構象限定的lh－rh類似物及其用途和含有它們的藥物組合物的制作方法

專利名稱：：構象限定的lh－rh類似物及其用途和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及LH-RH肽類似物及其用途和含有它們的藥物組合物。LH-RH(促黃體生成激素釋放激素)是在下丘腦合成的神經介質激素，它刺激促性腺激素，LH(黃體生成激素)和FSH(促卵泡激素)的分泌，繼而調節雌性中卵巢和雄性中睪丸的內分泌和外分泌功能。它具有如下結構式12345678910pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2Freidinger等(科學，1980,210,656-658)報道了含有γ-內酰胺具有結構式的LH-RH類似物在經雌二醇和孕酮預處理的卵巢切除的成年大鼠中進行體內測試時與LH-RH相比表現2.4倍的誘導LH釋放的效力。Hinds等(J.Chem.Soc.,Chem.Comm,1988,1447-1449)描述了具有結構式的螺旋內酰胺合成及其在通過固相法制備具有結構式Tyr-A-Tyr-Asp-Val-Pro-Asp-Tyr-Ala的九肽的構象鎖定的類似物中的用途。Ward等[J.Med.Chem.,1990,33(7),1848-1851]描述了通過具結構式67891011Ava-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2的含有螺旋內酰胺的基團替換具有結構式的物質P的六肽類似物[Ava6]-SP(6-11)的二肽殘基-Gly-Leu-。含有(R)螺旋內酰胺的六肽類似物被描述為豚鼠回腸縱平滑肌(GPI)中NK-1受體上的完全興奮劑，而含有(S)螺旋內酰胺的六肽類似物在GPI中不表現興奮劑活性。已發現，在LH-RH及其類似物的肽鏈的第6位導入如下S構型的螺旋內酰胺產生表面對LH-RH受體有高親和性的化合物。更具體地，本發明提供對LH-RH受體有強親和性的化合物。因此，根據本發明的一個方面，提供具結構式Ⅰ(SEQIDNo1)的肽V-W-X-SPL-Y-Pro-Z(Ⅰ)其中*V是肽A1A2，其中-A1是pGlu,AcSar或芳香D-氨基酸如DTrp,DPhe,DpClPhe,DNal,AcDNal或DQal，并且-A2是直接的鍵，His,DPhe,DpFPhe或DpClPhe；*W是芳香L-或D-氨基酸如Trp,DTrp,Nal,DNal,1Nal,Phe,DPhe,pClPhe,DpClPhe,Pal,DPal,Bal或DBal；*X是二肽A3A4，其中-A3是Ala,Thr,Ser,DSer,Ser(OBzl)或MeSer并且-A4是Tyr,Phe,cPzACAla,L-或D-PicLys,L-或D-NicLys，或L-或D-IprLys；*SPL是如上所述的螺旋內酰胺(1)；*Y是二肽A5A6，其中-A5是帶有(C1-C8)烷基或(C3-C6)環烷基側鏈的氨基酸如Ala,Abu,Aib,Val,Nva,Leu,Ile,Tle,Nle,Hol,Npg,Cpa,Cba,Cpa或Cha，并且-A6是L-或D-(Arg,HArg,Lys,HLys,Orn,Cit,HCit或Aph)，其中L-或D-(Arg和HArg)可以被一個或二個(C1-C4)烷基取代，并且L-或D-(Lys,HLys,Orn和Aph)可以被異丙基，煙酰基或甲基吡啶基取代；并且*Z是GlyNH2,DAlaNH2,AzaGlyNH2或-NHR1，其中R1是選擇性地由羥基或幾個氟原子取代的(C1-C4)烷基，(C1-C3)環烷基或選自嗎啉基、吡咯烷基和呱啶基的雜環基，以及它們藥學上可接受的鹽類。在本說明書中，術語“(C1-C4)烷基”代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。術語“(C1-C8)烷基“代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基、丁基、庚基和辛基；術語“(C3-C6)環烷基”代表環丙基、環丁基、環戊基和環己基。在本說明書和權利要求書中，使用下列縮寫Abu:2-氨基丁酸AcDNal乙酰基D-3-(2-萘基)丙氨酸AcSar乙酰基肌氨酸Aib:2-氨基異丁酸Ala丙氨酸Aph:P-氨基苯丙氨酸Arg精氨酸AzaGlyNH2氮雜甘氨酰胺Bal苯并噻吩基丙氨酸Cba環丁基丙氨酸Cha環已基丙氨酸Cit爪氨酸CPa環丙基丙氨酸Cpa環戊基丙氨酸cPzACAla順-3-(4-吡嗪基羧基氨基環己基)丙氨酸DAlaNH2:D-丙氨酰胺DBal:D-苯并噻吩基丙氨酸DNal:D-3-(2-萘基)丙氨酸DpClPhe:D-3-(4-氯苯基)丙氨酸DpFPhe:D-3-(4-氟苯基)丙氨酸DPal:D-3-(3-吡啶基)丙氨酸DPhe:D-苯丙氨酸DQal:D-3-(3-喹啉基)丙氨酸DSer:D-絲氨酸DTrp:D-色氨酸Gly甘氨酸GlyNH2甘氨酰胺HArg高精氨酸HCit高瓜氨酸His組氨酸HLys高賴氨酸Hol高亮氨酸Ile異亮氨酸IprLys:Nε-異丙氨賴氨酸Leu亮氨酸Lys賴氨酸MeSer:N-甲基絲氨酸Nal:3-(2-萘基)丙氨酸1Nal:3-(1-苯基)丙氨酸NEt:N-乙胺NicLys:Nε-煙酰基賴氨酸Nle正亮氨酸Npg新戊基甘氨酸Nva正纈氨酸OBzl苯甲基酯Orn鳥氨酸Pal:3-(3-吡啶基)丙氨酸pClPhe:3-(4-氯酚基)丙氨酸pGlu焦谷氨酸Phe苯丙氨酸PicLys:Nε-甲基吡啶基賴氨酸Pro脯氨酸Ser絲氨酸Thr蘇氨酸Tle叔亮氨酸Trp色氨酸Tyr酪氨酸Val纈氨酸根據本發明所述的具有LH-RH興奮劑活性的肽的優選群體包括具有結構式Ⅱa(SEQIDNO2)的肽V-W-X-SPL-Y-Pro-Z(Ⅱa)其中*V是二肽A1A2，其中-A1是pGlu或AcSar，并且-A2是His；*W是芳香L-氨基酸如Trp,Nal,1Nal,Phe,Pal,Bal或pClPhe；*X是二肽A3A4，其中-A3如上述，并且-A4是Tyr或Phe；*SPL如上述；*Y是二肽A5A6，其中-A5如上述，并且-A6是Arg,Lys,HArg,HLys,Orn,Cit或HCit；并且*Z是GlyNH2,AzaGlyNH2或-NHR1，其中R1如上述，及其它們藥學可接受的鹽類根據本發明所述的具有LH-RH拮抗劑活性的肽的優選群體包括具有結構式Ⅱb(SEQIDNO.3)的肽V-W-X-SPL-Y-Pro-Z(Ⅱb)*V是二肽A1A2，其中-A1是pGlu或芳香D-氨基酸如DTrp,DPhe,DPClPhe,DNal,AcDNal或DQal；并且-A2是直接的鍵，DPhe,DpFPhe或DpClPhe；*W是Trp,DTrp,DPhe,DpClPhe,DNal,DPal或DBal；*X是二肽A3A4，其中-A3是Ser，并且-A4是Tyr,Phe,cPzACAla，L-或D-PicLys,L-或D-NicLys或L-或D-IprLys；*SPL如上述；*Y是二肽A5A6，其中-A5如上述(Ⅰ)，并且-A6如上述(Ⅰ)；并且*Z是GlyNH2或DAlaNH2，及其藥學上可接受的鹽類。在具有結構式(Ⅱa)的肽中，優選的群體包括具有結構式Ⅱa(SEQIDNO.4)的肽A1-His-W-A3-Tyr-SPL-A5-Arg-Pro-GlyNH2(Ⅲa)其中，A1,W,A3和A5如上述(Ⅱa)。