神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的眼科用組合物、視神經(jīng)機(jī)能障礙治療藥和視神經(jīng)機(jī)能障礙治療方法

專(zhuān)利名稱(chēng)：神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的眼科用組合物、視神經(jīng)機(jī)能障礙治療藥和視神經(jīng)機(jī)能障礙治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的眼科用組合物、視神經(jīng)機(jī)能障礙治療藥、配有這些物質(zhì)的接觸鏡和治療視神經(jīng)機(jī)能障礙的方法，更詳細(xì)的說(shuō)，本發(fā)明特別涉及對(duì)治療青光眼有效的眼科用組合物、治療藥物和治療方法。
如今，可以說(shuō)40歲以上的國(guó)民在30～40人中就有一人患有青光眼。由于這種青光眼有年年增加的趨勢(shì)，成為高齡化社會(huì)的一個(gè)嚴(yán)重問(wèn)題，因此到現(xiàn)在還沒(méi)有的青光眼的治療方法的確立具有重要的意義，另外，也期望著出現(xiàn)對(duì)于這種青光眼有效的治療藥物。
青光眼是眼內(nèi)壓上升使視神經(jīng)在眼球出入口視神經(jīng)乳頭受到壓迫，結(jié)果由于引起機(jī)能障礙而導(dǎo)致的視神經(jīng)機(jī)能障礙。也可以認(rèn)為眼內(nèi)壓上升引起視神經(jīng)細(xì)胞凋亡引起視神經(jīng)機(jī)能障礙。
迄今為止青光眼的治療僅僅是通過(guò)用β-阻斷劑點(diǎn)眼或口服眼壓下降劑。但是，即使眼壓降低視力下降或視野狹窄仍會(huì)繼續(xù)發(fā)展，即使給予維生素B?；蜓鞲纳苿┮膊荒芊乐?。
因此，僅降低眼壓是不夠的，為了治療視神經(jīng)機(jī)能障礙，能對(duì)視神經(jīng)自身的機(jī)能維持、改善、成長(zhǎng)、再生起作用的藥劑是很必要的。另外，能預(yù)防視神經(jīng)細(xì)胞凋亡的藥劑也是必要的。
為了解決上述課題，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)含有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的眼科用組合物、視神經(jīng)機(jī)能障礙治療藥、配有這些物質(zhì)的接觸鏡和使用這些治療視神經(jīng)機(jī)能障礙的方法，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明的目的是提供一種能防止細(xì)胞凋亡，由于直接作用于視神經(jīng)有利于治療視神經(jīng)機(jī)能障礙，特別是青光眼的眼科用組合物。本發(fā)明的目的還在于提供一種副作用少的有利于治療視神經(jīng)機(jī)能障礙特別是青光眼的眼科用組合物。
另外，本發(fā)明的目的還在于提供一種能夠通過(guò)不會(huì)給患者和醫(yī)生帶來(lái)過(guò)大負(fù)擔(dān)的以簡(jiǎn)便的給藥方法治療視神經(jīng)機(jī)能障礙的眼科用組合物。進(jìn)一步的說(shuō)，其目的是提供一種配有這些物質(zhì)的接觸鏡。此外，其目的還在于提供一種給予這些眼科用組合物的視神經(jīng)機(jī)能障礙治療方法。
本發(fā)明涉及眼科用組合物，其特征在于含有視神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。
另外，本發(fā)明涉及視神經(jīng)機(jī)能障礙治療藥，其特征在于含有視神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。
而且本發(fā)明還涉及視神經(jīng)機(jī)能障礙治療方法，其特征在于給予有效量的視神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。


圖1表示本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)例中對(duì)光反射變化量與壓迫解除后經(jīng)過(guò)的周數(shù)之間的關(guān)系。
圖2表示本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)例中視神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)于造成了視神經(jīng)障礙的家兔眼的治療效果。
圖3(a)和(b)表示實(shí)驗(yàn)例3中BDNF給藥前后視野的改善效果。
