大于或等于150mg/dl(8.3mmol/L)，試驗為陽性。如果篩選試驗為陽性，使用Freinkel等人所述的制備方法和預防措施來進行葡萄糖耐受試驗(DiabetesCare，3，499-501(1980))。糖尿病的典型癥狀在95％患有糖尿病的兒童中存在。因為其隨機的血漿葡萄糖濃度超過200mg/dl(11.1mmol/L)，很少需要口服葡萄糖耐受試驗來進行參斷。當要求進行口服葡萄糖耐受試驗時，除了將葡萄糖的使用量改為1.75g/kg理想體重到75克之外，采用與成人相同的標準化的過程來進行。推薦的診斷標準與成年病人是相同的，除了糖尿病診斷的最后必須提高禁食(大于140mg/dl，7.8mmol/L)和服用后血漿葡萄糖濃度(大于200mg/dl，11.1mmol/L)。如果禁食血漿葡萄糖濃度低于140mg/dl(7.8mmol/L)且2小時的值大于140mg/dl(7.8mmol/L)甚至服用后的值中有超過200mg/dl(11.1mmol/L)，那么被診斷為兒童的損害性葡萄糖耐受。在NationalDiabetesDataGroupclassificationanddiagnosisofdiabetesmellitusandothercategoriesofglucoseintolerance.Diabetes1979；281039-1057和世界衛生組織專家委員會Secondreportondiabetesmellitus.TechnicalreportseriesNo.646Geneva，Switzerland，1980中描述了更詳細的診斷標準和試驗方法。快速靜脈葡萄糖耐受試驗主要用作研究工具，通常不推薦臨床使用。與口服葡萄糖耐受試驗相比，該方法的優點在于有更好的重現性。(詳細內容參見SoeldnerJS，SussmanKE[eds]DiabetesMellitusDiagnosisandTreatment.NewYork，AmericanDiabetesAssociationInc.，1971，vol.3，pp.107-110)。靜脈葡萄糖耐受試驗也可用于因嘔吐而不能完成口服葡萄糖耐受試驗的病人和那些口服試驗不能被說明的病人。當需要關于內源胰島素分泌的信息時，在某些情況下使用連接肽(C-肽)放射免疫測定(RecentAdvancesinObesityandDiabetesResearch，RavenPress，NewYork，1984，pp.139-150)。從前胰島素分子上裂解C-肽并與胰島素裝入分泌顆粒中以便在胰島素分泌期間釋放它們。用外源胰島素治療的病人血中的胰島素抗體防礙在循環胰島素激素中使用放射免疫測定。通過給予外源胰島素部分抑制胰島素分泌可通過C-肽的放射免疫測定來顯示。使用C-肽測定，描述了I型糖尿病的兩個cohortsC-肽對葡萄糖或胰高血糖素的刺激產生反應的穩定的胰島素依賴性病人和缺乏C-肽的不穩定的病人。在II型糖尿病中，C-肽可I以是正常的或降低的，取決于治療過程中可改變的胰島素分泌反應(Randel，J.Clin.Endocrinol.Metab.，57，1198-1206(1983))。由于過度反復(surreptitious)地使用胰島素，假性低血糖病人的C-肽水平是低的或是缺乏的。測定的糖基化血紅蛋白不推薦作為糖尿病診斷的標準，因為缺乏糖基化血紅蛋白的標準、難以控制它們的量并且糖尿病病人和非糖尿病個體的值重疊。可以用于進一步證實診斷。通常，在I型糖尿病病人中測定糖基化血紅蛋白的濃度主要用來評定在6-12周內對糖血的控制情況。