肽(Ⅱa)的另一優選群體包括具有結構式Ⅳa(SEQIDNO.5)的肽A1-His-W-Ser-Tyr-SPL-A5-Arg-Pro-NEt(Ⅳa)其中，A1,W和A5如上述(Ⅱa)。肽(Ⅱa)的另一優選群體包括具有結構式Ⅴa(SEQIDNo.6)的肽A1-His-W-Ser-Tyr-SPL-A5-Arg-Pro-AzaGlyNH2(Ⅴa)其中，A1,W和A5如上述(Ⅱa)。具有結構式(Ⅱb)的肽中，優選的群體包括具有結構式Ⅱ’b(SEQIDNo.8)的肽A1-A2-W-Ser-A4-SPL-A5-A6-Pro-Z(Ⅱ’b)其中A1,A2,W,A4,A5,A6和Z如上述(Ⅱb)。肽(Ⅱb)的另一優選群體包括具有結構式Ⅲb(SEQIDNo7)的肽A1-A2-W-Ser-Tyr-SPL-A5-Arg-Pro-Z(Ⅲb)其中A1,A5,A5,W和Z如上述(Ⅱb)。在肽(Ⅲa)之中，優選A1是pGlu而A5是Ser的那些肽。并且優選A1是pGlu而W是Trp的肽(Ⅲa)。在肽(Ⅱ’b)之中，優選A1是AcDNal,A2是DPClPhe，并且Z是DAlaNH2的那些肽。特別優選的是下列肽pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-NEtAcSar-His-Trp-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-NEtpGlu-His-1Nal-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-NEtpGlu-His-Nal-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-NEtAcSar-His-Nal-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-NEtpGlu-His-Trp-Ser-Tyr-SPL-Npg-Arg-Pro-NEtpGlu-His-Trp-Ser-Tyr-SPL-Tle-Arg-Pro-NEtpGlu-His-Trp-Ser-Tyr-SPL-Cha-Arg-Pro-NEtAcDNal-DpClPhe-DTrp-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-DAlaNH2AcDNal-DpClPhe-DPal-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-DAlaNH2AcDNal-DpClPhe-DBal-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-DAlaNH2AcDNal-DpClPhe-DPal-Ser-IprLys-SPL-Npg-Arg-Pro-DAlaNH2帶有藥學上可接受的酸的鹽類的例子是那些帶有礦物酸的鹽數如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽或硝酸鹽和那些帶有有機酸的鹽類如乙酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、檸檬酸鹽、雙羥萘酸鹽、蘋果酸鹽、抗壞血酸鹽、安息香酸鹽、甲苯磺酸鹽或萘磺酸鹽。帶有藥學上可接受的堿的鹽類的例子是那些帶有堿土金屬如鈉、鉀、鈣或錳的鹽類和帶有機堿如胺、緩血酸胺、N-甲基谷氨酰胺等的鹽類。根據本發明所述的肽可以通過眾所周知的肽化學技術如液相肽合成法或固相肽合成法制備。一般地，這些技術涉及逐步添加一個或多個氨基酸以形成肽鏈，所加的氨基酸可以適當地受到保護。優選地，根據本發明所述的肽使用采用N-α-Fmac保護的逐步固相合成法來合成。例如，將肽固定在4-甲基芐基羥胺樹脂(PeninsulaLaboratories,UK)或氨甲基樹脂(PeninsulaLaboratories,UK)上。C-末端脯氨酸以4-(Boc-脯氨酰羥甲基)苯乙酸導入。隨后用三氟乙酸除去Boc保護基團，接著用二氯甲烷和二甲基甲酰胺(DMF)洗并用二異丙基乙胺中和。而且，也可以使用采用Fmoc/Boc合成策略的“rink”樹脂[4-(2’,4’-二甲氧苯基)-Fmoc-氨基甲基苯氧基樹脂。合成包括裝配、切割和純化步驟，描述如下I裝配對于所有肽，使用下面去保護/偶聯方法1DMF洗(1分鐘，3次)2DMF中的25％哌啶(1分鐘)，3DMF中的25％哌啶(15分鐘，2次)4DMF洗(1分鐘，7次)對于每一步驟，每克肽樹脂使用15ml溶劑。在BOP,HoBt和DIEA(3)的參與下，在DMF中進行所有氨基酸(三倍過量)的偶聯。用茚三酮試驗控制每一偶聯步驟的完成，如果需要進行兩次偶聯。如果兩次偶聯之后測試仍保持陽性，那么樹脂是乙酰化的(乙酸酐，10倍過量和DIEA)。一般地，在去保護/切割步驟之前進行三氟乙酸(TFA)處理。Ⅱ切割從樹脂上切下肽并通過用液體氟化氫(HF)處理完全去保護。典型地，在作為清除劑的對甲酚和乙二硫醇(對于含有色氨酸的肽)的參與下，每克肽樹脂使用10mlHF在0℃處理45分鐘。HF揮發后，粗反應混合物用乙醚洗，溶于TFA中，用乙醚沉淀并在逐漸減小的壓力下干燥。如果需要，在HF去保護之前，從樹脂上切下肽并隨后通過用乙胺處理(每克肽樹脂為5ml乙胺，-78℃,20小時)酰胺化。當終產物中有芐基時，使用TFA(10ml/g肽樹脂，0℃,2.5小時)進行最后的切割/去保護。以體積百分比表示的切割混合物的成分如下TFA83.3％乙二硫醇2.1％苯甲硫醚4.2％水4.2％苯酚6.2％將樹脂過濾后，通過加入大量乙醚從反應混合物中沉淀肽。粗制肽用乙醚洗幾次后，在逐漸減小的壓力下干燥。Ⅲ純化所有肽通過反相液相色譜純化。對于每個肽的基本純化方法是相同的；但是根據肽的起始保留時間調節有機溶劑的梯度。基本純化條件儀器KRONWALDSPERATIONSTECHNIK，裝有玻璃柱的中等壓力液相色譜系統(德國)固定柱硅基BondapackC18(Waters)15-25μM,100A柱的大小40×340mm洗脫條件固相洗脫液A水中的0.1％TFA洗脫液B:CH3CN/A60/40(體積)溫度室溫流速40ml測試紫外210nm級分每級5ml所有含目的化合物的組分分別用分析級HPLC分析。將純度高于95％的組分合并并冷凍干燥。如果第一次純化后沒有達到所需的純度，進行第二次純化步驟，如果需要，進行第三次純化步驟。第二次和第三次純化步驟的純化條件與上述的那些相似，但要調整梯度的斜率以提高分辨率。冷凍干燥后，所有純化肽以其三氟乙酸鹽存在。對應于每一肽的最后粉末用分析級HPLC測定。每一化合物的結構也用質譜分析測試，并且肽凈含量通過紫外吸收值測定。根據本發明所述的肽具有對LH-RH受體的高親和性。按照下面方法測定此親和性從雌性SpragueDawley大鼠取出垂體并用Potter勻漿器在含有0.32M蔗糖、100μg/LPMSF(苯甲基磺酰氟)、5.6U/l抑肽酶和100μg/L桿菌肽的25mMHEPES緩沖液(pH7.4)中勻漿。勻漿物在700g離心10分鐘，上清液在12,500g再離心30分鐘。將沉淀在與上述相同但無蔗糖的緩沖液中勻漿并沉淀。所有勻漿、離心和隨后的溫育在4℃進行。在20-70pM[125I]-buserelin(1000-2000Ci/mmol，基于配體批量)的參與下，將膜組分樣品一式兩份與濃度逐漸增加的測試化合物一起溫育2小時。試驗通過在吸力下(Brander96孔收集器)濾過WhatmanGF/B玻璃濾膜終止。