用近紅外光譜測定目標中葡萄糖濃度的方法

專利名稱：用近紅外光譜測定目標中葡萄糖濃度的方法
技術領域：
本發明涉及用近紅外光譜測定目標中葡萄糖濃度的方法，特別涉及非侵入性測定受試者血液中葡萄糖濃度的方法。該方法可用于家庭健康檢查，或在醫療機構對病人如糖尿病人進行血糖測定。
近紅外光譜已廣泛應用于各種技術領域，如農業、食品工業，或石油化學，因為它是一種非破壞性檢查，不需要為制備待測樣品而進行特別的操作。由于近紅外輻射是一種低能量的電磁波，可避免樣品輻射損傷的發生。近紅外輻射與中紅外輻射相比難于被水吸收，因而可以檢查呈水溶液狀態的樣品。此外，近紅外輻射高劑量透過活的有機體是有利的。
反過來，在近紅外輻射的波長范圍內，吸收譜的強度非常弱，如為中紅外輻射波長范圍內吸收譜的強度的約1/100。此外，使用近紅外輻射存在難以分清從活體測到的吸收譜的分配。這些問題阻礙了使用近紅外光譜進行葡萄糖濃度的精確定量測定。
美國專利NO.4655225公開了一種非侵入性測定體組織中葡萄糖濃度的分光光度方法。將一束由一個方向性的光源射出的光線照射到一選定的機體部位，然后收集從該機體部位散發的由此產生的輻射。所收集的輻射包括波長為1575nm，1756nm，2100nm和2270±15nm的至少一個帶，這是典型的葡萄糖吸收譜，和在1000nm至2700nm參照波長范圍內的至少一個帶，這是典型的背景組織吸收譜。在參照波長(reference wavelength)內葡萄糖的吸收為零或不顯著。在將吸收的輻射轉化成電信號后，受試者的葡萄糖濃度將由電子計算機根據該電信號計算出來。
另一方面，美國專利NO.5070874公開了一種非侵入性測定病人體內葡萄糖濃度的方法。將約1660nm有限波長范圍內的近紅外輻射投射到病人身體的一個部位上，然后檢測從該部位上散射的所產生的輻射。得到一個所產生輻射強度作為波長的函數的表達式。將該表達式的二階導數在約1660nm非常窄的范圍內，如在1640nm和1670nm之間擴展。病人的葡萄糖濃度是在該導數的最大或最小點從所產生輻射的強度來確定的。
此外，當使用近紅外光譜測定活組織中的葡萄糖濃度時，活組織中水和除葡萄糖之外的組分的吸收譜存在著與葡萄糖的吸收譜重合的傾向。

圖12和13顯示了水、葡萄糖(粉狀)、白蛋白(粉狀)和膽固醇(粉狀)的吸收譜，分別都是在第一和第二諧波的波長頻帶范圍內測定的。例如，檢測包括水、葡萄糖和白蛋白的目標的吸收譜時，期望水和白蛋白的吸收譜在約1580nm附近重疊葡萄糖的吸收譜的一個寬峰，如圖12所理解的。為改善定量分析葡萄濃度的精確度，將這些干擾因子的影響考慮進葡萄糖的吸收譜中是很重要的。
因而，仍有余地進一步改進現有技術的測定葡萄糖濃度的方法。
本發明的主要目的是提供一種具有改進精確度的用近紅外光譜測定目標中葡萄糖濃度的方法。即將近紅外輻射投射到目標上，接收從該目標散發的所產生的輻射。將所產生的輻射進行光譜分析，從具有來自葡萄分子的OH基團吸收峰的第一波長區檢測至少一個第一吸收信號，從目標中具有NH吸收峰的第二波長區檢測至少一個第二吸收信號，從目標中具有CH基團吸收峰的第三波長區檢測至少一個第三吸收信號。通過光譜分析結果的多變量分析確定葡萄糖濃度，其中，該第一，第二和第三吸收信號被用作解釋性變量，葡萄糖濃度為判斷標準變量。
當光譜分析是在第一諧波頻帶(harmonic tone)區上進行時，優選第一波長區是在1550nm至1650nm范圍內，第二波長區是在1480nm至1550nm的范圍內，和第三波長區是在1650nm至1880nm的范圍內。
當光譜分析是在第二諧波頻帶區上進行時，優選第一波長區是在1050nm至1130nm的范圍內，第二波長區是在1000nm至1050nm的范圍內，第三波長區是在1130nm至1300nm的范圍內。