糖基化血紅蛋白(HA1C)顯然與I型糖尿病的并發癥有關(N.Eng.J.Med.329(14)977-986(1993))。在嚴重的緊張如急性疾病或損傷、血管大災難或大外科中，兒茶酚胺濃度顯著升高，然后刺激腎上腺皮質激素分泌。這些反向調節激素和生長激素和糖皮質激素一起降低組織對胰島素的敏感性且在腎上腺素降低胰島素分泌釋放的同時增加肝葡萄糖的產生。其結果是使禁食和進食狀態下的葡萄糖濃度異常升高。在心肌梗塞后的研究中表明這種情況持續數周。糖尿病試驗會產生不可靠的結果直到從所發生的緊張事件中恢復。肝疾病與葡萄糖激發后血液葡萄糖值異常升高有關。這種肝也與高血糖和糖原貯存(在禁食期間是葡萄糖的重要來源)缺乏有關。在使用葡萄糖后其值異常的肝疾病病人中發現了正常的禁食血漿葡萄糖濃度，將其稱為肝機能障礙性高血糖。在可逆的肝疾病如肝炎中，葡萄糖耐受隨肝損害的恢復而恢復正常。當禁食血漿葡萄糖值異常升高時，存在慢性肝疾病的病人被診斷為糖尿病。腎疾病也可與損害性葡萄糖耐受(一種稱為“假性糖尿病或尿毒癥”的疾病)有關，一些因素導致了這種異常；最明顯的似乎是組織對胰島素的敏感性降低。在慢性腎臟疾病中盡管有正常的血清水平，但可見嚴重的鉀離子耗竭，這也說明在尿毒癥中損害性葡萄糖耐受的原因并且明顯引起胰島素分泌的缺乏。當禁食血漿葡萄糖濃度升高時或在某些情況下當存在糖尿病引起的視網膜病和在腎活組織檢查可見小結狀的腎小球硬化癥時，這些病人被診斷為糖尿病。許多常用藥物可誘導糖尿病，其中包括在高血壓治療中常用的利尿劑。預測性研究顯示接受噻嗪類藥物(thiazide)的病人比未接受這些試劑治療的高血壓病人的糖尿病的發生率高出7％。已經在接受利尿藥的病人中觀察到糖尿病酮酸中毒和非酮病的高滲昏迷。盡管不清楚這種形式的糖尿病根本機制，但引起注意的是細胞內鉀離子的耗竭(不總是反映在血清值上)。盡管噻嗪類藥物抑制胰島素釋放甚至在鉀離子攝入時也是如此，但給予鉀離子可改善由噻嗪類藥物誘導的對葡萄糖的不耐受性。在已知糖尿病的病人中，通過增加藥物的劑量或其它糖尿病治療劑來改善對碳水化合物不耐受損傷。其它與鉀離子耗竭有關的疾病如醛甾酮過多癥通過對葡萄糖的非耐受性來表示，它通過給予鉀離子來改善。另一形式的藥物誘導的疾病是糖皮質激素誘導的糖尿病，它在14％的因治療各種疾病而接受糖皮質激素治療的病人中發生。這種副作用通常用長期服用這些試劑來觀察并且在皮膚病中用甾類化合物進行廣泛局部治療時也可注意到。認為對葡萄糖不耐受中所包含的因素包括胰島素與其組織受體(在這里啟動胰島素的作用)的親和性降低和通過刺激葡糖異生而增加肝葡萄糖的產生。這種形式的糖尿病很少與酮尿癥和酸中毒有關。甾族化合物治療的停止通常伴有葡萄糖耐受的改善，但偶爾仍存在需要用胰島素治療的糖尿病。后者可在通過甾族化合物治療顯示未檢測到糖尿病的病人中發生。口服避孕甾族化合物可顯示輕度致糖尿病的作用，盡管這種影響似乎是與其它避孕制劑相似的不顯著的致糖尿病作用。罕見但重要形式的糖尿病(稱為棘皮癥的胰島素耐受)被描述為胰島素受體功能的改變是主要的異常。兩種類型的疾病被包括在這個類目之中。A型通常在以男性化、多囊卵巢和雄激素過多癥為特征的年輕婦女中觀察到。在這些病人中，降低胰島素受體活性或正常胰島素結合的受體后缺乏導致損害性胰島素作用和胰島素耐受。B型胰島素耐受由產生胰島素受體抗體引起。胰島素受體抗體(阻止胰島素接近胰島素受體)由在系統性紅斑狼瘡或其它自身免疫癥中所見的自身免疫型反應導致。