重復洗滌后，將濾膜放在裝有閃爍劑的計數瓶中測定125I放射性。對于每一實驗，殘基特異的結合與所測化合物濃度的交叉曲線給出50％抑制濃度(IC50)。每種化合物至少在4次實驗中得到測試。此LH-RH受體實驗的特征在于在有或無用于非特異結合測定的1μM未標記的buserelin參與時使用濃度逐漸增加的[125I]-buserelin的4個飽和實驗。特異結合的數據根據Scatchard方法分析。平均來說(2小時溫育)，對于[125I]-buserelin的解離常數(Kd)和結合位點的數目分別等于88±6pM和15.6±2.9pM。對于每一受測化合物，根據Cheng和Prussof公式Ki=IC50/(1+[放射性配體]/Kd)從其IC50計算抑制常數。然后將Ki轉為pKi(=-LogKi)作為親和水平的最后表達方式。天然配體LH-RH本身表現強親和性，實驗IC50在10nM范圍，即pKi等于8左右。所謂的超級興奮劑如buserelin、亮丙瑞琳(Leuprorelin)、色氨瑞琳(trypotorelin)、組氨瑞林(histrelin)或deslorelin和拮抗劑如抗排卵肽表現甚至更強的與LH-RH受體的結合力，IC50在亞納摩爾范圍，即pKi＞9。受測的本發明肽對LH-RH受體的親和性在下表1中給出表1對LH-RH受體的親和性</tables>符合基本結構式(Ⅱa)的肽在體內對LH-RH受體表現興奮劑活性，并在皮下注射后導致雌性中誘導排卵和在雄性中促進睪丸激素的分泌。首先通過每日陰道涂片監測成年雌性Wistar大鼠的正常發情周期。在至少2次有規律的4天周期后，它們都在發情前期那天約2:00PM接受50mg/kg戊巴比妥鈉腹膜內注射，這在另外只接受皮下載體(PBS:磷酸緩沖鹽水，0.05M,pH7.4，含0.1％牛血清白蛋白)的陰性對照動物中阻滯自發排卵。同時，用上述載體中的LH-RH、標準LH-RH興奮劑或符合結構式(Ⅱa)的實施例溶液以不同劑量皮下注射受測動物。次日早切除輸卵管并小心剖析查找卵母細胞。在陰性戊巴比妥阻斷的動物中沒有發現任何卵母細胞。如果有效，LH-RH興奮劑在發情前期和發情期之間的晚間誘導排卵。排卵雌性大鼠(由兩個輸卵管之一中存在至少一個卵母細胞來定義)的百分率作為注射劑量的函數作圖。LH-RH和興奮劑的效力以在含6-12只動物的實驗組之中產生50％排卵的劑量(ED50)表示。受測的符合結構式(Ⅱa)的肽體內誘導排卵的效力在下表2中給出表2排卵的誘導成年雄性Sprague-Dawley大鼠通過以溶于PBS的30ng/kg相同劑量的LH-RH興奮劑皮下注射來處理。兩小時后收集血樣品用于通過直接放射免疫分析(Immnnotech)測定總血漿睪丸激素。以此劑量，LH-RH本身是無活性的；標準LH-RH興奮劑和所選的符合結構式(Ⅱa)的實施例在下表3中得到比較表3**P＜0.01***P＜0.001符合基本結構式(Ⅱb)的肽在體內對LH-RH受體表現拮抗劑活性，導致雌性中排卵的抑制。首先通過每日陰道涂片監測成年雌性Wistar大鼠的正常發情周期。在至少2次有規律的4天周期后，它們通過在發情前期那天約2:00PM皮下注射接受載體本身(0.5ml丙二醇和水的混合物，體積/體積20/80)或溶于此載體的符合結構式(Ⅱb)的LH-RH拮抗劑。次日早在輸卵管中發現大量卵母細胞，由此證明除了一只以外的所有載體處理的動物都自發排卵。如果有效，LH-RH拮抗劑完全阻滯排卵。例如用實施例23,25,26,27,28和29的化合物測定拮抗劑活性。抗排卵肽的50％抑制劑量略低于1μg/大鼠。在此劑量的實施例26的化合物仍有活性，盡管強度略低。但是，實施例27的化合物在此一系列實驗中確實表現比抗排卵肽更強的效力。表4排卵的抑制<>對于以藥學上有活性的劑量的本發明的肽，沒有觀察到毒性的征狀。因此，本發明的肽及其藥學上可接受的鹽類可以用于治療或預防其中需要LH-RH興奮劑或拮抗劑活性的各種不適或疾病。LH-RH類似物的主要目標是腦垂體，但已有報道直接作用于性腺本身(睪丸和卵巢)、胸腺和一些淋巴細胞系、肥大細胞以及乳腺癌、前列腺癌或胰腺癌。符合結構式(Ⅱa)的LH-RH興奮劑在通過短期快速或間歇施用時，對任何LH-RH敏感的目標有刺激活性；或者在通過重復或連續施用時表現抑制效應、誘導脫敏和對LH-RH受體的負調節。以下丘腦-垂體-性腺軸線為例，延長的施用導致所謂的“化學”閹割。符合結構式(Ⅱb)的LH-RH拮抗劑首先對任何LH-RH敏感的目標表現抑制效應，但不連續治療時也用于得到或計劃LH和FSH反彈刺激性釋放。由于LH-RH興奮劑和拮抗劑的這種雙效潛力，依賴于劑量、治療方案和施用途徑，所有符合結構式(Ⅰ)的類似物都可以找到單獨或與其它激素或抗腫瘤劑結合用于人類和動物生殖內分泌學和治療或預防性激素依賴的良性或惡性腫瘤的適當治療用途。LH-RH敏感的非性激素依賴型良性或惡性腫瘤也可以在用符合結構式(Ⅰ)的LH-RH類似物單獨或與抗腫瘤劑結合治療時得到抑制。符合結構式(Ⅰ)的LH-RH類似物單獨或與免疫調節或抑制劑如糖皮質激素、環孢菌素、納巴霉素、tacrolimus和它們的衍生物等結合使用也可以調節免疫機制。因此，根據本發明所述LH-RH類似物在治療和預防免疫疾病、移植排斥或遺傳性過敏疾病和治療良性或惡性淋巴增殖紊亂中很有價值。符合結構式(Ⅰ)的LH-RH類似物單獨或與性類固醇或促性腺激素結合在體外受精方法中抑制、計劃和激發排卵方面以及治療雄和雌性不育或性腺功能減退狀態中特別有用。相反，它們也可以單獨或與性類固醇或促性腺激素一起用于雄性或雌性避孕或性腺功能亢奮狀態的治療。這應用于男性或女性，但也應用于野生或家養動物，用于比如改善或控制生殖能力或作為優化繁育策略的工具。符合結構式(Ⅰ)的LH-RH類似物單獨或以男性激素作用抑制劑即抗雄激素物質如醋酸環丙孕酮(cyproteroneacetate)、Osateroneacetate、醋酸氯地孕酮(chlormadinoneacetate)、氟利坦(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)或bicalutamide等，或與5α-還原酶抑制劑如芬甾酮、epristeride或turosteride等，或C17-20裂解酶抑制劑如abiraterone等結合在治療男人晚期前列腺癌中尤其有用，但也可用于此適應癥和良性前列腺肥大的第一線治療。符合結構式(Ⅰ)的LH-RH類似物單獨或與抗雌激素物質如三氯氧胺、raloxifen或droloxifen等，或與芳香酶抑制劑如阿他美坦(atamestane)、福美坦(formestane)、letrozole、anastrozole等，或與C17-20裂解酶抑制酶如abiraterone等結合在治療或預防女性和男性乳腺癌，尤其雌激素受體陽性腫瘤和某些對LH-RH類似物的直接影響反應或間接對它們的生殖腺抑制活性反應的雌受體陽性腫瘤中尤其有用。其它婦科病如子宮內膜增生、平滑肌瘤、腺肌瘤、子宮內膜炎、多囊卵巢綜合癥、多毛癥和良性腫瘤疾病(痛、囊腫或纖維化)也可以通過或受益于用符合結構式(Ⅰ)的LH-RH類似物單獨或與抗雌激素物質(上述)，孕酮如醋酸環丙孕酮、osateroneacetate、醋酸氯地孕酮、nomegestrolacetate、丙甲雌烯酮(promegestone)、地美孕酮(demegestone)、trimegestone等結合處理或它們與雌激素如雌二醇或乙炔雌二醇結合的避孕或絕經后替代配制品來防止。