圖4(a)和(b)表示實(shí)驗(yàn)例4中BDNF給藥前后視野的改善效果。
本發(fā)明的眼科用組合物可以是眼科用注射劑(結(jié)膜下注射劑、眼球注射劑、眼球內(nèi)注射劑)、眼科用外用劑(點(diǎn)眼劑、眼用軟膏劑)、口服劑、靜脈注射劑、肌肉注射劑、皮下注射劑中的任意一種劑型，特別是從副作用的減輕、給藥的簡(jiǎn)便性、藥物向患處有效的移行性等方面考慮，優(yōu)選眼部的局部給藥，特別優(yōu)選點(diǎn)眼劑和眼用軟膏劑。
本發(fā)明的視神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子只要是具有神經(jīng)分化、保護(hù)、再生作用的因子，就沒(méi)有特別的限定。這些神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子可以使用一種或使用兩種以上的混合物。這些神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子優(yōu)選例如NGF(神經(jīng)生長(zhǎng)因子)、BDNF(來(lái)自腦的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)、CNTF(睫狀體神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)、NT-3(神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3)、NT-4/5(神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-4/5)、NT-6(神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-6)、GDNF(來(lái)自神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)、AF-1(axogenesis因子)、GGF2(神經(jīng)膠質(zhì)生長(zhǎng)因子)及其衍生物，更優(yōu)選NGF和BDNF，特別優(yōu)選BDNF。其中上述NGF是由意大利的レヴィモンタルチ-ニ等發(fā)現(xiàn)的最初的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。
上述神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行維持增殖、分化的蛋白質(zhì)的總稱(chēng)，NGF或BDNF是其中之一。
另外，作為點(diǎn)眼劑或接觸鏡吸收給藥劑使用時(shí)，為了使其與眼內(nèi)液或房水組成相近，必要時(shí)可以添加例如等滲化劑、緩沖劑等藥學(xué)上可接受的各種添加劑。
這種添加劑具體的說(shuō)可以添加葡萄糖、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、硫酸鎂、碳酸氫鈉、谷胱甘肽等，在本發(fā)明中沒(méi)有限定。
本發(fā)明涉及的視神經(jīng)機(jī)能障礙可以舉出的例子有由視束管骨折或眼窩內(nèi)腫瘤、動(dòng)靜脈瘤引起的視神經(jīng)壓迫所造成的視神經(jīng)機(jī)能障礙；顱內(nèi)疾??；腦腫瘤；下垂體腫瘤或出血、血流障礙、梗塞引起的視神經(jīng)機(jī)能障礙和青光眼性視神經(jīng)疾病等。
本發(fā)明所適用的青光眼可以舉出的例子有低眼壓青光眼(正常眼壓青光眼，特別是這時(shí)可以稱(chēng)作視神經(jīng)自身的機(jī)能障礙。另外，也可以認(rèn)為是細(xì)胞凋亡。)和高眼壓青光眼(開(kāi)角型青光眼或閉角型青光眼(急性炎性青光眼)、先天性青光眼、繼發(fā)性青光眼)等。本發(fā)明對(duì)此沒(méi)有限定，它對(duì)其它所有種類(lèi)的視神經(jīng)機(jī)能障礙，特別是青光眼都可以奏效。
在本發(fā)明的眼科用組合物中可以適當(dāng)?shù)氖褂迷擃I(lǐng)域公知的添加劑和基質(zhì)。
下面對(duì)調(diào)制成點(diǎn)眼劑和眼用軟膏作出說(shuō)明。
神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的用量沒(méi)有特別的限定，但在藥劑制造中優(yōu)選使用0.0001～0.5％(W/V)(或10-3～2×105μg/l)，特別優(yōu)選使用0.0004～0.04％(或10-1～1×103μg/l)。另外，必要時(shí)可以添加等滲化劑、基質(zhì)、pH調(diào)節(jié)劑、增稠劑、懸濁化劑、乳化劑、防腐劑及藥學(xué)上可接受的物質(zhì)。