也優選第一波長區是在1600±40nm的范圍內，第二波長區是在1530±20nm的范圍內，第三波長區最好選自1685±20nm，1715±20nm和1740±20nm。
在本發明的一個優選實施方案中，另一吸收信號是一個在第一波長區中的第一波長吸收能力，第二吸收信號是在第二波長區中的第二波長的吸收能力，第三吸收信號是在第三波長區中的第三波長的吸收能力。該第一，第二和第三波長可通過下列步驟確定。制備在一個包括白蛋白，葡萄糖和水的系統中具有不同濃度的多個待測樣品，測定樣品的吸收譜。或者對一受試者進行葡萄糖耐受試驗，測定在葡萄糖耐受期間受試者的吸收譜。將測到的吸收譜進行多變量分析，得到表示波長和回歸系數之間關系的曲線。在這一曲線中，在第一波長區內選擇一基本上相應于回歸系數的峰的波長作為第一波長。在第二波長區內選擇一基本上相應于回歸系數的峰的波長作為第二波長。在第三波長區內選擇一基本上對應于回歸系數的峰的波長作為第三波長。
在本發明的另一個優選實施方案中，投射在目標上的近紅外輻射基本上由一個具有在第一波長區內的中心波長和半寬度(half-width)的第一近紅外輻射，一個具有在第二波長區內的中心波長和半寬的第二近紅外輻射，和一個具有在第三波長區內的中心波長和半寬的第三近紅外輻射組成。例如，第一近紅外輻射的中心波長和半寬可通過下述步驟確定。制備多個在包括白蛋白、葡萄糖和水的系統中具有不同濃度的待測樣品。測量該待測樣品的吸收譜。或者對一受試者進行葡萄糖耐受試驗，測量在葡萄糖耐受期間受試者的吸收譜。將測到的吸收譜進行多變量分析，得到表示波長和回歸系數之間關系的曲線。在這一曲線中，在第一波長區域內選擇基本上相應于回歸系數最大值的波長作為第一近紅外輻射的中心波長，在第一波長區內選擇基本上對應于最大值70％或70％以上的波長作為第一近紅外輻射的半寬。具體地說，優選該第一近紅輻射的中心波長被確定在1560nm至1640nm的范圍內，其半寬為60nm或60nm以下。
這些和其它的目的和優點將通過下文結合附圖對本發明優選實施方案的描述進行說明。
附圖簡要說明圖1是顯示本發明第一實施例中波長和回歸系數之間關系的曲線圖。
圖2是顯示本發明第二實施例中波長和回歸系數之間關系的曲線圖。
圖3是顯示本發明第三實施例中波長和回歸系數之間關系的曲線圖。
圖4是顯示本發明第四實施例中使用的用于非侵入性測定受試者血液中葡萄糖濃度的裝置的示意圖。
圖5是第四實施例中使用的光纖維束的端視圖。
圖6是第四實施例中測得的吸收譜。
圖7是顯示第四實施例中波長和回歸系數之間關系的曲線圖。
圖8是第四實施例中得到的葡萄糖濃度的校準線。
圖9是本發明第五實施例中使用的用于非侵入性測定受試者血液中葡萄糖濃度的儀器的示意圖。
圖10是第五實施例中使用的光纖維束的端視圖。
圖11是圖3中曲線的局部放大圖。
圖12是在第一諧波頻帶區上測定的葡萄糖，白蛋白，膽固醇和水的吸收譜。
圖13是在第二諧波頻帶區上測定的葡萄糖，白蛋白，膽固醇和水的吸收譜。
優選實施方案的詳細說明第一實施例本發明的第一個實施例提供了一種使用近紅外光譜檢測小牛血清樣品中葡萄糖濃度的方法。
首先制備多個具有不同葡萄糖和白蛋白濃度的小牛血清樣品。白蛋白是一種血液中非常普通的蛋白質組分，在測定葡萄糖濃度的光譜分析中被用作干擾因子。這就是將白蛋白包括在小牛血清樣品中的原因。將5ml葡萄糖水溶液和15ml白蛋白水溶液與80ml小牛血清混合，得到每一個小牛血清樣品。在這些小牛血清樣品中葡萄糖的濃度為30mg/dl，93mg/dl，155mg/dl，280mg/dl，530mg/dl，和1030mg/dl。這些小牛血清樣品中白蛋白濃度為2.24g/dl，2.84g/dl，3.44g/dl，4.64g/dl，和5.84g/dl。因而可以制備出30(5×6)種具有不同葡萄糖和白蛋白濃度的小牛血清樣品。在本實施例中，使用了從30個不同的小牛血清樣品中任選出的15個小牛血清樣品。因而，由于在這些小牛血清樣品中葡萄糖，白蛋白和水的濃度有變化，通過簡單地確定水和葡萄糖之間的關系難以精確地確定葡萄糖的濃度。為精確地確定葡萄糖的濃度也必須考慮干擾因子白蛋白的影響。