本發明的肽也可以單獨或與雌激素(上述)、抗孕酮物質如米非司酮(mifepristone)或前裂腺素類似物如磺前列酮(Sulprostone)結合通過誘導流產或引發分娩來干預妊娠。在獸醫藥中對于雌性或雄性家養或野生動物，可能遇到相似的可能需要使用符合結構式(Ⅰ)的LH-RH類似物的適應癥。因此，本發明的另一方面是單獨含有有效量的至少一種具結構式(Ⅰ)的肽或其藥學上可接受的鹽或與適當藥學上可接受的賦形劑混合的藥物組合物。本發明的另一方面涉及治療或預防上述疾病的方法，該方法包括對需要治療的病人或動物施用治療有效量的具結構式Ⅰ的肽或其藥學上可接受的鹽。本發明的另一方面涉及具結構式(Ⅱa)的肽或其藥學上可接受的鹽類用于制備具有LH-RH興奮劑活性的藥物的用途。具結構式(Ⅱb)的肽或其藥學上可接受的鹽類用于制備具有LH-RH拮抗劑活性的藥物的用途也在本發明的范圍內。本發明的肽優選通過胃腸外施用給藥，如果劑量適當增加，通過口服配方服用也是有效的。用于具結構式(Ⅱa)的LH-RH興奮劑長期垂體-生殖腺抑制藥物的優選載體系統是緩釋可植入的裝置或可注射的可生物降解的高分子，微-或納-顆粒或膠囊，或微-或納-乳膠，含有肽或其適當鹽類的單位劑量，即對于持續作用1月至一年每個病人1-100mg。具結構式(Ⅲb)的LH-RH拮抗劑的長期給藥在相同緩釋配方中通常需要更高的用量，即對于一周至一年的活性為10mg-1g。符合結構式(Ⅰ)的LH-RH興奮劑或拮抗劑的動物劑量根據要治療的野生或家養品種的體重來調整。所有其它胃腸外給藥方法適用于本發明肽的立即、延遲或計劃的傳遞、皮下、肌肉內、靜脈內、生殖腺內或腫瘤們內針頭注射，或使用適當泵技術的長期的連續、間歇或計劃的輸注或微量輸入；氣體推動的皮下微量注射；陰道乳膏、凝膠或栓劑；直腸灌腸劑或栓劑；經皮膚的乳膏、凝膠、洗液、溶液或離子滲透裝置；鼻部噴酒或干粉吸入裝置，眼用溶液、凝膠、乳膏或接觸鏡片；人工或用適當粉碎裝置制備的微-或納-顆粒或小滴的肺吸入。這些胃腸外給藥在人體中的單位劑量對于具有結構式(Ⅱa)的LH-RH興奮劑是0.001mg-10mg/天，對于具有結構式(Ⅱb)的LH-RH拮抗劑是0.01-100mg/天，每天1-16次(以間歇施用為例)。根據本發明所述的肽的口服給藥優選使用胃抗性的和延遲的腸或結腸釋放的配方，可以是含有兩個或多個成分的包被的藥丸或藥片、硬化的白明膠囊和特殊的大-、微-或納-珠粒或設計保護它們不受胃腸降解并在需要時釋放它們的任何裝置。只要增加劑量，也可適當提供所有其它口服的配方如溶液、懸浮液、糖漿、凝膠等，或者舌部的、舌下的或可咀嚼的配方。總的來說，用含有1mg-1g/病人劑量的上述任何配方、1-16次/天都可以實現有效的口服治療(以間歇給藥為例)。所有上述根據本發明所述的肽及其藥學上可接受的鹽類的口服或胃腸外配方可以包含1種或幾種藥學上適當的賦形劑、一種或幾種蛋白酶抑制劑和由于特殊給藥途徑而需要的一種或幾種抑制劑。也可以使用根據本發明所述的純化肽或它們藥學上可接受的鹽類的未加工的粉末，尤其是以冷凍干燥的形式用于速效舌下服用。本發明參考下列實施例得到描述，但這些實施例不以任何方式限制本發明。在這些實施例中，所用的起始原料或者是可購買的或者是合成的，如下述-Fmoc-Glu-OH,Fmoc-Tyr(OBut)-OH,Fmoc-Trp-OH和Fmoc-His(Trt)購自Propeptide(法國)。-Fmoc-Trp(Boc)購自Novabiochem(瑞士)。-Fmoc-Sarcosine和Fmoc-D-Ser(OBut)-OH購自Bachem(瑞士)。-Fmoc-Arg(Tos)-OH,Fmoc-Tyr(2-Br-Z)-OH和Fmoc-Ser(Bzl)-OH根據Bodanszky和Bodanszky(5)從相應的Boc保護的氨基酸起始合成。-Fmoc-β-l-Nal-OH,Fmoc-β-Nal-OH和Fmoc-pClPhe合成為消旋物。相應的乙酰乙酯使用枯草溶菌素酶促溶解(6)。-MeSerMc按照Dermott和Benoiton(7)合成。-FMoc-(S)SPL-Leu-OH根據Hinds等(8)和Wardx等(9)得到合成。實施例1pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2肽的裝配和切割如實施例2所述的進行。得到532mg粗產物。使用35-50％洗脫液B(CH3CN/0.1％TFA，體積/體積60/40)線形梯度進行純化，時間為30分鐘以上。得到56mg純化物質(產率約11％)。質譜分析-ES+模式預測值1248.4測定值1248.1(平均)凈肽含量73.4％；純度96.4％；保留時間11.62分鐘。實施例2AcSar-His-Trp-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2合成以1.2mmole規模進行。加入酪氨酸后，肽樹脂分成六份用于相應序列的裝配。從4-甲基芐基羥胺樹脂起始，使用如上本發明肽的基本合成方法中所述的t-Boc策略偶聯甘氨酸、脯氨酸和精氨酸。使用N-α-Fmoc保護導入SPL-Leu和酪氨酸。酪氨酸后，使用上述Fmoc策略偶聯后面的氨基酸。在最后HF裂解之前，進行TFA處理以除去叔丁基側鏈保護基團。使用15-70％洗脫液B線形梯度進行純化，時間為30分鐘以上。冷凍干燥后，得到57mg純化物質(產率約39％)質譜分析-FAB+模式預測值1250.58(平均)測定值1250.5(NH+)凈肽含量73.7％；純度97.1％；保留時間18.38分鐘。實施例3pGlu-His-1Nal-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2肽的裝配和切割如實施例2所述的進行。使用25-75％洗脫液B線形梯度進行純化，時間為30分鐘以上。得到54mg純化物質(產率約13％)。質譜分析-FAB+模式預測值1959.6測定值1959.4(NH+)凈肽含量84.6％；純度95.3％；保留時間14.18分鐘。實施例4pGlu-His-Nal-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2肽的裝配和切割如實施例2所述的進行。使用30-60％洗脫液B線形梯度進行純化，時間為30分鐘以上。得到68mg純化物質(產率約25％)。質譜分析-FAB+模式預測值1259.6測定值1259.4(NH+)凈肽含量81.8％；純度99.2％；保留時間14.20分鐘。實施例5pGlu-His-pClPhe-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2肽的裝配和切割如實施例2所述的進行。純化分兩步進行，第一步使用10-70％洗脫液B線形梯度，時間為30分鐘以上；第二步使用10-70％洗脫液線形梯度，時間為40分鐘以上。得到50mg純化物質(產率約19％)。質譜分析-FAB+模式預測值1244.0測定值1243.5(NH+)凈肽含量73.8％；純度97.2％；保留時間13.65分鐘。實施例6pGlu-His-DSer-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2肽的裝配和切割如實施例2所述的進行。使用30-50％洗脫液B線形梯度進行純化，時間為30分鐘以上。得到75mg純化物質(產率約27％)。質譜分析-FAB+模式預測值1248.3測定值1248.5(NH+)凈肽含量68.1％；純度98.6％；保留時間17.78分鐘。