NAALADase組合物和治療谷氨酸異常及在動物中產生神經元活性的方法

專利名稱：NAALADase組合物和治療谷氨酸異常及在動物中產生神經元活性的方法
相關申請本申請是下述各申請的部分繼續申請1996年9月27日提交的題目為“用NAALADase抑制物治療全面性和病灶性局部缺血的方法”的美國專利申請第08/665,775號申請；1997年4月24日提交的題目為“膦酸衍生物”的美國專利申請第08/842,360號申請；1997年5月27日提交的題目為“NAALADase抑制物”的美國專利申請(申請序列號還未獲知，代理人案卷號為23029-X)；1997年5月27日提交的題目為“NAALADase抑制物”的美國專利申請(申請序列號還未獲知，代理人案卷號為23029-X2)。這些申請的全部內容都通過在此引述而合并于本文。發明背景1.發明領域本發明涉及采用NAALADase抑制物來治療谷氨酸異常的方法，在動物中產生神經元活性的方法，以及含有對治療谷氨酸異常和在動物中產生神經元活性為有效劑量的NAALADase抑制物的組合物。
2.本發明的現有技術谷氨酸異常谷氨酸涉及在眾多的神經性疾病中，包括例如，癲癇、中風、早老性癡呆、帕金森氏癥、肌萎縮性側索硬化(ALS)、杭廷頓氏疾病、精神分裂癥、慢性疼痛、局部缺血、以及在患有了氧不足、低血糖、局部缺血、昏迷和神經侵傷后的神經元損失中。當神經元缺氧時，它們就大量釋放谷氨酸，如中風或心臟病發作等使腦局部缺血中。這些過量釋放的谷氨酸會進而過分刺激NMDA、AMPA、Kainate和MGR受體(興奮性毒性，excitotoxicity)。當谷氨酸與這些受體結合后，神經元細胞膜的離子通道就打開，使離子可以通過細胞膜，例如，Ca2+和Na+離子進入細胞，而K+離子從細胞中出來。離子的這些流動，特別是Ca2+離子的流入，對這些神經元造成過分刺激。被過分刺激的神經元分泌更多的谷氨酸，造成多米諾連鎖反應，最后通過產生蛋白酶、脂肪酶、和游離基團等而導致細胞死亡。
已經證明的是，通過對MADA、AMPA、Kainate和MGR受體的封閉來防止興奮性毒性是很困難的，因為每一種受體都有多個可以結合谷氨酸的位點。因此，迄今為止，還沒有對谷氨酸異常的有效治療。
NAALADase抑制物NAAG和NAALADase已經牽連于一些人和動物的疾病。例如，已經證實了在海馬內注射NAAG可以引發長時間的癲癇。最近，有報道說，遺傳性易于發生癲癇的大鼠都具有NAALADase基本水平的持續增高。這些現象提供了對突觸間谷胺酸的提高可以增加癲癇發生率這種假說的支持，并且建議NAALADase抑制物可以提供抗癲癇的活性。
NAAG和NAALADase還牽連于ALS的病因以及在病理上相似的稱為遺傳性犬牙脊柱肌肉萎縮癥(Hereditary Canine SpinalMuscular Atrophy，HCSMA)的病因。已經證實的是，NAAG和其代謝物如NAA、谷胺酸、天冬氨酸等的濃度在ALS患者和患有HCSMA的狗的腦脊髓液中升高了2-3倍。此外，NAALADase活性在死亡的ALS患者和患有HCSMA的狗的脊柱組織中被明顯地提高了(2-3倍)。因此，如果NAAG是對于這些酸性氨基酸和肽的CSF水平的改變負有責任的話，則NAALADase抑制物就可以用于臨床限制ALS的發展。
在死亡的精神分裂癥患者的腦子中的NAAG水平和NAALADase活性的異常已經被報道了，特別是在額葉前部和緣腦區域更是如此。
上述的發現都建議NAALADase抑制物可以用于治療谷胺酸異常。事實上，本發明的發明者們所進行的研究的結果確認了NAALADase抑制物可以有效地治療谷氨酸異常，特別是中風、帕金森氏癥、肌萎縮性側索硬化和脊索損傷等。
雖然已經發現和鑒定了一些NAALADase抑制物，但是，它們都僅僅用在非臨床的研究中。這些抑制物的例子包括，常規金屬肽酶抑制物如o-菲咯啉、金屬螯合物如EGTA和EDTA、肽的類似物如使君子酸和β-NAAG等。因此，就存在著鑒定更多新的NAALADase抑制物的需要，以及利用這些新的和已知的眾多NAALADase抑制物來治療谷氨酸異常的藥用組合物和方法。
本發明的概述本發明涉及一種藥用組合物，該組合物包括(i)對治療谷氨酸異常或在動物中產生神經元活性為有效劑量的NAALADase抑制物；和(ii)藥理學可接受的載體。
本發明還涉及治療動物的谷氨酸異常的方法，該方法包括給所述的動物提供有效劑量的NAALADase抑制物。
本發明還涉及在動物中產生神經元活性的方法，該方法包括給所述的動物提供有效劑量的NAALADase抑制物。
附圖的簡要說明

圖1是條塊圖，以局部缺血(氰化鉀和2-脫氧葡萄糖)的體外毒性對各種劑量的2-(膦酰基甲基)戊二酸處理的皮層細胞培養物作圖。
圖2是條塊圖，以體外毒性對各種劑量的NAAG處理的皮層細胞培養物作圖。
圖3是條塊圖，以用2-(膦酰基甲基)戊二酸處理后的體外毒性對用各種劑量的2-(膦酰基甲基)戊二酸處理的皮層細胞培養物作圖。
圖4是條塊圖，以用局部缺血的體外毒性對用2-(膦酰基甲基)戊二酸在不同的時間處理的皮層細胞培養物作圖。
圖5是條塊圖，顯示體內皮層損傷體積對在經受了中腦動脈阻塞后的大鼠以各種劑量的2-(膦酰基甲基)戊二酸處理作圖。
圖6是條塊圖，顯示活體大鼠總腦梗死體積對經受了中腦動脈阻塞后的大鼠在不同時間接受2-(膦酰基甲基)戊二酸處理作圖。
圖7是條塊圖，以活體大鼠的紋狀體內的細胞外谷氨酸的升高對經受了中腦動脈阻塞后的大鼠在不同時間接受載體或2-(膦酰基甲基)戊二酸處理作圖。
圖8是條塊圖，以活體大鼠的頂骨皮質的細胞外谷氨酸的升高對經受了中腦動脈阻塞后的大鼠在不同時間接受載體或2-(膦酰基甲基)戊二酸處理作圖。
圖9是條塊圖，以活體大鼠的額部皮質的細胞外谷氨酸的升高對經受了中腦動脈阻塞后的大鼠在不同時間接受載體或2-(膦酰基甲基)戊二酸處理作圖。
圖10(a)是在冷凍愈傷后以載體處理的小鼠坐骨神經的顯微照相。
圖10(b)是在冷凍愈傷后以2-(膦酰基甲基)戊二酸處理的小鼠坐骨神經的顯微照相。
圖11是條塊圖，以紋狀體TH神經分布密度對用載體自身、在MPTP后加載體、在MPTP后加2-(膦酰基甲基)戊二酸處理的小鼠作圖。
圖12是條塊圖，以神經功能結對用強啡肽A自身、或2-(膦酰基甲基)戊二酸和強啡肽A一起處理的大鼠作圖。
圖13是條塊圖，以大鼠脊索器官型培養物的ChAT活性對用2-(膦酰基甲基)戊二酸自身、THA自身、或THA加2-(膦酰基甲基)戊二酸處理的培養物作圖。
圖14是條塊圖，以大鼠脊索器官型培養物的ChAT活性對用各種劑量的2-(膦酰基甲基)戊二酸處理的在有THA存在條件下的培養物作圖。
本發明的詳細敘述定義“化合物3”指的是2-(膦酰基甲基)戊二酸(PMPA)。
“谷氨酸異常”指的是任何牽涉谷氨酸的疾病、紊亂、或病狀，包括涉及谷氨酸水平升高的病理狀態。例如，谷氨酸異常包括癲癇、中風、早老性癡呆、帕金森氏癥、肌萎縮性側索硬化(ALS)、杭廷頓氏疾病、精神分裂癥、慢性疼痛、局部缺血、以及神經元損傷。
“谷氨酸調節劑”指的是那些自身或與其它的制劑一起可以影響動物的谷氨酸水平的組合物。
“抑制”一詞，在涉及酶的時候指的是可逆轉酶抑制，例如競爭性、不競爭性和非競爭性抑制。競爭性、不競爭性和非競爭性可以是通過抑制物對酶的動力學反應的效果來區分。競爭性抑制是在抑制物以與正常的底物競爭結合位點的方式與酶相結合時發生。抑制物和酶之間的親和性可以通過抑制物常數Ki來測量，其定義是Ki=[E][I][EI]]]>其中[E]是酶的濃度，[I]是抑制物的濃度，[EI]是由酶與抑制物形成的復合體的濃度。除非另有說明，Ki在本文中指的是本發明的化合物與NAALADase之間的親和性。“IC50”是用于定義引起對靶標酶的50％抑制所需的化合物的濃度或數量的術語。
“局部缺血”一詞指的是由于動脈血流的障礙而導致的局部組織的貧血。當供應整個腦部的血流停止一定時間后，會發生全面性缺血，例如，發生心動停止時。當一部分的腦子的供血達不到正常的供血時，例如，在發生了腦血管的血栓、腦外傷、腦水腫和腦瘤時，都可能發生病灶性局部缺血。雖然可能是暫時的，但全面性和病灶性缺血都會造成廣泛的神經元損傷。雖然神經組織的損傷會在缺血發生后的數小時或數天后出現，但是，在腦部供血被停止后的最初幾分鐘內，會發生一些神經組織的永久性損傷。很多的這種損傷都牽連于谷氨酸毒性，組織的二次供血的結果，如對內皮的損傷而使作用于血管的產物被釋放，對組織的損傷而造成細胞毒性物質的釋放，如游離基團和白細胞三烯等。
“NAAG”指的是N-乙酰基-天冬氨酰基-谷胺酸，它是大腦中的一種重要的肽，其水平相當于主要的抑制物神經遞質γ-氨基丁酸(GABA)。NAAG是神經元特異性的，存在于突觸小泡內并且在假定為谷胺酸型的神經系統中受到神經刺激時釋放出來。眾多的研究表明NAAG可以作為神經遞質和/或神經調控物質存在于中樞神經系統，或者作為神經遞質谷胺酸的前體。
“NAALADase”指的是N-乙酰化的α-連接的酸性二肽酶，這是一種膜結合的金屬肽酶，它將NAAG代謝為N-乙酰基天冬氨酸(NAA)和谷胺酸NAALADase對NAAG的代謝
NAALADase表現了對NAAG的高度親和性，其Km為540nM。如果NAAG是生物活性的肽，那么NAALADase就是可以引發非活性的NAAG的突觸的作用。另外，如果NAAG是起谷胺酸的前體的作用，那么NAALADase的主要功能就可以是調節突觸性谷胺酸。
“神經功能”指的是神經系統的各種功能，它們的作用之一是提供身體對內部和外部環境的認識，使有機體的各個結構單元之間的自主性和反射性活動成為可能，平衡有機體對環境改變的反應。
“神經侵傷”指的是對神經組織的任何損傷，以及由此而造成的功能障礙和死亡。造成神經侵傷的原因可以是代謝、毒性、神經毒性、醫原性、熱源或化學性的，包括但不限于局部缺血、氧不足、腦血管損傷、外傷、手術、壓力、團塊效應、出血、輻射、血管痙攣、神經降解疾病、神經降解過程、感染、帕金森氏癥、ALS、髓鞘形成/髓鞘去除過程、癲癇、識別障礙、谷氨酸異常及其次級效應等。目前，還沒有已知的對神經損傷的有效治療。
“神經組織”指的是構成神經系統的各種組分，包括但不限于神經元、神經支持細胞、神經膠質、神經鞘細胞、這些結構內含有的和供應給它們的脈管系統、中樞神經系統、腦子、腦干、脊索、中樞神經系統與外周神經系統的交接、外周神經系統和有關的結構。
“神經保護”指的是對神經侵傷的降低、終止、或緩解的效應，和對已經受到神經侵傷的神經組織的保護、復蘇、或恢復的效應。
“藥理學可接受的鹽”指的是本發明的化合物的鹽，它們具有所期望的藥理學活性并且不是生物學上或根據其它原因所排斥的。這些鹽可以由無機酸來形成，例如乙酸、己二酸、藻酸、天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、二硫丁酸、檸檬酸、樟腦酸、樟腦磺酸、環戊丙酸、二葡糖酸、十二烷基硫酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、半硫酸庚酸、己酸、鹽酸氫溴酸、碘酸、2-羥基乙烷磺酸、乳酸、馬來酸、甲烷磺酸、2-萘磺酸、煙酸、草酸、硫代氰酸、甲苯磺酸、和十一烷酸。與堿形成的鹽包括銨鹽、堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽、堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽、與有機堿形成的鹽如二環己胺鹽和N-甲基-D-葡糖胺、以及與氨基酸如精氨酸或賴氨酸形成的鹽類。堿性含氮基團可以是與各種試劑季銨化的，這些試劑包括低級烷基鹵化物，例如甲基、乙基、丙基、或丁基的氯化物、溴化物或碘化物；二烷基硫酸鹽例如二甲基、二乙基、二丙基、二丁基或二戊基的硫酸鹽；長鏈的鹵化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基、或硬脂基的氯化物、溴化物或碘化物；以及芳香基鹵化物如芐基或苯乙基溴化物。術語“治療”指的是(i) 在那些可能已經預先暴露于疾病、紊亂和/或病態但還沒有被確診的動物中防止疾病、紊亂或病態的發生；(ii) 抑制疾病、紊亂或病態，例如，終止其發展；以及(iii) 消除疾病、紊亂或病態，例如，造成疾病、紊亂和/或病態的消退。
本發明的藥用組合物本發明涉及的藥用組合物包括(i) 對在動物中治療谷氨酸異常或產生神經元活性為有效劑量的NAALADase抑制物；以及(ii) 藥理學可接受的載體。
這些藥用組合物還可以進一步包括至少一種其它的藥劑。
由于NAALADase是金屬肽酶，本發明的藥用組合物中可以使用的NAALADase抑制物包括具有已知的抑制金屬肽酶的功能團的小分子化合物，例如，羥基氧膦基衍生物。
依據科技文獻，在NAALADase對NAAG的識別中，谷氨酸起著比天冬氨酸更為重要的作用。因此，優選的NAALADase抑制物是谷氨酸衍生的羥基膦酰基衍生物，酸性肽類似物或其混合物。
優選的酸性肽類似物選自Asp-Glu、Glu-Glu、Gly-Glu、γ-Glu-Glu和Glu-Glu-Glu。
優選的NAALADase抑制物是具有如下式I的谷氨酸衍生的羥基膦酰基衍生物
或其藥理學可接受的鹽、或其水合物，其中R1是選自氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、或Ar，其中，所述的R1是取代的或未取代的，取代基為羧基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或分支的烷基、C2-C6的直鏈或分支的鏈烯基、C1-C9的烷氧基、C2-C9的鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、Ar、或它們的混合物；X是CR3R4、O或NR1；R3和R4是分別選自羥基、C1-C6直鏈或分支的烷基、C2-C6的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、Ar、鹵素、或它們的混合物；R2是C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、或Ar，其中，所述的R2是被取代的或未被取代的，取代基是C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、Ar、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或分支的烷基、C2-C6的直鏈或分支的鏈烯基、C1-C6的烷氧基、C2-C6鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、Ar或它們的混合物；Ar選自1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、芐基或苯基，其中所述的Ar是被取代的或未被取代的，取代基是鹵、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6的直鏈的或分支的烷基、C2-C6的直鏈的或分支的鏈烯基、C1-C6的烷氧基、C2-C6的鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、或它們的混合物。
優選的X是CH2。
較優選的是，R2被羧基取代。
更優選的是，R1是氫、C1-C4直鏈或分支的烷基、C2-C4的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、芐基或苯基，其中，所述的R1是被取代的或未被取代的，取代基為羧基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或分支的烷基、C2-C6的直鏈或分支的鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4的鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、芐基、苯基、或它們的混合物；并且R2是C1-C2烷基。
特別優選的是，谷氨酸衍生的羥基膦酰基衍生物選自下組2-(膦酰基甲基)戊二酸；2-(膦酰基甲基)琥珀酸；2-{[(2-羧基乙基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；
2-[(乙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(丙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(環己基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(環己基)甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(苯甲基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯乙基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯丙基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯丁基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(甲氧基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2，3，4-三甲氧基苯基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；
2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；和它們的藥理學可接受的鹽和水合物。
在其它的實施方案中，R2是C3-C9烷基；R1選自2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、或是被取代的C1-C4的直鏈的或分支的烷基，取代基是芐基或苯基，其中所述的Ar是被取代的或未被取代的，取代基是2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、四氫呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、或4-吡啶基；或R1是、1-萘基、2-萘基、或被1-萘基或2-萘基取代的C1-C4的直鏈的或分支的烷基。
這些實施方案中的優選的化合物包括2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]己二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]己二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]庚二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]庚二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]辛二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]辛二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]壬二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]壬二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]癸二酸；
