含聚二硫代氨基甲酸酯的大分子和其用于治療和診斷應用的用途的制作方法

專利名稱：含聚二硫代氨基甲酸酯的大分子和其用于治療和診斷應用的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的含二硫代氨基甲酸酯的組合物。在一方面，本發明涉及其中二硫代氨基甲酸酯與大分子非共價相連的含二硫代氨基甲酸酯的組合物。在另一方面，本發明涉及其中二硫代氨基甲酸酯與大分子共價交聯的含二硫代氨基甲酸酯的組合物。在另一方面，本發明涉及使用本文所述新的含二硫代氨基甲酸酯的組合物的診斷和治療方法。
本發明背景在1984年，Jolly等人說明了超氧化物歧化酶和過氧化氫酶聯用對再灌注心肌組織的保護作用(參見，例如Jolly等人，循環研究(Cir.Res.),57:277,1984)。這一觀察結果意味著氧-衍生的自由基是引起含氧量低的心肌再灌注損傷的原因。但是，現已知道局部缺血/再灌注損傷的現象并不限于心肌。相反，局部缺血/再灌注損傷被看作任何組織或器官(如腦、肝或腎)中的一般損傷事件，所述組織或器官經歷了重要的局部缺血期和用氧合全血的灌注。
因此，局部缺血/再灌注損傷產生于器官再灌注或循環恢復時分子氧的再導入。溶解的分子氧的傳遞保持了細胞活性，同時它也提供氧作為許多酶促氧化反應的底物，所述氧化反應產生引起氧化性損傷的活性氧，所述氧損傷是一種稱為“氧矛盾(oxygen paradox)”的現象(參見，例如Hearse等，J.Mol.Cell.Cardiol.,10:641,1978)。對于正常細胞代謝所必需的氣體分子一氧，在特定的條件下對生命是有害的。細胞通過其抗氧化機制使其本身抵御氧化損傷，損傷抗氧化機制包括超氧化物歧化酶(SOD)，過氧化氫酶，谷胱甘肽過氧化物酶，谷胱甘肽還原酶和細胞抗氧化劑包括谷胱甘肽，抗壞血酸和α生育酚(參見例如Chan，中風(Stroke),27:1124-29,1996)。但是，當反應性氧以超過細胞本身防御產生的氧化壓力(例如在局部缺血/再灌注損傷中)之能力的速率產生時，細胞被不可逆地損傷，從而導致壞死的細胞死亡或局部缺血細胞死亡。
盡管氧誘導局部缺血細胞死亡的準確機制尚不清楚，但已知反應性氧可引起許多組織損傷。作為最強的氧化劑，羥基自由基(·OH)能夠使脂質過氧化，導致細胞中蛋白質氧化和DNA損傷(參見，例如Lai和Piette，生物化學和生物物理學研究通訊(Biochem.Biophys.Res.Commun.),78:51-59,1977以及Dizdaroglu和Bergtold，分析生物化學(Anal.Biochem.),156:182,1986)。另一方面，盡管反應性差，超氧化物陰離子自由基(·O2-)參與了氧化反應的全部過程，所述氧化反應按下式產生過氧化氫和羥基自由基(1)(2)反應(1)由SOD催化，而在痕量鐵金屬存在的條件下，反應(2)迅速進行(參見，例如Haber和Weiss,Proc.R.Soc.Ser.A.,147:332,1934)。已知超氧化物陰離子自由基可以從鐵蛋白中釋放出鐵(參見，例如Wityk和Stern,Crit.Care Med.,22:1278-93,1994)，釋放出的鐵進一步加速再氧合組織中鐵催化的芬頓(Fenton)反應，產生有害的羥自由基(如反應(3)和(4)所示)，參見，例如Halliwell和Gutteridge,Halliwell和Gutteridge.生物學和醫學中的自由基，第2版，Oxford:Clarendon Press,15-19(1989):
(3)(4)除活性氧外，在局部缺血/再灌注器官中還觀察到了活性氮如一氧化氮(·NO)的過度產生(參見，例如Faraci和Brian，中風，25:692-703,1994)。·NO由一氧化氮合酶(NOS)從L-精氨酸的末端胍基氮原子合成。已對NOS的三種不同的異構體進行了分離、克隆、測序和表達(參見，例如Nathan,FASEB J.,6:3051-3064,1992)，即eNOS、nNOS和iNOS。eNOS(內皮細胞衍生的)和nNOS(神經元細胞衍生的)是構成性表達的，并且這兩種酶的激活均需要細胞內鈣的增加。
在生理條件下，從內皮細胞的eNOS和神經元細胞的nNOS連續釋放少量的·NO。這些·NO的作用是擴張血管，并且與血管收縮劑兒茶酚胺一起調節血流和血壓。另一方面，當用細胞因子或內毒素激活時，會由可誘導的鈣依賴型的NOS(iNOS)異構體產生大量的·NO(參見，例如Moncada和Higgs，新英格蘭醫學雜志(New Engl.J.Med.),329:2002-2102,1993)。iNOS在多種細胞中表達，包括內皮細胞、平滑肌細胞、小神經膠質細胞和巨噬細胞。最近認為，異常升高的一氧化氮水平與局部缺血/再灌注損傷有關(參見，例如Kumura等，腦血流和代謝雜志(J.Cereb.Blood Flow and Metab.),14:487-491,1994；Iadecola等，腦血流和代謝雜志，15:378-384,1995)。
現已發現，在中樞神經系統，一氧化氮同時起著神經遞質和神經毒素的作用(參見，例如Faraci和Brian，文獻出處同上)。一氧化氮介導N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的興奮毒性。在局部缺血過程中，已用·NO電極(參見，例如Malinski等，腦血流和代謝雜志，13:355-358,1993)和電子順磁共振自旋捕捉(例如，Sato等，生物化學和生物物理學報(Biochim.Biophys.Acta),1181:195-197,1993)測量到了大腦內·NO水平的升高。在局部缺血發作后數分鐘內·NO水平開始升高，推測是由構成性·NO合酶的活性增加引起的。但是，當局部缺血繼續時，·NO水平緩慢下降，但在再灌注過程中再次增加(參見，例如，Dawson和Dawson對腦血管疾病的近期綜述，H.Hunt Batjer編，Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia,319-325(1997))。在大鼠的大腦內證實，在腦缺血后，iNOS基因的表達從12小時開始，在48小時達到高峰(Iadecola等，文獻出處同上)。