本發(fā)明涉及的點(diǎn)眼劑可以是水性點(diǎn)眼劑、非水性點(diǎn)眼劑、懸濁性點(diǎn)眼劑和乳濁性點(diǎn)眼劑中的任意一種，這時(shí)一般來(lái)說(shuō)點(diǎn)眼劑大致分為使用水性溶劑的場(chǎng)合和使用非水性溶劑的場(chǎng)合。
本發(fā)明中使用的水性溶劑可以舉出的例子有滅菌精制水、生理鹽水等溶劑以及含有BSS plus(ァルコン公司生產(chǎn)，商品名)等各種電解質(zhì)離子、緩沖劑、等滲化劑、谷胱甘肽、葡萄糖等各種點(diǎn)眼劑必需成分的溶劑或含維生素B12的溶劑，另外，非水性溶劑可以舉出的例子有棉籽油、大豆油、芝麻油、花生油、蓖麻油、橄欖油、山茶油、菜籽油和玉米油等植物油及液體石蠟等。
另外，上述等滲化劑沒(méi)有限定，只要是該領(lǐng)域可以使用的即可，特別優(yōu)選氯化鈉、硼酸、硝酸鉀、D-甘露醇、葡萄糖等，其用量?jī)?yōu)選其滲透壓比為0.6～2.0。
上述pH調(diào)節(jié)劑沒(méi)有限定，只要是該領(lǐng)域可以使用的即可，特別優(yōu)選硼酸、無(wú)水亞硫酸鈉、鹽酸、氫氧化鈉、枸櫞酸鈉、醋酸、醋酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、硼砂及緩沖液(例如枸櫞酸緩沖液、磷酸緩沖液)等，其用量只要可以將眼科用組合物的pH調(diào)整到3.0～8.0的量即可。
上述增稠劑沒(méi)有限定，只要是該領(lǐng)域可以使用的即可，特別優(yōu)選甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、硫酸軟骨素鈉、聚乙烯吡咯烷酮等，其用量?jī)?yōu)選可從點(diǎn)眼瓶滴下的稠度，例如0.001％～10％(w/v)。
上述懸濁化劑沒(méi)有限定，只要是該領(lǐng)域可以使用的即可，特別優(yōu)選聚山梨醇酯80(商品名Polysorbate80)、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧硬化蓖麻油和羧甲基纖維素等，其用量?jī)?yōu)選0.001％～10％(w/v)。
上述乳化劑沒(méi)有限定，只要是該領(lǐng)域可以使用的即可，特別優(yōu)選蛋黃卵磷脂、聚山梨醇酯80等，其用量?jī)?yōu)選0.001％～10％(w/v)。
上述防腐劑沒(méi)有限定只要是該領(lǐng)域可以使用的即可，特別優(yōu)選氯化新潔爾滅、氯化芐乙氧銨、氯丁醇、苯乙醇和對(duì)羥基苯甲酸酯等，其用量?jī)?yōu)選0.001％～10％(w/v)。
另外，在本發(fā)明的眼用軟膏中使用的上述pH調(diào)節(jié)劑沒(méi)有限定，只要是該領(lǐng)域可以使用的即可，特別優(yōu)選硼酸、無(wú)水亞硫酸鈉、鹽酸、氫氧化鈉、枸櫞酸鈉、醋酸、醋酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、硼砂、緩沖液(例如枸櫞酸緩沖液、磷酸緩沖液等)等，其用量?jī)?yōu)選可以將眼科用組合物的pH調(diào)整到3.0～8.0的量。
基質(zhì)沒(méi)有限定只要是該領(lǐng)域可以使用的即可，特別優(yōu)選凡士林、凝膠化烴、聚乙二醇、精制羊毛脂等。
給予本發(fā)明的眼科用組合物時(shí)，給藥量和給藥次數(shù)可以根據(jù)所使用的劑型以及患者的癥狀等適當(dāng)增減，但給予點(diǎn)眼劑或眼用軟膏時(shí)優(yōu)選給予在制劑中含有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子0.0001～0.5％(w/v)藥物1日1次～數(shù)次滴于眼部或涂于眼部。
另外，通過(guò)將本發(fā)明的視神經(jīng)疾病治療藥混入或吸收到接觸鏡的組合物中，可以在使用接觸鏡時(shí)直接進(jìn)行視神經(jīng)疾病的治療或預(yù)防。
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的效果作出說(shuō)明，但本發(fā)明并不僅限于此。制劑例1將NGF(Pepro Tech EC公司生產(chǎn))10μg溶解到BSS Plus(ァルコン公司生產(chǎn)，商品名)250ml中，制得點(diǎn)眼液。制劑例2將BDNF(Pepro Tech EC公司生產(chǎn))10μg溶解到BSS Plus(ァルコン公司生產(chǎn)，商品名)250ml中，制得點(diǎn)眼液。制劑例3將NGF(Pepro Tech EC公司生產(chǎn))5μg溶解到BSS Plus(ァルコン公司生產(chǎn)，商品名)250ml中，制得點(diǎn)眼液。