2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]癸二酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-四氫吡喃)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-四氫吡喃)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-四氫吡喃)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；
2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-吡啶基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；和它們的藥理學可接受的鹽和水合物。
在另一個優選實施方案中，X是CH2，且R2選自氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、芐基和苯基，其中，所述的R2是被取代的或未被取代的，取代基是C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、C1-C6直鏈或分支的烷基、C2-C6的直鏈或分支的鏈烯基、C1-C4的烷氧基、苯基、或它們的混合物。
較優選的是，R1是氫、C1-C4直鏈或分支的烷基、C2-C4的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、芐基或苯基，其中，所述的R1是被取代的或未被取代的，取代基為羧基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或分支的烷基、C2-C6的直鏈或分支的鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4的鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、芐基、苯基、或它們的混合物。
更優選地是，谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物選自下組3-(甲基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(乙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(丙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(丁基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(環己基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-[(環己基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-(苯基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基乙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基丙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；
3-(苯基丁基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-[(2，3，4，-三甲氧基苯基)-3-羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-(苯基丙-2-基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-丁基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-環己基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(環己基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-芐基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯基乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯基丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯基丁基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯基丙-2-基丙酸；和它們的藥理學可接受的鹽和水合物。
在其它的實施方案中，R1和R2中的至少一個是2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、或是被取代的C1-C4的直鏈的或分支的烷基，取代基是2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、四氫呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、或4-吡啶基；或R1是1-萘基、2-萘基、或被1-萘基或2-萘基取代的C1-C4的直鏈的或分支的烷基。
這些實施方案的優選化合物包括3-[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-吡啶基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)甲基丙酸；
3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-吡啶基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-吲哚基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-吲哚基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-噻吩基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-噻吩基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)丙基丙酸；3-[(1-萘基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；
3-[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；和它們的藥理學可接受的鹽和水合物。
當X是O時，R2優選被羧基取代。
該實施方案的化合物包括2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(環己基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(環己基)甲基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基丙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基丁基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；
2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(甲氧基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2，3，4-三甲氧基苯基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-氟代苯基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；
2-[(膦酰基)氧代]戊二酸；2-{[(3-三氟甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(環己基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(環己基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯乙酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2，3，4-三甲氧基苯基)-3-羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；
2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丙-2-基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]己二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]己二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]庚二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]庚二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]辛二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]辛二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]壬二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]壬二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]癸二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]癸二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-環己基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(環己基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯基乙酸；
2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-芐基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2，3，4-三甲氧基苯基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯基丙-2-基乙酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；
2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；以及它們的藥理學可接受的鹽和水合物。
在另一個優選的實施方案中，R2是選自氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、芐基和苯基，其中，所述的R2是被取代的或未被取代的，取代基是C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、C1-C6直鏈或分支的烷基、C2-C6的直鏈或分支的鏈烯基、C1-C4的烷氧基、苯基、或它們的混合物。
該實施方案的化合物的示例包括2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-吡啶基)甲基乙酸；
2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)丙基乙酸；以及它們的藥理學可接受的鹽和水合物。
當X是NR1時，R2優選被羧基取代。
該實施方案中的化合物的示例包括2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(環己基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(環己基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯乙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯丙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯丁基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(甲氧基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2，3，4-三甲氧基苯基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；
2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}-2-戊二酸；2-{[[(羥基)苯甲基]羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(膦酰基)氨基]戊二酸；2-{[(3-三氟甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]己二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]己二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]庚二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]庚二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]辛二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]辛二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]壬二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]壬二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]癸二酸；
2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]癸二酸；3-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；3-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；3-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；3-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；3-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；3-{[(四氫呋喃基)甲基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；3-{[(四氫呋喃基)乙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；3-{[(四氫呋喃基)丙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；3-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；3-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；3-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；3-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；3-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；3-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；3-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；3-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；3-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；3-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；以及它們的藥理學可接受的鹽和水合物。
在另一個優選的實施方案中，R2是選自氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、芐基和苯基，其中，所述的R2是被取代的或未被取代的，取代基是C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、C1-C6直鏈或分支的烷基、C2-C6的直鏈或分支的鏈烯基、C1-C4的烷氧基、苯基、或它們的混合物。
該實施方案的化合物的示例包括2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(環己基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-{[(環己基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯乙基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯丙基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯丁基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-{[(2，3，4-三甲氧基苯基)-3-羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；
2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-[(苯基丙-2-基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-環己基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(環己基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-芐基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2，3，4-三甲氧基苯基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)甲基乙酸；