在該疾病的早期階段或在組織培養中，該抗體具有作為胰島素拮抗劑的功能，它與受體偶合可產生嚴重的胰島素作用或者甚至致命的低血糖。然而，常見的作用是由結合到組織受體上胰島素的干擾引起的強烈的高血糖和胰島素耐受。該疾病的診斷可通過病人血清中存在胰島素-受體抗體來進行。幾乎三分之一的糖尿病病人在60歲以上。糖尿病發病率的增加可能一部分與人們的壽命延長有關。早期的研究證明隨著年齡的增長葡萄糖耐受逐漸減少。葡萄糖損害曲線顯示與組織對胰島素敏感性降低有關而與胰島素利用度的減少無關。然而，這些數據不能用于診斷老年人的糖尿病。NationalDiabetesDataGroup和世界衛生組織的現行診斷標準用于所有年齡組并且高于以前在描述老年人口服葡萄糖耐受試驗中使用的與年齡相關的梯度值。在老年人中，糖尿病的典型癥狀不總是明顯的。臨床顯示經常與并發的疾病如血管疾病或神經病綜合征有關。為了進行正確的診斷，醫師必須警覺可在老年人各種器官系統中出現的糖尿病的臨床信號。老年人的診斷需要進行適當處理，所以需要搶先防止高血糖和糖尿病并發癥的發展并且改善這些病人的總體健康狀況和活力。推薦診斷老年人糖尿病的標準是禁食血漿葡萄糖濃度大于或等于140mg/dl(7.8mmol/L)。飲食攝入經常有問題的慣于久坐的或衰弱的老年病人不是合適的進行葡萄糖耐受試驗的候選人。如果有低血糖的危險，對這些病人的治療應當是保守的，以中年非懷孕成年糖尿病群體升高30或40mg/dl(1.7或2.2mmol/L)的糖血對照為標準。II型糖尿病與I型糖尿病的區別不僅在于同胞雙胎中其基因特征高度一致的比率并且缺少與人白細胞抗原(HLA)類型的相關性而且也在于其它重要方面。最引人注目的是在II型糖尿病中不發生β細胞急性破壞；實際上，胰島與那些正常個體在顯微鏡下是難以區別的并且含有正常或接近正常量的胰島素。胰島素存在于循環系統中并且在非肥胖癥中，保留了胰島素對服用葡萄糖的反應，盡管該峰值濃度可被延遲。初期的II型糖尿病不象是由胰島素缺乏引起的但好象是由遲鈍的反應性(或許是胰島素分泌控制缺少的結果)和對其作用的耐受性引起的。不管什么原因，這種缺少受遺傳因素的強烈影響。家族成員中存在糖尿病是一個確實的糖尿病的危險因素，特別是II型糖尿病。除了遺傳之外，飲食(如高指肪、低碳水化合物的攝入)、少的身體活動、肥胖和低的出生體重常常都被認為是糖尿病的危險因素。術語“有效劑量”意指足以獲得所需治療或預防作用的式I取代氨基嘧啶，優選4-氯-N-(咪唑啉-2-基亞基)-6-甲氧基-2-甲基-5-嘧啶胺或其可藥用鹽或溶劑化物的量。本文所使用的術語“治療”包括在疾病產生時和高血糖開始前治療性地或者預防性地給予哺乳動物式I的取代氨基嘧啶(優選莫索尼定)來防止或抑制葡萄糖代謝異常的開始或者抑制葡萄糖代謝的退化。在本發明范圍內同時也注視的是用糖尿病治療劑進行治療(包括口服低血糖劑、胰島素或胰島素衍生物如lispro)。由進行護理的醫師按具體情況容易地確定對此糖尿病治療劑的需要和劑量。推定本發明的化合物是I1-咪唑啉配體，表明對I1受體的基本選擇性勝過α2腎上腺素能受體。在牛嘴腹外側髓質(牛RVLM)的飽和結合實驗中，莫索尼定表明選擇性的值(α2部位的Ki值以μM計/Ki值以μM計)大于20且優選大于30X，其中Ki為抑制劑親和常數。當然，Ki與親和性成反比，所以較低的Ki表明較高的親和性。因此，選擇性的值越高，該化合物的選擇性越強。同樣，可樂寧在牛RVLM中的選擇性值小于4。參見Ernsberger等人在J.Pharmacol.Exp.Ther.，264，172-182(1993)中詳細描述的實驗過程和結果。