制劑例4將BDNF(Pepro Tech EC公司生產(chǎn))5μg溶解到BSS Plus(ァルコン公司生產(chǎn)，商品名)250ml中，制得點(diǎn)眼液。制劑例5將NT-3(Research Biochemical International公司生產(chǎn))5μg溶解到BSS PLUS(ァルコン公司生產(chǎn)，商品名)250ml中，制得點(diǎn)眼液。制劑例6將NT-4(Research Biochemical International公司生產(chǎn))5μg溶解到BSS PLUS(ァルコン公司生產(chǎn)，商品名)250ml中，制得點(diǎn)眼液。制劑例7將CNTF(R&D Systems公司生產(chǎn))5μg溶解到BSS PLUS(ァルコン公司生產(chǎn)，商品名)250ml中，制得點(diǎn)眼液。制劑例8
將BDNF0.001g、氯化鈉0.9g和氯化芐乙氧銨0.003g溶解到滅菌精制水100ml中。然后使用薄膜濾器將所得到的溶液過(guò)濾滅菌，得到點(diǎn)眼液。制劑例9將BDNF0.001g溶解到滅菌精制水10ml中，用薄膜濾器過(guò)濾滅菌后冷凍干燥得到粉末。然后在得到的粉末中加入液體石蠟(plasti base)100g、氯丁醇0.01g，用乳缽混合，得到眼用軟膏。實(shí)驗(yàn)例1青光眼是眼內(nèi)壓上升使視神經(jīng)在眼球出入口視神經(jīng)乳頭受到壓迫，結(jié)果引起機(jī)能障礙而導(dǎo)致的。另外，瞳孔的對(duì)光反射路徑是眼→視神經(jīng)(傳入神經(jīng)卜中樞→副交感神經(jīng)(傳出神經(jīng))→虹膜，青光眼引起的視神經(jīng)障礙是傳入神經(jīng)障礙造成對(duì)光反射降低。因此，在本實(shí)驗(yàn)中使用升高眼壓引起視神經(jīng)機(jī)能障礙其瞳孔對(duì)于刺激光的對(duì)光反射減弱的有色家兔，通過(guò)測(cè)定瞳孔的對(duì)光反射確認(rèn)本發(fā)明的眼科用組合物的治療效果。
為了升高眼壓制成環(huán)狀的強(qiáng)角膜輪部牽引裝置，該環(huán)狀的牽引器置于前房角外側(cè)的強(qiáng)角膜部吸引，引起前房角的閉塞導(dǎo)致眼壓升高。(這是眼科領(lǐng)域中用于眼底血壓計(jì)等的公知方法。)該裝置所使用的吸引泵是ニデツク公司生產(chǎn)的“EC5000 Aspiration Unit(商品名)”，在70cmHg的負(fù)壓下?tīng)恳胺拷峭獠?，使眼壓升高?0mmHg。
對(duì)光反射測(cè)定用的刺激光源使用Neitz Brite Scope。
在眼前7cm的距離處放置+14D凸透鏡，用集中后再擴(kuò)散的光照射眼睛使之開(kāi)環(huán)(open loop)同樣的照射到眼底的大范圍。
本實(shí)驗(yàn)中，用家兔眼睛稍下方的光照射測(cè)定對(duì)光反射的最大值(max.)。使用寶利來(lái)公司生產(chǎn)的“macropolaphy auto6(商品名)”記錄。
使用上述眼壓裝置、光刺激裝置和瞳孔徑測(cè)量方法，判斷由于眼壓升高引起的視神經(jīng)機(jī)能障礙，判斷本發(fā)明的眼科用組合物的治療效果。
具體的說(shuō)，除上午和下午1日2次、家兔飲食時(shí)停止?fàn)恳?小時(shí)之外，進(jìn)行9小時(shí)牽引。牽引1周及2周時(shí)幾乎看不到對(duì)于刺激光的對(duì)光反射的減弱，從第3周才開(kāi)始看到。1個(gè)月后中止?fàn)恳總€(gè)月每周觀察對(duì)光反射變化的經(jīng)過(guò)。解除牽引后，使用本發(fā)明的眼科用組合物(制劑例1和4)點(diǎn)眼1日4次，1滴或數(shù)滴〔所給予的藥液由角膜吸收向前房水中移動(dòng)，其一部分由クロケツト管到達(dá)視神經(jīng)乳頭，對(duì)神經(jīng)纖維發(fā)揮效力，另一部分?jǐn)U散到玻璃體中，到達(dá)視神經(jīng)。另外，其一部分通過(guò)前房水的非常規(guī)路徑(由Bill,A等使用各種示蹤劑的一系列研究可以確認(rèn)前房水除通過(guò)通常從前房角排泄的常規(guī)路徑以外通過(guò)虹膜、睫狀體到達(dá)脈絡(luò)膜-脈絡(luò)膜上空間的眼內(nèi)循環(huán)路徑。)到達(dá)視神經(jīng)發(fā)揮效力。另外，Colo(《實(shí)驗(yàn)眼研究》exp.eye.Res.23:57-585)等確認(rèn)家兔也存在該眼內(nèi)循環(huán)路徑。這里所述的以外的路徑也可以考慮?！持委熜Ч?恢復(fù)度)用對(duì)光反射的變化量Δγ表示，測(cè)定牽引解除之后的對(duì)光反射，以這時(shí)的瞳孔徑為基準(zhǔn)值，用基準(zhǔn)值減去隨時(shí)間逐漸恢復(fù)的表示對(duì)光反射的瞳孔徑的值求出對(duì)光反射的變化量Δγ。