2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯基丙-2-基乙酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；
2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(四氫呋喃基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(四氫呋喃基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(四氫呋喃基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)丙基乙酸；以及它們的藥理學可接受的鹽和水合物。
NAALADase抑制物的合成本發明的通式I的NAALADase抑制物可以根據標準的有機化學技術，使用常規的如下所示的合成途徑(見圖示I-IX)來制備。化合物前體可以根據本領域熟知的方法來制備，參見Jackson等人所揭示的方法[Jackson et al.(J.Med.Chem.39(2)，619-622，and Froestl et al.(J.Med.Chem.，1995，38，3313-3331，)]。
途徑I
采用已知的方法可以制備出帶有R基團取代物的化合物。進一步的合成膦酸酯的方法可以參見在J.Med.Chem，1988，31卷，204-212頁，并且可見于下述的途徑II中。
途徑II方法A
A.R’＝(CH2)3PhH. R’＝n-C7H15B. (CH2)4PhI.n-C8H17C. (CH2)4PhJ.n-C9H19D. (CH2)4(P-F-Ph) K.CH2CHCH3C4H9E. (CH2)4-(3-pyridyl) L.CH2(CH3)C(CH3)2F. n-C5H11G. n-C6H13方法B
N.R’＝n-C4H9O. CHCH3C5H11
從前述的膦酸酯開始，有各種路徑可以用來制備通式I的化合物。例如，參見在J.Med.Chem.，1996，39卷，619-622頁中所揭示的方法，即如下的途徑III。
途徑III
制備通式I的化合物的另外的途徑在下面的途徑IV和途徑V中給出。途徑IV和途徑V顯示了用膦酸衍生物作為起始物來制備本發明的化合物的方法，其中的R基團包括任何合理的化學取代，并且非限制性地包括在途徑II中所給出的具體的R基團的各種情況。
途徑IV
途徑V
制備本發明化合物的另一種路徑允許在R1上發生芳香取代，具體見路徑VI。
路徑VI
制備本發明通式I化合物的另一種路徑允許在R2上發生芳香取代，具體見路徑VII。
途徑VII
制備其中X是NR1的本發明的通式I化合物的另一方法見途徑VIII。
途徑VIII
制備其中X是氧的本發明通式I化合物的方法見途徑IX。
途徑IX
本發明的方法雖然不限于某一具體理論，但是，據信的是，本發明的方法中使用的NAALADase抑制物對谷氨酸水平的調節是通過對儲藏形式的谷氨酸而達到的，這些儲藏形式的谷氨酸被假定為位于NMDA受體調控的效果的上游方。
因此，本發明還進一步涉及治療動物的谷氨酸異常的方法，該方法包括給所述的動物提供有效劑量的NAALADase抑制物。
谷氨酸異常可以是任何涉及谷氨酸的疾病、紊亂或病狀，包括谷氨酸升高的病理狀態。谷氨酸異常的示例包括但不限于癲癇、中風、早老性癡呆、帕金森氏癥、肌萎縮性側索硬化(ALS)、杭廷頓氏疾病、精神分裂癥、慢性疼痛、局部缺血、外周神經疾病、昏迷腦損傷、以及對脊索的物理損傷。在優選的實施方案中，谷氨酸異常包括中風、帕金森氏癥、肌萎縮性側索硬化(ALS)、和脊索損傷。
NAALADase抑制物可以單獨給藥，也可以同其它的制劑結合給藥。
優選的NAALADase抑制物是谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物，其酸性肽類似物或它們的混合物。
優選的酸性肽類似物是選自Asp-Glu、Glu-Glu、Gly-Glu、γ-Glu-Glu和Glu-Glu-Glu一組中的氨基酸序列。
優選的NAALADase抑制物是具有以下通式I的谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物
或其藥理學可接受的鹽和水合物，其中R1是選自氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、和Ar，其中，所述的R1是取代的或未取代的，取代基為羧基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或分支的烷基、C2-C6的直鏈或分支的鏈烯基、C1-C9的烷氧基、C2-C9的鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、Ar、或它們的混合物；X是CR3R4，O或NR1；R3和R4分別各自選自氫、C1-C6直鏈或分支的烷基、C2-C6的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、Ar、鹵素、和它們的混合物；R2是選自氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、和Ar，其中，所述的R2是取代的或未取代的，取代基為羧基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或分支的烷基、C2-C6的直鏈或分支的鏈烯基、C1-C6的烷氧基、C2-C6的鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、Ar、或它們的混合物；Ar是選自1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、芐基或苯基，其中所述的Ar是被取代的或未被取代的，取代基是鹵、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6的直鏈的或分支的烷基、C2-C6的直鏈的或分支的鏈烯基、C1-C6的烷氧基、C2-C6的鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、或它們的混合物。
優選地，X是CH2。
再優選的是，R2是被羧基取代的。
更為優選的是，R1是氫、C1-C4直鏈或分支的烷基、C2-C4的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、芐基、或苯基，其中，所述的R1是取代的或未取代的，取代基為羧基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或分支的烷基、C2-C6的直鏈或分支的鏈烯基、C1-C4的烷氧基、C2-C4的鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、芐基、苯基、或它們的混合物；且R2是C1-C2的烷基。
更優選的是，谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物選自下組2-(膦酰基甲基)戊二酸；2-(膦酰基甲基)琥珀酸；2-{[(2-羧基乙基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(乙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(丙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(環己基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(環己基)甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(苯甲基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯乙基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯丙基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯丁基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；
2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(甲氧基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2，3，4-三甲氧基苯基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；和它們的藥理學可接受的鹽和水合物。
可用于本發明方法的谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物的其它的示例已經在上邊給出。
產生神經活性的方法本發明人還發現對NAALADase的抑制可以促進神經的再生和形成髓磷脂。
因此，本發明還涉及在動物中產生神經活性的方法，該方法包括給所述的動物提供有效劑量的NAALADase抑制物。
由本發明的方法所產生的神經活性包括，對受損傷的神經的刺激，促進神經元的再生，防止神經的衰退，以及對神經疾病的治療。
用本發明的方法可以治療的神經疾病的例子包括但不限于三叉神經痛、舌咽痛、貝爾氏麻痹、重癥肌無力、肌肉營養障礙、肌萎縮性側索硬化、漸進性肌肉硬化、漸進性延髓遺傳肌肉硬化、腰間盤突出、頸椎關節強硬、叢紊亂、胸口受損綜合癥、外周神經病，例如由鉛、達普宋、蜱等所引起的、卟啉癥、格-巴二氏綜合癥、早老性癡呆、帕金森氏癥。
本發明的方法對治療下述的的神經疾病特別有用，這些疾病包括物理損傷造成的或疾病引起的外周神經疾病、昏迷性腦損傷、脊椎的物理損傷、與中風相關的腦損傷、脫髓鞘疾病、與神經退化有關的神經紊亂。脫髓鞘疾病的例子包括多重性硬化。與神經退化有關的神經紊亂包括早老性癡呆、帕金森氏癥、和萎縮性側索硬化。
NAALADase抑制物可以單獨給藥或與其它的制劑結合給藥。
優選的NAALADase抑制物是谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物，其酸性肽類似物，或它們的混合物。
優選的酸性肽類似物是選自Asp-Glu、Glu-Glu、Gly-Glu、γ-Glu-Glu和Glu-Glu-Glu一組中的氨基酸序列。
優選的NAALADase抑制物是具有以下通式I的谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物
或其藥理學可接受的鹽或水合物，其中R1是選自氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、和Ar，其中，所述的R1是取代的或未取代的，取代基為羧基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或分支的烷基、C2-C6的直鏈或分支的鏈烯基、C1-C9的烷氧基、C2-C9的鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、Ar、或它們的混合物；X是CR3R4，O或NR1；R3和R4分別各自選自氫、C1-C6直鏈或分支的烷基、C2-C6的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、Ar、鹵素、和它們的混合物；R2是選自氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、和Ar，其中，所述的R2是取代的或未取代的，取代基為羧基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或分支的烷基、C2-C6的直鏈或分支的鏈烯基、C1-C6的烷氧基、C2-C6的鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、Ar、或它們的混合物；Ar是選自1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、芐基或苯基，其中所述的Ar是被取代的或未被取代的，取代基是鹵、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6的直鏈的或分支的烷基、C2-C6的直鏈的或分支的鏈烯基、C1-C6的烷氧基、C2-C6的鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、或它們的混合物。
優選地，X是CH2。
再優選的是，R2是被羧基取代的。
更為優選的是，R1是氫、C1-C4直鏈或分支的烷基、C2-C4的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、芐基、或苯基，其中，所述的R1是取代的或未取代的，取代基為羧基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或分支的烷基、C2-C6的直鏈或分支的鏈烯基、C1-C4的烷氧基、C2-C4的鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、芐基、苯基、或它們的混合物；且R2是C1-C2的烷基。
更優選的是，谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物選自下組2-(膦酰基甲基)戊二酸；2-(膦酰基甲基)琥珀酸；2-{[(2-羧基乙基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(乙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(丙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(環己基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(環己基)甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(苯甲基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；
2-{[(苯乙基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯丙基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯丁基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(甲氧基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2，3，4-三甲氧基苯基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；和它們的藥理學可接受的鹽和水合物。
可用于本發明方法的谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物的其它的示例已經在上邊給出。
給藥路徑在本發明的方法中，化合物的給藥方式包括口服、腸胃道外給藥、噴霧、局部、結腸給藥、鼻內給藥、口內給藥、陰道內給藥、或體內植入等方式。這些藥物的制劑含有常規的無毒性的藥理學可接受的載體或賦形劑。在本文中所用的術語“腸胃道外給藥”包括皮下、靜脈、肌肉內、腹膜內、鞘內、心室內、胸骨內或顱內注射或點滴。優選侵入性給藥方式，特別是直接對受損的神經元組織給藥。
為了對中樞神經系統內的靶標進行有效的治療，本發明的化合物在進行外周給藥的時候應該可以透過血腦障礙。那些無法透過血腦障礙的化合物可以采用心室內給藥的路徑發揮效力。
本發明的化合物還可以采用無菌注射劑的形式給藥，例如無菌注射水性懸浮液或油性懸浮液。這些懸浮液可以按照本領域所熟知的技術并使用適宜的分散劑、潤濕劑或懸浮劑來配置。所述的無菌注射劑還可以是存在于無毒的、腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的溶液或懸浮液，例如存在于1，3-丁二醇中的溶液。在可以接受的載體和溶劑中，常用的有水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的油液通常都用作溶劑或懸浮介質。對此而言，任何溫和的油劑，例如合成的單或二甘油，都可以被采用。脂肪酸例如油酸和其甘油化衍生物包括橄欖油和蓖麻油，特別是它們的聚氧乙基化的形式，特別適用于本發明的注射劑。這些油性的溶液或懸浮液還可以含有長鏈的醇稀釋劑或分散劑。
此外，用于口服的化合物還可以制備成膠囊、片劑、水性懸浮液或水溶液。片劑可以含有載體，例如乳糖、玉米淀粉、和/或潤滑劑，如硬脂酸鎂。水性懸浮液可以包括將乳化劑和懸浮劑與活性成分一起使用。口服的藥劑還可以包括甜味劑和/或調味劑/和或色素。
化合物還可以采用栓劑的形式結腸給藥。這樣的組合物可以通過將藥物與適宜的非刺激性的載體相混合而制備，該載體應該是在室溫下為固體但在結腸內溫度下為液體的，這樣，就可以在結腸內融化而釋放出藥物。這樣的載體包括可可油、蜂蠟和聚乙二醇。
此外，化合物還可以采用局部給藥，特別是在發病的地方適宜進行局部給藥時，包括眼睛、皮膚、腸道下部等地方的神經紊亂。
在對眼睛局部給藥時，或在用于眼部時，可以將化合物配制成在等滲的pH被調節好的無菌鹽水中的微化懸浮液，或者配制成在等滲的pH被調節好的無菌鹽水中的溶液，加入或不加入防腐劑如芐基醇氯化物。另外，化合物還可以配制成膏劑，例如凡士林軟膏。
對皮膚局部用藥時，可以配制成軟膏，含有懸浮的化合物或溶解的化合物，例如，配制在下述物質中的一種或一種以上的混合物中礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚乙烯聚氧丙烯化合物，乳化性蠟和水。另外，化合物還可以配制成適宜的洗劑或乳膏，含有懸浮或溶解在其中的活性化合物，例如，下述物質中的一種或一種以上的混合物礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸鹽，聚山梨糖酯-60，鯨蠟、鯨蠟醇、2-辛基十二烷基醇、芐基醇和水。
對下部腸道的局部用藥可以將化合物配制成結腸栓劑或適宜的其它形式。
本發明的NAALADase抑制物可以作為單獨劑量給藥、多重分散劑或連續滲透劑給藥。由于這些化合物是比較小的、易于滲透和相對穩定的，它們完全適宜于連續滲透給藥。對于連續滲透給藥，選用泵送式，特別是皮下泵送式。
劑量用于治療時，活性成分的化合物的劑量范圍可以是約0.1mg-10,000mg，優選的劑量是約0.1mg-1,000mg。對于患者的具體的劑量水平將要依據眾多因素來決定，例如，所用化合物的活性，患者的年齡，體重，健康狀況，性別，飲食，給藥的時間，排泄率，藥物的組合，患病的程度，以及給藥的路徑等。一般而言，在體外所確定的劑量效果可以用作給藥的常規指標。在動物模型中的研究結果也是有用的。如何確定適宜的藥劑量是本領域的技術人員所熟知的。
在優選的實施方案中，NAALADase抑制物是凍干形式的。此時，1-100mg的NAALADase抑制物以凍干的形式放在小瓶中，同時配以載體和緩沖劑，例如，甘露醇和磷酸鈉等。在給藥前，可以在小瓶內加入制菌水進行配制。
在治療全面缺血時，NAALADase抑制物優選以口服、腸道、腸胃外、和局部給藥，每日至少1-6次，而且首次給藥可以是較高劑量的。
如前所述，在本發明的方法中使用的NAALADase抑制物可以同一種或一種以上的其它的制劑結合給藥。這些制劑的具體劑量將根據上述對NAALADase抑制物的各種考慮來決定。