每一個小牛血清樣品的光譜測定是通過使用MAGNA850(由“NICOLET”制造)在算術平均值128，分辨率16，一個檢測器DTGSKBr，和一個白光源的條件下進行的。在將測得的吸收信號通過使用儲存于一個FT-IR存儲器中的參照信號被轉換成吸收能力，得到光譜數據之后，將光譜數據在1250nm至1850nm之間進行PLS〔部分最小二乘方(Partial Least Squares)〕回歸分析，使用多變量分析(multivariate analysis)的市售軟件觀察到了第一諧波頻帶(firstharmonic tone)的諧波(harmonics)。在這一PLS回歸分析中，葡萄濃度為判斷標準變量，吸收能力為解釋性變量。圖1是顯示波長和回歸系數之間關系的曲線圖，是通過對多個主成分進行分析而得到的。使用第七主成分(n＝7)進行PLS回歸分析的結果表明，制備校準線的相關系數為0.996，標準誤差(SEP)為28.1mg/dl，證實校準線的相關系數為0.992，標準誤差(SEP)為38.1mg/dl。可使用主成分分析代替PLS回歸分析。
其次，作為葡萄糖濃度校準線的多元回歸方程通過下述步驟確定。該多元回歸方程用下式表示Y＝a1x1+a2x2+a3x3+a0其中x1，x2和x3是解釋性變量，y是判斷標準變量，a1，a2和a3是回歸系數，a0為常數。該判斷標準變量為葡萄糖濃度。解釋性變量x1至x3由圖1曲線確定。就是在約1590nm處的吸收能力用作解釋性變量(x1)。波長1590nm基本上對應于具有來自葡萄糖分子OH基團吸收峰的第一波長區(1550-1650nm)中觀察到的正峰(positive peak)波長，如圖1的曲線(n＝7)所示。將在約1525nm處的吸收能力用作解釋性變量(x2)。波長1525nm對應于在具有小牛血清樣品中的NH基團吸收峰的第二波長區(1480-1550nm)中觀察到的負峰(negative peak)附近的波長。將在約1690nm處的吸收能力用作解釋性變量(x3)。波長1690nm對應于在具有小牛血清樣品中CH基團吸收峰的第三波長區(1650-1850nm)中觀察到的負峰附近的波長。
通過使用判斷標準變量和這些解釋性變量來進行多變量分析，以確定回歸系數(a1-a3)和常數a0，并完成校準線。多變量分析的結果表明，制作校準線的相關系數為0.983，標準誤差(SEP)為57.0mg/dl，證實校準線的相關系數為0.981，標準誤差(SEP)為60.1mg/dl。
第二實施例本發明的第二實施例提供了一種使用近紅外光譜測定小牛血清樣品中葡萄糖濃度的方法。
首先制備多個具有不同葡萄糖和白蛋白濃度的小牛血清樣品。將5ml葡萄糖水溶液和15ml白蛋白水溶液與80ml小牛血清混合，得到每一個小牛血清樣品。在這些小牛血清樣品中葡萄糖的濃度為35mg/dl，136mg/dl，220mg/dl，412mg/dl，和750mg/dl。在這些小牛血清樣品中白蛋白濃度為2.6g/dl，3.0g/dl，3.3g/dl，4.0g/dl，和5.4g/dl。因而，可以制備出25(5×5)個具有不同葡萄糖和白蛋白濃度的小牛血清樣品。在本實施例中，使用了從25個不同的小牛血清樣品中任選出的13個小牛血清樣品。