在腦缺血過程中，·NO既可以產生有益效果，也可以產生有害影響。在局部缺血過程中產生的·NO的增加可以產生保護作用，因為·NO可以增加大腦的血壓流量并抑制血小板或白細胞的凝集和粘附(參見，例如Samdani等，中風，28:1283-1288(1997))。另一方面，在再灌注過程中·NO的過量產生是細胞毒性的，或者是直接產生細胞毒性，或是根據如下反應(5)-(7)與超氧化物陰離子自由基重組形成過氧化亞硝酸根后產生細胞毒性(5)(6)(7)已經在不含細胞的體系中證實，超氧化物陰離子自由基可與一氧化氮進行化學反應生成有毒的陰離子，過氧化亞硝酸根，ONOO-(反應(5)，參見，例如Beckman等，美國國家科學院院報(Proc.Natl.Acad.Sci.,USA)87:1620-1624,1990)。一氧化氮與超氧化物陰離子的反應速率常數為6.7×109M-1S-1(參見，例如Huie和Padmaja，自由基研究通訊，18:195-199,1993)，該速率比超氧化物歧化酶歧化超氧化物陰離子的速率(反應(1)；2-3×1O9M-1S-1)快三倍(參見，例如Hassan等，自由基生物學和醫學(Free Radical Biol.Med.),5:377-385,1988)。在生理pH條件下，過氧化亞硝酸根被質子化(反應(6))，質子化的產物很容易分解形成羥自由基樣的物質(即“[·OH]”)，該物質是對細胞毒性很強的細胞毒性分子(反應(7))。
因此，導致局部缺血/再灌注損傷的最終途徑可能是由于羥自由基或羥自由基樣物質引起的，所述羥自由基樣物質是由于超氧化物陰離子和一氧化氮同時增加而形成的過氧化亞硝酸根所產生的。用培養的神經元進行的研究表明，由于缺氧造成的NMDA-和谷氨酸鹽引起的神經毒性和神經元損傷可能都是由·NO介導的(參見，例如Bredt和Snyder，神經元，8:3-11,1992和Manzoni等，神經元，8:653-662,1992)。
在動物和人中開發和測試了許多種用于阻斷自由基引起的再灌注損傷的藥物。可將這些藥物分成兩大類，即抑制劑和清除劑。例如，已在急性缺血性中風中對神經節甙脂GM-1(可與鈣調蛋白結合并抑制NOS活性)進行了評估(參見，例如Lenzi等，中風，5:1552-1558，1994)。但是，用GM-1治療似乎并不能改變患者的存活率。另一個例子是蘆貝魯唑，一種新合成的苯并噻唑化合物，該化合物正在進行治療急性缺血性中風的Ⅱ期臨床實驗(參見，例如Diener等，中風，27:76-81,1996)。該藥物可通過干擾導致局部缺血性組織損傷的生物化學級聯反應中的主要機制來抑制谷氨酸鹽引起的與一氧化氮有關的神經毒性。還對許多其它谷氨酸鹽拮抗劑藥物進行了臨床實驗，但數據尚未公布(參見，例如，Meldrum，神經學的現代觀點(Current Opinionin Neurol.),8:15-23,1995)。
目前，許多藥物公司已開始轉向設計和開發一氧化氮合酶(即NOS)的底物或產物類似物抑制劑，以治療中風和其它局部缺血/再灌注疾病中的·NO過度生產。例如，氨基胍(一種NOS抑制劑)顯示出可以在大腦局部缺血中改善大腦的損傷(參見，例如Zhang等，中風，27:317-323,1996)。NG-硝基-L-精氨酸對NOS的抑制作用降低了沙土鼠大腦缺血中的脂質過氧化(參見，例如Caldwell等，歐洲藥理學雜志(Eur.J.Pharmacol.),285:203-206,1995)。
但是，最近的數據表明對NOS的抑制作用對患者是有害的。例如，嚙齒動物的研究已經表明，對·NO生產的抑制作用會引起大鼠在子宮內生長的遲緩以及后肢的缺陷(參見，例如Diket等，Am.J.Obstet.Gynecol.,171:1243-1250,1994)。此外還發現對NOS的抑制作用還會在內毒素中毒的大鼠中引起心肌缺血(參見，例如Avontuur等，循環研究，76:418-425,1995)。
與現有技術中記載的用于解決自由基過度生產問題的抑制方法相反，還可以采用清除自由基的方法來減少體內過量的活性氧和氮。例如，已在臨床實驗中采用自由基清除劑替拉扎特甲磺酸酯來治療中風患者(參見，例如Haley，中風，25:418-423(1994))。
但是，在本領域中仍然需要可有效阻斷自由基引起的再灌注損傷而不會引起不利副反應的藥物。
發明概述本發明提供一種用于治療大腦中風和其它局部缺血/再灌注損傷的新型藥物。因此，根據本發明，通過使用交聯劑或通過非特異性結合將二硫代氨基甲酸酯連接到大分子(例如白蛋白)的表面以生成含有聚二硫代氨基甲酸酯-大分子的組合物，該組合物代表了一種新型的用于治療大腦中風和其它局部缺血/再灌注損傷的藥物。本發明的含有聚二硫代氨基甲酸酯-大分子的組合物在治療缺血/再灌注損傷時有許多優點，包括(ⅰ)提供多個硫醇基團，這些硫醇基團是已知可有效地與活性氧如超氧化物陰離子和羥自由基以及活性氮如一氧化氮反應、形成S-亞硝基硫醇衍生物的還原等同物，(ⅱ)可以螯合并除去從損傷組織中釋放的外來鐵離子以防止氧化性損傷(例如由鐵催化的氧自由基反應所引起氧化性損傷)，(ⅲ)在與鐵螯合后，在大分子表面形成二比一[(二硫代氨基甲酸酯)2-Fe]配合物。該配合物還可以清除炎癥組織如局部缺血性中風中的腦梗塞中產生的過量一氧化氮。同時除去活性氮(如一氧化氮)和活性氧(如超氧化物陰離子自由基和羥自由基)可以阻止形成過氧化亞硝酸根的途徑，減少活性羥自由基樣物質的生成(如以上反應(5)-(7)所示)，從而改善局部缺血/再灌注損傷。
根據本發明的另一方面，開發了用于體內滅活或抑制(直接或間接地)可引起可誘導一氧化氮合酶表達之物質以及減少因·NO合酶表達而引起的一氧化氮水平增加的聯合治療方法。本發明的聯合治療方法可用于，例如治療感染和/或炎癥疾病。因此，通過與本文所述的含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除劑聯合給藥，可以使用于治療感染和/或炎癥疾病的許多治療劑的效果得到提高。
此外，質子磁共振成像(MRI)技術提供了人大腦缺血中急性梗塞部位成像的重要資料(參見，例如Warach等，神經學，42:1717-23,1992)。正在開發將MRI技術和造影劑結合使用以評估局部缺血發作后的大腦灌注(參見，例如Fisher等，神經學年鑒(Ann.Neurol.),32:115-122,1992)。由于其固有的順磁特性，本發明含有聚二硫代氨基甲酸酯-大分子的組合物中的含鐵配合物可用作對比增強劑以測量各器官中如腦、心臟、腎和其它重要器官的血液灌注，從而評估局部缺血性中風和心臟病發作中的梗塞面積和體積。
因此，根據本發明的另一方面，開發了用于在局部缺血性中風或心臟病發作中測量大腦和心臟血液流量個梗塞體積的磁共振成像方法。所述方法采用含有二硫代氨基甲酸酯和大分子的組合物中的含鐵配合物作為造影劑。現已發現，本文所述的二硫代氨基甲酸酯和大分子的結合產生了含有二硫代氨基甲酸酯-大分子的組合物，該組合物在治療局部缺血/再灌注損傷中同時具有自由基清除和血液稀釋作用。
附圖概述

圖1說明了當使用牛血清白蛋白(BSA)的鹽水溶液處理或使用BSA和本發明的N-甲基-D-葡糖胺二硫代氨基甲酸酯(MGD)聯合處理缺血性中風的大鼠時，對梗塞體積的影響。
發明詳述本發明提供了含有與大分子非共價結合的二硫代氨基甲酸酯的治療組合物。該衍生物可與鐵形成配合物，并且還可以與一氧化氮配合。因此，提供了游離二硫代氨基甲酸酯的治療用衍生物以及鐵-二硫代氨基甲酸酯配合物[(二硫代氨基甲酸酯)2Fe]的治療用衍生物。