給藥方案對于本發明的方法而言，可以采用任何的給藥的時間和頻率的控制方案，并且可以根據需要進行重復。所述的給藥方案包括預先治療和/或與其它的制劑共同給藥。
為了最大限度地保護神經組織不受侵害，NAALADase抑制物應該盡早給予受損細胞。在預見會發生神經侵害時，則應該在發生這種侵害之前給藥。這些可能發生神經侵害的情況包括手術(動脈內膜切除術、心臟、肌肉、主動脈、矯形外科)；血管內治療，例如，動脈插管(cartoid、脊椎、主動脈、心口、腎臟、脊索、Adamkiewicz)；注射栓劑；安放止血裝置；為了；治療腦損傷而中斷供血；素因性治療狀態，例如，crescendo臨時缺血，栓塞性和連續性中風。在不可能和無法進行預先治療的中風和缺血的情況下，，那么，盡快地將NAALADase抑制物送到受損細胞就是十分重要的。在發生中風后的診斷和治療過程中，都應該盡量避免對細胞的進一步損害。
與其它藥物的配合在治療神經侵害(特別是由于溺水和頭部昏迷而造成的急性缺血中風和全面缺血)的方法中，NAALADase抑制物可以同一種或一種以上的其它的制劑結合給藥，優選的制劑是可以降低中風危險的制劑，更優選的是可以降低再次缺血的制劑(例如，ticlopidine)。
在與一種或一種以上的其它的制劑結合給藥時，NAALADase抑制物可以(i)制成單一劑型；或(ii)分別為單獨劑型，為了是最好地釋放它們各自的活性成分。每種劑型可以含有約0.01％至約99.99％重量，優選約3.5％至約60％重量的NAALADase抑制物，以及一種或一種以上的藥用賦形劑，例如，潤濕劑，乳化劑，和pH緩沖劑。
NAALADase抑制物的體內毒性研究進行體內的NAALADase抑制物的毒性研究時，對分組的小鼠注射2-(膦酰基甲基)戊二酸，這是一種活性很高的NAALADase抑制物，劑量為每公斤體重1、5、10、30、100、300和500毫克。然后，每日觀察兩次，共連續觀察5天。下面的表I給出了每種劑量的存活率。其中的結果表明，NAALADase抑制物對小鼠是無毒的，并建議本發明的化合物在以治療有效劑量對人給藥的時候也是無毒的。
表I
NAALADase活性的體外抑制對下述的通式I的化合物進行了體外的NAALADase抑制活性的檢測。結果列于表II中。
表IINAALADase活性的體外抑制
0.293±0.082-(膦酰基甲基)戊二酸
700.00±67.32-(膦酰基甲基)琥珀酸
1.89±0.192-{[(2-羧乙基)羥基氧膦基]-甲基}戊二酸
結果表明，2-(膦酰基甲基)戊二酸表現了很高的NAALADase抑制活性，其Ki為0.293nM。這個化合物的活性比以前的抑制物高出1000倍以上。
相比之下，2-(膦酰基甲基)琥珀酸的NAALADase抑制活性就低很多，這就建議結合了膦酸的谷胺酸類似物對NAALADase抑制活性有貢獻。
這些結果還表明，2-{[(2-羧乙基)羥基氧膦基]-甲基}戊二酸這種具有額外的與NAAG中的天冬氨酸殘基類似的羧酸側鏈的化合物，具有比2-(膦酰基甲基)戊二酸低的NAALADase抑制活性。
NAALADase活性的體外檢測程序在50nM的Tris-Cl緩沖液中的[3H]NAAG釋放的[3H]Glu的數量用30-50μg的突觸蛋白在37℃測定15分鐘。底物和產物用陰離子交換液色譜分開。進行雙份檢測，使被消化的NAAG不高于20％，代表著肽酶的線性活性范圍。在平行的檢測中使用了使君子酸(100μM)以確定檢測的特異性。
體外檢測NAALADase抑制物對缺血的活性為了檢測NAALADase抑制物對局部缺血的效果，在局部缺血侵害期間(氰酸鉀和2-脫氧葡萄糖)以及其后的一小時用各種濃度的通式I的混合物對皮質細胞培養物進行處理[具體參見Vornov et al.，J.Neurochem，Vol.65，No.4，pp.1681-1691(1995)]。
各種測試的化合物的神經保護效果都總結于表III(a)中。神經保護效果表示為EC50，這是在發生局部缺血的侵害后降低50％谷氨酸毒性所需的濃度。
表III(a)化合物 EC50
對不同濃度的2-(膦酰基甲基)戊二酸測定的毒性％表達了這種劑量依賴性的效果，具體數據見下表III(b)并在圖1中給出。
表III(b)劑量 毒性％對照 100.00±9.0(n＝5)100pM 66.57±4.38(n＝5)1nM 42.31±9.34(n＝5)10nM 33.08±9.62(n＝5)100nM 30.23±9.43(n＝5)1μM 8.56±8.22(n＝5)結果表明隨著2-(膦酰基甲基)戊二酸濃度的提高，毒性就降低，這就建議NAALADase抑制物將可以對由于局部缺血造成的神經元損傷有治療效果。
這個檢測的的具體描述在后面給出。具體地講，細胞培養物接觸氰酸鉀和2脫氧葡萄糖(2-DG)(10mM)，并檢測對乳糖脫氫酶(LDH)的釋放。
NAAG的體外毒性為了檢測NAAG的體外毒性，用NAAG(濃度范圍是3μM-3mM)處理20分鐘。各種測試的NAAG濃度的毒性見表IV并在圖2中給出。
表IV
這些結果顯示毒性隨著NAAG濃度的增加而升高。毒性的歸因是當NAAG被NAALADase酶解時對谷氨酸的釋放。
體外檢測NAALADase抑制物對NAAG毒性的作用為了檢測NAALADase抑制物在體外對NAAG毒性的作用，在皮質細胞培養物與NAAG接觸時和其后的一小時用2(膦酰基甲基)戊二酸(1μM)處理。各種濃度的NAAG的測定的毒性見下表V并在圖3中給出。
表V
與圖2/表IV的結果相比，圖3/表V顯示出在用NAALADase抑制物處理后，毒性顯著地降低，這就建議其在治療谷氨酸異常時是有效的。體外檢測在不同時間給予NAALADase抑制物對局部缺血的效果為了體外檢測在不同時間給予NAALADase抑制物對局部缺血的效果，對皮質細胞培養物用2(膦酰基甲基)戊二酸處理(i)在局部缺血期和其后的一小時(接觸并恢復)；(ii)局部缺血后一小時(僅僅恢復)；和(iii)由局部缺血侵害后的30分鐘起的一小時(延遲30分鐘)。每個時間的毒性測定結果見表VI和圖4。
表VI
結果表明，在局部缺血侵害的接觸和恢復期間，甚至在其后30分鐘用NAALADase抑制物治療都可以獲得對神經元的明顯的保護。
毒性體外檢測的程序a.細胞培養離散的皮質細胞培養物按照Murphy and Baraban(1990)對Heuttner and Baughman(1986)的改良方法用木瓜蛋白酶來制備。此處所采用的離散培養程序見表VII。17天胚胎期的胎兒從懷孕的大鼠體中取出(Harlan Sprague Dawley)。在Dulbecco’s磷酸鹽緩沖液中迅速地將皮質部分切下來，剝離腦膜，以37℃在木瓜蛋白酶溶液中培養15分鐘。然后進行機械研磨，并以500g(1000-2000rpm在Beckman搖震器)離心。離心物重懸浮于DNAase溶液中，用10ml移液管(x15-20)將其加在含有白蛋白酶和胰蛋白酶抑制物的“10×10”溶液的表面，再次離心，重懸浮于含有10％小牛血清(HyClone A-1111-L)、5％熱滅活的馬血清(HyClone A-3311-L)、以及帶有高葡萄糖(4.5g/L)和1g/L NaHC03的84％改良Earle’s基本培養基(MEM)(Gibco51200-020)中。每個24孔的盤都用poly-D-賴氨酸(0.5ml/孔的10μg/ml)預處理一小時，在加樣之前，用水清洗。將培養物按照2.5×106細胞/毫升加入到24孔的盤的每一個孔內，每個孔的加入量為500μl/孔。另外的方法是，在35mm的培養皿中各加入2毫升/皿，或在6孔的盤中每孔加入2毫升，或在12孔的盤中每孔加入1毫升。加入完成后，每3-4天用生長血清更換50％的培養基，生長血清中含有5％熱滅活馬血清(HyClone A-3311-L)、95％改良的Earle’s基本培養基(MEM)(Gibco51200-020)、和1％的L-谷胺酰胺(Gibco 25030-081)。在培養進行了21天時，進行該實驗。培養物保持在37℃的5％CO2氣體中。這些方法的細節見下面的表VII。
表VII
b.用氰酸鉀和2-脫氧葡萄糖進行局部缺血侵害在將皮質細胞加入到培養盤后的第21-24天進行本實驗。用不含有磷酸鹽的HEPES緩沖生理鹽水溶液洗培養物三次。然后，將培養物在37℃對氰酸鉀(KCN，5mM)和2-脫氧葡萄糖(2-DG，10mM)接觸20分鐘。已經證實這樣的濃度產生最大毒性[Vornov et al.，J.Neurochem，Vol.65，No.4，pp.1681-1691(1995)]。在第24小時結束時，分析培養物對細胞溶解的乳酸脫氫酶(LDH)的釋放，即標準的對細胞溶胞的測定。LDH測定按照Koh and Choi，J.Neuroscience Methods(1987)的方法進行。c.NAAG誘導的神經毒性在顯微鏡下觀察培養物，將那些具有均勻神經元密度的用于NAAG神經毒性試驗。
進行試驗時，培養物用HEPES緩沖生理鹽水溶液(HBSS；NaCl 143.4mM，HEPES 5mM，KCl 5.4mM，MgSO41.2mM，NaH℃ PO41.2mM，CaCl22.0mM，D-葡萄糖10mM)洗一次(Vornov et al.，1995)，然后，對各種濃度的NAAG在37℃下暴露20分鐘。NAAG的濃度范圍是3μM-3mM，包括3μM、10μM、30μM、100μM、300μM、1mM、和3mM。在暴露結尾時，細胞用HEPES緩沖生理鹽水洗一次，然后，替換為不含血清的改良的Earle’s基本培養基。然后，將培養物放回到CO2培養箱中進行24小時的恢復。d.乳酸脫氫酶檢測細胞溶解性乳酸脫氫酶(LDH)的釋放是細胞溶胞的標準測定，用于定量確定傷害程度(Koh and Choi，1987)。LDH活性的測定被正常化，作為各種培養物之間的變化的對照(Koh andChoi，1987)。每個單獨的試驗都包括有對照，即不含有NAALADase抑制物；在這些對照中只發現了微小的LDH活性。這個對照數值從每個試驗的結果中減去。將這些結果正常化，在每個試驗中表示為由NAAG/局部缺血所造成的損傷的百分數。只考慮NAALADase抑制物的主要效果；劑量和實驗條件之間的相關性不進行統計學檢驗。
每種受試化合物的效力的測定是測定在暴露于NAAG/局部缺血加NAALADase抑制物或NAAG/局部缺血加生理鹽水(對照)后釋放到生長培養基中的LDH的百分數來完成的。由于高濃度的谷氨酸在某些情況下對細胞有毒性，所以，對谷氨酸毒性的測定就以對LDH的測定作為標準測定。
在SHRSP大鼠中的MCAO后測定NAALADase抑制物對皮質損傷的活體檢測為了進行活體中NAALADase抑制物對皮質損傷的效果，測量SHRSP大鼠的梗死體積，這些大鼠曾經患有中腦動脈阻塞(MCAO)，并隨后進行了下列治療(1)生理鹽水；(2)10mg/kg的2-(膦酰基甲基)-戊二酸，隨后為2mg/kg/hr的2-(膦酰基甲基)-戊二酸處理1小時；或(3)100mg/kg的2-(膦酰基甲基)-戊二酸，隨后為20mg/kg/hr的2-(膦酰基甲基)-戊二酸處理1小時。
每組大鼠的皮質損傷體積在下面的表VIII和圖5中給出。
表VIII
<p>結果表明，隨著NAALADase抑制物的增高，皮質損傷體積降低，皮質保護增高，這就進一步支持NAALADase抑制物的神經保護效應。
活體檢測NAALADase抑制物對皮質損傷作用的程序從美國國家健康研究所(National Institutes of Health，Laboratory，Sciences Section，Veterinary Resources Program，National Center for Research Resources Bethesda，MD)獲得三對雌雄大鼠，在約翰-霍普金斯醫學院飼養得到一窩SHRSP大鼠。將所有的大鼠都保持在無病毒環境并定量喂食(NIH 31，ZeiglerBros，Inc.)、水和libitum。所有各組大鼠的喂食和喂水都一直進行到開始試驗前的早晨。
對中腦動脈(MCA)的臨時阻塞是將4-0手術尼龍線放入內頸動脈(ICA)封閉MCA的供血(Loizumi，1986；Longa，1989；Chen，1992)來產生的。用4％鹵烷麻醉大鼠，并用面罩保持供給含1.0％-1.5％鹵烷的富氧空氣。在整個手術過程中，用加熱燈保持腸道的溫度在37.0±0.5℃。在局部缺血期間和其之前，在右骨動脈插管來測量血液氣體[pH，氧氣張力(PO2)，二氧化碳張力(PCO2)]，來監測手術期間的血壓。右總頸動脈(CCA)通過中線切開而被暴露；在二腹肌和乳突肌之間放置自鎖牽引器，并將肩胛舌骨肌分開。右外頸動脈(ECA)被切開并結扎。然后，將ECA的枕部動脈分支分離并凝結。隨后，將右內頸動脈(ICA)分離直到翼突鄂動脈被暴露并與相鄰的迷走神經分開時為止。用4-0絲線將翼突鄂動脈在靠近其起源的地方結扎起來。
在用4-0絲線將CCA結扎后，用4-0絲線在開孔的地方結扎來防止出血，開口的地方用于將2.5cm長的4-0單根尼龍手術線(Ethilon)插入到ICA門腔，該手術線的端部被靠近電切刀而加熱鈍化。用6-0手術線在腔內尼龍手術線位于分叉的部位扎緊來防止出血，然后，將在CCA和ICA處的多余的手術線放開。然后，讓尼龍線向前輕輕移動約20mm。
在這兩組中，都在MCA阻塞后約10分鐘時終止麻醉，大鼠在5分鐘后蘇醒。在發生局部缺血2小時后，再次進行麻醉，將腔內的尼龍線被抽出到可以看見其在ICA處的起端位置來進行灌注。
用自校正放射電極系統(Radiometer Electrode System，ABL3，Copenhagen，Denmark)來測量動脈的pH、PaCO2、和氧的分壓(PaO2)。血紅蛋白和動脈氧氣含量用血計量儀(Hemoximeter，Radiometer，Model OSM3；Copenhagen，Denmark)測定。血液葡萄糖用葡萄糖分析儀(Model 2300A，Yellow Springs Instruments，Yellow Springs，OH)測定。
每一組都進行2小時的右MCA阻塞和22小時的再次灌注。測定除了腸道溫度以外的所有變量的基線值，分別在右MCA阻塞的第15和45分鐘進行測定。對腸道溫度的測定分別在基線、MCA阻塞的第0和第15分鐘、再次灌注的第0和第22小時進行。
在Sprague-Dawley大鼠的MCAO后進行活體的NAALADase抑制物對腦損傷作用的測定為了進行活體的NAALADase抑制物對腦損傷的神經保護作用，將Sprague-Dawley大鼠在進行2小時臨時中腦動脈阻塞(MCAO)之前和之后，用載體或2-(膦酰基甲基)-戊二酸處理。在對照組中(n＝8)，大鼠在阻塞后30分鐘時接受生理鹽水的腹膜內注射，隨后進行0.5ml/hr的靜脈內生理鹽水點滴。在藥物處理組內，大鼠接受了腹膜內的劑量為100mg/kg的2-(膦酰基甲基)-戊二酸的注射，注射分別在阻塞前20分鐘(n＝5)、阻塞后30分鐘(n＝9)、阻塞后60分鐘(n＝7)、阻塞后120分鐘(n＝4)，隨后接受4小時的20mg/kg/hr靜脈內點滴(點滴速率為0.5ml/hr)。對每只大鼠，在腹膜內和靜脈內處理之間有15分鐘的間隔。再次灌注22小時后，大鼠被安死，取出它們的腦子。取出7個頭冠部分(2毫米厚)，用含有2，3，5-氯化三苯基四唑(TTC)的1％溶液染色20分鐘，用10％甲醛固定。對最靠近嘴部的腦的前表面和后表面，以及其它的6個部分的后表面照相。每個腦子的梗死的尺寸用計算機輔助的數字圖象分析系統(LOATS)定量化。根本沒有TTC染色的腦部區域被定義為梗死的組織。每只大鼠的總梗死體積根據每個腦區的數據統計得到。
每組大鼠的總梗死體積在圖6中給出。
用載體處理的大鼠表現了平均總腦梗死體積為293±26mm3。在局部缺血之前和之后用2-(膦酰基甲基)-戊二酸處理的大鼠表現了明顯低的平均腦梗死體積，對處理前20分鐘為122±26mm3(p＝0.003vs.載體)、對處理后30分鐘為208±40mm3(p＝0.2vs.載體)、對處理后60分鐘為125±57mm3(p＝0.015vs.載體)、對處理后120分鐘為133±35mm3(p＝0.005vs.載體)。這些結果表明，對于中風的MCAO大鼠，在阻塞發生2小時給予2-(膦酰基甲基)-戊二酸，是具有神經保護作用的。
活體檢測NAALADase抑制物對腦損傷作用的程序使用的是雄性Sprague-Dawley大鼠(260-320g)。試驗之前，對大鼠進行單籠飼養，自由取食和取水。每只大鼠接受兩次手術在頸靜脈插管進行靜脈內點滴和MCAO。在手術期間，大鼠用呼吸面罩給以含2％鹵烷的氧氣來麻醉。用血液加熱系統保持體溫和監測體溫在正常范圍內。首先，在右頸靜脈插入PE-50聚乙烯導管。一小時后，對大鼠再次麻醉來進行MCAO手術。MCAO是通過Long等人的方法[Long et al.，Stroke，Vol.20，pp.84-91(1989)]進行血管內縫合而實現的。具體而言，右外頸動脈(ECA)被暴露出來，凝結后被切開。帶有鈍端的3-0單纖維尼龍手術線被通過動脈切開術插入到ECA的近端殘根，并從頸交叉前進20毫米直到其到達前腦動脈的近端區，從而阻塞MCA的來源。讓大鼠蘇醒，2小時后，對大鼠再次麻醉來進行再次灌注，在此期間，將尼龍手術線抽回到ECA的殘根部，讓血液流到MCA。
活體檢測NAALADase抑制物對中風引起的腦谷氨酸水平升高的作用為了進行活體的NAALADase抑制物對谷氨酸升高的作用，對中風引起了腦谷氨酸水平升高的大鼠用載體或2-(膦酰基甲基)-戊二酸進行處理。
結果在圖7、8和9中給出。
這些結果表明，與用載體處理的大鼠相比(p＜0.05)，2-(膦酰基甲基)-戊二酸處理(100mg/kg/hr腹膜內注射，隨后進行20mg/kg/hr靜脈內注射)可以顯著地降低在紋狀體的中風引起的細胞外升高了的谷氨酸，并且能完全防止在頂骨皮質的谷氨酸的變化(p＜0.01；圖8)。相反，中風本身對前端皮質的谷氨酸沒有顯著效應，并且，對隨后的載體處理和2-(膦酰基甲基)-戊二酸處理的各組也沒有差異(圖9)。各數據以對基線的百分數表示，極限表示在中風前三個連續20分鐘樣品的平均值。谷氨酸(平均值±SEM)的絕對基線值(預處理)在底部、頂部和前部皮質中，在載體處理組中分別為0.25+0.1、1.1+0.3、和0.6+0.1μM，在2-(膦酰基甲基)-戊二酸處理組中分別為0.46+0.1、2.0+0.7、和0.9+0.3μM。
NAALADase抑制物對中風引起的腦谷氨酸水平升高的作用的活體檢測程序按照與前述類似的方法[Britton et al.，J.Neurochem.，Vol.67，pp.324-329(1996)]，對雄性大鼠(270-330g，n＝5-6/組)植入同心微透析探針。簡單地說，在鹵烷麻醉下，探針(用Cuprophane毛細膜自己制備，10mw域限；2mm透析長度)被植入到前端皮質(AP＝+3.5；ML＝3；DIV＝3)，尾狀核(AP＝0；ML＝3；DV＝6.6)，頂部皮質(AP＝-2；ML＝5；DV＝3)(分別對應于前囪和腦硬膜的毫米數)，這些區域據信代表了局部缺血引起的損傷的核心和半影部分。透析物中的谷氨酸水平用前柱o-苯二醛衍化并接著進行熒光檢測的HPLC來確定。
植入探針后大約20小時，大鼠對灌注液(125mM NaCl，2.5mM KCl，1.18mM MgCl2和1.26mM CaCl2)透析，速率為2.5μl/min.)。在60分鐘的穩定化期后，透析樣品每20分鐘收集一次。收集了三份基線樣品后，大鼠用鹵烷麻醉，并使用MCAO的絲線方法造成臨時局部缺血[Britton et al.，Life Sciences，Vol.60，No.20，pp.1729-1740(1997)]。簡單地說，右外頸動脈(ECA)被暴露出來，切斷其各分支。將3-0單絲尼龍手術線通過在ECA的動脈切開術放入到內頸動脈中，并向前推進直到其到達前腦動脈的近端區，由此而阻塞ECA的來源。將血管內的手術線抽回就可以在阻塞后進行2小時的重新灌注。