以與第一實施例相同的步驟對每一個小牛血清樣品進行光譜測定，不同的是將探測器用液氮冷卻。在將測得的吸收信號用儲存在FT-IR存儲器中的參照信號轉換成吸收能力，得到光譜數據之后，在900nm至1350nm之間進行光譜數據的PLS回歸分析，其中，通過使用多變量分析的市售軟件觀察到第二諧波頻帶的諧波。將用17點的移動平均方法(movingaverage method)平坦化的(smoothed)吸收譜進行PLS回歸分析。在該PLS回歸分析中，葡萄糖濃度為判斷標準變量，吸收能力為解釋性變量。圖2是顯示波長和回歸系數之間關系的曲線圖，這是通過對多個主成分進行分析而得到的。使用第七主成分(n＝7)進行PLS回歸分析的結果表明，制作校準線的相關系數為0.981，標準誤差(SEP)為53.1mg/dl，證實校準線的相關系數為0.959，標準誤差(SEP)為77.2mg/dl。
在本實施例中，葡萄糖濃度的測定是通過使用具有來自白蛋白分子NH基團的負峰1020nm附近的吸收能力、具有來自葡萄糖分子OH基團正峰的1070nm附近的吸收能力、以及具有來自白蛋白分子CH基團負峰的1150nm附近的吸收能力來進行的，如圖2所示。
第三實施例本發明的第三實施例提供了一種使用近紅外光譜檢測小牛血清樣品中葡萄糖濃度的方法。
首先制備多個具有不同濃度的葡萄糖，白蛋白，膽固醇，中性脂肪和水的小牛血清樣品。這些小牛血清中葡萄糖的濃度為35mg/dl，85mg/dl，140mg/dl，220mg/dl，270mg/dl，415mg/dl，510mg/dl，800mg/dl，985mg/dl，1500mg/dl。這些小牛血清樣品中白蛋白的濃度為2.2g/dl，2.3g/dl，2.4g/dl，2.5g/dl，2.8g/dl，3.4g/dl，4.5g/dl和5.4g/dl。這些小牛血清樣品中膽固醇的濃度為55mg/dl，63mg/dl，70mg/dl，75mg/dl，83mg/dl，100mg/dl，135mg/dl，205mg/dl和350mg/dl。這些小牛血清樣品中中性脂肪的濃度為10mg/dl，15mg/dl，20mg/dl，70mg/dl，133mg/dl，250mg/dl和480mg/dl。在本實施例中，使用了從大量的這些濃度的組合中任選的45個小牛血清樣品。
用與第一實施例相同的步驟對每一個小牛血清樣品進行光譜測定。當將測得的吸收信號轉換成吸收能力，得到光譜數據之后，對這些光譜數據在1480nm至1850nm波長范圍內進行PLS回歸分析，其中，通過使用市售的多變量分析軟件觀察到了第一諧波頻帶的諧波。在這一PLS回歸分析中，葡萄糖濃度為判斷標準變量，吸收能力被用作解釋性變量。圖3是顯示波長和回歸系數之間關系的曲線圖，是對多個主成分進行分析而得到的。使用第七主成分(n＝7)進行PLS回歸分析的結果表明，制作校準線的相關系數為0.992，標準誤差(SEP)為48.7mg/dl，證實校準線的相關系數為0.991，標準誤差(SEP)為51.1mg/dl。可使用主成分分析代替PLS回歸分析。
其次，作為葡萄糖濃度校準線的多元回歸方程是用下述步驟確定的。該多元回歸方程由下式表示Y＝a1x1+a2x2+a3x3+a4x4+a5x5+a6x6+a7x7+a0其中x1，x2，x3，x4，x5，x6，x7是解釋性變量，y為判斷標準變量，a1，a2，a3，a4，a5，a6和a7是回歸系數，a0為常數。該標準變量為葡萄糖濃度。解釋性變量x1至x7是由圖3曲線確定的。即在1580nm處的吸收能力被用作解釋性變量(x1)。波長1580nm基本上對應于在具有來自葡萄糖分子OH基團吸收峰的第一波長區(1550-1650nm)中觀察到的正峰波長，如圖3的曲線(n＝7)所示。在約1520nm處的吸收能力被用作解釋性變量(x2)。波長1520nm基本上對應于在具有來自小牛血清樣品中的NH基團吸收峰的第二波長區(1480-1550nm)中觀察到的負峰波長。在約1685nm，1715nm和1740nm處的吸收能力被分別用作解釋性變量(x3，x4，x5)。這些波長基本上對應于在具有來自小牛血清樣品中的CH基團吸收峰的第三波長區(1650-1880nm)中觀察到的負峰和正峰。在約1540nm處的吸收能力被用作解釋性變量(x6)。波長1540nm基本上對應于第一和第二波長區之間邊界附近的圖3中曲線交會處的波長。在約1645nm處的吸收能力被用作解釋性變量(x7)。波長1645nm基本上對應于在第二和第三波長區之間邊界附近的圖3中曲線交會處的波長。