另一方面，本發明提供了含有至少一個與大分子共價交聯的二硫代氨基甲酸酯的治療衍生物。所述組合物還可與鐵形成配合物并且還可以與一氧化氮配合。因此，提供了游離二硫代氨基甲酸酯的治療用衍生物以及鐵-二硫代氨基甲酸酯配合物[(二硫代氨基甲酸酯)2Fe]的治療用衍生物。
另一方面，本發明還提供了用于生產上述治療用二硫代氨基甲酸酯衍生物的方法。該方法包括，將二硫代氨基甲酸酯與大分子在交聯劑的存在下、在交聯條件下接觸。
另一方面，本發明提供了用于治療各種與患者過度產生一氧化氮有關之疾病的聯合治療方法。在一個實施方案中，本發明的聯合治療方法包括直接或間接地處理可在患者中引起可誘導一氧化氮合酶表達之物質的產生。本發明的方法包括:
對患者共同給藥有效量的至少一種可以直接或間接滅活所述物質或抑制所述物質生產的藥物，和至少一種本文所述的含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除劑的復方。
根據本發明的另一個實施方案，開發了另一種聯合治療方法，該方法采用有效量的至少一種用于治療感染和/或炎癥疾病的治療劑和至少一種本文所述的含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除劑的復方。現已發現，上述復方對于治療感染和/或炎癥疾病比單獨使用治療劑更為有效。
本發明可采用任何的二硫代氨基甲酸酯。二硫代氨基甲酸酯是一種低分子量的含硫化合物，該化合物是有效的抗氧劑和螯合劑。例如，二硫代氨基甲酸二乙酯(DDT)在臨床上用于治療鎳中毒(參見，例如Sunderman，臨床研究年鑒(Annals Clin.Res.),3:182-185,1971)。DDC還可用于治療癌癥以及用于人免疫缺陷病毒(HIV)感染的患者(參見，例如Reisinger等，柳葉刀(Lancet),335:769-82,1990)。最近的研究表明，DDC既可以作為羥自由基的直接清除劑(由于其硫醇基團)，也可以作為鐵的螯合劑，通過與鐵離子結合來抑制羥自由基的產生，或者同時通過兩種機制產生作用(參見，例如Liu等，自由基研究，24:461-472,1996)。此外，最近還發現N-甲基-D-葡糖胺二硫代氨基甲酸酯(MGD)可以二比一[(MGD)2/Fe]配合物的形式螯合亞鐵，形成的配合物極易與·NO反應，在水溶液中形成穩定的水溶性配合物，即[(MGD)2/Fe-NO]配合物(參見，例如Lai和Komarov,FEBS Letters,345:120-124,1994；Komarov和Lai，生物化學和生物物理學學報，1272:29-36,1995)。配合物[(MGD)2/Fe-NO]具有硝酰基-Fe-二硫代氨基甲酸酯配合物特征性的尖的三線譜，giso=2.04，很容易通過EPR波譜在室溫下檢測到。
用于本發明的優選的二硫代氨基甲酸酯包括具有如下結構式的化合物(R)2N-C(S)-SH(Ⅰ)其中各R彼此獨立地選自C1-C18烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、雜環、取代的雜環、鏈烯基、取代的鏈烯基、鏈炔基、取代的鏈炔基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、烷芳基、取代的烷芳基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基鏈烯基、取代的芳基鏈烯基、芳基鏈炔基、取代的芳基鏈炔基、芳酰基、取代的芳酰基、酰基、或取代的酰基，或者兩個R基團可以合在一起形成一個5、6或7員的含有N和兩個R基團的環，或者R基團之一是二價基團，所述二價基團選自亞烷基、取代的亞烷基、氧亞烷基、取代的氧亞烷基、亞鏈烯基、取代的亞鏈烯基、亞芳基、取代的亞芳基、烷基亞芳基、取代的烷基亞芳基、芳基亞烷基、取代的芳基亞烷基、芳基亞鏈烯基、取代的芳基亞鏈烯基、芳基亞鏈炔基、取代的芳基亞鏈炔基、亞環烷基、取代的亞環烷基、亞雜環烷基或取代的亞雜環烷基，其中所述二價基團可以作為兩個二硫代氨基甲酸酯結構的共同的取代基，從而將所述結構連接在一起形成二(二硫代氨基甲酸酯)。
文中所用的“取代的烷基”包括還帶有一個或多個取代基的烷基，所述取代基選自羥基、烷氧基(低級烷基的烷氧基)、巰基(低級烷基的巰基)、環烷基、取代的環烷基、雜環、取代的雜環、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、芳氧基、取代的芳氧基、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、氮羰基、氨基、酰氨基、-C(O)H、酰基、氧酰基、羧基、氨基甲酸酯、磺酰基、磺酰胺、砜基等。
文中所用的“環烷基”指含有約3-8個碳原子的環狀基團，“取代的環烷基”指還帶有一個或多個上述取代基的環烷基。
文中所用的“雜環”指含有一個或多個雜原子(例如N、O、S等)作為環結構一部分并且含有3-14個碳原子的環狀(即含有環)的基團，“取代的雜環”指還帶有一個或多個上述取代基的雜環。
文中所用的“鏈烯基”指帶有至少一個碳-碳雙鍵的、含有約2-12個碳原子的直鏈或支鏈烴基，“取代的鏈烯基”指還帶有一個或多個上述取代基的鏈烯基。
文中所用的“鏈炔基”指帶有至少一個碳-碳叁鍵的、含有約2-12個碳原子的直鏈或支鏈烴基，“取代的鏈炔基”指還帶有一個或多個上述取代基的鏈炔基。
文中所用的“芳基”指含有6-14個碳原子的芳基，“取代的芳基”指還帶有一個或多個上述取代基的芳基。
文中所用的“雜芳基”指含有一個或多個雜原子(例如N、O、S等)作為環結構一部分的、含有3-14個碳原子的芳基，“取代的雜芳基”指還帶有一個或多個上述取代基的雜芳基。
文中所用的“烷芳基”指含有約7-16個碳原子的烷基取代的芳基，“取代的烷芳基”指還帶有一個或多個上述取代基的烷芳基。
文中所用的“芳烷基”指含有約7-16個碳原子的芳基取代的烷基，“取代的芳烷基”指還帶有一個或多個上述取代基的芳烷基。
文中所用的“芳基鏈烯基”指含有約8-16個碳原子的芳基取代的鏈烯基，“取代的芳基鏈烯基”指還帶有一個或多個上述取代基的芳基鏈烯基。
文中所用的“芳基鏈炔基”指含有約8-16個碳原子的芳基取代的鏈炔基，“取代的芳基鏈炔基”指還帶有一個或多個上述取代基的芳基鏈炔基。
文中所用的“芳酰基”指芳基羰基如苯甲酰基，“取代的芳酰基”指還帶有一個或多個上述取代基的芳酰基。
文中所用的“酰基”指烷基羰基。
文中所用的“鹵素”指氟、氯、溴或碘原子。
文中所用的“亞烷基”指通常含有約2-12個碳原子的飽和二價直鏈或支鏈烴基，“取代的亞烷基”指還帶有一個或多個上述取代基的亞烷基。