實施例7pGlu-His-Trp-Ser(OBzl)-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2按如上本發明肽的基本合成方法中所述使用Fmol/Boc策略通過固相合成法合成肽。使用25-80％洗脫液B線形梯度進行純化，時間為30分鐘以上。冷凍干燥后得到82mg純化物質(產率31％)。質譜分析-FAB+模式預測值1338.4(平均)測定值1338.5(NH+)凈肽含量78.3％；純度96.0％；保留時間16.17分鐘。實施例8pGlu-His-Trp-MeSer-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2肽的裝配和切割如實施例2所述的進行。純化分3步進行，第一步和第二步使用20-70％洗脫液B線形梯度，時間為30分鐘以上，第三步使用30-50洗脫液B線形梯度，時間為30分鐘以上。得到15mg純化物質(產率約4％)。質譜分析-FAB+模式預測值1262.5測定值1262.3(NH+)凈肽含量68.6％；純度96.3％；保留時間18.58分鐘。實施例9pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-NEt合成以1.2mmole規模進行。加入酪氨酸后，肽樹脂分成六份用于相應序列的裝配。以4-甲基芐其樹脂起始，通過如上本發明肽的基本合成法中所述的t-Boc策略偶聯第二個氨基酸精氨酸。通過上述Fmoc策略偶聯后面的氨基酸。N-末端氨基酸偶聯后，將肽從樹脂上切下并用乙胺通過氨解轉化成乙酰胺(每克肽樹脂用5ml乙胺，20小時，-78℃)。切割后，用甲醇抽提保護肽，干燥并如上所述用HF去保護。純化分二步進行，第一步使用30-50％洗脫液B線形梯度，時間為30分鐘以上，第二步使用25-45％洗脫液B線形梯度，時間為30分鐘以上。得到19mg純化物質(產率約8％)。質譜分析-FAB+模式預測值1219.4測定值1219.6(NH+)凈肽含量72.5％；純度95.2％；保留時間10.28分鐘。實施例10AcSar-His-Trp-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-NH2肽的裝配和切割如實施例9所述的進行。使用20-70％洗脫液B線形梯度進行純化，時間為30分鐘以上。得到24mg純化物質(產率約22％)。質譜分析-FAB+模式預測值1221.4測定值1221.6(NH+)凈肽含量83.5％；純度96.1％；保留時間15.85分鐘。實施例11pGlu-His-1Nal-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-NH2肽的裝配和切割如實施例9所述的進行。使用20-70％洗脫液B線形梯度進行純化，時間為30分鐘以上。得到33mg純化物質(產率約20％)。質譜分析-ES+模式預測值1229.5測定值1229.9(NH+)凈肽含量80.6％；純度97.9％；保留時間14.85分鐘。實施例12pGlu-His-Nal-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-NH2肽的裝配和切割如實施例9所述的進行。使用40-60％洗脫液B線形梯度進行純化，時間為30分鐘以上。得到21mg純化物質(產率約28％)。質譜分析-ES+模式預測值1229.5測定值1230.1(平均)凈肽含量74.7％；純度95.2％；保留時間14.80分鐘。實施例13AcSar-His-Nal-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-NH2肽的裝配和切割如實施例9所述的進行。使用20-80％洗脫液B線形梯度進行純化，時間為30分鐘以上。得到36mg純化物質(產率約15％)。質譜分析-ES+模式預測值1232.5測定值1232.2(平均)凈肽含量68.9％；純度95.1％；保留時間13.48分鐘。實施例14pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-AzaGly-NH2在Rink樹脂上通過固相合成法合成肽。C-末端AzaGly-NH2如下產生在-78℃,DIEA(3當量)存在時向DCM中的1.9g去保護的Rink樹脂加入0.55g(3當量)對-硝基苯酚氯甲酸醛。反應混合物在室溫攪拌48小時，然后充分地沖洗樹脂。隨后通過在DIEA存在時加入DMF中的Fmoc-酰肼(1g,3當量)將活化的樹脂轉化為Fmoc-AzaGly-Rink(72小時)。按照前面在本發明肽的基本合成方法中所述的用N-α-Fmoc保護加上其它的氨基酸。然后從樹脂上切下肽并得到0.265g粗產物(50％產率)。通過反相層析分兩步純化肽，第一步使用10-80％洗脫液B線形梯度(時間為30分鐘以上)，第二步使用20-60％洗脫液B線形梯度(時間為30分鐘以上)。第二次純化步驟后，合并純度＞80％的組分并冷凍干燥。得到44mg純化肽(產率17％)。質譜分析-ES+模式預測值1249.5(平均)測定值1248.6(單同位素的)凈肽含量80.5％；純度98.2％；保留時間10.46分鐘。實施例15pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-SPL-Hol-Arg-Pro-NEt根據Hinds等(8)和Ward等(9)合成Fmoc-SPL-Hol-OH。通過質譜分析測定中間產物二肽。所得值與理論一致。使用實施例9所述的策略進行肽的合成和切割。使用20-80％洗脫液B線形梯度進行純化，時間為30分鐘以上。得到26mg純化的物質(產率約10％)。質譜分析-FAB+模式預測值1233.5(平均)測定值1233.4(NH+)凈肽含量73.9％；純度97.5％；保留時間8.77分鐘。實施例16pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-SPL-Npg-Arg-Pro-NEt根據Hinds等(8)和Ward等(9)合成Fmoc-SPL-Npg-OH。通過質譜分析測定中間產物二肽。所得值與理論一致。使用實施例9所述的策略進行肽的合成和切割。使用30-70％洗脫液B線形梯度進行純化，時間為30分鐘以上。得到53mg純化的物質(產率約15％)。質譜分析-ES+模式預測值1233.5測定值1233.1(平均)凈肽含量72.1％；純度98.1％；保留時間8.52分鐘。實施例17pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-SPL-Tle-Arg-Pro-NEt根據Hinds等(8)和Ward等(9)合成Fmoc-SPL-Tle-OH。通過質譜分析測定中間產物二肽。所得值與理論一致。使用實施例9所述的策略進行肽的合成和切割。純化分兩步進行，第一步使用20-60％洗脫液B線形梯度進行純化，時間為30分鐘以上，第二步使用25-65％洗脫液B線形梯度，時間為30分鐘以上。得到6mg純化物質(產率約3％)。質譜分析-ES+模式預測值1218.6測定值1219.2(平均)凈肽含量71.3％；純度97.8％；保留時間13.44分鐘。實施例18pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-SPL-Nle-Arg-Pro-NEt根據Hinds等(8)和Ward等(9)合成Fmoc-SPL-Nle-OH。