用判斷標準變量和這些解釋性變量進行多變量分析，以確定回歸系數(a1-a7)和常數a0，并完成校準線。多變量分析的結果表明制作校準線的相關系數為0.989，標準誤差(SEP)為55.6mg/dl，證實校準線的相關系數為0.988，標準誤差(SEP)為57.8mg/dl。
在多變量分析之前，最好進行一次預處理，從吸收能力中減去基本上相應于圖3曲線交會處的波長值。或者最好進行一次將吸收能力除以交會處附近的波長值的預處理。
第四實施例圖4為非侵入性測定受試者血液中葡萄糖濃度的儀器的示意圖。該儀器包括一個作為光源的鹵燈1，用于將鹵燈發出的近紅外輻射引向受試者身體部位9的第一光纖維10，用于接收從該身體部位散發的所產生輻射的第二光纖維20，由第一和第二光纖維形成的光纖維束4，一個作為所產生輻射分光鏡的平視野型衍射光柵元件5，一個作為吸收信號探測器的陣列型光二極管6，和一個包括一個用于根據陣列型光二極管的輸出確定受試者葡萄糖濃度的微型計算機的操作單元8。在操作單元8中，在吸收信號被轉化成吸收能力之后，受試者的葡萄糖濃度通過使用預定的校準線來計算。圖4中，數字2代表反射鏡。數字3代表設置在鹵燈1和第一光纖維10之間的透鏡系統。數字60代表設置在衍射光柵元件5和第二光纖維20之間的狹縫。數字7代表A/D轉換器。
光纖維束4是由多個小束組成的，其中每一個第一光纖維10的投射端被安置在纖維束端面上六角圖形的中心，如圖5中的虛線所示，第二光纖維20的6個接收端被安置在六角圖形的角上。每一小束的一個接收端20a與X-軸向上相鄰小束共用。每一小束的兩個接受端20b與Y-軸向上相鄰小束共用。
在每一小束中，在第一光纖維10的投射端的中心和相鄰的第二光纖維20的接收端中心的距離L為0.5mm。最好將距離L確定在0.1mm至2mm的范圍內，更優選在0.2mm到1mm的范圍內。該光纖維束4被設計成選擇性地獲得來自受試者皮膚的真皮層的光譜信息。在本實施例中，每一個第一和第二光纖維(10，20)的直徑為200μm。光纖維束4的端面通常壓在受試者前臂的皮膚表面。最好使用一個壓力計和一個固定裝置，以使光纖維束4以所需要的壓力壓在皮膚表面上。
本發明的第四實施例提供了一種使用圖4中的儀器測定受試者血液中葡萄糖濃度的方法。按照下述步驟，對一個30歲的健康男性受試者進行一個實驗。將受試者保持休息狀態30分鐘，然后使受試者吞咽一個部分水解的淀粉藥片。該藥片的量相當于約75g葡萄糖。使用測血液型的簡化的血糖測量儀，從受試者保持休息狀態開始的90分鐘時間內每隔10分鐘對受試者進行一次血葡萄糖濃度的侵入性測定。對受試者從指尖取血。在每一次葡萄糖濃度侵入性測定后5分鐘時，用圖4所示的儀器重復4次對受試者進行吸收譜的非侵入性測定。測得的受試者的吸收譜的曲線示于圖6。在本實施例中。所采用的在侵入性和非侵入性測定之間5分鐘的時間間隔是考慮到指尖血中的葡萄糖濃度和前臂表面皮肽附近的葡萄糖濃度達到一致時所需要的時間間隔。在侵入性測定期間受試者的血葡萄糖濃度在89至134mg/dl的范圍內變化。