文中所用的“氧亞烷基”指通常含有約1-12個碳原子的飽和二價直鏈或支鏈烴氧基，“取代的氧亞烷基”指還帶有一個或多個上述取代基的氧亞烷基。
文中所用的“亞鏈烯基”指帶有至少一個碳-碳雙鍵的、通常含有約2-12個碳原子的二價直鏈或支鏈烴基，“取代的亞鏈烯基”指還帶有一個或多個上述取代基的亞鏈烯基。
文中所用的“亞芳基”指通常含有6-14個碳原子的二價芳基，“取代的亞芳基”指還帶有一個或多個上述取代基的亞芳基。
文中所用的“烷基亞芳基”指通常含有約7-16個碳原子的烷基取代的二價芳基，“取代的烷基亞芳基”指還帶有一個或多個上述取代基的烷基亞芳基。
文中所用的“芳基亞烷基”指通常含有約7-16個碳原子的芳基取代的二價烷基，“取代的芳基亞烷基”指還帶有一個或多個上述取代基的芳基亞烷基。
文中所用的“芳基亞鏈烯基”指通常含有約8-16個碳原子的芳基取代的二價鏈烯基，“取代的芳基亞鏈烯基”指還帶有一個或多個上述取代基的芳基亞鏈烯基。
文中所用的“芳基亞鏈炔基”指通常含有約8-16個碳原子的芳基取代的二價鏈炔基，“取代的芳基亞鏈炔基”指還帶有一個或多個上述取代基的芳基亞鏈炔基。
文中所用的“亞環烷基”指含有約3-8個碳原子的二價環狀基團，“取代的亞環烷基”指還帶有一個或多個上述取代基的亞環烷基。
文中所用的“亞雜環烷基”指含有一個或多個雜原子(例如N、O、S等)作為環結構一部分的、含有3-14個碳原子的二價環狀(即含環的)基團，“取代的亞雜環烷基”指還帶有一個或多個上述取代基的亞雜環烷基。
用于本發明的優選的二硫代氨基甲酸酯是具有結構式Ⅰ的化合物，其中R基團之一選自C1-C12烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、鏈炔基、取代的鏈炔基，其中的取代基選自羧基、-C(O)H、氧酰基、苯酚、苯氧基、吡啶基、吡咯烷基、氨基、酰氨基、羥基、硝基或砜基，另一個R基團選自C1-C4烷基或取代的烷基，或者R基團之一是二價基團，所述二價基團選自亞烷基、取代的亞烷基、氧亞烷基、取代的氧亞烷基、亞鏈烯基、取代的亞鏈烯基、亞芳基、取代的亞芳基、烷基亞芳基、取代的烷基亞芳基、芳基亞烷基、取代的芳基亞烷基、芳基亞鏈烯基、取代的芳基亞鏈烯基、芳基亞鏈炔基、取代的芳基亞鏈炔基、亞環烷基、取代的亞環烷基、亞雜環烷基或取代的亞雜環烷基，其中所述二價基團可以作為兩個二硫代氨基甲酸酯結構的共同取代基，從而將所述結構連接在一起形成二(二硫代氨基甲酸酯)。
用于本發明特別優選的二硫代氨基甲酸酯是具有結構式Ⅰ的化合物，其中R基團之一選自C2-C10烷基或取代的烷基，其中的取代基選自羧基、乙酰基、吡啶基、吡咯烷基、氨基、酰氨基、羥基或硝基，另一個R基團選自甲基、乙基、丙基或丁基，或者R基團之一是二價基團，所述二價基團選自亞烷基、取代的亞烷基、氧亞烷基、取代的氧亞烷基、亞鏈烯基、取代的亞鏈烯基、亞芳基、取代的亞芳基、烷基亞芳基、取代的烷基亞芳基、芳基亞烷基、取代的芳基亞烷基、芳基亞鏈烯基、取代的芳基亞鏈烯基、芳基亞鏈炔基、取代的芳基亞鏈炔基、亞環烷基、取代的亞環烷基、亞雜環烷基或取代的亞雜環烷基，其中所述二價基團可以作為兩個二硫代氨基甲酸酯結構的共\同取代基，從而將所述結構連接在一起形成二(二硫代氨基甲酸酯)。
用于本發明的極為優選的二硫代氨基甲酸酯是具有結構式Ⅰ的化合物，其中R基團之一選自C2-C8烷基或取代的烷基，其中的取代基選自羧基、乙酰基、酰氨基或羥基，另一個R基團選自甲基、乙基、丙基或丁基，或者R基團之一是二價基團，所述二價基團選自含有4-11個碳原子的亞烷基、取代的亞烷基、氧亞烷基、取代的氧亞烷基、亞環烷基、取代的亞環烷基、亞雜環烷基或取代的亞雜環烷基，其中所述二價基團可以作為兩個二硫代氨基甲酸酯結構的共同取代基，從而將所述結構連接在一起形成二(二硫代氨基甲酸酯)。
本發明可以采用各種大分子，例如多肽、多糖、多核苷酸等。本發明所用的大分子可以是合成的、天然的或修飾的天然物質。
可用于本發明的多肽包括天然蛋白質(例如血清白蛋白、血青蛋白、卵白蛋白等)，純化的蛋白質衍生物(如純化的結核菌素蛋白質衍生物)、重組的蛋白質、修飾的蛋白質(例如陽離子化的白蛋白)等。
用于本發明的優選的蛋白質是白蛋白。白蛋白天然存在于循環中作為金屬、離子、脂肪酸、氨基酸、膽紅素、酶、藥物等的載體。在正常的成人中，血漿白蛋白水平約為3.5-5.0g/dL(參見，例如Halliwell，生化藥理學(Biochem.Pharmacol.),37:569-571,1988)。由于毛細血管壁對血漿中蛋白質是不滲透性的，因此，蛋白質(包括白蛋白)可以產生跨過毛細血管壁的大約25mm Hg的滲透壓(膨脹壓)。這種壓力傾向于將水吸引進血液。
高血清白蛋白水平(在正常范圍內)可以降低中風和冠心病的發生率(參見，例如Aptaker等，Arch.Phys.Med.Rehabil.,75:80-84,1994)。顯然，施用白蛋白溶液可以在動物和人類患者中對局部缺血性中風產生一些有益效果，推測是通過減少通過受損血腦屏障的整體流量和改善血管原性水腫而產生作用(參見，例如Matsui等，神經外科學(Neurosurgery),33:293-300,1993)。此外，白蛋白還可以作為抗氧劑，可以與活性氧反應并將其中和(參見，Halliwell，文獻出處同上)。鑒于白蛋白這些已知的有益效果，將分別具有治療效果的白蛋白和二硫代氨基甲酸酯聯合，形成了非常有用的診斷和治療劑。
可用于本發明的多糖包括葡聚糖、殼聚糖、藻酸鹽、聚甘露糖醛酸、聚甘露糖醛酸酯、透明質酸、殼多糖、纖維素、淀粉、糖原、瓜耳膠、刺槐豆膠、果聚糖、阿蘭粉、環糊精、瓊脂糖、黃原膠、角叉菜膠、肝素、果膠、gellan膠、菌核葡聚糖等。
可用于本發明的多核苷酸包括天然的雙鏈DNA、單鏈DNA、RNA、合成的DNA、重組DNA、重組RNA等。
在本發明的方法中，可以通過各種方式進行交聯，即，可用交聯劑通過大分子上的任意功能基將二硫代氨基甲酸酯交聯在大分子上。所述大分子上的功能基的例子包括，氨基、羥基、巰基、羧基等。
可用于本發明的交聯劑包括光反應性交聯劑、同雙功能基交聯劑、雜雙功能基交聯劑等。光反應性交聯劑的例子是疊氮化合物、重氮化合物等。
疊氮化合物和重疊化合物的例子包括，磺基琥珀酰亞氨基(4-疊氮基水楊酰氨基)己酸酯、疊氮基苯甲酰肼、N-5-疊氮基-2-硝基苯甲酰氧基琥珀酰亞氨基、N-4-(對-疊氮基水楊酰氨基)丁基-3’-(2’-吡啶基二硫代)丙酰胺、對-疊氮基苯基乙二醛單水合物、4-(對-疊氮基水楊酰氨基)4-(碘代乙酰氨基)丁烷、二[(β-4-疊氮基水楊酰氨基)乙基]二硫化物、N-羥基琥珀酰亞氨基4-疊氮基苯甲酸酯、N-羥基磺基琥珀酰亞氨基4-疊氮基苯甲酸酯、N-羥基琥珀酰亞氨基-4-疊氮基水楊酸、N-羥基磺基琥珀酰亞氨基-4-疊氮基水楊酸、對-硝基苯基-2-重疊基-3,3,3-三氟丙酸酯、2-重疊基-3,3,3-三氟丙酰氯、N-琥珀酰亞氨基-(4-疊氮基苯基)-1,3’-二硫代丙酸酯、磺基琥珀酰亞氨基(4-疊氮基苯基二硫代)丙酸酯、磺基琥珀酰亞氨基-2-(7-疊氮基-4-甲基香豆素-3-乙酰胺)乙基-1,3’-二硫代丙酸酯、磺基琥珀酰亞氨基-7-疊氮基-4-甲基香豆素-3-乙酸酯、磺基琥珀酰亞氨基-2-(間-疊氮基-鄰-硝基苯甲酰氨基)-乙基-1,3’-二硫代丙酸酯等。