通過質譜分析測定中間產物二肽。所得值與理論一致。使用實施例9所述的策略進行肽的合成和切割。使用20-80％洗脫液B線形梯度進行純化，時間為30分鐘以上。得到44mg純化的物質(產率約20％)。質譜分析-ES+模式預測值1218.6測定值1218.9(平均)凈肽含量69.4％；純度98.3％；保留時間13.91分鐘。實施例19pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-SPL-Cha-Arg-Pro-NEt根據Hinds等(8)和Ward等(9)合成Fmoc-SPL-Cha-OH。通過質譜分析測定中間產物二肽。所得值與理論一致。使用實施例9所述的策略進行肽的合成和切割。使用25-80％洗脫液B線形梯度進行純化，時間為30分鐘以上。得到16mg純化的物質(產率約14％)。質譜分析-ES+模式預測值1258.4測定值1259.1(平均)凈肽含量72.3％；純度96％；保留時間14.20分鐘。實施例20pGlu-DPhe-Trp-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2合成在4-甲基芐基羥胺樹脂上進行。使用如上本發明肽的基本合成方法中所述的t-Boc策略導入D-丙氨酸、脯氨酸和精氨酸。合成以Boc-Gly-OH開始。隨后的氨基酸通過如上所述的Fmoc策略摻入。使用如上所述的HF使肽去保護并從樹脂上切下肽。使用30-80％洗脫液B線形梯度進行純化，時間為于30分鐘以上。得到25mg純化物質(產率約5％)質譜分析-ES+模式預測值1257.5測定值1258.3(平均)凈肽含量78.5％；純度97.3％；保留時間17.44分鐘。實施例21pGlu-DPhe-Trp-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-DAlaNH2合成和切割如實施例20所述的進行。使用25-80％洗脫液B線形梯度進行純化，時間為30分鐘以上。得到27mg純化物質(產率約6％)。質譜分析-ES+模式預測值1272.5測定值1272.6(平均)凈肽含量78.3％；純度99％；保留時間18.03分鐘。實施例22AcDNal-DpClPhe-DTrp-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-DAlaNH2合成和切割如實施例20所述的進行。分兩步純化，第一步使用30-100％洗脫液B線形梯度，時間為30分鐘以上，第二步使用35％-70％洗脫液B線形梯度，時間為30分鐘以上。得到6mg純化物質(產率約2％)。質譜分析-ES+模式預測值1435.1測定值1434.7(平均)凈肽含量78.0％；純度98％；保留時間16.92分鐘。實施例23AcDNal-DpClPhe-DPal-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-DAlaNH2合成和切割如實施例20所述的進行。使用25-80％洗脫液B線形梯度進行純化，時間為30分鐘以上。得到21mg純化物質(產率約5％)。質譜分析-ES+模式預測值1397.1測定值1396.8(平均)凈肽含量70.9％；純度98.8％；保留時間17.91分鐘。實施例24AcDNal-DpClPhe-DBal-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-DAlaNH2合成和切割如實施例20所述的進行。使用30-100％洗脫液B線形梯度進行純化，時間為30分鐘以上。得到13mg純化物質(產率約3％)。質譜分析-ES+模式預測值1452.1測定值1451.6(平均)凈肽含量82.4％；純度96.4％；保留時間18.52分鐘。實施例25AcDNal-DpClPhe-Dpal-Ser-Tyr-SPL-Leu-Arg-Pro-DAlaNH2合成和切割如實施例20所述的進行。使用20-60％洗脫液B線形梯度進行純化，時間為30分鐘以上。得到10mg純化物質(產率4％)。質譜分析-ES+模式預測值1410.6測定值1410.7凈肽含量74.8％；純度93.1％；保留時間13.38分鐘。實施例26AcDNal-DpClPhe-Dpal-Ser-NicLys-SPL-Leu-Arg-Pro-DAlaNH2合成和切割如實施例20所述的進行。使用20-60％洗脫液B線形梯度進行純化，時間為30分鐘以上。得到73mg純化物質(產率20％)。質譜分析-ES+模式預測值1481.0測定值1481.0凈肽含量79％；純度99％；保留時間17.82分鐘。實施例27AcDNal-DpClPhe-Dpal-Ser-IprLys-SPL-Npg-Arg-Pro-DAlaNH2合成和切割如實施例20所述的進行。使用15-50％洗脫液B線形梯度進行純化，時間為30分鐘以上。得到78mg純化物質(產率約30％)。質譜分析-ES+模式預測值1417.8測定值1418.4凈肽含量71.2％；純度98.8％；保留時間16.04分鐘。實施例28AcDNal-DpClPhe-Dpal-Ser-Tyr-SPL-Npg-IprLys-Pro-DAlaNH2合成和切割如實施例20所述的進行。使用20-60％洗脫液B線形梯度進行純化，時間為30分鐘以上。得到85mg純化物質(產率約20％)。質譜分析-ES+模式預測值1424.9測定值1425.1凈肽含量72.7％；純度97.5％；保留時間19.39分鐘。實施例29AcDNal-DpClPhe-Dpal-Ser-Niclys-SPL-Npg-IprLys-Pro-DAlaNH2合成和切割如實施例20所述的進行。使用15-65％洗脫液B線形梯度進行純化，時間為30分鐘以上。得到97mg純化物質(產率約33％)。質譜分析-ES+模式預測值1495.1測定值1495.7(NH+)凈肽含量70.5％；純度97.5％；保留時間18.66分鐘。參考文獻(1)G.BARANY和R.B.MERRIFIELD(1979)肽、分析、合成、生物，第二卷，第一章。(2)E.ATHERTON和R.C.SHEPPARD(1980)固相肽合成，IRLPress,OXFORD(3)D.LeNGUEN,A.HEITZ和B.CASTRO(1987),J.CHEM.Soc.PerkinTrans.,I,1915(4)E.KAISER,R.L.COLESCOTT,C.D.BOSSINGER和P.I.COOK(1970)，生物化學分析，34,595(5)M.BODANSZKY和A.BODANSZKY(1994)肽合成方法，SpringerVerlagBerlin(6)P.N.RAO,J.E.BURDETTJr,J.W.CESSAD,C.M.DINUNNO,D.M.PETERSON和H.K.IM(1987)Int.J.Pept.ProteinRes.,29,118(7)J.R.McERMOTT和N.L.BENOITON(1973)Can.J.Chem.,51,1915(8)M.G.HINDS,N.G.J.RICHARDS和J.A.ROBINSON(1988),J.Chem.Soc.Chem.Commun,1447(9)P.WARD.G.B.EWAN,C.C.JORDAN,S.J.IRELAND,R.M.HAGAN和J.R.BROWN(1990),J.Med.Chem.,33,1848。