其結(jié)果如圖1所示。
由圖1可以看出任其自然后對(duì)光反射性僅恢復(fù)了很少一點(diǎn)，而給予了本發(fā)明的眼科用組合物后確認(rèn)有顯著的恢復(fù)效果。
本發(fā)明的眼科用組合物的治療效果在1周后出現(xiàn)，隨時(shí)間推移視神經(jīng)機(jī)能逐漸恢復(fù)。另外，確認(rèn)BDNF的效果較強(qiáng)。實(shí)驗(yàn)例2針對(duì)眼壓升高引起視神經(jīng)機(jī)能障礙視覺(jué)誘發(fā)電位(VEP)減弱的家兔的眼，確認(rèn)本發(fā)明眼科用組合物的治療效果。
制成環(huán)狀的強(qiáng)角膜牽引裝置裝于有色家兔和白色家兔的左眼，使用氣泵non-noise S500(商品名，日本動(dòng)物藥品制)將角膜周邊部到鞏膜牽引成環(huán)狀使眼壓上升到60mmHg。眼壓的上升用簡(jiǎn)易型舍思氏眼壓計(jì)(カロィン公司生產(chǎn))確認(rèn)。
牽引1日進(jìn)行8小時(shí)，給食、給水時(shí)中途停止1小時(shí)。
用牽引環(huán)牽引結(jié)束后以及第2天早晨測(cè)定家兔的VEP，減弱的電位第2天早晨尚未恢復(fù)時(shí)開(kāi)始使用本發(fā)明的眼科用組合物點(diǎn)眼。
VEP的測(cè)定使用Neuropack2誘發(fā)電位檢測(cè)裝置MEB-7102(商品名，日本光電公司生產(chǎn))按照以下的方法(2通道的快速VEP法)進(jìn)行。
將導(dǎo)出電極(-)穿刺固定于家兔腦后部左側(cè)(通道1，右眼刺激電位)和腦后部右側(cè)(通道2，左眼刺激電位)的皮下，基準(zhǔn)電極(+)固定于耳(左右連接)，同時(shí)接地電極固定于前額部。然后，使家兔暗適應(yīng)，在以下測(cè)定條件下進(jìn)行測(cè)定。
·放大記錄靈敏度通道120μV/diV通道220μV/diV高通濾波 100Hz低通濾波 1Hz·解析時(shí)間 200msec·累積平均次數(shù) 200次·快速刺激 刺激頻率 1Hz發(fā)光量 0.6J距離 20～30cm光刺激后30msec測(cè)定出現(xiàn)的峰值電位，以正常時(shí)(牽引開(kāi)始前)為100％,VEP的減弱或恢復(fù)用％表示。
VEP是視網(wǎng)膜光受體受到光刺激時(shí)大腦皮層視覺(jué)部分所產(chǎn)生的反射，視網(wǎng)膜產(chǎn)生的興奮由視神經(jīng)經(jīng)由視束的神經(jīng)元在外側(cè)膝狀體傳到其它神經(jīng)元，到達(dá)大腦皮層視覺(jué)部分。人由于視束交叉一只眼睛受到的刺激可以傳到左右腦，而家兔由于視束完全交叉左眼視網(wǎng)膜的興奮全部傳到右腦視覺(jué)部分。
家兔的VEP可以從光刺激開(kāi)始較早的時(shí)遲(30msec)后視網(wǎng)膜、視束、外側(cè)膝狀體和視覺(jué)皮層的峰得知(K.Koshino等，《神經(jīng)科學(xué)》Neuroscience14:23-27,1988)。
VEP減弱的家兔用制劑例3-7的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子點(diǎn)眼液和對(duì)照的基質(zhì)點(diǎn)眼液(BSS PLUS，商品名)點(diǎn)左眼，1日6次，各1滴，連續(xù)點(diǎn)眼21天。
VEP的測(cè)定在使用神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子治療開(kāi)始后每日進(jìn)行1～2次。
結(jié)果如圖2所示。
從用神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子點(diǎn)眼21天后的所有家兔眼都可以看到VEP隨時(shí)間而恢復(fù)。從僅用對(duì)照的基質(zhì)點(diǎn)眼的家兔眼也可以看到VEP的恢復(fù)，但只是非常輕度的。
本發(fā)明的眼科用組合物的治療效果使家兔眼的視神經(jīng)機(jī)能得以恢復(fù)，特別是BDNF和NT-4的效果顯著。實(shí)驗(yàn)例3對(duì)于低眼壓青光眼的患者(治療前視力和眼壓正常)，通過(guò)給予BDNF進(jìn)行治療效果實(shí)驗(yàn)。
治療前使用Dicon靜態(tài)視野計(jì)測(cè)得的患者的視野如圖3(a)所示。眼底檢查確認(rèn)視神經(jīng)乳頭的陷沒(méi)顯著。另外，視野檢查看到視覺(jué)靈敏度下降和盲點(diǎn)。