在整個中風手術和再灌注的過程中，始終保持體溫在正常范圍。對大鼠在阻塞前20分鐘給予腹膜內注射100mg/kg的2-(膦酰基甲基)-戊二酸，并在阻塞開始時給予20mg/kg/hr靜脈內點滴4小時。對未麻醉的大鼠，每20分鐘收集透析樣品一次。再次灌注24小時后，殺死大鼠，取出腦子，取出7份頭冠部分(2毫米厚)，取自于前端的1毫米處直至皮質-腦子結合部分之前的1毫米處。對局部缺血損傷的分析用TTC染色和計算機輔助的圖象分析來進行[如Britton et al.，(1997)，同上]。
活體檢測NAALADase抑制物對坐骨神經凍傷形成的髓磷脂的作用最近才證實了NAALADase膠質細胞中是有下調作用的，因為他們開始形成髓磷脂并且在髓磷脂化的Schwann細胞中不存在。根據這些數據，本發明人假定對NAALADase的抑制可以影響軸索和Schwann細胞之間的信號機制，結果造成髓磷脂化的升高。為了驗證這個假設，本發明人檢驗了2-(膦酰基甲基)-戊二酸對雄性大鼠的坐骨神經凍傷后的神經再生和髓磷脂化的效果。
實驗結果在下表IX和圖10(a)和圖10(b)中給出。
表IX2-(膦酰基甲基)-載體戊二酸髓磷脂化的軸索的數目 1.5的比率(藥物載體)髓磷脂化的層的數目 16.53±0.6513.77±0.09(平均+SEM)與載體相比增加的髓磷 20％脂化的層的％數T檢驗的顯著性p＜0.005如在圖10(a)和圖10(b)中所詳細表示的那樣，與用載體處理的動物的情況相比，用光和電鏡(TEM)檢驗凍傷位點3毫米處的神經都顯示髓磷脂化的軸索的數目的增加(升高1.5倍)和髓磷脂厚度的增加(增加20％，p＜0.005)。
圖10(a)和圖10(b)顯示了這種效應的顯微照相。用對髓磷脂染色的甲苯胺藍染色各個區域。含有植入體的用2-(膦酰基甲基)-戊二酸處理的坐骨神經與含有植入體的用載體處理的坐骨神經相比，表現了髓磷脂化的軸索數目的升高和髓磷脂厚度的增加。
NAALADase抑制物對凍傷的坐骨神經的髓磷脂形成的作用的活體檢測程序對小鼠坐骨神經凍傷按照Koenig等人的方法[Koenig et al.，Science，Vol.268，pp.1500-1503(1995年6月)]。簡單地說，每只小鼠被麻醉并將其坐骨神經在大腿上部暴露出來，用銅冷凍端子(直徑為0.5mm)凍傷，該冷凍端子先浸入液氮，然后重復地接觸神經的上部。凍傷的程度約1毫米。
根據Connold等人的方法[Connold et al.，DevelopmentalBrain Res.，Vol.28，pp.99-104(1986)]將2-(膦酰基甲基)-戊二酸加入到硅條中，然后在第0天植入凍傷位置，并在凍傷的第3、6、9、和12天重復。大約2.5μg/天的2-(膦酰基甲基)-戊二酸每天從硅條中釋放出來。每只小鼠的左、右坐骨神經都進行凍傷；右側神經用僅僅含有載體的植入的硅條處理，而左側的神經用含有2-(膦酰基甲基)-戊二酸的植入的硅條處理。手術15天后，殺死小鼠，收集它們的坐骨神經，用顯微鏡和TEM分析。隨機選取凍傷位置2-3毫米外的區域，在顯微鏡下對1-微米厚的甲苯胺藍染色的切面進行定量分析，獲取圖象。
NAALADase抑制物對帕金森氏癥的作用的活體檢測為了進行NAALADase抑制物對怕金森氏癥的作用的活體檢測，對MPTP愈傷的小鼠用2-(膦酰基甲基)-戊二酸或載體進行處理。
各組小鼠的多巴胺神經元的百分數在表X中給出，并在圖11中顯示。
表XNAALADase抑制物對帕金森氏癥的體內作用神經分布密度百分數(平均值±SEM)載體/載體 24.74±1.03MPTP/載體 7.82±0.68MPTP/2-(膦酰基甲基)-戊二酸 16.28±0.98與未經愈傷處理的小鼠相比，用MPTP和載體處理的小鼠表現了功能性多巴胺化終端的顯著降低(大約降低68％)。愈傷的小鼠接受2-(膦酰基甲基)-戊二酸(10mg/kg)后表現了TH-染色的多巴胺化神經元的顯著恢復(p＜0.001)。這些結果表明2-(膦酰基甲基)-戊二酸在小鼠中保護其不受MPTP毒性的侵害。
NAALADase抑制物對帕金森氏癥的作用的活體檢測程序根據Steiner的描述[Steiner，Proc.Natl.Acad.Sci.，Vol.94，pp.2019-2024(March 1997)]，MPTP愈傷多巴胺神經元的小鼠被用作帕金森氏癥的動物模型。簡單地說，對4周齡的雄性CD1小白鼠給以腹膜內注射30mg/kg的MPTP共5天。這5天中，還對小鼠皮下給以2-(膦酰基甲基)-戊二酸(10mg/kg)或載體，并且在MPTP停止后，再繼續給以5天。在MPTP處理后的18天，殺死小鼠，取出腦子并分出各部分。在矢狀面和冠腦部分進行免疫染色，使用了抗-酪氨酸羥化酶(TH)抗體來定量存活的和恢復的多巴胺化神經元。NAALADase抑制物對強啡肽引起的脊髓損傷的作用的活體檢測為了活體檢測NAALADase抑制物對激發毒性的脊髓損傷的神經保護作用，對患有強啡肽引起的脊髓損傷的大鼠用載體或2-(膦酰基甲基)-戊二酸處理。
結果在圖12中給出。
與用載體處理的大鼠相比(p＜0.05，Kruskal-Wallis比較)，與強啡肽A一起給予2-(膦酰基甲基)-戊二酸(4微摩爾)在給藥24小時后引起了對運動機能的顯著的改進。大鼠根據它們的神經學得分(0-4)而表示為可以走動或不可以走動。在給藥24小時后，用2-(膦酰基甲基)-戊二酸同時處理的15只大鼠中的73％是可以走動的，而用載體處理的14只大鼠中只有14％是可以走動的(p＜0.05)。這些結果表示2-(膦酰基甲基)-戊二酸提供了對強啡肽引起的脊髓損傷的有效保護作用。
NAALADase抑制物對強啡肽引起的脊髓損傷的作用的活體檢測程序強啡肽引起的脊髓損傷按照Long等人的方法進行[Long etal.，JPET，Vol.269，No.1，pp.358-366(1993)]。簡單地說，用30號注射針在雄性Sprague-Dawley大鼠(300-350g)的L4-L5脊椎之間進行脊髓蛛網膜下注射。對大鼠用鹵烷麻醉后，在腰帶位置進行背面中線切開。根據對脊椎動物的指導，將針頭向前推進，直到進入靠近馬尾的蛛網膜下隙。用CSF流來決定針頭的正確位置。采用Hamilton微注射器給予總體積為20微升的注射，其中含有強啡肽(20nmole)，插管洗液和2-(膦酰基甲基)-戊二酸或載體。注射后，切開部位用抗菌劑呋喃唑酮局部處理，并用傷口夾關閉。由于可以迅速地從鹵烷麻醉中蘇醒過來，因而可以在注射后的5分鐘內進行神經學評價。神經學評價對神經學功能的評價采用常規的5等級標度，各級得分的定義為4＝正常運動功能；3＝輕微麻痹，但有不平衡的承重和行走能力；2＝麻痹，但有在不承重的情況下行走的能力；1＝嚴重的麻痹，大鼠有限地后肢運動，但不能行走；0＝麻痹遲緩，后肢完全無法運動。在強啡肽A注射24小時后進行神經學評價。統計學受試組神經學得分之間的差異根據Mann-Whitney的U檢驗或Kruskal-Wallis檢驗來確定。
NAALADase抑制物對肌萎縮性側索硬化(ALS)的作用的體外檢測為了檢驗NAALADase抑制物對肌萎縮性側索硬化的神經保護效果，脊髓器官型培養物用蘇型羥基天冬氨酸(THA)、2-(膦酰基甲基)-戊二酸、或THA結合2-(膦酰基甲基)-戊二酸來處理，并且檢測膽堿乙酰轉移酶(ChAT)活性。
對脊髓器官型培養物的每種處理的ChAT活性在下表XI和圖13中給出。
表XINAALADase抑制物在ALS的脊髓培養物模型中的神經保護作用處理 ChAT活性(對照％)對照100±22.12-(膦酰基甲基)-戊二酸 108±18.4THA 36±12.12-(膦酰基甲基)-戊二酸+THA 121±18.8如圖13所示，用100微摩爾THA處理脊髓器官型培養物的結果是ChAT活性比對照培養物降低了約36％。將培養物與THA和2-(膦酰基甲基)-戊二酸(100nM-10μM)共同培養則顯著地使培養物免受THA毒性。
這種效應的劑量依賴性在下面的表XII和圖14中給出。
表XIINAALADase抑制物在ALS的脊髓培養物模型中的神經保護作用處理 ChAT活性(對照％)對照 100.0THA 0THA和1nM 2-(膦酰基甲基)- -23.9±18.6戊二酸THA和10nM 2-(膦酰基甲基)- 23.1±12.5戊二酸THA和100nM 2-(膦酰基甲基) 87.5±21.7-戊二酸THA和1μM 2-(膦酰基甲基)- 187.7±32.8戊二酸THA和10μM 2-(膦酰基甲基)-128.7±17.2戊二酸在有THA(100μM)存在的條件下，將脊髓培養物與各種劑量的2-(膦酰基甲基)-戊二酸(1nM-10μM)培養14天。如圖14所示，2-(膦酰基甲基)-戊二酸表現了劑量依賴性的抵抗THA引起的毒性，最大效應的劑量為1μM。
NAALADase抑制物對肌萎縮性側索硬化(ALS)的作用的活體檢測程序脊髓器官型培養物根據Rothstein等人所述[Rothstein et al.，J.Neurochem.，Vol.65，No.2(1995)，and Rothstein et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.90，pp.6591-6595(July 1993)]，從8日齡大鼠的腰脊髓制備器官型培養物。簡單地說，取出腰脊髓并切成300μM厚度的背-腹切片，將5片這樣的切片放置在Millipore CM半透過性30毫米直徑的膜片上。將該膜片放置在1ml的在35毫米直徑的培養孔中的培養基上。培養基包括50％最基本培養基和不含磷酸鹽的HEPES(25mM)、25％熱滅活的馬血清、25％Hank’s平衡鹽溶液并補充以D-葡萄糖(25.6mg/ml)和谷氨酰胺(2mM)，最終的pH值為7.2。沒有使用抗生素或抗真菌素。在37℃含5％的CO2的濕潤環境下進行培養(Forma Scientific)。每周兩次更換培養基和添加的藥劑。THA的慢性毒性模型在各實驗中，培養物在制備8天后用于實驗，這時，向培養基中加入蘇型羥基天冬氨酸(TAH；100μM)、2-(膦酰基甲基)-戊二酸(100pM-10μM)、或THA(100μM)±2-(膦酰基甲基)-戊二酸(100pM-10μM)。藥物與100μM THA一起再培養13-20天。該階段結束時，收集培養物并按照以下所述檢測ChAT。ChAT活性為了確定膽堿乙酰轉移酶(ChAT)活性，每個培養皿中的脊髓組織(5片)被合并起來并冷凍(-75℃)直至使用。根據以前的方法(Amersham；Fonnum，1975)用[3H]乙酰基-CoA進行放射性測定。組織勻漿物的蛋白質含量用Coomassi蛋白質檢測試劑盒(Pierce，Rockford，IL)確定。
實施例以下的實施例僅僅是為了說明本發明的，不從任何方面限制本發明。除非另有說明，所有的百分數都是以最終組分的100％重量為基礎的。
實施例1制備2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸途徑IV R＝CH3，R1＝CH2Ph甲基-O-芐基膦酸二氯甲基亞磷酸鹽(10.0g，77mmol)在80mL的干二乙醚中于氮氣條件下冷卻到-20℃。在40毫升二乙醚中的芐基醇(23g，213mmol)和三乙胺(10.2g，100mmol)的溶液被在1小時內滴加進去，同時保持內部溫度為0-10℃。一旦滴加完成后，將該混合物升溫到室溫并攪拌過夜。對該混合物過濾，濾餅用200毫升二乙醚洗兩次。合并有機相，減壓蒸發，得到25克清亮無色的液體。對該液體用閃色譜純化，用1∶1己烷/乙酸乙酯到完全乙酸乙酯的梯度進行洗脫。收集所需要的洗脫組分，蒸發后得到甲基-O-芐基膦酸(1，R＝CH3，R1＝CH2Ph，6.5g，50％)，是清亮無色的油狀物。Rf0.1(1∶1，己烷/EtOAc)。1H NMR(d6-DMSO)7.4ppm(m，5H)，7.1ppm(d，1H)，5.0ppm(dd，2H)，1.5ppm(d，3H)2，4-二(芐氧基羰基)丁基(甲基)-o-芐基亞磷酸甲基-O-芐基膦酸(3.53g，20.7mmol)于200毫升的二氯甲烷中被在氮氣條件下冷卻到-5℃。用注射器加入三乙胺(3.2g，32mmol)，隨后再加入三甲基硅烷氯化物(2.9g，27mmol)。反應混合物在1小時內攪拌升溫到室溫。加入處在10毫升的二氯甲烷中的二芐基-2-亞甲基戊二酸鹽(2，6.0g，18.5mmol)。攪拌混合物并室溫過夜。反應混合物冷卻到0℃，加入三甲基鋁(9mL，18mmol，2.0M在二氯甲烷中)。將燒瓶保溫攪拌72小時。清亮的淡黃色溶液冷卻到5℃，用緩慢加入5％氫氯酸來淬滅反應。淬滅的混合物被升溫到室溫，移去有機層。有機層用5％鹽酸和水清洗，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發得到8克的清亮淡黃色油狀物。該油狀物用硅膠色譜純化，用1∶1己烷/乙酸乙酯到100％乙酸乙酯的梯度洗脫。收集所需要的洗脫組分，蒸發后得到2，4-二(芐氧基羰基)丁基(甲基)-O-芐基亞磷酸(3，R＝CH3，R1＝CH2Ph，0.8g，8％)，是清亮的無色油狀物。Rf0.5(乙酸乙酯)。1H NMR(CDCl3)7.4ppm(m，15H)，5.1ppm(m，6H)，3.0ppm(m，1H)，2.4ppm(m，3H)，2.1ppm(m，3H)，1.5ppm(dd，3H)元素分析計算為 C28H31O6P。0.5 H2OC 68.01，H 6.32。實際值C 66.85，H 6.35。2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸2，4-二(芐氧基羰基)丁基(甲基)-O-芐基膦酸(0.8g，1.6mmol)存在于含有100mg的10％Pd/C的20mL水中，在40psi的壓力下氫化4小時。用Celite墊過濾該混合物，高真空蒸發，得到2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸(4，R＝CH3，0.28g，)，是78％的清亮無色粘油。1H NMR(D2O)2.5ppm(m，1H)，2.2ppm(t，2H)，2.0ppm(m，1H)，1.7ppm(m，3H)，1.3ppm(d，3H)元素分析計算值C7H13O6P.0.2 H2OC 36.92 H 5.93實際值C 37.06 H 6.31實施例2制備2-[(丁基羥基氧膦基)甲基]戊二酸途徑IV R＝n-丁基，R1＝H丁基亞磷酸二乙基氯代膦酸鹽(25g，0.16mmol)存在于60毫升干醚中，在氮氣下冷卻到0℃。丁基鎂氯化物(80mL，0.16mol，2.0M溶液在醚中)在兩個小時內滴加進去，同時保持內部溫度為0℃。滴加完成后，將白色的漿液加熱到30℃并保持1小時。氮氣條件下過濾該懸浮液，對濾出物減壓蒸發。將得到的清亮的黃色液體用水配制為15mL并在室溫下攪拌。然后加入濃鹽酸(0.5mL)，進行放熱反應。再攪拌該混合物15分鐘，用75mL的乙酸乙酯萃取兩次。合并有機層，用硫酸鎂干燥，蒸發后得到清亮的無色液體。用氫氧化鈉(40mL，20M)處理該液體，攪拌1小時。然后將該混合物用二乙醚清洗，酸化到pH1.0。用兩份100毫升的乙酸乙酯從酸化的物質中萃取出所希望的物質。合并有機物，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發，得到丁基膦酸(1，R＝n-丁基，R1＝H，10g，51％)為清亮的無色液體。1H NMR(d6-DMSO)6.9ppm(d，1H)，1.6ppm(m，2H)，1.4ppm(m，4H)，0.9ppm(t，3H)丁基[2，4-二(芐氧基羰基)丁基]膦酸丁基膦酸(2.0g，16mmol)存在于80毫升干二氯甲烷中，氮氣下冷卻到0℃。加入三乙胺(6.7g，66mmol)，然后加入三甲基硅氧烷氯化物(58mL，58mmol，在1.0M二氯甲烷中)。在0℃攪拌該混合物10分鐘，加入在20毫升二氯甲烷中的二芐基2-亞甲基戊二酸(2)(6.4g，20mmol)。移去冷卻浴，將反應物加溫至室溫，攪拌過夜。將該混合物冷卻至0℃，加入5％的鹽酸終止反應。移去二氯甲烷層，用5％的鹽酸和鹽水清洗。對有機層用硫酸鎂干燥，蒸發后得到清亮的淡金色液體。用閃色譜純化該液體，用3∶1的含5％乙酸的己烷/乙酸乙酯洗脫。合并所需要的洗脫組分，蒸發后得到丁基[2，4-二(芐氧基羰基)丁基]膦酸(3，R＝n-丁基，R1＝H)(2.9g，40％)為清亮的無色油。Rf0.12(3∶1，Hex./EtOAc 5％AcOH).1H NMR(d6-DMSO)7.3ppm(m，10)，5.0ppm(s，4H)，2.7ppm(m，1H)2.3ppm(y，2H)，1.8ppm(m，2H)，1.3ppm(m，4H)，0.8ppm(t，3H)2-[(丁基羥基氧膦基)甲基]戊二酸丁基[(2，4-二(芐氧基羰基)丁基)膦酸(2.9g，6.5mmol)在30mL的含有0.32g 10％Pd/C的水中，在40psi下的Parr氫化器中氫化4.5小時。混合物通過Celite墊過濾該混合物，高真空蒸發，得到2-[(丁基羥基氧膦基)甲基]戊二酸(4，R＝n-丁基)(0.75g，43％)為清亮的無色粘油。1H NMR(D2O)2.4ppm(m，1H)，2.1ppm(t，2H)，1.9ppm(m，1H)，1.6ppm(m，3H)，1.4ppm(m，2H)，1.1ppm(m，4H)，0.6ppm(t，3H)元素分析計算值C10H19O6P.0.5 H2OC 43.64，H 7.32實際值C 43.25，H 7.12實施例3制備2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]戊二酸途徑IV R＝CH2Ph，R1＝H芐基膦酸二乙基氯代亞磷酸鹽(25g，0.16mol)在100mL的干二乙醚中，氮氣下冷卻到0℃。滴加芐基鎂氯化物(80mL，0.16mol，2.0M溶液在Et2O中)并保持溫度在10℃以下。形成了稠的白色漿液，室溫下連續攪拌1小時。氮氣下過濾混合物并減壓蒸發，得到清亮的無色液體。攪拌該液體，加入15毫升水，再加入0.5mL濃鹽酸。此時發生放熱反應，繼續攪拌30分鐘，用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用鹽水清洗，用硫酸鎂干燥并蒸發。將清亮的淡金色液體加入到氫氧化鈉(50mL，2.0M NaOH)中，攪拌1小時，用二乙醚清洗。用濃鹽酸將水相酸化到pH1.0，用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用硫酸鎂干燥，蒸發得到芐基膦酸(1，R＝CH2Ph，R1＝H)(8g，32％)為清亮的淡金色油。1H NMR(d6-DMSO)7.3ppm(m，5H)，6.9ppm(d，1H)，3.1ppm(d，2H)芐基[2，4-二(芐氧基羰基)丁基]膦酸芐基膦酸鹽(2.3g，15mmol)在150mL的干二氯甲烷中，氮氣下冷卻到0℃。滴加三乙胺(6.5g，65mmol，)和三甲基硅氧烷(5.8g，54mmol)并保持溫度在0℃以下。30分鐘后，加入再20毫升二氯甲烷中的二芐基-2-亞甲基戊二酸(2)，歷時5分鐘。反應物升溫至室溫并攪拌過夜。將清亮的溶液冷卻到0℃，用5％鹽酸終止反應，用鹽水清洗，用硫酸鎂干燥，蒸發得到清亮的黃色液體。用閃色譜提純，用含有10％乙酸的1∶1的己烷/乙酸乙酯洗脫，得到2.0g(28％)的芐基[2，4-二(芐氧基羰基)丁基]亞磷酸(3，R＝CH2Ph，R1＝H)為清亮的淡黃色油。Rf0.37(1∶1Hex/EtOAc，10％AcOH)1H NMR(d6-DMSO)7.2ppm(m，15H)，5.0ppm(s，4H)，3.0ppm(d，2H)，2.8ppm(m，1H)，2.3ppm(t，2H)，1.9ppm(m，2H)，1.7ppm(t，1H)2-[(芐氧基羥基氧膦基)甲基]戊二酸芐基[2，4-二(芐氧基羰基)丁基]膦酸(0.5g，1.0mmol)在20mL的含有120mg的10％Pd/C的水中，在Parr氫化器上以40psi氫化6小時。