序列表(1)基本信息(ⅰ)申請人(A)名稱LaboratoireTheramex(B)街道6,AvenueprinceHereditaireAlbert(C)城市Monaco(E)國家Monaco(F)郵政編號(Zip):98000(G)電話37792050808(H)傳真37792057000(ⅱ)發明名稱LH-RH類似物及其用途和含有它們的藥物組合物(ⅲ)序列數8(ⅳ)計算機可讀形式(A)介質類型軟盤(B)計算機IBMPC兼容機(C)操作系統PC-DOS/MS-DOS(D)軟件PatentlnRelease#1.0，版本#1.30(EPO)(2)關于SEQIDNO:1的信息(ⅰ)序列特征(A)長度7個氨基酸(B)類型氨基酸(D)拓撲結構線型(ⅱ)分子類型肽(ⅸ)特征(A)名稱/關鍵修飾位點(B)位置1(D)其它信息/備注=“Xaa是肽A1A2,A1是pGlu、AcSar或芳香D-氨基酸而A2是直接的鍵、His、DPhe、DpFPhe或DpClPhe”(ⅸ)特征(A)名稱/關鍵修飾位點(B)位置2(D)其它信息/備注=“Xaa是芳香L-或D-氨基酸”(ⅸ)特征(A)名稱/關鍵修飾位點(B)位置3(D)其它信息/備注=“Xaa是二肽A3A4,A3是Ala、Thr、Ser、DSer、Ser(OBzl)或MeSer而A4是Tyr、Phe、cPzACAla、L-或D-picLys、L-或D-NicLys或L-或D-IprLys”(ⅸ)特征(A)名稱/關鍵修飾位點(B)位置4(D)其它信息/備注=“Xaa是在說明書中所示的(S)螺旋內酰胺”(ⅸ)特征(A)名稱/關鍵修飾位點(B)位置5(D)其它信息/備注=“Xaa是二肽A5A6,A5是帶有(C1-C8)烷基或(C3-C6)環烷基側鏈的氨基酸而A6是L-或D-(Arg、HArg、Lys、HLys、Orn、Cit、HCit或Aph)，其中L-或D-(Arg和HArg)可以被一個或兩個(C1-C4)烷基替換而L-或D-(Lys、HLys、Orn和Aph)可以被異丙基、煙酰基或甲代吡啶基替換”(ⅸ)特征(A)名稱/關鍵修飾位點(B)位置7(D)其它信息/備注=“Xaa是GlyNH2、AzaGlyNH2、DAlaNH2或-NHR1,R1是(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、嗎啉基、吡咯烷基或哌啶基”(ⅹⅰ)序列描述SEQIDNO:1:XaaXaaXaaXaaXaaProXaa15(2)關于SEQIDNO:2的信息(ⅰ)序列特征(A)長度7個氨基酸(B)類型氨基酸(D)拓撲結構線型(ⅱ)分子類型肽(ⅸ)特征(A)名稱/關鍵修飾位點(B)位置1(D)其它信息/備注=“Xaa是肽A1A2,A1是pGlu或AcSar而A2是His”(ⅸ)特征(A)名稱/關鍵修飾位點(B)位置2(D)其它信息/備注=“Xaa是芳香L-或D-氨基酸”(ⅸ)特征(A)名稱/關鍵修飾位點(B)位置3(D)其它信息/備注=“Xaa是二肽A3A4,A3如上對SEQIDNO:1所述而A4是Tyr或Phe”(ⅸ)特征(A)名稱/關鍵修飾位點(B)位置4(D)其它信息/備注=“Xaa是在說明書中所示的(S)螺旋內酰胺”(ⅸ)特征(A)名稱/關鍵修飾位點(B)位置5(D)其它信息/備注=“Xaa是二肽A5A6,A5是如上對SEQIDNO:1所述而A6是Arg、HArg、Lys、HLys、Orn、Cit或HCit”(ⅸ)特征(A)名稱/關鍵修飾位點(B)位置7(D)其它信息/備注=“Xaa是GlyNH2、AzaGlyNH2、或-NHR1,R1如上對SEQIDNO1所述”(ⅹⅰ)序列描述SEQIDNO:2:XaaXaaXaaXaaXaaProXaa15(2)關于SEQIDNO:3的信息(ⅰ)序列特征(A)長度7個氨基酸(B)類型氨基酸(D)拓撲結構線型(ⅱ)分子類型肽(ⅸ)特征(A)名稱/關鍵修飾位點(B)位置1(D)其它信息/備注=“Xaa是肽A1A2,A1是pGlu或芳香D-氨基酸而A2是直接的鍵、DPhe、DpFPhe或DpClPhe”(ⅸ)特征(A)名稱/關鍵修飾位點(B)位置2(D)其它信息/備注=“Xaa是Trp、DTrp、DPhe、DpClPhe、DNal、DPal或DBal”(ⅸ)特征(A)名稱/關鍵修飾位點(B)位置3(D)其它信息/備注=“Xaa是二肽A3A4,A3是Ser而A4是Tyr、Phe、cPzACAla、L-或D-PicLys、L-或D-NicLys或L-或D-IprLys”(ⅸ)特征(A)名稱/關鍵修飾位點(B)位置4(D)其它信息/備注=“Xaa是在說明書中所示的(S)螺旋內酰胺”(ⅸ)特征(A)名稱/關鍵修飾位點(B)位置5(D)其它信息/備注=“Xaa是二肽A5A6,A5和A6如上對SEQIDNO1所述”(ⅸ)特征(A)名稱/關鍵修飾位點(B)位置7(D)其它信息/備注=“Xaa是GlyNH2、DAlaNH2”(ⅹⅰ)序列描述SEQIDNO:3:XaaXaaXaaXaaXaaProXaa15(2)關于SEQIDNO:4的信息(ⅰ)序列特征(A)長度10個氨基酸(B)類型氨基酸(D)拓撲結構線型(ⅱ)分子類型肽(ⅸ)特征(A)名稱/關鍵修飾位點(B)位置1,3,4,7(D)其它信息/備注=“Xaa分別是如上對SEQIDNO2所述的A1,W,A3和A5”(ⅸ)特征(A)名稱/關鍵修飾位點(B)位置6(D)其它信息/備注=“Xaa是在說明書中所示的(S)螺旋內酰胺”(ⅸ)特征(A)名稱/關鍵修飾位點(B)位置10(D)其它信息/備注=“Xaa是GlyNH2”(ⅹⅰ)序列描述SEQIDNO:4:XaaHisXaaXaaTyrXaaXaaArgProXaa1510(2)關于SEQIDNO:5的信息(ⅰ)序列特征(A)長度10個氨基酸(B)類型氨基酸(D)拓撲結構線型(ⅱ)分子類型肽(ⅸ)特征(A)名稱/關鍵修飾位點(B)位置1,3,7(D)其它信息/備注=“Xaa分別是如上對SEQIDNO2所述的A1,W和A5”(ⅸ)特征(A)名稱/關鍵修飾位點(B)位置6(D)其它信息/備注=“Xaa是在說明書中所示的(S)螺旋內酰胺”(ⅸ)特征(A)名稱/關鍵修飾位點(B)位置10(D)其它信息/備注=“Xaa是NEt”(ⅹⅰ)序列描述SEQIDNO:5:XaaHisXaaSerTyrXaaXaaArgProXaa1510(2)關于SEQIDNO:6的信息(ⅰ)序列特征(A)長度10個氨基酸(B)類型氨基酸(D)拓撲結構線型(ⅱ)分子類型肽(ⅸ)特征(A)名稱/關鍵修飾位點(B)位置1,3,7(D)其它信息/備注=“Xaa分別是如上對SEQIDNO2所述的A1,W和A5”(ⅸ)特征(A)名稱/關鍵修飾位點(B)位置6(D)其它信息/備注=“Xaa是在說明書中所示的(S)螺旋內酰胺”(ⅸ)特征(A)名稱/關鍵修飾位點(B)位置10(D)其它信息/備注=“Xaa是AzaGlyNH2”(ⅹⅰ)序列描述SEQIDNO:6:XaaHisXaaSerTyrXaaXaaArgProXaa1510(2)關于SEQIDNO:7的信息(ⅰ)序列特征(A)長度10個氨基酸(B)類型氨基酸(D)拓撲結構線型(ⅱ)分子類型肽(ⅸ)特征(A)名稱/關鍵修飾位點(B)位置1,2,3,7(D)其它信息/備注=“Xaa分別是如上對SEQIDNO3所述的A1,A2,W和A5”(ⅸ)特征(A)名稱/關鍵修飾位點(B)位置6(D)其它信息/備注=“Xaa是在說明書中所示的(S)螺旋內酰胺”(ⅸ)特征(A)名稱/關鍵修飾位點(B)位置10(D)其它信息/備注=“Xaa是GlyNH2或DAlaNH2”(ⅹⅰ)序列描述SEQIDNO:7:XaaXaaXaaSerTyrXaaXaaArgProXaa1510(2)關于SEQIDNO:8的信息(ⅰ)序列特征(A)長度10個氨基酸(B)類型氨基酸(D)拓撲結構線型(ⅱ)分子類型肽(ⅸ)特征(A)名稱/關鍵修飾位點(B)位置1,2,3,5,7,8(D)其它信息/備注=“Xaa分別是如上對SEQIDNO3所述的A1,A2,W,A4、A5和A6”(ⅸ)特征(A)名稱/關鍵修飾位點(B)位置6(D)其它信息/備注=“Xaa是在說明書中所示的(S)螺旋內酰胺”(ⅸ)特征(A)名稱/關鍵修飾位點(B)位置10(D)其它信息/備注=“Xaa是GlyNH2或DAlaNH2”(ⅹⅰ)序列描述SEQIDNO:8:XaaXaaXaaSerXaaXaaXaaXaaProXaa1510權利要求1．