本文所使用的術語“哺乳動物”意指哺乳類的高級脊椎動物。術語“哺乳動物”包括但不限于人。通常被給予的化合物的劑量大約為0.01到15.0mg/天；一般來說，每日劑量可一次給予或多次給予，這取決于醫師對負荷情況的判斷。更優選的劑量范圍約為0.02到10.0mg/天；在特定情況下可優選的其它劑量范圍約為0.05到5.0mg/天；約為0.1到2.0mg/天；約為0.05到1.0mg/天；并且特別優選的范圍約為0.05到1.5mg/天。已知，對于某個特定病人來說，通常是根據主治醫師的判斷來確定用藥劑量，并且，根據病人的大小、病人的胖瘦、所選擇特定化合物的特性(游離堿或鹽)、病人癥狀的嚴重性和影響病人生理反應的生理因素、以及是否同時用其它糖尿病治療劑治療來調整用藥劑量。實際上，為了提供容易控制的藥物劑量和為了提供給病人一流的和容易攜帶的產品，通常，將藥物制備成藥物劑量形式。本發明化合物可制備成常規的藥物劑量形式，包括膠囊劑、片劑、吸入劑、可注射的非腸道給藥溶液和栓劑。通常，口服劑量形式，特別是片劑和膠囊劑是病人常用的并且通常是優選的。從前常見的液體懸浮液現在已變得不常見了并且很少使用，但本發明化合物完全經得起所需要的該產品的檢驗。盡管直接給予式I化合物，優選4-氯-N-(咪唑啉-2-基亞基)-6-甲氧基-2-甲基-5-嘧啶胺是可能的，但優選使用含可藥用載體、稀釋劑或賦形劑和化合物或其可藥用鹽或溶劑化物的藥物制劑。該制劑將包含大約0.01％-99.9％(重量)的化合物。在制備本發明制劑中，通常利用常規的制備藥物制劑的技術和方法，將活性組分與至少一種載體混合，或至少用一種載體稀釋，或包封在載體中，所述載體可以是膠囊、小藥袋、紙或其它容器形式。當載體作為稀釋劑時，它可以是固體、半固體或作為活性組分載體、賦形劑或介質的液體物質。因此，制劑可以是片劑、顆粒劑、丸劑、粉劑、錠劑、小囊劑、扁形膠囊劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、懸浮液和軟的和硬的明膠膠囊劑。適宜的載體、稀釋劑和賦形劑的實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、液體石蠟、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、西黃耆膠、明膠、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯、植物油(如橄欖油)、可注射的有機酯(如油酸乙酯)、滑石粉、硬脂酸鎂、水和礦物油。制劑中也可以包含濕潤劑、潤滑劑、乳化劑和懸浮劑、防腐劑、增甜劑、香味劑、穩定劑和矯味劑。可以將本發明化合物制備成劑量大約為0.01-15mg的單位劑量形式。優選地，化合物以其可藥用鹽形式存在。可通過各種途徑給予式I化合物，所述途徑包括口服、直腸、透皮、皮下、靜脈內、肌肉內和鼻內。優選地，在給藥前，將化合物制備成藥物制劑，其中包含有效量的式I化合物，優選莫索尼定或其可藥用鹽或溶劑化物與可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。“可藥用的”是指載體、稀釋劑或賦形劑必須是與制劑中的其它組分相容的并且是對受體無害的。通過已知的方法，使用公知的和容易得到的組分來制備本發明藥物制劑。可制備本發明組合物，以便通過本領域公知的方法，在給藥后，迅速、持續、或延遲釋放活性組分。