然后在1350nm至1850nm的波長區內進行PLS回歸分析，其中通過使用交叉證實方法(Cross Validation method)觀察到了第一諧波頻帶的諧波。在這一PLS回歸分析中，葡萄糖濃度為判斷標準變量，吸收能力被用作解釋性變量。圖7是顯示波長和回歸系數之間的關系的曲線圖，是通過關于一個七主成分(n＝7)分析得到的。PLS回歸分析的結果表明，制作校準線的相關系數為0.993，標準誤差(SEP)為1.9mg/dl，證實校準線的相關系數為0.988，標準誤差(SEP)為2.6mg/dl。
作為血液中葡萄糖濃度校準線的多元回歸方程是通過下述步驟確定的。該多元回歸方程由下或表示Y＝a1x1+a2x2+a3x3+a0其中x1，x2和x3是解釋性變量，y是判斷標準變量，a1，a2和a3是回歸系數，a0為常數。判斷標準變量為葡萄糖濃度。解釋性變量x1至x3是由圖7的曲線確定的。即在約1640nm處的吸收能力用作解釋性變量(x1)。波長1640nm基本上對應于具有來自葡萄糖分子OH基團吸收峰的第一波長區(1600±40nm)中觀察到的正峰波長，如圖7的曲線所示。在約1550nm處的吸收能力被用作解釋性變量(x2)。波長1550nm基本上對應于在具有受試者活組織中的NH基團吸收峰的第二波長區(1530±20nm)中觀察到的負峰波長。在約1690nm處的吸收能力被用作解釋性變量(x3)。波長1690nm基本上對應于在具有活組織的CH基團的吸收峰的第三波長區(1685±20nm)中觀察到的負峰的波長。如果需要，最好將受試者的體溫用作一個附加的解釋性變量。
使用該判斷標準變量和這些解釋性變量進行多變量分析，確定回歸系數(a1-a3)和常數a0，并完成校準線。多變量分析的結果表明，制作校準線的相關系數為0.957，標準誤差(SEP)為4.8mg/dl。證實校準線的相關系數為0.949，標準誤差(SEP)為5.3mg/dl。圖8顯示了通過多變量分析得到的校準線。在圖8中也畫出了從測得的吸收譜推測的葡萄糖濃度。
第五實施例圖9為非侵入性測定受試者血液中葡萄糖濃度的儀器的示意圖。該儀器包括一個作為近紅外輻射源的光發射二極管1A，一個近紅外輻射的分光鏡2A，一個收集近紅外輻射的透鏡3A，用于將所收集的光導向受試者身體部位的第一光纖維10A，用于接收從該身體部位散發的所產生的輻射的第二光纖維20A，由第一和第二光纖維形成的光纖維束4A，一個作為所產生輻射探測器的光二極管5A，和一個用于從光二極管的輸出計算葡萄糖濃度的操作單元(未示出)。由第一光纖維10A的投射端和第二光纖維20A的接收端在光纖維束4A的端面上形成的圖形示于圖10。每一個第二和第二光纖維(10A，20A)的直徑為500μm。第一光纖維投射端的中心和相鄰的第二光維20A接收端的中心之間的距離為500μm。
作為光發射二極管1A，在第一和第二諧波頻帶可以使用InP系統的光發射二極管，在第三諧波頻帶可使用GaAs系統或GaAlAs系統的光發射二極管。在本實施例中，使用了具有中心波長1600nm和半寬度160nm的InP系統的光發射二極管。分光鏡2A是用圓盤30A和在該圓盤中心周圍安置的一組第一、第二和第三干涉濾光片(31A，32A，33A)形成的。圓盤30A可被一個馬達6A轉動，從第一至第三干涉濾光片中選出所需要的一個。第一干涉濾光片31A被用于提供一種具有中心波長1585nm和半寬度60nm的第一近紅外輻射。第二干涉濾光片32A被用于提供一種具有中心波長1530nm和半寬度10nm的第二近紅外輻射。第三干涉濾光片33A被用于提供一種具有中心波長1680nm和半寬度10nm的第三近紅外輻射。
第一近紅外輻射的中心波長和半寬是按照圖11的曲線確定的，圖11取自第4實施例圖3的局部放大圖。即中心波長1580nm是基本上對應于回歸系數最大值的波長，它是在具有來自葡萄糖分子的OH基團吸收峰的第一波長區1550nm至1650nm中觀察到的。60nm的半寬度基本上對應于在第一波長區內具有回歸系數最大值的70％或70％以上的波長區。當中心波長和半寬度通過上述步驟確定時，其優點可簡化測定葡萄糖濃度的操作而不降低推測葡萄糖濃度的精確度。