用于本發明的雙功能基交聯劑可分為兩種類型，即同雙功能基交聯劑和雜雙功能基交聯劑。
同雙功能基交聯劑的例子包括，己二酰亞胺酸二甲酯、辛二酰亞胺酸二甲酯、庚二酰亞胺酸二甲酯、二琥珀酰亞氨基戊二酸酯、二琥珀酰亞氨基辛二酸酯、二(磺基琥珀酰亞氨基)辛二酸酯、二(重疊基聯苯胺)、亞乙基甘二(琥珀酰亞氨基琥珀酸酯)、二琥珀酰亞氨基酒石酸酯、二磺基琥珀酰亞氨基酒石酸酯、bismaleidohexane、戊二醛、二硫代二(琥珀酰亞氨基丙酸酯)、二硫代二(磺基琥珀酰亞氨基丙酸酯)、1,4-二[3’,2’-吡啶基二硫代(丙酰氨基)丁烷]、N,N’-二環己基碳二亞胺、二[2-(琥珀酰亞氨基氧羰基氧基)乙基]砜、3,3’-二硫代二丙酰亞胺酸二甲酯等。
雜雙功能基交聯劑的例子包括，琥珀酰亞氨基4-(N-馬來酰亞氨基甲基)環己烷-1-甲酸酯、間-馬來酰亞氨基苯甲酰基-N-羥基琥珀酰亞氨基酯、琥珀酰亞氨基4-(對-馬來酰亞氨基苯基)丁酸酯、N-(γ-馬來酰亞氨基丁酰氧基)琥珀酰亞氨基酯、N-琥珀酰亞氨基(4-碘代乙酰基)氨基苯甲酸酯、4-琥珀酰亞氨基氧羰基-α-(2-吡啶基二硫代)甲苯、磺基琥珀酰亞氨基-6-[α-甲基-α-(2-吡啶基二硫代)甲苯甲酰氨基]己酸酯、N-琥珀酰亞氨基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯、3-(2-吡啶基二硫代)丙酰肼、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、3-(對-疊氮基水楊酰氨基)丁胺、1,5-二氟-2,4-二硝基苯、N-羥基琥珀酰亞氨基-2,3-二溴-丙酸酯等。
當使用光反應性交聯劑時，一般的交聯條件包括在約4℃-約40℃的溫度下接受紫外輻射約0.1分鐘至約10分鐘。
當使用雙功能基交聯劑時，一般的交聯條件包括首先將交聯劑與二硫代氨基甲酸酯或大分子在約4℃-約40℃的溫度下接觸約0.1分鐘至約30分鐘；然后將形成的中間體與二硫代氨基甲酸酯或大分子中的另一種(未用于最初接觸的物質)在約4℃-約40℃的溫度下接觸約0.1分鐘至約30分鐘。
根據本發明的另一方面，提供了獲得體內磁共振影像的方法，該方法包括向患者施用本文所述的含鐵造影劑組合物，然后對所述患者進行造影。
已知大腦中風會引起血腦屏障的破壞。這會導致通透性的顯著增加，使得大分子(如本發明的含有二硫代氨基甲酸酯大分子的組合物中的含鐵衍生物)可以擴散進入梗塞的大腦組織。由于所述組合物固有的順磁特性，該組合物在大腦內的分布(以及梗塞區域的體積)可以很容易地通過MRI技術進行評估。
根據本發明的另一個實施方案，提供了用于治療患有各種疾病和/或適應癥之患者的方法，所述疾病和/或適應癥包括，例如膿毒性休克、局部缺血、服用細胞因子、細胞因子表達過度、潰瘍、炎癥性腸疾病(例如胃炎、潰瘍性結腸炎或節段性回腸炎)、糖尿病、關節炎(例如類風濕性關節炎)、哮喘、早老性癡呆、帕金森病、多發性硬化、硬變、同種移植物排異(例如移植排斥)、腦脊髓炎、腦膜炎、胰腺炎、腹膜炎、脈管炎、淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎、腎小球性腎炎、眼疾病(例如眼色素層炎、青光眼、瞼炎、瞼板腺囊腫、過敏性眼病、角膜潰瘍、角膜炎、白內障、視網膜疾病、與年齡有關的黃斑變性、視神經炎等)、回腸炎、炎癥性細胞因子過度表達所引起的炎癥(例如肝炎、腎炎、氣管炎等)、出血性休克、過敏性休克、發燒、導致炎癥性細胞因子產生過量的感染(包括細菌(例如大腸桿菌感染)、病毒(例如HIV)、真菌(例如念珠菌病和組織胞漿菌病)和寄生蟲(例如利什曼病和血吸蟲病)感染)、血液透析、慢性疲勞綜合癥、中風、癌癥(例如乳腺癌、黑瘤、癌等)、與炎癥性細胞因子產生過量有關的心血管疾病(例如心臟病、心肺分流術、局部缺血/再灌注損傷等)、與炎癥性細胞因子產生過量有關的局部缺血/再灌注、中毒性休克綜合征、成人呼吸窘迫綜合癥、惡病質、心肌炎、自身免疫疾病、濕疹、牛皮癬、心力衰竭、皮炎、蕁麻疹、大腦局部缺血、系統性紅斑狼瘡、艾滋病、艾滋病癡呆、神經變性疾病(例如慢性神經變性疾病)、慢性疼痛、陰莖異常勃起、囊纖維變性、肌萎縮性側索硬化、神經分裂癥、抑郁癥、經前期綜合癥、焦慮癥、成癮、偏頭痛、亨廷頓舞蹈病、癲癇、腸胃動力疾病、肥胖、飲食過量、實體瘤(例如成神經細胞瘤)、瘧疾、血癌、骨髓纖維變性、肺損傷、移植物-抗-宿主疾病、腦損傷、CNS創傷、肝炎、腎衰竭、肝病(例如慢性丙肝)、藥物引起的肺損傷(例如百草枯)、移植物排異和保藏、生育力增強、細菌易位、循環系統休克、外傷休克、光老化、光損傷等。
根據本發明，優選的治療適應癥是心血管疾病，所述疾病可以通過向所需患者施用有效量本文所述的含有二硫代氨基甲酸酯-大分子的組合物進行治療。本文所用的術語“心血管疾病”包括休克、心力衰竭、腎衰、局部缺血/再灌注損傷、腦損傷等。
本領域技術人員可以理解，本發明的組合物適用于各種給藥方式，例如口服給藥、經皮給藥、靜脈內給藥、肌肉內給藥、局部給藥、經鼻給藥等。根據所采用的給藥方式，可將含有二硫代氨基甲酸酯-大分子的組合物以各種藥物可接受的形式給藥。例如，可將組合物以固體、溶液、乳液、分散液、微膠粒、脂質體等的形式給藥。
本發明的藥物可接受形式包括固體、溶液、乳液、分散液、微膠粒、脂質體等，其中，形成的制劑含有一種或多種本發明的組合物作為活性成分，并且含有適用于經腸或胃腸外給藥的有機或無機載體或賦形劑。可將活性成分與例如常用的無毒可藥用載體混合制成片劑、微丸、膠囊、栓劑、溶液劑、乳液、混懸液以及其它適宜的劑型。可采用的載體包括葡萄糖、乳糖、阿拉伯膠、明膠、甘露醇、淀粉糊、三硅酸鎂、滑石、玉米淀粉、高嶺土、膠態二氧化硅、土豆淀粉、尿素、中鏈甘油三酯、葡聚糖以及其它適用于生產固體、半固體或液體制劑的載體。此外，還可以使用輔劑、穩定劑、增稠劑、著色劑和香料。藥物制劑中所含活性成分的量為足以對方法和所治療的疾病產生所需效果的量。