在制備本發明組合物中，通常將活性成分與載體混合，或者用載體稀釋，或者用可形成膠囊、小藥袋、紙劑或其它容器的載體包封。當載體作為稀釋劑時，它可以是固體、半固體或作為活性組分載體、賦形劑或介質的液體物質。因此，組合物可以是片劑、丸劑、粉劑、錠劑、小囊劑、扁形膠囊劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑(作為固體或在液體介質中)、軟的或硬的明膠膠囊劑、栓劑、滅菌注射溶液、滅菌粉劑等等。通過測定Zucker糖尿病大鼠體內功效來測定本發明化合物的活性。Zucker糖尿病肥胖大鼠(ZDF-DRT-fa)是與肥胖和胰島素耐受相關的糖尿病的經典齒科動物模型，其胰島素敏感性組織特異缺乏類似于II型糖尿病病人。這種6周齡的動物模型是血糖量正常的，但對葡萄糖是不耐受的(ClarkJB，PalmerCJ，和ShawWNThediabeticZuckerfattyrat，ProceedingoftheSocietyforExperimentalBiologyandMedicine173，68-75，1983；和PetersonRG，ShawWN，NeelM，LittleLA，EichburgJZuckerdiabetesfattyratasamodelfornoninsulindependentdiabetesmellitus.ILARNews3216-19，1990)。7到8周齡之間，血漿葡萄糖水平因胰β細胞失去其分泌足夠胰島素的能力而升高來補償胰島素的耐受。為了將血漿葡萄糖水平維持在正常范圍，胰被迫增加胰島素的分泌量，導致血胰島素過高(BueJM和ShawMNZDF-DRT-faratAnewmodelwithmarkedsusceptibilitytodietarymanipulation.Diabetes40865A，1991)。ZDF大鼠通常在8到9周齡之間進行研究，此時它們處于高血糖、血胰島素過高和高脂血，并且試圖阻止胰功能的進一步衰退。本文的研究是在6周齡的動物(糖尿病前)中進行的。研究的目的是確定莫索尼定的治療是否會防止或延遲6周齡糖尿病前ZDF大鼠的糖尿病的開始。許多妨礙因素能夠影響ZDF大鼠的疾病過程，包括增強外周胰島素敏感性的試劑(噻唑烷二酮，TZDs)、在胰高血糖素水平作用的試劑如促胰島素肽(GLP-1)、影響腸吸收葡萄糖的試劑(阿卡波糖)和具有減弱特定機制的試劑(二甲雙胍)。在人NIDDM患者中，這些干涉也是有效的。象人一樣，體重的減輕也改善胰島素的敏感性。為了測定用式I的取代氨基嘧啶治療對疾病進展的影響，將6周齡ZDF動物分成下列3組，每組分配5只動物。第一組對照(5008食物，任意食用)第二組莫索尼定(10mg/kg/天)第三組平行飼養來校正10mg/kg/天組中食物消耗的減少將大鼠分別圈在有墊草的塑料籠中，每個籠中一只，并且讓其自由接近水和PurinaFormulalab5008食物(平行飼養組除外)。因為以前的研究已經表明莫索尼定治療減少食物的消耗，所以每日檢測體重和消耗的食物，并且將一組對照動物與莫索尼定治療組平行飼養。從尾靜脈收集血樣。每周檢測血漿葡萄糖和胰島素水平。通過偶合己糖磷酸激酶法在ILMonarchSystem(InstrumentationLaboratory，Lexington，MA)上測量血漿葡萄糖。使用大鼠胰島素作為標準，采用來自DiagnosticsProductionCorporation(SanDiego，CA)的放射免疫測定式劑盒來測定血漿胰島素。每周檢測血漿葡萄糖和血漿胰島素。