對(duì)于這種患者，使用制劑例4中調(diào)制后的BDNF(20μg/l)1日4次點(diǎn)眼之后，1周后開(kāi)始表現(xiàn)出視野的改善效果。3周后，如圖3(b)所示，視覺(jué)靈敏度的下降有所改善，盲點(diǎn)也消失了，確認(rèn)BDNF具有優(yōu)良的效果。實(shí)驗(yàn)例4對(duì)于閉角型青光眼(急性炎性青光眼發(fā)作)患者，通過(guò)給予BDNF進(jìn)行治療效果實(shí)驗(yàn)。
治療前使用ス-ルドマン動(dòng)態(tài)視野計(jì)測(cè)得的患者的視野如圖4(a)所示。圖中可以看出視野明顯缺損。
對(duì)于這種患者，使用制劑例4中調(diào)制后的BDNF(20μg/l)1日4次點(diǎn)眼之后，約1個(gè)月后視野缺損完全消失，如圖4(b)所示，視野達(dá)到正常。由此可以確認(rèn)BDNF的優(yōu)良效果。實(shí)驗(yàn)例5對(duì)于低眼壓青光眼的患者，通過(guò)給予NT-4/5進(jìn)行治療效果實(shí)驗(yàn)。
使用ゴ-ルドマン動(dòng)態(tài)視野計(jì)測(cè)定治療前患者的視野，可以確認(rèn)視野狹窄。
對(duì)于這種患者，使用調(diào)制后的NT-4/5(20μg/l)1日4次點(diǎn)眼之后，2周后開(kāi)始表現(xiàn)出視野的改善效果，約7周后通過(guò)ゴ-ルドマン動(dòng)態(tài)視野計(jì)確認(rèn)視野基本擴(kuò)大到正常范圍。實(shí)驗(yàn)例6
對(duì)于閉角型青光眼患者，通過(guò)給予NT-3進(jìn)行治療效果實(shí)驗(yàn)。
使用ゴ-ルドマン動(dòng)態(tài)視野計(jì)測(cè)定治療前患者的視野，可以確認(rèn)視野狹窄，使用靜態(tài)視野計(jì)(octopus 1-2-3，商品名)測(cè)定，可以確認(rèn)雙眼的視覺(jué)靈敏度下降以及視野狹窄。
對(duì)于這種患者，使用制劑例5中調(diào)制后的NT-3(20μg/l)1日4次點(diǎn)眼之后，2周后顯出效果，視野擴(kuò)大。另外，約2個(gè)月后大致恢復(fù)到正常范圍。動(dòng)態(tài)視野中右眼正常左眼得到改善，靜態(tài)視野中右眼正常，左眼得到改善，視力也得到改善。由此可以確認(rèn)NT-3的優(yōu)良效果。實(shí)驗(yàn)例7對(duì)于開(kāi)角型青光眼患者，通過(guò)給予NGF進(jìn)行治療效果實(shí)驗(yàn)。
使用ゴ-ルドマン動(dòng)態(tài)視野計(jì)測(cè)定治療前患者的視野，可以確認(rèn)視野狹窄，右眼僅下半部殘留約40°。
對(duì)于這種患者，使用制劑例1中調(diào)制后的NGF(40μg/l)1日4次點(diǎn)眼之后，1周后顯出效果，從周邊部開(kāi)始視野得到改善。另外，約1個(gè)月后視野變得很寬，約6個(gè)月后相當(dāng)寬的視野得到改善。由此可以確認(rèn)NGF的優(yōu)良效果。
視神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子由于特異的結(jié)合到視神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體上通過(guò)直接作用于視神經(jīng)發(fā)揮效果，結(jié)果具有幾乎沒(méi)有副作用、可以直接在眼球給藥也可以全身給藥的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明的眼科用組合物可以防止細(xì)胞凋亡，是對(duì)于視神經(jīng)機(jī)能障礙特別是青光眼的治療有用的物質(zhì)，具有副作用少的優(yōu)點(diǎn)。另外，本發(fā)明的眼科用組合物是能夠通過(guò)不會(huì)給患者和醫(yī)生帶來(lái)過(guò)大負(fù)擔(dān)的簡(jiǎn)便的給藥方法治療視神經(jīng)機(jī)能障礙的的物質(zhì)。而且，配合了本發(fā)明組合物的接觸鏡同樣可以治療視神經(jīng)機(jī)能障礙。此外，本發(fā)明還提供了給予這些眼科用組合物的視神經(jīng)機(jī)能障礙的治療方法。
權(quán)利要求
1．眼科用組合物，其特征在含有視神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。