含有本發明所述組合物的藥物制劑可以是適于口服使用的形式，例如片劑、錠劑、糖錠劑、水或油懸浮液、可分散粉劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊劑、或者是糖漿或酏劑。適于口服使用的制劑可以按照藥物制劑生產領域中公知的任何方法制備并且為了得到藥物上美觀和美味制劑，此類制劑可含有一種或多種選自下列的試劑，所述試劑為甜味劑例如蔗糖、乳糖或糖精，調味劑例如薄荷、冬青油或櫻桃油，著色劑和防腐劑。含有與非毒性藥物上可接受的賦形劑混合的所述活性成份的片劑也可經公知方法制得。所用賦形劑可以是例如(1)惰性稀釋劑例如碳酸鈣、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；(2)顆粒劑和崩解劑例如玉米淀粉、馬鈴署淀粉或藻酸；(3)粘合劑例如西黃蓍膠、玉米淀粉、明膠或阿拉伯膠，和(4)潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。所述片劑可以未被包衣或者它們用公知技術包衣以延緩在胃腸道內分解和吸收并因而提供在較長時間內的持續作用。例如可使用如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的延時材料。它們也可以按照美國專利4,256,108；4,160,452和4,265,874中所述方法包衣，以形成控制釋放的滲透治療片劑。
在有些情況下，口服使用的制劑也可以是硬明膠膠囊劑，其中所述活性成份與惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土。它們也可以是軟明膠膠囊劑，其中所述活性成份與水或油介質混合，例如花生油、液體石蠟或橄欖油。
所述藥物制劑可以是無菌注射懸浮液形式。此懸浮液可按照公知方法用適宜的分散劑或潤濕劑和懸浮劑配制。所述無菌注射劑也可以是非毒性胃腸外可接收的稀釋劑或溶劑的無菌注射溶液或懸浮液，例如1,3-丁二醇溶液。通常用無菌不易揮發油作溶劑或懸浮介質。為此，可以使用任何刺激性較小的不易揮發油，包括合成的單甘油酯或二甘油酯、脂肪酸(包括油酸)、天然產生的植物油如芝麻油、椰子油、花生油、棉花籽油等，或者如油酸乙酯等的合成脂肪載體。如果需要，也可混入緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑等。
本發明組合物也可以以適于直腸施用所述藥物的栓劑形式施用。此制劑可通過將所述藥物與在常溫下為固體，但在直腸內液化和/或溶解以釋放出所述藥物的適宜的非刺激性賦形劑混合制備，例如可可脂、合成聚乙二醇甘油酯。
由于每個受治療者在病癥嚴重程度上存在很大不同并且每種藥物均有獨特的治療特性，因此，醫生理應確定受治療者對治療的反應并據此改變劑量。典型的日劑量通常在約80μg至約300mg每公斤體重范圍內，并且優選在100μg-10mg每公斤體重范圍內并且可以至多分成每日四次施用。典型的Ⅳ日劑量在約10μg至約100mg每公斤體重范圍內，并且優選在50μg-10mg每公斤體重范圍內。
本發明另一個實施方案是提供了治療鐵過載的方法，所述方法包括給所述受治療者施用有效量的本文所述含二硫代氨基甲酸酯-大分子的組合物。鐵過載包括如血色素沉著癥、遺傳型血色素沉著癥、遺傳性球形紅細胞增多癥、血液透析、地中海貧血癥、輸血(或含鐵血黃素沉著癥)、重復輸血、貧血、鐮狀細胞性貧血、食譜鐵攝入、latrogenic鐵攝入、肌內鐵葡聚糖、新生兒溶血疾病等病癥。
本發明另一個實施方案是提供了治療非鐵過載疾病和病癥的方法，所述方法包括給所述受治療者施用有效量的本文所述含二硫代氨基甲酸酯-大分子的組合物。在此欲治療的非鐵過載疾病和病癥包括炎癥、局部缺血/再灌注損傷、癌癥、瘧疾、腎衰竭、早老性癡呆、帕金森病、心臟病、艾滋病、肝病、感染、肺損傷、移植物-抗-宿主疾病、移植物排異和保藏等。
本領域技術人員容易理解的是，大量各種試劑和/或疾病誘導可誘導一氧化氮合酶的表達，并因此這種暴露所潛在的負面影響可通過本文所述組合方法得以改善。因此、例如用本文所述組合方法可有利地防止受到細胞因子、細胞因子受體、內毒素、血小板活化因子、緩激肽、緩激肽受體、細菌、寄生蟲、病毒、凝結因子、花生四烯酸酯代謝物、一氧化氮合酶、核因子κB、紫外線、γ射線輻射、高溫、氧自由基等的影響。
誘導可誘導的一氧化氮合酶表達并因此使一氧化氮產生過量，其與大量疾病和/或病癥有關，例如膿毒性休克、出血性休克、過敏性休克、中毒性休克綜合癥、局部缺血、腦缺血、服用細胞因子、細胞因子表達過度、潰瘍、炎癥性腸疾病(例如胃炎、潰瘍性結腸炎或節段性回腸炎)、糖尿病、關節炎、哮喘、早老性癡呆、帕金森病、多發性硬化、硬變、同種移植物排異、腦脊髓炎、腦膜炎、胰腺炎、腹膜炎、脈管炎、淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎、腎小球性腎炎、眼疾病(例如眼色素層炎、青光眼、瞼炎、瞼板腺囊腫、過敏性眼病、角膜潰瘍、角膜炎、白內障、視網膜疾病、與年齡有關的黃斑變性、視神經炎等)、回腸炎、炎癥(例如肝炎、腎炎、氣管炎等)、發燒、感染(包括細菌(例如大腸桿菌感染)、病毒(例如HIV)、真菌(例如念珠菌病和組織胞漿菌病)和寄生蟲(例如利什曼病和血吸蟲病)感染)、血液透析、慢性疲勞綜合癥、中風、癌癥(例如乳腺癌、黑瘤、癌等)、與炎癥性細胞因子產生過量有關的心血管疾病(例如心臟病、心肺分流術、局部缺血/再灌注損傷等)、與炎癥性細胞因子產生過量有關的局部缺血/再灌注、成人呼吸窘迫綜合癥、惡病質、心肌炎、自身免疫疾病、濕疹、牛皮癬、心力衰竭、動脈粥樣硬化、皮炎、蕁麻疹、系統性紅斑狼瘡、艾滋病、艾滋病癡呆、神經變性疾病(例如慢性神經變性疾病)、慢性頭痛、陰莖異常勃起、囊纖維變性、肌萎縮性側索硬化、神經分裂癥、抑郁癥、經前期綜合癥、焦慮癥、成癮、偏頭痛、亨廷頓舞蹈病、癲癇、腸胃能動性疾病、肥胖、飲食過量、實體瘤(例如成神經細胞瘤)、瘧疾、血癌、骨髓纖維變性、肺損傷、移植物-宿主疾病、腦損傷、CNS創傷、肝炎、腎衰竭、肝病(例如慢性丙型肝炎)、藥物引起的肺損傷(例如百草枯)、重癥肌無力(MG)、移植物排異和保藏、生育力增強、細菌易位、循環系統休克、外傷休克、光老化、光損傷等。
此病癥的治療可以用各種制劑進行，例如細胞因子合成/釋放抑制劑(例如抗細胞因子抗體、抗細胞因子受體抗體等)、抗內毒素抗體、緩激肽拮抗劑、合成肽阻斷的緩激肽受體、殺菌/滲透性提高蛋白、凝結串聯抑制劑(例如血小板活化因子抗體)、補體活化抑制劑、花生四烯酸酯代謝抑制劑、一氧化氮合酶抑制劑、免疫抑制劑、糖尿病治療劑、抗炎藥、用于中風治療的制劑、用于哮喘治療的制劑、用于硬變治療的制劑、抗癌治療劑、抗菌治療劑、抗真菌治療劑、抗后病毒治療劑、用于機會致病菌感染和惡性腫瘤治療的制劑、用于紅斑狼瘡治療的制劑、用于眼色素層炎治療的制劑、血栓溶解劑、鎮痙藥、止瀉藥、用于便秘治療的制劑、抗組胺藥、用于帕金森病治療的制劑、節段性回腸炎治療劑、抗氧化劑等。