在下表中描述這些體內試驗結果。血漿葡萄糖值和血漿胰島素值后括號內的值是平均值的標準誤差。莫索尼定對血漿葡萄糖的影響(mg/dl)天數對照組莫索尼定10mg/kg平行飼養組0141.3(3.9)145.6(2.4)148.3(2.4)7141.1(10.8)148.1(13.8)129.4(5.0)14320.2(38.8)166.1(11.2)132.3(11.5)21436.8(40.9)164.2(8.0)245.1(35.9)28555.6(19.8)168.0(12.6)473.1(16.7)35574.5(18.8)191.6(8.2)489.6(9.1)42565.0(18.3)179.8(6.1)481.4(11.9)49536.6(12.4)152.1(8.7)482.0(9.2)63541.3(24.7)168.4(12.6)531.0(24.9)莫索尼定對血漿胰島素的影響(ng/ml)天數對照組莫索尼定10mg/kg平行飼養組08.4(1.1)10.9(0.9)9.9(1.3)719.0(0.3)9.3(1.0)14.1(2.5)1418.1(1.5)12.7(1.4)14.8(2.5)2113.8(2.2)17.8(1.2)20.5(2.2)288.5(1.8)23.4(1.8)15.3(3.3)356.3(0.8)24.8(1.4)12.2(2.0)424.8(0.5)20.6(0.7)6.8(0.9)上述數據清楚地表明莫索尼定在預防哺乳動物葡萄糖代謝衰退中的作用，所述哺乳動物在不存在高血糖的情況下從遺傳上來看傾向于葡萄糖代謝異常。如上所述進行進一步的研究，只是將莫索尼定的治療減至6.4mg/kg/天，持續2天，然后再用莫索尼定以10mg/kg/天劑量治療13天并停止莫索尼定治療。下表3報告了治療期間(天)血漿葡萄糖(mg/dl)的數據。莫索尼定對血漿葡萄糖的作用(mg/dl)</tables>表1、2和3的數據清楚地表明莫索尼定通過干擾一次或多次引起葡萄糖代謝異常的病因來預防葡萄糖代謝衰退的作用。權利要求1.下式化合物或其可藥用鹽或溶劑化物在制備用于抑制存在葡萄糖代謝異常而不存在高血糖情況下的葡萄糖代謝退化藥物中的應用其中R1、R2和R3獨立地為氫原子、鹵原子、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基或C3-C5環烷基；R4為氫原子、甲酰基、乙酰基、丙酰基或丁酰基；其條件是R1、R2和R3不同時全為氫原子。2.權利要求1的應用，其中R1為氯、R2為甲氧基、R3為甲基且R4為氫原子或其可藥用鹽或溶劑化物。3.權利要求2的應用，其中所述藥物用于治療選自血胰島素過高、β功能細胞存在下的血胰島素過低、胰島素耐受、損害性葡萄糖耐受和增加的肝葡萄糖輸出。4.權利要求2的應用，其中所述藥物用于治療以前的葡萄糖代謝異常或潛在的葡萄糖代謝異常。全文摘要本發明提供一種通過給予下式所示的取代的氨基嘧啶或其可藥用鹽或溶劑化物來抑制哺乳動物葡萄糖代謝衰退的方法,其中R1、R2和R3獨立地為氫原子、鹵原子、C1－C4烷氧基、C1－C4烷硫基、C1－C4烷基或C3－C5環烷基;R4為氫原子、甲酰基、乙酰基、丙酰基或丁酰基;其條件是R1、R2和R3不同時全為氫原子。文檔編號A61K31/505GK1194140SQ98106440公開日1998年9月30日申請日期1998年2月11日優先權日1998年2月11日發明者M·I·斯坦堡,F·E·雅庫布-馬杜斯申請人:伊萊利利公司