2．如權(quán)利要求1所述的眼科用組合物，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子選自神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、來(lái)自腦的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、睫狀體神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(CNTF)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3(NT-3)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-4/5(NT-4/5)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-6(NT-6)、來(lái)自神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)、axogenesis因子(AF-1)和神經(jīng)膠質(zhì)生長(zhǎng)因子(GGF2)中的一種或兩種以上。
3．如權(quán)利要求2所述的眼科用組合物，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子選自NGF、BDNF、CNTF、NT-3、NT-4/5和NT-6中的一種或兩種以上。
4．如權(quán)利要求3所述的眼科用組合物，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是BDNF。
5．如權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的眼科用組合物，該眼科用組合物是眼科用外用劑。
6．如權(quán)利要求5所述的眼科用組合物，眼科用外用劑是點(diǎn)眼劑或眼用軟膏。
7．如權(quán)利要求6所述的眼科用組合物，其中含有等滲化劑。
8．如權(quán)利要求7所述的眼科用組合物，等滲化劑的濃度用滲透壓比表示為0.6～2.0。
9．如權(quán)利要求6-8中任意一項(xiàng)所述的眼科用組合物，其中含有增稠劑。
10．如權(quán)利要求9所述的眼科用組合物，增稠劑的濃度為0.001％～10％(w/v)。
11．如權(quán)利要求6-8和10中任意一項(xiàng)所述的眼科用組合物，其中含有懸濁化劑。
12．如權(quán)利要求11所述的眼科用組合物，懸濁化劑的濃度為0.001％～10％(w/v)。
13．如權(quán)利要求6-8、10和12中任意一項(xiàng)所述的眼科用組合物，其中含有乳化劑。
14．如權(quán)利要求13所述的眼科用組合物，乳化劑的濃度為0.001％～10％(w/v)。
15．如權(quán)利要求6-8、10、12和14中任意一項(xiàng)所述的眼科用組合物，其中含有防腐劑。
16．如權(quán)利要求15所述的眼科用組合物，防腐劑的濃度為0.0001％～10％(w/v)。
17．如權(quán)利要求6-8、10、12、14和16中任意一項(xiàng)所述的眼科用組合物，其中含有pH調(diào)節(jié)劑。
18．如權(quán)利要求17所述的眼科用組合物，含有保持pH3.0～8.0所必要的pH調(diào)節(jié)劑。
19．如權(quán)利要求1-4、6-8、10、12、14、16和18中任意一項(xiàng)所述的眼科用組合物，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的濃度為0.0001％～0.5％(w/v)。
20．如權(quán)利要求1-4、6-8、10、12、14、16和18中任意一項(xiàng)所述的眼科用組合物，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的濃度為10-3～2×105μg/I。
21．如權(quán)利要求19或20所述的眼科用組合物，其特征在于配合到接觸鏡上。
22．視神經(jīng)機(jī)能障礙治療藥，其特征在于含有視神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。
23．如權(quán)利要求22所述的治療藥，視神經(jīng)機(jī)能障礙是青光眼。
24．如權(quán)利要求23所述的治療藥，視神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子選自神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、來(lái)自腦的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、睫狀體神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(CNTF)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3(NT-3)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-4/5(NT-4/5)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-6(NT-6)、來(lái)自神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)、axogenesis因子(AF-1)和神經(jīng)膠質(zhì)生長(zhǎng)因子(GGF2)中的一種或兩種以上。