既可單獨使用或者作為任意兩種或多種結合物中一部分使用的此類制劑較有利地是與本文所述含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除劑混合，并且可以施用于各種病癥，例如抗內毒素的治療(例如內毒素抗體、LPS-結合蛋白抗體、可溶性CD14蛋白、殺菌/滲透性提高蛋白、多粘菌素等)，細胞因子合成/釋放抑制作用(例如用磷酸二酯酶抑制劑、IL-4、IL-10、IL-13、TGF-β、皮質類固醇等)，抗細胞因子的治療(例如用TNF抗體、可溶性TNF受體、IL-1受體拮抗劑、IL-1受體抗體、IL-6抗體、干擾素-γ抗體、可溶性干擾素-γ受體等)，凝結串聯抑制作用(和補體活化抑制作用，用例如抗因子Ⅻ抗體、C5a抗體、C1-酯酶抑制劑、可溶性Cr1等制劑)，血小板活化因子(PAF)抑制作用(用例如PAF受體拮抗劑等制劑)，花生四烯酸酯代謝抑制作用(例如用如環氧合酶抑制劑、脂氧合酶抑制劑、白三烯抑制劑、血栓烷A2抑制劑、前列腺素等制劑)，一氧化氮合酶抑制作用(例如用精氨酸類似物(例如L-NG-甲基精氨酸、L-NG-硝基精氨酸、L-NG-氨基精氨酸、L-亞氨基乙基鳥氨酸、ε-N-亞氨基乙基-L-賴氨酸、L-NG-硝基精氨酸甲酯、L-NG-羥基-NG-甲基精氨酸、L-NG-甲基-NG-甲基精氨酸、L-硫代瓜氨酸、L-S-甲基硫代瓜氨酸、L-S-乙基異硫代瓜氨酸、S-乙基異硫代瓜氨酸、氨基胍、S-甲基異硫脲硫酸鹽等)、血紅素配體(例如7-硝基吲唑、7,7,8,8-四甲基-o-奎諾二甲烷、咪唑、1-苯基咪唑、2-苯基咪唑等)、鈣調節蛋白拮抗劑(例如氯丙嗪、W-7等)等)；免疫抑制作用(例如用一種或多種下列制劑，例如環胞菌素A、OKT3、FK506、霉酚酸莫非替克(MMF)、硫唑嘌呤、皮質類固醇(例如強的松)、抗淋巴細胞球蛋白、抗胸腺細胞球蛋白等)，糖尿病的治療(例如用一種或多種下列制劑，例如游離的胰島、被膠囊包覆的胰島、口服胰島素、靜脈內施用的胰島素、支鏈淀粉激素等)、二氫吡啶鈣通道阻斷劑(例如用如硝苯地平、尼群地平、尼索地平等)、醋磺環己脲、氯磺丙脲、格列苯脲、格列吡嗪、二甲雙胍、甲苯磺丁脲、甲磺吖庚脲等制劑，炎癥疾病的治療(例如用改善疾病的制劑(例如抗瘧藥、甲氨嘌呤、柳氮磺吡啶、5-氨基水楊酸、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、甲硝唑、注射和口服金、D-青霉胺等)、皮質類固醇、非甾類抗炎藥(例如acetominophen、阿司匹林、水楊酸鈉、水楊酸鎂、水楊酸膽堿鎂、水楊酰水楊酸、布洛芬、萘普生、雙氯酚酸鈉、雙氟尼酸、依托度酸、苯氧苯丙酸鈣、fluriprofen、炎痛喜康、消炎痛、優洛芬、酮咯酸、氨基丁三醇、甲氯滅酸、甲氯滅酸鈉、甲滅酸、那布米酮、惡丙嗪、苯基丁基硝酸靈(PBN)、舒林酸、托爾米丁等)等)，中風的治療(例如用一種或多種下列制劑，例如纖維蛋白溶解劑(例如鏈激酶、酰化纖維蛋白溶解原-鏈激酶復合物、尿激酶、組織纖維蛋白溶解原活化劑等)、用白細胞粘連分子的單克隆抗體(例如細胞間粘連分子-1(ICAM-1)、CD-18等)、血液稀釋治療(例如用修飾的血紅蛋白溶液例如二阿司匹林交聯的血紅蛋白)、用生長因子(例如堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、轉化生長因子-β1(TGF-β1)等)、用谷氨酸拮抗劑(例如拉莫三嗪、dizolcilpine maleate(MK801)、BW619C89、BW1003C87等)、用NMDA拮抗劑(例如CGS 19755(Selfotel)、aptiganel hydrochloride、右嗎喃、d-CPPene等)、用GABA激動劑(例如氨甲基異惡唑醇)、用游離基清除劑(例如別嘌醇、S-PBN、21-氨基類甾醇、維生素E、超氧化物歧化酶、dexanabinol(HU-211)、硒、類胡蘿卜素等)、艾地苯醌、噻氯匹定、洛伐他丁、胞磷膽堿等)，哮喘的治療(例如用支氣管擴張劑(如albuterol、沙美特羅、異丙喘寧、雙甲苯喘定、吡布特羅、特布他林、異丙腎上腺素、腎上腺素等)、茶堿類(例如茶堿、氨茶堿等)、皮質類固醇(例如丙酸倍氯米松、潑尼松等)、抗介質(例如色甘酸鈉、萘多羅米鈉等)等)，硬變的治療(例如用利尿藥(如螺內酯)、鴉片拮抗劑(如納絡酮)、消膽胺、去甲秋水仙堿、降膽寧、甲氨蝶呤、利福平、熊去氧膽酸等，抗癌治療(例如用一種或多種下列制劑，例如烷基化試劑(如鹽酸氮芥、苯丁酸氮芥、異環磷酰胺、抗瘤氨酸、白消安、卡氮芥、環己亞硝脲、甲基芐肼、達卡巴嗪、順鉑、卡鉑等)、抗代謝物(如甲氨蝶呤、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等)、激素制劑(睪丸酮丙酸酯、氟甲睪酮、氟利坦、己烯雌酚、炔雌醇、他莫昔芬、己酚羥孕酮、甲羥孕酮、去氫甲孕酮等)、腎上腺皮質類固醇(如潑尼松)、芳香酶抑制劑(如氨基導眠能)、亮丙瑞林、醋酸性瑞林、生物應答修飾劑(例如干擾素-α2a、干擾素-α2b、白細胞介素-2等)、肽激素抑制劑(如醋酸善得定)、天然產物(如長春堿、長春新堿、維諾利賓、紫杉醇、更生霉素、柔紅霉素、去甲氧柔紅霉素、阿霉素、依托泊苷、光輝霉素、絲裂霉素、米托蒽醌、博來霉素、羥基脲、氯苯二氯乙烷、氟達拉濱、克拉定平等)、支持劑(如別嘌醇、羥乙磺酸鈉、亞葉酸、紅細胞生成素、非爾司啶、骨髓生長因子等)等)，抗菌治療(例如用一種或多種下列制劑，例如頭孢三嗪(celftriaxone)、TMP-SMZ、青霉素、氨基苷、萬古霉素、慶大霉素、利福平、亞胺培南、氯林可霉素、甲硝唑、四環素、紅霉素、磺胺、鏈霉素、氨芐西林、異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等)，抗真菌治療(例如用兩性霉素B、灰黃霉素、myastatin、氟胞嘧啶、匹馬霉素、抗真菌咪唑類化合物(例如克霉唑、咪康唑、酮康唑、氟康唑、依他康唑等)等)，抗后病毒治療(例如用下列制劑，例如蛋白酶抑制劑(如Invirase、Ritonavir、Crixivan等)、疊氮胸苷、地達諾新、扎西他賓、stavudine、viramune等)，機會致病菌感染和惡性腫瘤的治療(例如抗艾滋病治療，用下列制劑如噴他脒、甲氧芐啶/磺胺甲基異惡唑、伯氨喹、阿托夸酮、甲紅霉素、氯苯芬嗪、乙胺丁醇、利福霉素、阿米卡星、環丙沙星、乙胺嘧啶、兩性霉素B、丙氧鳥苷、磷卡萘普、氟康唑、酮康唑、阿若洛韋等)，紅斑狼瘡的治療(例如用下列制劑，例如硫酸羥氯喹、硫酸氯喹、阿地平、氨苯砜、異維甲酸等)，眼色素層炎的治療(例如用下列制劑，如皮質類固醇類、硫唑嘌呤、環胞菌素A等)，急性心肌梗塞的血栓溶解治療(例如用下列制劑，如鏈激酶、組織纖維蛋白溶解原活化劑(t-PA)、anistreplase等)，鎮痙治療(例如用下列制劑，如雙環胺、莨菪堿、丙胺太林等)，止瀉治療(例如用下列制劑，如洛哌丁胺、含阿托品的地芬諾酯等)，抗便秘的治療(例如用下列制劑，如含糠的纖維增補劑、車前草、甲基纖維素、聚丙烯酸樹脂(polycarbophil)、西沙比利等)，抗組胺的治療(例如用下列制劑，如乙醇胺類(如苯海拉明、氯苯芐咯等)、乙二胺類(如溴苯吡胺、氯苯吡胺、吡咯吡胺等)、苯并噻嗪類(如羥嗪)、哌啶類(如特非那定、阿司咪唑、阿扎他定、賽庚啶、氯雷他定等)等)，