用Celite墊過濾，高真空蒸發，得到0.17g(57％)的2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]戊二酸(4，R＝CH2Ph)為白色固體。1H NMR(D2O)7.1ppm(m，5H)，2.9ppm(d，2H)，2.4ppm(m，1H)，2.1ppm(t，2H)，1.8ppm(m，1H)，1.6ppm(m，3H)元素分析計算值C13H17O6PC 52.00 H 5.71實際值C 51.48 H 5.70實施例4制備2-[(苯乙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸途徑IV R＝CH2CH2Ph，R1＝H苯乙基膦酸二乙基氯代亞磷酸鹽(15.6g，0.1mol)在100mL的干二乙醚中，氮氣下冷卻到5℃。歷時2小時滴加苯乙基鎂氯化物(100mL，0.1mol，1.0M，在THF中)并保持溫度在0-10℃范圍內。形成了稠的白色漿液，室溫下攪拌過夜。氮氣下過濾混合物并減壓蒸發，得到清亮的無色液體。攪拌該液體，加入15毫升水，再加入0.5mL濃鹽酸。此時發生放熱反應，繼續攪拌15分鐘，用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用鹽水清洗，用硫酸鎂干燥并蒸發。將清亮的液體加入到氫氧化鈉(40mL，2.0M NaOH)中，攪拌1小時，用二乙醚清洗一次。用濃鹽酸將水相酸化到pH1.0，用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用硫酸鎂干燥，蒸發得到苯乙基膦酸(1，R＝CH2CH2Ph，R1＝H)(9.8g，58％)為清亮的淡黃色油。1H NMR(d6-DMSO)7.2ppm(m，5H)，6.9ppm(d，1H)，2.8ppm(m，2H)，1.9ppm(m，2H)2，4-(芐氧基羰基)丁基(苯乙基)膦酸苯乙基膦酸(1.0g，5.9mmol)在50mL的干二氯甲烷中，氮氣下冷卻到-5℃。滴加三乙胺(2.3g，23mmol)以及三甲氧基硅烷氯化物(2.2g，21mmol)并保持溫度在0℃。10分鐘后，用10分鐘的時間將處于10毫升二氯甲烷中的芐基-2-亞甲基戊二酸(2)加入到其中。反應混合物升至室溫并攪拌過夜。將清亮的溶液冷卻至0℃，用5％鹽酸終止反應，移去有機層。用鹽水清洗有機層，用硫酸鎂干燥并蒸發，得到將清亮的淡金色液體。用閃色譜純化，用含有5％AcOH的1∶1的己烷/EtOAc洗脫，得到2，4-(芐氧基羰基)丁基(苯乙基)膦酸為清亮的無色油。1H NMR(d6-DMSO)7.2ppm(m，15H)，5.0ppm(s，4H)，3.3ppm(m，1H)，2.8ppm(m 4H)，2.3ppm(m，2)，1.8ppm(m，4H)2，4-[(苯乙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸2，4-二(芐氧基羰基)丁基(苯乙基)膦酸(1.1g，2.2mmol)在20mL的含有120mg的10％Pd/C的水中，在Parr氫化器上以40psi氫化過夜。用Celite墊過濾，高真空蒸發，得到0.8g(114％)的2-[(苯乙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸(4，R＝CH2CH2Ph)為白色固體。1H NMR(D2O)7.2ppm(m，5H)，2.7ppm(m，2H)，2.5ppm(m，1H)，2.3ppm(t，2H)，1.9ppm(m，6H)，1.5ppm(t，1H)元素分析計算值C14H19O6P0.75 H2O，0.5 AcOHC 50.35 H 6.34實際值C 50.26；H 5.78實施例5制備2-[(3-苯基丙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸途徑IV R＝CH2CH2CH2Ph，R1＝H3-苯基丙基膦酸向在20毫升干二乙醚中的鎂(2.44g，0.10mol)中，在氮氣下加入數粒晶體碘。用滴加漏斗將在80毫升二乙醚中的苯丙基溴(20.0g，0.10mol)加入。所加入的溴溶液為約10毫升。幾分鐘后，碘被消耗，在保持溫度為35℃的條件下，加入另外的苯丙基溴。加入完成后(約1.5小時)，將該混合物密封并保存在5℃。
在50毫升二乙醚中的二乙基氯代亞磷酸鹽(15.7g，0.1mol)于氮氣下冷卻至5℃。用2小時的將苯丙基鎂溴化物(100mL，0.1mol，1.0M溶液，在Et2O中)滴加進去，并保持溫度在0-10℃。形成稠的白色漿液，攪拌30分鐘。氮氣下過濾混合物并減壓蒸發，得到清亮的無色液體。向該液體中加入20毫升水，再加入0.5mL濃鹽酸。此時發生放熱反應，繼續攪拌20分鐘，用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用鹽水清洗，用硫酸鎂干燥并蒸發。向該清亮的液體中加入氫氧化鈉(40mL，2.0M NaOH)中，攪拌1小時，用二乙醚清洗。用濃鹽酸將水相酸化到pH1.0，用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用硫酸鎂干燥，蒸發得到3-苯丙基亞磷酸(1，R＝CH2CH2CH2Ph，R1＝H)(9.8g，53％)為清亮的無色油。1H NMR(d6-DMSO)7.2ppm(m，5H)，6.9ppm(d，1H)，2.6ppm(t，2H)，1.7ppm(m，2H)，1.6ppm(m，2H)2，4-二(芐氧基羰基)丁基(3-苯丙基)膦酸3-苯丙基膦酸(1.0g，5.4mmol)在50mL的干二氯甲烷中，氮氣下冷卻到-5℃。滴加三乙胺(2.2g，22mmol，)和三甲基硅氧烷(2.1g，19mmol)并保持溫度在0℃。10分鐘后，加入在10毫升二氯甲烷中的二芐基-2-亞甲基戊二酸鹽(2)，歷時10分鐘。反應物升溫至室溫并攪拌過夜。將清亮的溶液冷卻到0℃，用5％鹽酸終止反應，移去有機層，用鹽水清洗，用硫酸鎂干燥，蒸發得到清亮的黃色液體。用閃色譜提純，用含有5％乙酸的4∶1的己烷/乙酸乙酯洗脫，得到1.5g(56％)的2，4-二(芐氧基羰基)丁基(3-苯丙基)亞磷酸(3，R＝CH2CH2CH2Ph，R1＝H)為清亮的淡黃色油。Rf0.58(1∶1 Hex/EtOAc，5％AcOH)1H NMR(d6-DMSO)7.2ppm(m，15H)，5.0ppm(s，4H)，2.7ppm(m，1H)，2.5ppm(m，5H)，2.2ppm(m，2H)，1.8ppm(m，3H)，1.6ppm(m，2H)元素分析計算值C29H33O6P. 1.3 H2OC 65.48 H 6.75實際值C 65.24 H 6.392-[(3-苯丙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸2，4-二(芐氧基羰基)丁基(3-苯丙基)膦酸(15)(1.4g，2.8mmol)在20mL的含有150mg的10％Pd/C的水中，在Parr氫化器上以40psi氫化過夜。用Celite墊過濾，高真空蒸發，得到0.8g(89％)的2-[(3-苯丙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸(4，R＝CH2CH2CH2Ph)為淡黃色粘油。1H NMR(D2O)7.4ppm(m，5H)，2.7ppm(m，3H)，2.4ppm(t，3H)，1.8ppm(m，7H)元素分析計算值C15H21O6P0.75H2O，0.75 AcOHC 51.23 H 6.64實際值C 50.85 H 6.02實施例6制備2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸途徑V，化合物5，R＝4-甲基芐基六甲基硅氮烷(21.1mL，100mmol)加入到劇烈攪拌的亞磷酸銨(8.30g，100mmol)中，得到的懸浮液在105℃攪拌2小時。然后在0℃下向該懸浮液滴加4-甲基芐基溴(5.00g，27.0mmol)溶液。室溫下攪拌該混合物19小時。用二氯甲烷(50毫升)稀釋該反應混合物，用1N HCl(50毫升)清洗。分出有機層，用硫酸鈉干燥，濃縮后得到4.72克白色固體。將其溶于50毫升的二氯甲烷中，加入芐醇(3.24g，20mmol)。然后在0℃下向該溶液加入二氯代己基碳化二亞胺(6.19g，30mmol)，室溫下攪拌14小時。減壓去除溶劑，將殘留物懸浮于EtOAc中。對得到的懸浮液進行過濾，然后濃縮。對濃縮物用硅膠色譜純化(己烷/EtOAc，4∶1-1∶1)得到2.40g的4-甲基芐基-O-芐基亞磷酸(2，R＝4-甲基芐基)為白色固體(34％產率)Rf 0.42(EtOAc)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.30(s，3H)，3.29(d，J＝16.6Hz，2H)，5.2(m，2H)，7.0(d，J＝543Hz，1H)，7.1-7.2(m，4H)，7.3-7.4(m，5H)2，4-二(芐氧基羰基)-丁基(4-甲基芐基)-O-芐基膦酸向4-甲基芐基-O-芐基膦酸(2，R＝4-甲基芐基)(2.16g，8.3mmol)在THF(15mL)中加入氫化鈉(0.10g，60％分散在油中)，然后在0℃下加入二芐基2-亞甲基戊二酸鹽，反應混合物用EtOAc(50mL)稀釋，加入到1N HCl(50mL)中。分出有機層，用硫酸鈉干燥，濃縮。用硅膠色譜提純(己烷∶EtOAc，4∶1-1∶1)得到3.41g的2，4-二(芐氧基羰基)丁基(4-甲基芐基)-O-芐基膦酸(4，R＝4-甲基芐基)，為無色油(70％產率)Rf0.61(EtOAc)；1H NMR(CDCl3)δ1.6-1.8(m，1H)，1.9-2.0(m，2H)，2.1-2.4(m，6H)，2.7-2.9(m，1H)，3.05(dd，J＝9.0，16.8Hz，2H)，4.8-5.1(m，6H)，7.0-7.1(m，4H)，7.2-7.4(m，15H)2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸向2，4-二(芐氧基羰基)丁基(4-甲基芐基)-O-芐基亞磷酸(0.70g，1.2mmol)在乙醇(30mL)中加入Pd/C(5％，0.10g)，然后在氫氣(50psi)條件下搖動該懸浮液18小時。用Celite墊過濾該懸浮液，減壓濃縮。得到的殘留物溶于蒸餾水(5mL)，過AG 50W-X8樹脂柱(H+形式)，凍干后得到0.21g的2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸(5，R＝4-甲基芐基)，為白色固體(55％產率)Rf0.62(I-PrOH∶H2O，7∶3)；1H NMR(D2O)δ1.7-1.9(m，3H)，2.0-2.2(m，1H)，2.33(dt，J＝1.7Hz，7.4Hz，2H)，2.55-2.70(m，1H)，3.12(d，J＝16.5Hz，2H)，7.0-7.1(m，2H)，7.2-7.3(m，2H)元素分析計算值C13H17O6P，0.30 H2OC 52.60；H 6.18.實際值C 52.60；H 6.28實施例7制備2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸途徑V，R＝4-氟代芐基具體的制備如上述其中R＝甲基芐基的實施例。Rf 0.64(i-PrOH∶H2O，7∶3)；1H NMR(D2O)δ1.7-1.9(m，3H)，2.0-2.2(m，1H)，2.3-2.4(m，2H)，2.55-2.70(m，1H)，3.12(d，J＝16.5Hz，2H)，7.0-7.1(m，2H)，7.2-7.3(m，2H)元素分析計算值C13H16FO6P，0.25 H2OC 48.38；H 5.15實際值C 48.38；H 5.15.
實施例8制備2-{[(4-甲氧基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸途徑VR＝4-甲氧基芐基具體的制備如上述其中R＝甲基芐基的實施例。Rf 0.56(i-PrOH∶H2O，7∶3)；1H NMR(D2O)δ1.8-1.9(m，3H)，2.0-2.2(m，1H)，2.3-2.4(m，2H)，2.55-2.70(m，1H)，3.16(d，2H)，3.81(s，3H)，6.98(d，2H)，7.25(d，2H).元素分析計算值C14H19FO7P，0.30 H2OC 50.09；H 5.89.實際值C 49.98；H 5.80.
實施例9制備2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸途徑V，R＝2-氟代芐基具體的制備如上述其中R＝甲基芐基的實施例。Rf 0.67(i-PrOH∶H2O，7∶3)；1H NMR(D2O)δ1.8-1.9(m，3H)，2.0-2.2(m，1H)，2.3-2.4(m，2H)，2.55-2.70(m，1H)，3.28(d，J＝16.6Hz，2H)，7.1-7.5(m，4H).元素分析計算值C13H16FO6P，0.10 H2OC 48.79；H 5.10.實際值C 48.84；H 5.14.
實施例10制備2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸途徑V，R＝4-五氟代芐基具體的制備如上述其中R＝甲基芐基的實施例。Rf 0.69(i-PrOH∶H2O，7∶3)。1H NMR(D2O)δ1.8-2.0(m，3H)，2.1-2.3(m，1H)，2.3-2.5(m，2H)，2.7-2.9(m，1H)，3.29(d，J＝15.4Hz，2H).元素分析計算值C13H12F5O6P，0.45 H2OC 39.20；H 3.26.實際值C 39.17；H 3.28.
實施例11制備2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸途徑VI，化合物92，4-二(芐氧基羰基)丁基膦酸(6)亞磷酸銨(10g，0.12mol)放置在圓底燒瓶中，在氮氣條件下攪拌。加入六甲基乙硅烷(HMDS，25.5mL，0.12mol)并加熱到110℃。2小時后，將混合物冷卻到0℃，加入二氯甲烷(120ml)。然后，滴加入二芐基-2-亞甲基戊二酸鹽(41g，0.13mol)內氯仿并用三乙胺處理(155g，1.52mol)。將該混合物升至室溫，攪拌16小時。加入5％鹽酸(75毫升)終止反應，移去有機層。用硫酸鎂干燥，減壓蒸發得到42克(90％)清亮無色油。1H NMR(CDCl3)7.36ppm(m，10H)，7.1ppm(d，1H)，5.19ppm(s，2H)，5.15ppm(s，2H)，2.92ppm(m，1H)，2.21ppm(m，6H).2，4-二(芐氧基羰基)丁基芐基膦酸(7)向2，4-二-(芐氧基羰基)丁基膦酸(6)(19.3g，49.4mmol)在四氫呋喃中，加入芐醇(5.3g，49.3mmol)，并且向在四氫呋喃中的二甲胺加入芐醇(5.3g，49.3mmol)和二甲氨基吡啶(0.5g)。然后加入二環己基碳化二亞胺(DDC，12g，58mmol)，得到白色沉淀。30分鐘后，過濾白色的懸浮液，減壓蒸發。對清亮的無色油用閃色譜純化，用1∶1的Hex./EtOAc洗脫，得到2，4-二(芐氧基羰基)丁基芐基膦酸(7)(11.5g，47％)，為清亮的無色油。Rf0.16(1∶1的Hex./EtOAc)1H NMR(CDCl3)7.3PPM(m，15H)，7.2ppm(d，1H)，5.0ppm(m，6H)，2.9ppm(m，1H)，2.2ppm(m，3H)，1.9ppm(m，3H).2，4-二(芐氧基羰基)丁基[羥基(苯基)甲基]芐基膦酸(8)2，4-二(芐氧基羰基)丁基芐基膦酸(7)在5毫升的干THF中，將其在攪拌冷卻(0℃)的條件下滴加到氫化鈉(0.09g，2.3mmol)在15毫升的THF的混合物中。15分鐘后，在保持溫度為0℃的條件下，用注射器加入苯甲醛(0.23g，2.2mmol)。30分鐘后，用水終止反應，用二氯甲烷萃取兩次。合并有機層，蒸發得到清亮的無色油。用硅膠色譜提純該油，用1∶1的Hex./EtOAc溶劑系統洗脫。收集所需要的組分，蒸發后得到0.4g(33％)的2，4-二(芐氧基羰基)丁基[羥基(苯基)甲基]芐基膦酸(6)為清亮的無色油。Rf0.18(1∶1Hex./EtOAc)1H NMR(CDCl3)7.3ppm(m，20H)，5.2ppm(m，1H)，4.9ppm(m，6H)，2.8ppm(dm，1H)，2.2ppm(m，3H)，1.9ppm(m，3H)2-{[羥基(苯基)甲基]羥基氧膦基甲基}戊二酸(9)2，4-二(芐氧基羰基)丁基[羥基(苯基)甲基]芐基膦酸(6)(0.37g，0.6mmol)在25毫升的含有0.10g的10％Pd/C的水中，在40psi下氫化6小時。用Celite墊過濾，凍干后得到2-{[羥基(苯基)甲基]羥基氧膦基甲基}戊二酸(9)(0.14g，70％)為白色固體。1H NMR(D2O)7.4ppm(m，5H)，5.0ppm(d，1H)，2.7ppm(m，1H)，2.4ppm(m，2H)，2.2ppm(m，1H)，1.9ppm(m，3H)元素分析計算值C13H17O7P，0.6 H2OC 47.74 H 5.61實際值C 47.73 H 5.68實施例12用途徑III制備二芐基2-亞甲基戊二酸將芐基丙烯酸鹽(500g，3mol)用油浴加熱到100℃。停止加熱后，在保持內部溫度低于140℃的條件下將HMPT(10g，61mmol)滴加進去。加入完成后，攪拌將混合物冷卻到室溫。加入硅膠與5∶1的Hex./EtOAc漿液。然后將該漿液轉移到含有干硅膠的柱子內。用1∶1的Hex./EtOAc洗柱，收集后蒸發，得到450克的清亮金色液體，在高真空(200μHg)和185℃下蒸餾，得到212克(42％)清亮的無色液體。1H NMR(CDCl3)7.3ppm(s，10H)，6.2ppm(s，1H)，5.6ppm(s，1H)，5.2ppm(s，2H)，5.1ppm(s，2H)，2.6ppm(m，4H)實施例13采用途徑III制備二芐基2-{[雙(芐氧基)磷酰基]甲基}戊二酸將二芐基亞磷酸鹽(9.5g，36mmol)在350毫升二氯甲烷中冷卻到0℃。攪拌該溶液，并加入三甲基鋁(18.2ml，2.0M，在己烷中的溶液，36.4mmol)。30分鐘后，用10分鐘的時間滴加在90毫升二氯甲烷中的1(6.0g，37mmol)。清亮的無色溶液升溫到室溫，攪拌過夜。緩慢加入5％鹽酸停止反應。再攪拌1.5小時后，移去下部的有機層，用100毫升的二氯甲烷萃取水相一次。合并有機層，用硫酸鎂干燥，蒸發得到清亮的淡金色液體。對該液體進行硅膠色譜提純(4cm×30cm)，用梯度溶劑系統洗脫(4∶1-1∶1的Hex./EtOAc)。合并含有所需要的產物的洗脫液，蒸發后得到二芐基2-{[雙(芐氧基)膦酰基]甲基}戊二酸(7.1g，42％)為清亮的無色液體。然后在Kughleror裝置上，在0.5mmHg和195-200℃蒸餾該液體。殘留的淡金色油經過硅膠色譜(1∶1的Hex./EtOAc)得到2.9g二芐基2-{[雙(芐氧基)膦酰基]甲基}戊二酸，為清亮的無色油。TLC Rf 0.5(1∶1的Hex./EtOAc)1H NMR(CDCl3)7.1-7.4ppm(m，20H)，5.05ppm(s，2H)，4.8-5.03ppm(m，6H)，2.8(1H)，2.22-2.40(m，3H)，1.80-2.02(m，3H)實施例14采用途徑III制備2-(磷酰基甲基)戊二酸(化合物3)在含有0.29g(6mol％)的10％Pd/C的20毫升甲醇混合物中加入芐基戊二酸鹽2(2.9g，4.9mmol)。以40psi氫化24小時，過濾，蒸發，得到3(1.0g，90％)為清亮的微帶金色的粘油。1H NMR(D2O)2.6-2.78(m，1H)，2.25-2.40(m，2H)，1.75-2.15(m，4H).