25．如權(quán)利要求24所述的治療藥，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子選自NGF、BDNF、CNTF、NT-3、NT-4/5和NT-6中的一種或兩種以上。
26．如權(quán)利要求25所述的治療藥，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是BDNF。
27．如權(quán)利要求23-26所述的治療藥，治療藥是眼科用外用劑。
28．如權(quán)利要求27所述的治療藥，眼科用外用劑是點(diǎn)眼劑或眼用軟膏。
29．如權(quán)利要求23-26和28中任意一項(xiàng)所述的青光眼治療藥，其特征在于治療藥配合到接觸鏡上。
30．視神經(jīng)機(jī)能障礙治療方法，其特征在于給予有效量的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。
31．如權(quán)利要求30所述的治療方法，視神經(jīng)機(jī)能障礙是青光眼。
32．如權(quán)利要求30所述的治療方法，視神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子選自神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、來(lái)自腦的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、睫狀體神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(CNTF)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3(NT-3)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-4/5(NT-4/5)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-6(NT-6)、來(lái)自神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)、axogenesis因子(AF-1)和神經(jīng)膠質(zhì)生長(zhǎng)因子(GGF2)中的一種或兩種以上。
33．如權(quán)利要求32所述的治療方法，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子選自NGF、BDNF、CNTF、NT-3、NT-4/5和NT-6中的一種或兩種以上。
34．如權(quán)利要求33所述的治療方法，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是BDNF。
35．如權(quán)利要求30-34中任意一項(xiàng)所述的治療方法，以眼科用外用劑的形態(tài)使用。
36．如權(quán)利要求35所述的治療方法以點(diǎn)眼用藥物制劑或眼用軟膏的形態(tài)使用。
37．如權(quán)利要求30-34和36中任意一項(xiàng)所述的治療方法，其特征在于使用配合了藥劑的接觸鏡。
全文摘要
按照本發(fā)明,可以提供以含有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子為特征的眼科用組合物、以含有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子為特征的視神經(jīng)機(jī)能障礙治療藥以及以給予有效量的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子為特征的視神經(jīng)機(jī)能障礙治療方法,特別是青光眼的治療藥和治療方法。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1233963SQ97198930
公開(kāi)日1999年11月3日 申請(qǐng)日期1997年9月12日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月13日
發(fā)明者岡本新生郎 申請(qǐng)人:有限會(huì)社最先端醫(yī)學(xué)研究所