為替代上述方法，可按照表示波長和回歸系數之間關系的曲線確定第一近紅外輻射的中心波長和半寬度，所述曲線是通過對一受試者進行葡萄糖耐受試驗，測定葡萄糖耐受試驗期間的吸收譜，以及對吸收譜進行多變量分析而得到的。中心波長和半寬并不限于本實施例中所使用的那些數值。最好使用具有在1560nm至1640nm范圍內的中心波長和60nm或60nm以下的半寬度的第一近紅外輻射。
在由光二極管5A測到的吸收信號被轉換成吸收能力之后，通過使用預先儲存在操作單元中的校準線來確定葡萄糖的濃度。最好按照前述實施例中任意一個所述的方法來確定校準線。
在多變量分析之前，最好進行一個預處理，從吸收信號或吸收能力減去近紅外區內的波長值。或者最好進行一個將吸收信號或吸收能力除以波長值的預處理。在本實施例中，最好使用選自1540±10nm或1650±10nm范圍內的波長作為波長值。在使用900至1350nm的范圍時，其中觀察到了第二諧波頻帶的諧波，最好使用選自1060±10nm或1130±10nm范圍內的波長作為波長值。
本申請基于1997年3月25日提交的日本專利申請N0.9-72150，并要求其優先權，其全部內容引入本文作為參考。
附圖標記1、鹵 燈2、反射鏡3、透 鏡4、光纖維束5、平視野型衍射光柵元件6、陣列型光二極管7、A/D轉換器8、操作單元9、身體部位10、第一光纖維20、第二光纖維20a、接收端20b、接收端60、 狹 縫1A、光散射二極管2A、分光鏡3A、透 鏡4A、光纖維束5A、光二極管6A、馬 達10A、第一光纖維20A、第二光纖維
30A、圓 盤31A、第一干涉濾光片32A、第二干涉濾光片33A、第三干涉濾光片
權利要求
1.一種使用近紅外光譜測定目標中葡萄糖濃度的方法，所說的方法包括以下步驟將近紅外輻射投射到所說目標上；接收從所說目標散射的所產生的輻射；對所產生的輻射進行光譜分析，從具有來自葡萄糖分子的OH基團吸收峰的第一波長區檢測至少一個第一吸收信號，從具有所說目標中NH基團吸收峰的第二波長區檢測至少一個第二吸收信號，以及從具有所說目標中CH基團吸收峰的第三波長區檢測至少一個第三吸收信號；和通過對所說光譜分析結果的多變量分析確定所說葡萄糖濃度，其中所說的第一、第二和第三吸收信號被用作解釋性變量，并且所說的葡萄糖濃度為判斷標準變量。
2.按照權利要求1所述的方法，其特征在于所說的第一波長區是在1550nm至1650nm的范圍內，所說的第二波長區是在1480nm至1550nm的范圍內，所說的第三波長區是在1650nm至1880nm的范圍內。
3.按照權利要求1所述的方法，其特征在于所說的第一波長區是在1050nm至1130nm的范圍內，所說的第二波長區是在1000nm至1050nm的范圍內，所說的第三波長區是1130nm至1300nm的范圍內。
4.按照權利要求1所述的方法，其特征在于所說的第一波長區是在1600±40nm的范圍內，所說的第二波長區是在1530±20nm的范圍內，所說的第三波長區是在選自1685±20nm，1715±20nm，和1740±20nm的范圍內。
5.按照權利要求1所述的方法，其特征在于所說的第一吸收信號是在所說的第一波長區中在第一波長的吸收能力，所說的第二吸收信號是在所說的第二波長區中在第二波長的吸收能力，所說的第三吸收信號是在第三波長區中在第三波長的吸收能力，并且其中所說的第一，第二和第三波長是由下述步驟確定的制備多個在一個包括白蛋白，葡萄糖和水的系統中具有不同濃度的待測樣品；測定所說的待測樣品的吸收譜；進行所說的吸收譜的多變量分析，得到表明波長和回歸系數之間關系的曲線；在所說的第一波長區內選出基本上對應于所說回歸系數一個峰的一個波長作為所說的第一波長，在所說的第二波長區內選出基本上對應于所說回歸系數一個峰的一個波長作為所說的第二波長，在所說的第三波長區內選出基本上對應于所說的回歸系數一個峰的一個波長作為所說的第三波長。