具結構式Ⅰ(SEQIDNo1)的肽V-W-X-SPL-Y-Pro-Z(Ⅰ)其中*V是肽A1A2，其中-A1是pGlu,AcSar或芳香D-氨基酸，并且-A2是直接的鍵，His,DPhe,DpFPhe或DpClPhe；*W是芳香L-或D-氨基酸；*X是二肽A3A4，其中-A3是Ala,Thr,Ser,DSer,Ser(OBzl)或MeSer，并且-A4是Tyr,Phe,cPzACAla,L-或D-PicLys,L-或D-NicLys，或L-或D-IprLys；*SPL是具以下結構式的螺旋內酰胺；*Y是二肽A5A6，其中-A5是帶有(C1-C8)烷基或(C3-C6)環烷基側鏈的氨基酸，并且-A6是L-或D-(Arg,HArg,Lys,HLys,Orn,Cit,HCit或Aph)，其中L-或D-(Arg和HArg)可以被一個或二個(C1-C4)烷基取代，并且L-或D-(Lys,HLys,Orn和Aph)可以被異丙基，煙酰基或甲基吡啶基取代；并且*Z是GlyNH2,DAlaNH2,AzaGlyNH2或-NHR1，其中R1是選擇性地由羥基或幾個氟原子取代的(C1-C4)烷基，(C1-C3)環烷基或選自嗎啉基，吡咯烷基和呱啶基的雜環基，以及它們藥學上可接受的鹽類。2．根據權利要求1所述的肽，具結構式Ⅱa(SEQIDNo2):V-W-X-SPL-Y-Pro-Z(Ⅱa)其中*V是二肽A1A2，其中-A1是pGlu或AcSar，并且-A2是His；*W是芳香L-氨基酸；*X是二肽A3A4，其中-A3如權利要求1對(Ⅰ)所述，并且-A4是Tyr或Phe；*SPL如權利要求1對(Ⅰ)所述；*Y是二肽A5A6，其中-A5如權利要求1對(Ⅰ)所述，并且-A6是Arg,Lys,HArg,HLys,Orn,Cit或HCit；并且*Z是GlyNH2,AzaGlyNH2或-NHR1，其中R1如權利要求1對(Ⅰ)所述，及其它們藥學可接受的鹽類。3．根據權利要求2所述的肽，具結構式Ⅲa(SEQIDNo4):A1-His-W-A3-Tyr-SPL-A5-Arg-Pro-GlyNH2(Ⅲa)其中A1,W,A3和A5如權利要求2對(Ⅱa)所述，以及其藥學上可接受的鹽類。4．根據權利要求3所述的具結構式(Ⅲa)的肽及其藥學可接受的鹽類，其中A1是pGlu,A3是Ser。5．根據權利要求3所述的具結構式(Ⅲa)的肽及其藥學可接受的鹽類，其中A1是pGlu,W是Trp。6．根據權利要求2所述的肽，具結構式Ⅳa(SEQIDNo5):A1-His-W-Ser-Tyr-SPL-A5-Arg-Pro-NEt(Ⅳa)其中A1,W和A5如權利要求2對(Ⅱa)所述，以及其藥學上可接受的鹽類。7．根據權利要求2所述的肽，具結構式Ⅴa(SEQIDNo6):A1-His-W-Ser-Tyr-SPL-A5-Arg-Pro-AzaGlyNH2(Ⅴa)其中A1,W和A5如權利要求2對(Ⅱa)所述，以及其藥學上可接受的鹽類。8．根據權利要求1所述的肽，具結構式Ⅱb(SEQIDNo3):V-W-X-SPL-Y-Pro-Z(Ⅱb)*V是二肽A1A2，其中-A1是pGlu或芳香D-氨基酸；并且-A2是直接的鍵，DPhe,DpFPhe或DpClPhe；*W是Trp,DTrp,DPhe,DpClPhe,DNal,DPal或DBal；*X是二肽A3A4，其中-A3是Ser，并且-A4是Tyr,Phe,cPzACAla,L-或D-PicLys,L-或D-NicLys或L-或D-IprLys；*SPL如權利要求1對(Ⅰ)所述；*Y是二肽A5A6，其中-A5和A6如權利要求1對(Ⅰ)所述；并且*Z是GlyNH2或DAlaNH2，及其藥學上可接受的鹽類。9．根據權利要求8所述的肽，具結構式Ⅱ’b(SEQIDNo8):A1-A2-W-Ser-A4-SPL-A5-A6-Pro-Z(Ⅱ’b)其中A1,A2,W,A4,A5,A6和Z如權利要求8對(Ⅱb)所述，以及其藥學上可接受的鹽類。10．根據權利要求8所述的肽，具結構式Ⅲb(SEQIDNo7):A1-A2-W-Ser-Tyr-SPL-A5-Arg-Pro-Z(Ⅲb)其中A1,A2,A5,W和Z如權利要求8對(Ⅱb)所述，以及其藥學上可接受的鹽類。11．根據權利要求9所述的具結構式(Ⅱ’b)的肽及其藥學可接受的鹽類，其中A1是AcDNal,A2是DpClPhe,A5是Npg，并且Z是DAlaNH2。12．根據權利要求10所述的具結構式(Ⅲb)的肽及其藥學可接受的鹽類，其中A1是AcDNal,A2是DpClPhe，并且Z是DAlaNH2。13．一種藥物組合物，含有有效量的根據權利要求1-12中的任一項所述的肽或其藥學上可接受的鹽。14．根據權利要求13所述的藥物組合物，用于胃腸外給藥。15．根據權利要求1-12中的任意一項所述的肽的用途，用于制備治療不育、性腺功能減退或性腺功能亢進情況的藥物，其中所述肽單獨或與性類固醇或促性腺激素結合使用。16．根據權利要求1-12中的任意一項所述的肽的用途，用于制備避孕藥劑，其中所述肽單獨或與性類固醇或促性腺激素結合使用。17．根據權利要求1-12中的任意一項所述的肽的用途，用于制備治療或預防前列腺癌或前列腺肥大的藥物，其中所述肽單獨或與男性激素作用抑制劑、5α-還原酶抑制劑或C17-20裂解酶抑制劑結合使用。18．根據權利要求1-12中的任意一項所述的肽的用途，用于制備治療或治療乳腺癌的藥物，其中所述肽單獨或與抗雌激素物質、芳香酶抑制劑或C17-20裂解酶抑制劑結合使用。19．根據權利要求1-12中的任意一項所述的肽的用途，用于制備治療或預防性激素相關的惡性和良性腫瘤的藥物，其中所述肽單獨或與激素的或抗腫瘤的藥劑結合使用。20．根據權利要求1-12中的任意一項所述的肽的用途，用于制備治療非性激素依賴但對LH-RH敏感的良性或惡性腫瘤的藥物，其中所述肽單獨或與抗腫瘤劑結合使用。21．根據權利要求1-12中的任意一項所述的肽的用途，用于制備治療或預防良性或惡性淋巴增生紊亂的藥物，其中所述肽單獨或與免疫調節劑或免疫抑制劑結合使用。22．根據權利要求2-7中的任意一項所述的具結構式(Ⅱa)的肽的用途，用于制備具有LH-RH興奮劑活性的藥物。23．根據權利要求8-12中的任意一項所述的具結構式(Ⅱb)的肽的用途，用于制備具有LH-RH拮抗劑活性的藥物。全文摘要本發明涉及對LH－RH受體有高親和性的LH－RH肽類似物，具有結構式V－W－X－SPL－Y－Pro－Z，其中V，W，X，SPL，Y和Z如說明書中所定義。本發明也涉及所述肽類似物的用途和含有它們的藥物組合物。文檔編號A61P15/10GK1237979SQ97199752公開日1999年12月8日申請日期1997年11月12日優先權日1996年11月14日發明者R·德蘭索恩,J·帕里斯申請人:塞拉麥克思實驗室公司