實施例15患者是有局部缺血損傷危險的。對患者可以用有效劑量的NAALADase抑制物或本發明的藥用組合物預處理。可以預計的是，在預處理后，患者將可以避免由于局部缺血造成的損傷。
實施例16患者正在經歷局部缺血的傷害。在發病期間和之后，患者可以接受有效劑量的NAALADase抑制物或本發明的藥用組合物的治療。可以預計的是，經過治療，患者將恢復或將不受任何顯著的局部缺血造成的損傷。
實施例17患者經歷了局部缺血的傷害。患者可以接受有效劑量的NAALADase抑制物或本發明的藥用組合物的治療。可以預計的是，經過治療，患者將從局部缺血造成的損傷中恢復出來。
實施例18患者正在經歷谷氨酸異常。患者可以接受有效劑量的NAALADase抑制物或本發明的藥用組合物的治療。可以預計的是，經過治療，患者將不受谷氨酸異常的進一步損傷或將從谷氨酸異常中恢復過來。
實施例19患者經歷了或正在經歷神經侵害，例如，神經退化疾病或神經退化病程所引起的侵害。患者可以接受有效劑量的NAALADase抑制物或本發明的藥用組合物的治療。可以預計的是，經過治療，患者將不受任何神經侵害的進一步傷害或從神經侵害中恢復出來。
實施例20患者經歷了或正在經歷帕金森氏癥。患者可以接受有效劑量的NAALADase抑制物或本發明的藥用組合物的治療。可以預計的是，經過治療，患者將不會發生任何進一步的神經退化，或從帕金森氏癥中恢復出來。
實施例21患者正在經歷肌萎縮性側索硬化癥(ALS)。患者可以接受有效劑量的NAALADase抑制物或本發明的藥用組合物的治療。可以預計的是，經過治療，患者將不會發生任何進一步的神經退化，或從ALS中恢復出來。
實施例22患者正在經歷癲癇。患者可以接受有效劑量的NAALADase抑制物或本發明的藥用組合物的治療。可以預計的是，經過治療，患者將不會發生任何進一步的神經退化，或從癲癇中恢復出來。
實施例23患者正在經歷髓磷脂化異常/脫髓磷脂化異常。患者可以接受有效劑量的NAALADase抑制物或本發明的藥用組合物的治療。可以預計的是，經過治療，患者將不會發生任何進一步的神經退化，或從髓磷脂化異常/脫髓磷脂化異常中恢復出來。
實施例24患者正在經歷或經歷過腦血管發病，例如，中風。患者可以接受有效劑量的NAALADase抑制物或本發明的藥用組合物的治療。可以預計的是，經過治療，患者將不會發生任何進一步的由腦血管發病而造成的損傷，或從這種損傷中恢復出來。
實施例25患者正在經歷頭部外傷。患者可以接受有效劑量的NAALADase抑制物或本發明的藥用組合物的治療。可以預計的是，經過治療，患者將不會發生任何進一步的腦局部缺血、由頭部外傷引起的脊髓或外周損傷，或從這些損傷中恢復出來。
實施例26患者正在經歷脊髓外傷。患者可以接受有效劑量的NAALADase抑制物或本發明的藥用組合物的治療。可以預計的是，經過治療，患者將不會發生任何由脊髓外傷引起的局部缺血的損傷，或從這些損傷中恢復出來。
實施例27患者將要進行手術。患者可以接受有效劑量的NAALADase抑制物或本發明的藥用組合物的治療。可以預計的是，經過治療，患者將不會發生任何由手術引起的或相關的腦局部缺血、脊髓或外周損傷。
實施例28患者正在經歷病灶性局部缺血，例如，與腦血管血栓、頭部外傷、水腫、腦瘤有關的局部缺血。患者可以接受有效劑量的NAALADase抑制物或本發明的藥用組合物的治療。可以預計的是，經過治療，患者將不會發生任何進一步的由于病灶性局部缺血引起的對腦、脊髓或外周的損傷，或從這些損傷中恢復出來。
實施例29患者正在經歷全面性局部缺血。患者可以接受有效劑量的NAALADase抑制物或本發明的藥用組合物的治療。可以預計的是，經過治療，患者將不會發生任何進一步的由于全面性局部缺血引起的對腦、脊髓或外周的損傷，或從這些損傷中恢復出來。
實施例30患者正在經歷心跳停止。患者可以接受有效劑量的NAALADase抑制物或本發明的藥用組合物的治療。可以預計的是，經過治療，患者將不會發生與心跳停止有關的腦局部缺血、脊髓或外周的損傷，或從這些損傷中恢復出來。
實施例31患者正在經歷低氧、窒息、或產期窒息。患者可以接受有效劑量的NAALADase抑制物或本發明的藥用組合物的治療。可以預計的是，經過治療，患者將不會發生與低氧、窒息、或產期窒息有關的腦局部缺血、脊髓或外周的損傷，或從這些損傷中恢復出來。
實施例32患者正在經歷大腦皮層損傷。患者可以接受有效劑量的NAALADase抑制物或本發明的藥用組合物的治療。可以預計的是，經過治療，患者將不會發生由于大腦皮層損傷引起的腦局部缺血損傷，或從這些損傷中恢復出來。
實施例33患者正在經歷尾狀核損傷。患者可以接受有效劑量的NAALADase抑制物或本發明的藥用組合物的治療。可以預計的是，經過治療，患者將不會發生任何由于尾狀核損傷引起的腦局部缺血損傷，或從這些損傷中恢復出來。
實施例34患者被診斷為患有上述實施例中給出的疾病。患者可以接受有效劑量的NAALADase抑制物或本發明的藥用組合物的治療，可以采用靜脈內、肌肉內、腦內、腸道內、皮下、鼻內、給藥，可以使用帶有或不帶有泵的插管，口服，皮膚帖，局部給藥，或通過植入性聚合物給藥。經過治療，患者的狀態將得到改善。
實施例35患者被診斷為患有上述實施例給出的疾病。患者可以接受有效劑量的NAALADase抑制物或本發明的藥用組合物的治療，給藥的劑量是100mg/kg，還可以接著給予2小時的20mg/kg/hr的靜脈內點滴。經過治療，患者的狀態將得到改善。
實施例36患者正在經歷上述實施例所給出的疾病引起的皮層損傷。患者可以接受有效劑量的NAALADase抑制物或本發明的藥用組合物的治療。可以預計的是，經過治療，患者將不會發生任何進一步的損傷，或者表現出至少65％-80％的從皮層損傷中的恢復。
實施例37患者正在經歷多重性硬化。患者可以接受有效劑量的NAALADase抑制物或本發明的藥用組合物的治療。可以預計的是，經過治療，患者將不會發生任何進一步的脫髓磷脂化，或從多重性硬化中恢復出來。
實施例38患者正在經歷格-巴二氏綜合癥引起的外周神經疾病。患者可以接受有效劑量的NAALADase抑制物或本發明的藥用組合物的治療。可以預計的是，經過治療，患者將不會發生任何進一步的脫髓磷脂化，或從外周神經疾病中恢復出來。
雖然上面對本發明進行了詳細的描述，但是，應該理解的是，本發明還存在有眾多的變型。這些變型都不應該被認為是脫離本發明的精神和發明范圍的。而且，這些變型都是本發明的權利要求書的范圍所包括的。
權利要求
1.一種藥用組合物，該組合物包括(i)對治療谷氨酸異常或在動物中產生神經元活性為有效劑量的NAALADase抑制物；以及(ii)藥理學可接受的載體。
2.根據權利要求1所述的藥用組合物，其中所述的組合物進一步包括至少一種另外的藥劑。
3.根據權利要求1所述的藥用組合物，其中所述的NAALADase抑制物谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物、酸性肽類似物、構象限制的谷氨酸模擬物和它們的混合物。
4.根據權利要求3所述的藥用組合物，其中上述的NAALADase抑制物是酸性肽類似物，選自下組Asp-Glu、Glu-Glu、Gly-Glu、γ-Glu-Glu、以及Glu-Glu-Glu。
5.根據權利要求3所述的藥用組合物，其中所述的NAALADase抑制物是谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物具有通式I
或它們的藥理學可接受的鹽或水合物，其中R1是選自氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、或Ar，其中，所述的R1是取代的或未取代的，取代基為羧基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或分支的烷基、C2-C6的直鏈或分支的鏈烯基、C1-C9的烷氧基、C2-C9的鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、Ar、或它們的混合物；X是CR3R4、O或NR1；R3和R4是分別選自氫、C1-C6直鏈或分支的烷基、C2-C6的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、Ar、鹵素、或它們的混合物；R2是C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、或Ar，其中，所述的R2是被取代的或未被取代的，取代基是羧基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或分支的烷基、C2-C6的直鏈或分支的鏈烯基、C1-C6的烷氧基、C2-C6鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、Ar或它們的混合物；Ar選自1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、芐基或苯基，其中所述的Ar是被取代的或未被取代的，取代基是鹵、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6的直鏈的或分支的烷基、C2-C6的直鏈的或分支的鏈烯基、C1-C6的烷氧基、C2-C6的鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、或它們的混合物。
6.根據權利要求5所述的藥用組合物，其中所述的X是CH2。
7.根據權利要求6所述的藥用組合物，其中所述的R2是被羧基取代的。
8.根據權利要求7所述的藥用組合物，其中R1是氫、C1-C4直鏈或分支的烷基、C2-C4的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、芐基或苯基，其中，所述的R1是取代的或未取代的，取代基為羧基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或分支的烷基、C2-C6的直鏈或分支的鏈烯基、C1-C4的烷氧基、C2-C4的鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、芐基、苯基，或它們的混合物；并且R2是C1-C2烷基。
9.根據權利要求8所述的藥用組合物，其中所述的谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物選自2-(膦酰基甲基)戊二酸；2-(膦酰基甲基)琥珀酸；2-{[(2-羧基乙基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(乙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(丙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(環己基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(環己基)甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(苯甲基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯乙基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯丙基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯丁基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(甲氧基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2，3，4-三甲氧基苯基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；和它們的藥理學可接受的鹽和水合物。
10.根據權利要求9所述的藥用組合物，其中所述的谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物選自2-(膦酰基甲基)戊二酸；2-(膦酰基甲基)琥珀酸；2-{[(2-羧基乙基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(3-苯基丙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-甲氧基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(五氟代基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(氨基甲基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(氨基乙基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(氨基丙基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；以及它們的藥理學可接受的鹽和水合物。
11.根據權利要求10所述的藥用組合物，其中上述的谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物是2-(膦酰基甲基)戊二酸或其藥理學可接受的鹽或水合物。
12.根據權利要求10所述的藥用組合物，其中R1是氫、C1-C4直鏈或分支的烷基、C2-C4的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、芐基或苯基，其中上述的R1是取代的或未取代的，取代基是羧基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、鹵、羥基、羧基、硝基、三氟甲基、C1-C6的直鏈的或分支的烷基、或C2-C6的直鏈的或分支的鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、芐基、苯基、或它們的混合物；并且R2是C3-C9烷基。
13.根據權利要求12所述的藥用組合物，其中所述的谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物選自下組2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]己二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]己二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]庚二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]庚二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]辛二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]辛二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]壬二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]壬二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]癸二酸；以及它們的藥理學可接受的鹽和水合物。
14.根據權利要求7所述的藥用組合物，其中所述的R1是2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、或是被取代的C1-C4的直鏈的或分支的烷基，取代基是2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、四氫呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、或4-吡啶基。
15.根據權利要求14所述的藥用組合物，其中上述的谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物選自2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-四氫吡喃)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-四氫吡喃)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-四氫吡喃)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-吡啶基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；以及它們的藥理學可接受的鹽和水合物。
16.根據權利要求7所述的藥用組合物，其中所述的R1是1-萘基、2-萘基、或被1-萘基或2-萘基取代的直鏈的或分支的C1-C4烷基。
17.根據權利要求16所述的藥用組合物，其中所述的谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物選自2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；和它們的藥理學可接受的鹽和水合物。
18.根據權利要求6所述的藥用組合物，其中R2是氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、芐基或苯基，其中，所述的R2是被取代的或未被取代的，取代基是C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或分支的烷基、C1-C6的直鏈或分支的烷基、C2-C6的直鏈或分支的鏈烯基、C1-C4的烷氧基、苯基、或它們的混合物。
19.根據權利要求18所述的藥用組合物，其中所述的R1是氫、C1-C4直鏈或分支的烷基、C2-C4的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、芐基或苯基，其中所述的R1是取代的或未取代的，取代基是羧基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、鹵、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6的直鏈的或分支的烷基、或C2-C6的直鏈的或分支的鏈烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、芐基、苯基、或它們的混合物。
20.根據權利要求19所述的藥用組合物，其中所述的谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物選自3-(甲基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(乙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(丙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(丁基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(環己基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-[(環己基)甲基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基乙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基丙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基丁基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-[(2，3，4-三甲氧基苯基)-3-羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-(苯基丙-2-基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-丁基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-環己基丙酸；3-[(芐基羥基氧膦基)-2-(環己基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-芐基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯丁基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯基丙-2-基丙酸；以及它們的藥理學可接受的鹽和水合物。
21.根據權利要求6所述的藥用組合物，其中所述的R1和R2中的至少一個是2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、或是被取代的C1-C4的直鏈的或分支的烷基，取代基是2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、四氫呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、或4-吡啶基。
22.根據權利要求21所述的藥用組合物，其中所述的谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物選自3-[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-吡啶基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-吡啶基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-吲哚基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-吲哚基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-噻吩基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-噻吩基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)丙基丙酸；以及它們的藥理學可接受的鹽、水合物、或它們的組合物。
23.根據權利要求18所述的藥用組合物，其中所述的R1是1-萘基、2-萘基、或被1-萘基或2-萘基取代的直鏈的或分支的C1-C4烷基。
24.根據權利要求23所述的藥用組合物，其中所述的谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物選自下組3-[(1-萘基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；以及它們的藥理學可接受的鹽和水合物。
25.根據權利要求5所述的藥用組合物，其中所述的X是O。
26.根據權利要求25所述的藥用組合物，其中所述的R2X是被羧基取代的。
27.根據權利要求26所述的藥用組合物，其中所述的谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物選自下組2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(環己基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(環己基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基丙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基丁基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(甲氧基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2，3，4-三甲氧基苯基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]氧代]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(膦酰基)氧代]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(環己基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(環己基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯乙酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2，3，4-三甲氧基苯基)-3-羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丙-2-基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]己二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]己二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]庚二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]庚二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]辛二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]辛二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]壬二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]壬二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]癸二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]癸二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-環己基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(環己基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-芐基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2，3，4-三甲氧基苯基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯基丙-2-基乙酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；以及它們的藥理學可接受的鹽和水合物。
28.根據權利要求25所述的藥用組合物，其中R2是氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、芐基或苯基，其中，所述的R2是被取代的或未被取代的，取代基是C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、C2-C6的直鏈或分支的鏈烯基、C1-C4的烷氧基、苯基、或它們的混合物。
29.根據權利要求28所述的藥用組合物，其中所述的谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物選自2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)丙基乙酸；以及它們的藥理學可接受的鹽或水合物。
30.根據權利要求5所述的藥用組合物，其中所述的X是NR1。
31.根據權利要求30所述的藥用組合物，其中所述的R2是被羧基取代的。
32.根據權利要求31所述的藥用組合物，其中所述的谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物選自下組2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(環己基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(環己基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯乙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯丙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯丁基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(甲氧基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2，3，4-三甲氧基苯基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}-2-戊二酸；2-{[[(羥基)苯甲基]羥基氧膦基])氨基}戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(膦酰基)氨基]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]己二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]己二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]庚二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]庚二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]辛二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]辛二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]壬二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]壬二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]癸二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]癸二酸；3-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；以及它們的藥理學可接受的鹽和水合物。
33.根據權利要求30所述的藥用組合物，其中所述的R2是氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、芐基或苯基，其中，所述的R2是被取代的或未被取代的，取代基是C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、C1-C6的直鏈或分支的烷基、C2-C6的直鏈或分支的鏈烯基、C1-C4的烷氧基、苯基、或它們的混合物。
34.根據權利要求33所述的藥用組合物，其中所述的谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物選自下組2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(環己基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-{[(環己基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯乙基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯丙基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(苯丁基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-{[(2，3，4-三甲氧基苯基)3-羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]氨基}-2-苯乙酸；2-[(苯基丙-2-基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-環己基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(環己基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-芐基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2，3，4-三甲氧基苯基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(1-萘基)丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-萘基)丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-苯基丙-2-基乙酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氨基}-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吡啶基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(四氫呋喃)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(四氫呋喃)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(四氫呋喃)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-吲哚基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(2-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(4-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]-2-(3-噻吩基)丙基乙酸；以及它們的藥理學可接受的鹽和水合物。
35.一種治療動物的谷氨酸異常的方法，該方法包括給所述的動物提供有效劑量的NAALADase抑制物。
36.根據權利要求35所述的方法，其中所述的谷氨酸異常包括癲癇、中風、早老性癡呆、帕金森氏癥、肌萎縮性側索硬化(ALS)、杭廷頓氏疾病、精神分裂癥、慢性疼痛、局部缺血、外周神經疾病、腦外傷以及物理性脊髓損傷。
37.根據權利要求36所述的方法，其中所述的谷氨酸異常是中風。
38.根據權利要求36所述的方法，其中所述的谷氨酸異常是帕金森氏癥。
39.根據權利要求36所述的方法，其中所述的谷氨酸異常是肌萎縮性側索硬化(ALS)。
40.根據權利要求36所述的方法，其中所述的谷氨酸異常是局部缺血性脊髓損傷。
41.根據權利要求35所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物是與至少一種其它的藥劑一同給藥的。
42.根據權利要求35所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物是谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物、其酸性肽類似物或它們的混合物。
43.根據權利要求42所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物是酸性肽類似物，選自下組Asp-Glu、Glu-Glu、Gly-Glu、γ-Glu-Glu、以及Glu-Glu-Glu。
44.根據權利要求42所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物是谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物，具有通式I
或它們的藥理學可接受的鹽和水合物，其中R1是氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、或Ar，其中，所述的R1是取代的或未取代的，取代基為羧基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或分支的烷基、C2-C6的直鏈或分支的鏈烯基、C1-C9的烷氧基、C2-C9的鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、Ar、或它們的混合物；X是CR3R4、O或NR1；R3和R4是分別選自氫、C1-C6直鏈或分支的烷基、C2-C6的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、Ar、鹵素、或它們的混合物；R2是選自氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、或Ar，其中，所述的R2是被取代的或未被取代的，取代基是羧基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或分支的烷基、C2-C6的直鏈或分支的鏈烯基、C1-C6的烷氧基、C2-C6鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、Ar或它們的混合物；Ar選自1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、芐基或苯基，其中所述的Ar是被取代的或未被取代的，取代基是鹵、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6的直鏈的或分支的烷基、C2-C6的直鏈的或分支的鏈烯基、C1-C6的烷氧基、C2-C6的鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、或它們的混合物。
45.根據權利要求44所述的方法，其中所述的X是CH2。
46.根據權利要求45所述的方法，其中所述的R2是被羧基取代的。
47.根據權利要求46所述的方法，其中R1是氫、C1-C4直鏈或分支的烷基、C2-C4的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、芐基或苯基，其中，所述的R1是取代的或未取代的，取代基為羧基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或分支的烷基、C2-C6的直鏈或分支的鏈烯基、C1-C4的烷氧基、C2-C4的鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、芐基、苯基、或它們的混合物；并且R2是C1-C2烷基。
48.根據權利要求47所述的方法，其中所述的谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物選自2-(膦酰基甲基)戊二酸；2-(膦酰基甲基)琥珀酸；2-{[(2-羧基乙基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(乙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(丙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(環己基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(環己基)甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(苯甲基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯乙基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯丙基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯丁基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(甲氧基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2，3，4-三甲氧基苯基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；和它們的藥理學可接受的鹽和水合物。
49.根據權利要求48所述的方法，其中所述的谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物選自2-(膦酰基甲基)戊二酸；2-(膦酰基甲基)琥珀酸；2-{[(2-羧基乙基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(3-苯基丙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯乙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-甲氧基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(氨基甲基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(氨基乙基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(氨基丙基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；和它們的藥理學可接受的鹽和水合物。
50.根據權利要求49所述的方法，其中所述的谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物是2-(膦酰基甲基)戊二酸或其藥理學可接受的鹽和水合物。
51.根據權利要求46所述的方法，其中R1是氫、C1-C4直鏈或分支的烷基、C2-C4的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、芐基或苯基，其中，所述的R1是取代的或未取代的，取代基為羧基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或分支的烷基、C2-C6的直鏈或分支的鏈烯基、C1-C4的烷氧基、C2-C4的鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、芐基、苯基、或它們的混合物；并且R2是C3-C9烷基。
52.根據權利要求46所述的方法，其中所述的谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物選自下組2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]己二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]己二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]庚二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]庚二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]辛二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]辛二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]壬二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]壬二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]癸二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]癸二酸；以及它們的藥理學可接受的鹽和水合物。
53.根據權利要求46所述的方法，其中R1是2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、或是被取代的C1-C4的直鏈的或分支的烷基，取代基是2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、四氫呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、或4-吡啶基。
54.根據權利要求53所述的方法，其中所述的谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物選自下組2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-四氫吡喃)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-四氫吡喃)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-四氫吡喃)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-吡啶基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；以及它們的藥理學可接受的鹽和水合物。
55.根據權利要求46所述的方法，其中所述的R1是1-萘基、2-萘基、或被1-萘基或2-萘基取代的直鏈的或分支的C1-C4烷基。