6.按照權利要求5所述的方法，其特征在于除了所說的第一，第二和第三吸收信號外，第四和第五吸收信號被用作所說的解釋性變量，所說的第四和第五吸收信號分別為在第四和第五波長的吸收能力，并且其中所說的第四和第五波長通過下述步驟確定進行關于不同主成分的所說的吸收譜的所說多變量分析，得到多個表示波長和回歸系數之間關系的曲線；在所說的第一和第二波長區之間的邊界附近選擇基本上對應于所說曲線交會處的一個波長作為所說的第四波長，并在所說的第二和第三波長區之間的邊界附近選擇基本上對應于所說曲線交會處的一個波長作為第五波長。
7.按照權利要求1所述的方法，其特征在于所說的第一吸收信號是在所說第一波長區內在第一波長的吸收能力，所說的第二吸收信號是在所說的第二波長區內在第二波長的吸收能力，所說的第三吸收信號是在所說的第三波長區內在第三波長的吸收能力，并且其中所說的第一，第二和第三波長由下述步驟確定對一受試者進行葡萄糖耐受試驗；在所說的葡萄糖耐受試驗期間測定所說的受試者的吸收譜；進行所說吸收譜的多變量分析，得到表示波長和回歸系數之間關系的曲線；在所說的第一波長區內選擇基本上對應于所說回歸系數一個峰的波長作為所說的第一波長，在所說的第二波長區內選擇基本上對應于所說回歸系數一個峰的波長作為所說的第二波長，在所說的第三波長區內選擇基本上對應于所說回歸系數一個峰的波長作為所說的第三波長。
8.按照權利要求1所述的方法，其特征在于投射在所說目標上的所說近紅外輻射實質上由具有在所說的第一波長區內的中心波長和半寬度的第一近紅外輻射，具有在所說第二波長區內的中心波長和半寬度的第二近紅外輻射和具有在所說第三波長區內的中心波長和半寬度的第三近紅外輻射組成。
9.按照權利要求8所述的方法，其特征在于所說的第一近紅外輻射的所說的中心波長和所說的半寬度是由下述步驟確定的制備多個在包括白蛋白、葡萄糖和水的系統中具有不同濃度的待測樣品；測定所說的待測樣品的吸收譜；進行所說的吸收譜的多變量分析，得到表示波長和回歸系數之間的關系的曲線；在所說的第一波長區內選擇基本上對應于所說回歸系數最大值的波長作為所說中心波長，并在所說的第一波長區內選擇基本上對應于所說最大值的70％或70％以上的波長區作為所說的半寬度。
10.按照權利要求9所述的方法，其特征在于所說的第一近紅外輻射具有在1560nm至1640nm范圍內的所說中心波長，和60nm或60nm以下的所說的半寬度。
11.按照權利要求8所述的方法，其特征在于所說的第一近紅外輻射的所說中心波長和所說半寬度是通過下述步驟確定的對一受試者進行葡萄糖耐受試驗；在所說的葡萄糖耐受試驗期間測定所說受試者的吸收譜；進行所說的吸收譜的多變量分析，得到表示波長和回歸系數之間關系的曲線；在所說的第一波長區內選擇基本上對應于所說回歸系數最大值的波長作為所說的中心波長，并在所說的第一波長區內選擇基本上對應于所說最大值的70％或70％以上的波長作為半寬度。
全文摘要
活組織中的葡萄糖濃度作為目標是通過下述方法測定的。將近紅外輻射投射到活組織上,接收從該活組織散射所產生的輻射。對所產生的輻射進行光譜分析,從具有葡萄糖分子OH基團的吸收峰的一個波長區檢測一個第一吸收信號,從具有活組織中的NH基團吸收峰的波長區檢測一個第二吸收信號,從具有活組織中的CH基團吸收峰的波長區檢測一個第三吸收信號。通過光譜分析結果的多變量分析確定葡萄糖濃度。
文檔編號A61B5/00GK1201905SQ9810078
公開日1998年12月16日 申請日期1998年3月24日 優先權日1997年3月25日
發明者丸尾勝彥, 岡雅美 申請人:松下電工株式會社