56.根據權利要求55所述的方法，其中所述的谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物選自下組2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；以及它們的藥理學可接受的鹽和水合物。
57.根據權利要求45所述的方法，其中R2是選自氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、芐基或苯基，其中，所述的R2是取代的或未取代的，取代基為C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、C1-C6直鏈或分支的烷基、C2-C6的直鏈或分支的鏈烯基、C1-C4的烷氧基、苯基、或它們的混合物。
58.根據權利要求57所述的方法，其中R1是氫、C1-C4直鏈或分支的烷基、C2-C4的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、芐基或苯基，其中，所述的R1是取代的或未取代的，取代基為羧基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或分支的烷基、C2-C6的直鏈或分支的鏈烯基、C1-C4的烷氧基、C2-C4的鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、芐基、苯基、或它們的混合物。
59.根據權利要求58所述的方法，其中所述的谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物選自3-(甲基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(乙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(丙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(丁基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(環己基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-[(環己基)甲基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基乙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基丙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基丁基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-[(2，3，4-三甲氧基苯基)-3-羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-(苯丙2-基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-丁基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-環己基丙酸；3-[(芐基羥基氧膦基)-2-(環己基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-芐基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯丁基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯基丙-2-基丙酸；以及它們的藥理學可接受的鹽和水合物。
60.根據權利要求45所述的方法，其中所述的R1和R2中的至少一個是2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、或是被取代的C1-C4的直鏈的或分支的烷基，取代基是2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、四氫呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、或4-吡啶基。
61.根據權利要求60所述的方法，其中所述的谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物選自3-[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-吡啶基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-吡啶基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-吲哚基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-吲哚基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-噻吩基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-噻吩基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)丙基丙酸；以及它們的藥理學可接受的鹽和水合物。
62.根據權利要求57所述的方法，其中所述的R1是1-萘基、2-萘基、或被1-萘基或2-萘基取代的直鏈的或分支的C1-C4烷基。
63.根據權利要求62所述的方法，其中所述谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物選自下組3-[(1-萘基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；以及它們的藥理學可接受的鹽和水合物。
64.根據權利要求44所述的方法，其中X是O。
65.根據權利要求64所述的方法，其中的R2被羧基取代的。
66.根據權利要求65所述的方法，其中所述的谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物選自2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(環己基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(環己基)甲基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基丙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基丁基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(甲氧基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2，3，4-三甲氧基苯基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；以及2-{[(苯基丙-2-基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]氧代]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(膦酰基)氧代]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(環己基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(環己基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯乙酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2，3，4-三甲氧基苯基)-3-羥基氧膦基]氧代}-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丙-2-基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]己二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]己二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]庚二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]庚二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]辛二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]辛二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]壬二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]壬二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]癸二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]癸二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-環己基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(環己基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-芐基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2，3，4-三甲氧基苯基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯基丙-2-基乙酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；以及它們的藥理學可接受的鹽和水合物。
67.根據權利要求64所述的方法，其中R2是氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、芐基或苯基，其中，所述的R2是取代的或未取代的，取代基為C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、C1-C6直鏈或分支的烷基、C2-C6的直鏈或分支的鏈烯基、C1-C4的烷氧基、苯基、或它們的混合物。
68.根據權利要求67所述的方法，其中所述的谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物選自2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)丙基乙酸；以及它們的藥理學可接受的鹽和水合物。
69.根據權利要求44所述的方法，其中所述的X是NR1。
70.根據權利要求69所述的方法，其中所述的R2被羧基取代。
71.根據權利要求70所述的方法，其中所述的谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物選自下組2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(環己基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(環己基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯乙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯丙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯丁基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(甲氧基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2，3，4-三甲氧基苯基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[[(羥基)苯甲基]羥基氧膦基])氨基}戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(膦酰基)氨基]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]己二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]己二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]庚二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]庚二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]辛二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]辛二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]壬二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]壬二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]癸二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]癸二酸；3-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；3-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；以及它們的藥理學可接受的鹽和水合物。
72.一種在動物中產生神經元活性的方法，該方法包括給所述的動物提供有效劑量的NAALADase抑制物。
73.根據權利要求72所述的方法，其中所述的神經元活性選自包括對受損傷的神經元的刺激，對神經元恢復的促進，防止神經退化，和對神經疾病的治療。
74.根據權利要求73所述的方法，其中所述的神經疾病選自包括由物理性傷害和疾病引起的外周神經病狀，腦外傷，脊髓外傷，與中風相關的腦損傷，去髓磷脂化疾病和與神經元退化有關的神經性紊亂。
75.根據權利要求74所述的方法，其中所述的外周神經病狀是由格-巴二氏綜合癥引起的。
76.根據權利要求74所述的方法，其中所述的去髓磷脂化疾病是多重性硬化癥。
77.根據權利要求74所述的方法，其中所述的與神經元退化有關的神經學病狀選自包括早老性癡呆，帕金森氏癥，和肌萎縮性側索硬化。
78.根據權利要求72所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物是與至少另外一種藥劑一同給藥的。
79.根據權利要求72所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物是谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物，其酸性肽類似物，或它們的混合物。
80.根據權利要求79所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物是酸性肽類似物，選自Asp-Glu、Glu-Glu、Gly-Glu、γ-Glu-Glu、和Glu-Glu-Glu。
81.根據權利要求79所述的方法，其中所述的NAALADase抑制物是谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物，具有通式I
或它們的藥理學可接受的鹽或水合物，其中，R1是氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、或Ar，其中，所述的R1是取代的或未取代的，取代基為羧基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或分支的烷基、C2-C6的直鏈或分支的鏈烯基、C1-C9的烷氧基、C2-C9的鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、Ar、或它們的混合物；X是CR3R4、O或NR1；R3和R4是分別選自氫、C1-C6直鏈或分支的烷基、C2-C6的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、Ar、鹵素、或它們的混合物；R2是C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、或Ar，其中，所述的R2是被取代的或未被取代的，取代基是羧基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或分支的烷基、C2-C6的直鏈或分支的鏈烯基、C1-C6的烷氧基、C2-C6鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、Ar或它們的混合物；Ar選自1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、芐基或苯基，其中所述的Ar是被取代的或未被取代的，取代基是鹵、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6的直鏈的或分支的烷基、C2-C6的直鏈的或分支的鏈烯基、C1-C6的烷氧基、C2-C6的鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、或它們的混合物。
82.根據權利要求81所述的方法，其中所述的X是CH2。
83.根據權利要求82所述的方法，其中所述的R2是被羧基取代的。
84.根據權利要求83所述的方法，其中R1是氫、C1-C4直鏈或分支的烷基、C2-C4的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、芐基或苯基，其中，所述的R1是取代的或未取代的，取代基為羧基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或分支的烷基、C2-C6的直鏈或分支的鏈烯基、C1-C4的烷氧基、C2-C4的鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、芐基、苯基、或它們的混合物；并且R2是C1-C4烷基。
85.根據權利要求84所述的方法，其中所述的谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物選自下組2-(膦酰基甲基)戊二酸；2-(膦酰基甲基)琥珀酸；2-{[(2-羧基乙基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(乙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(丙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(環己基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(環己基)甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(苯甲基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯乙基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯丙基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯丁基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(甲氧基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2，3，4-三甲氧基苯基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；和它們的藥理學可接受的鹽和水合物。
86.根據權利要求85所述的方法，其中所述的谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物選自下組2-(膦酰基甲基)戊二酸；2-(膦酰基甲基)琥珀酸；2-{[(2-羧基乙基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(3-苯基丙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)甲基]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-甲氧基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(五氟代基芐基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(氨基甲基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(氨基乙基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(氨基丙基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；以及它們的藥理學可接受的鹽和水合物。
87.根據權利要求86所述的方法，其中所述的谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物是2-(膦酰基甲基)戊二酸，或其藥理學可接受的鹽或水合物。
88.根據權利要求83所述的方法，其中R1是氫、C1-C4直鏈或分支的烷基、C2-C4的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、芐基或苯基，其中，所述的R1是取代的或未取代的，取代基為羧基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或分支的烷基、C2-C6的直鏈或分支的鏈烯基、C1-C4的烷氧基、C2-C4的鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、芐基、苯基、或它們的混合物；并且R2是C3-C9烷基。
89.根據權利要求88所述的方法，其中所述的谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物選自下組2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]己二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]己二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]庚二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]庚二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]辛二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]辛二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]壬二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]壬二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)甲基]癸二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)甲基]癸二酸；以及它們的藥理學可接受的鹽和水合物。
90.根據權利要求83所述的方法，其中所述的R1是2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、或是被取代的C1-C4的直鏈的或分支的烷基，取代基是2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、四氫呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、或4-吡啶基。
91.根據權利要水90所述的方法，其中所述的谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物選自下組2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-四氫吡喃)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-四氫吡喃)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-四氫吡喃)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-[(2-吡啶基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；2-[(3-吡啶基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；2-[(4-吡啶基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；2-[(四氫呋喃)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；2-[(2-吲哚基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；2-[(3-吲哚基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；2-[(4-吲哚基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；2-[(2-噻吩基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；2-[(3-噻吩基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；2-[(4-噻吩基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；以及它們的藥理學可接受的鹽和水合物。
92.根據權利要求83所述的方法，其中所述的R1是1-萘基、2-萘基，或被1-萘基或2-萘基取代的直鏈的或分支的C1-C4。
93.根據權利要求92所述的方法，其中所述的谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物選自下組2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]甲基}戊二酸；和它們的藥理學可接受的鹽和水合物。
94.根據權利要求82所述的方法，其中R2是選自C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、芐基或苯基，其中，所述的R2是被取代的或未被取代的，取代基是C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、C1-C6直鏈或分支的烷基、C2-C6的直鏈或分支的鏈烯基、C1-C4的烷氧基、苯基、或它們的混合物。
95.根據權利要求94所述的方法，其中R1是C1-C4直鏈或分支的烷基、C2-C4的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、芐基或苯基，其中，所述的R1是被取代的或未被取代的，取代基是羧基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、C1-C6直鏈或分支的烷基、C2-C6的直鏈或分支的鏈烯基、C1-C4的烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、芐基、苯基、或它們的混合物；
96.根據權利要求95所述的方法，其中所述的谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物選自下組3-(甲基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(乙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(丙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(丁基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(環己基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-[(環己基)甲基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基乙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基丙基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(苯基丁基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-[(2，3，4-三甲氧基苯基)-3-羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-(苯丙2-基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-丁基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-環己基丙酸；3-[(芐基羥基氧膦基)-2-(環己基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-芐基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯丁基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-苯基丙-2-基丙酸；以及它們的藥理學可接受的鹽和水合物。
97.根據權利要求82所述的方法，其中所述的R1和R2中的至少一個是2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、或是被取代的C1-C4的直鏈的或分支的烷基，取代基是2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、四氫呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、或4-吡啶基。
98.根據權利要求97所述的方法，其中所述的谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物選自下組3-[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-吡啶基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-吡啶基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吡啶基)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(四氫呋喃)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-吲哚基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-吲哚基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-吲哚基)丙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(2-噻吩基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(4-噻吩基)甲基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)乙基丙酸；3-(芐基羥基氧膦基)-2-(3-噻吩基)丙基丙酸；以及它們的藥理學可接受的鹽和水合物。
99.根據權利要求94所述的方法，其中所述的R1是1-萘基、2-萘基，或被1-萘基或2-萘基取代的直鏈的或分支的C1-C4烷基。
100.根據權利要求99所述的方法，其中所述的谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物選自下組3-[(1-萘基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；3-[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]-2-苯基丙酸；以及它們的藥理學可接受的鹽和水合物。
101.根據權利要求81所述的方法，其中所述的X是O。
102.根據權利要求101所述的方法，其中所述的R2是被羧基取代的。
103.根據權利要求102所述的方法，其中所述的谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物選自下組2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(環己基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(環己基)甲基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基丙基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-[(苯基丁基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(甲氧基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2，3，4-三甲氧基苯基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]戊二酸；2-{[[(羥基)苯基甲基]羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]氧代]戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(膦酰基)氧代]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(環己基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(環己基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯乙酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2，3，4-三甲氧基苯基)-3-羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-{[(2-萘基)丁基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(苯基丙-2-基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]己二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]己二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]庚二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]庚二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]辛二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]辛二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]壬二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]壬二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氧代]癸二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]癸二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-環己基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(環己基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-芐基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2，3，4-三甲氧基苯基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(1-萘基)丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-萘基)丁基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-苯基丙-2-基乙酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氧代}戊二酸；以及它們的藥理學可接受的鹽和水合物。
104.根據權利要求101所述的方法，其中R2是選自氫、C1-C9直鏈或分支的烷基、C2-C9的直鏈或分支的鏈烯基、C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、芐基或苯基，其中，所述的R2是被取代的或未被取代的，取代基是C3-C8的環烷基、C5-C7環鏈烯基、C1-C6直鏈或分支的烷基、C2-C6的直鏈或分支的鏈烯基、C1-C4的烷氧基、苯基、或它們的混合物。
105.根據權利要求104所述的方法，其中所述的谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物選自下組2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氧代}-2-苯基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-吡啶基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吡啶基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(四氫呋喃)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-吲哚基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-吲哚基)丙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(2-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(4-噻吩基)甲基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)乙基乙酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氧代]-2-(3-噻吩基)丙基乙酸；以及它們的藥理學可接受的鹽和水合物。
106.根據權利要求81所述的方法，其中所述的X是NR1。
107.根據權利要求106所述的方法，其中所述的R2是被羧基取代的。
108.根據權利要求107所述的方法，其中所述的谷氨酸衍生的羥基氧膦基衍生物選自下組2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(乙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(丙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(丁基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(環己基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(環己基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(苯基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯乙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯丙基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-[(苯丁基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(4-甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(五氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(甲氧基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2，3，4-三甲氧基苯基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(1-萘基)丁基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-萘基)丁基乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(苯基丙-2-基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]戊二酸；2-{[(2-氟代芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[[(羥基)苯甲基]羥基氧膦基])氨基}戊二酸；2-{[(3-甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-氟代苯基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(膦酰基)氨基]戊二酸；2-{[(3-三氟代甲基芐基)羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]己二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]己二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]庚二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]庚二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]辛二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]辛二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]壬二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]壬二酸；2-[(甲基羥基氧膦基)氨基]癸二酸；2-[(芐基羥基氧膦基)氨基]癸二酸；2-{[(2-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吡啶基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吡啶基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(四氫呋喃)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-吲哚基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-吲哚基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(2-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(4-噻吩基)甲基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)乙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；2-{[(3-噻吩基)丙基羥基氧膦基]氨基}戊二酸；以及它們的藥理學可接受的鹽和水合物。
全文摘要
本發明涉及治療谷氨酸異常的方法和在運動中產生神經元活性的方法,其中使用了二肽酶(NAALADase)抑制物,還涉及用于治療谷氨酸異常的方法和在動物中產生神經元活性的方法中的組合物,該組合物包括有效劑量的用于治療谷氨酶異常的和在動物中產生神經元活性的二肽酶(NAALADase)抑制物。
文檔編號A61K31/67GK1230889SQ97198122
公開日1999年10月6日 申請日期1997年8月15日 優先權日1996年9月27日
發明者巴巴拉·S·斯露舍, 保爾·F·杰克遜, 科文·L·泰斯, 凱斯·M·麥克林 申請人:吉爾福特藥業有限公司