抗帕金森病的治療(例如用下列制劑，如甲磺酸芐托品、安克痙、氯甲苯海拉明、cycrimine、鄰甲苯海拉明、環苯咯丙醇、安坦等)，以及本領域技術人員容易識別的與誘導一氧化氮合酶有關的其他病癥。
另外，將適于治療各種不同疾病和病癥的治療劑與本文所述含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除劑一起共同施用也被認為包括在本發明范圍內。例如本發明含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除劑較有利地是與施用免疫抑制劑結合使用，例如，糖皮質激素(甲基氫化潑尼松)、髓磷脂堿性蛋白(例如7-capaxone)、抗Fc受體單克隆抗體、氫化乳清酸脫氫酶抑制劑、抗IL-2單克隆抗體(例如dacliximab)、丁螺環酮、澳粟精胺、CD-59(補體因子抑制劑)、5-脂氧合酶抑制劑、磷脂酸合成拮抗劑、ebselen、edelfosine、enlimomab、galaptin、血小板活化因子拮抗劑、選擇素拮抗劑、白細胞介素-10激動劑、大環內酯、甲苯惡酮、咪唑立賓、蛋白激酶C抑制劑、磷酸二酯酶Ⅳ抑制劑、sialophorin、sirolimus、螺環內酰胺、5-羥色胺拮抗劑等。
本發明含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除劑較有利地是與首選治療劑結合用于其他治療，所述首選治療劑包括施用抗代謝細胞毒素(例如硫唑嘌呤、環磷酰胺)、C5a釋放抑制劑、炎痛定、peldesine、pentostatin、酞胺哌啶酮、苯并卟啉衍生物、花生四烯酸酯拮抗劑(例如氯二氟美松、丙酸氟倍他松)、皮質類固醇(丙酸倍氯他索)、生長激素拮抗劑(八肽生長激素釋放抑制因子類似物、lanreotide、angiopeptin和dermopeptin)、胸腺噴丁等。
本發明含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除劑較有利地是與首選治療劑結合用于其他治療，所述首選治療劑包括施用神經保護劑，例如α-腎上腺素能受體拮抗劑(例如α-dihydroergocryptine)、NMDA拮抗劑(例如remacemide、2-哌嗪甲酸、N-吲哚甘氨酰胺衍生物、螺[苯并(b)噻吩-4(5H)]衍生物、eliprodil、dexanabinol、金鋼烷胺衍生物、dizocilpine、苯并嗎吩烷衍生物、aptiganel、(S)-α-苯基-2-吡啶乙酰胺二鹽酸鹽、頭孢替胺、1-氨基環戊甲酸等)、鈉通道拮抗劑、甘氨酸拮抗劑(例如glystasins)、鈣通道拮抗劑(例如3,5-吡啶二甲酸衍生物、conopeptides、1-哌嗪乙醇、噻吩并[2,3-b])吡啶-5-羧酸衍生物、nilvadipine、尼索地平、tirilazad mesylate、2H-1-enzopyran-6-醇、硝酮自旋捕獲劑(nitron spin traps)、iacidipine、iomeerzine hydrochloride、lemildipine、lifarizine、efonodipine、哌嗪衍生物等)、calpain抑制劑、纖維蛋白原拮抗劑(例如蝮蛇抗栓酶)、整聯蛋白拮抗劑(例如antegren)、血栓烷A2拮抗劑(例如9H-咔唑-9-丙酸衍生物、5-庚酸衍生物、1-甘菊環磺酸衍生物等)、腦產生的向神經因子、腎上腺素能傳遞質攝入抑制劑(例如1-丁胺)、endothelin A受體拮抗劑(例如苯磺胺衍生物)、GABA A受體拮抗劑(例如三唑并嘧啶衍生物、環己烷乙酸衍生物等)、GPⅡb Ⅲa受體拮抗劑、血小板凝聚拮抗劑(例如2(1H)-喹啉酮衍生物、lH-吡咯-1-乙酸衍生物、華法林鈉等)、因子Xa抑制劑、促腎上腺皮質激素釋放因子激動劑、凝血酶抑制劑(例如fraxiparine、dermatan sulfate、磺酸脂粘多糖(heparinoid)等)、道塔利嗪、胞內鈣螯合物(例如BAPTA衍生物)、自由基形成拮抗劑(例如EPC-Kl、3-吡啶甲酰胺衍生物、超氧化物歧化酶、raxofelast、lubeluzole、3H-吡唑-3-酮衍生物、犬尿喹啉酸衍生物、高哌嗪衍生物、polynitroxyl albumin等)、蛋白激酶抑制劑(例如1H-1,4-二氮雜卓)、神經生長激動劑、谷氨酸拮抗劑(例如環己烷丙酸、riluzole、乙酰胺衍生物等)、脂過氧化物酶抑制劑(例如2,5-環己二烯-l,4-二酮衍生物)、σ受體激動劑(例如環丙烷甲胺衍生物)、促甲狀腺激素釋放激素激動劑(例如L-脯氨酸酰胺、posatirelin等)、脯氨酰肽鏈內切酶抑制劑、單唾液酸神經節苷酯GMl、蛋白分解酶抑制劑(例如萘莫司他)、中性白細胞(neutrophil)抑制因子、血小板活化因子拮抗劑(例如nupafant)、單胺氧化酶B抑制劑(例如parafluoroselegiline、芐腈衍生物等)、PARS抑制劑、血管緊張肽Ⅰ轉化酶抑制劑(例如哌道普利、ramipril等)、乙酰膽堿激動劑(例如普拉西坦)、蛋白合成拮抗劑(例如procysteine)、磷酸二酯酶抑制劑(丙戊茶堿)、類鴉片κ受體激動劑(例如10H-苯并噻嗪-2-甲酰胺衍生物)、生長調節素-1、肌苷乙酰轉移酶激動劑(例如乙酰基肌苷)等。
本發明含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除劑較有利地是與首選治療劑結合用于其他治療，所述首選治療劑包括施用T細胞抑制劑，例如合成白細胞抗原衍生肽、白細胞介素-1受體拮抗劑、MG/AnergiX、抗CD3單克隆抗體、抗CD23單克隆抗體、抗CD28抗體、抗CD2單克隆抗體、CD4拮抗劑、抗E選擇素抗體、MHC抑制劑、霉酚酸莫非替克等。
本發明含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除劑較有利地是與首選治療劑結合用于其他治療，所述首選治療劑包括施用抗偏頭痛制劑，例如naratriptan、zolmitriptan、rizatriptan、quetiapine、Phytomedicine、(S)-氟西汀、鈣通道拮抗劑(例如尼莫地平/硝苯吡酯、氟桂嗪、道塔利嗪、iomerizine HCl等)、α-二氫麥隱亭、5-HT1激動劑(例如舒馬曲坦/舒馬曲坦、舒馬曲帕坦琥珀酸鹽等)、5-HTlD激動劑、5-HTlA拮抗劑、5-HT1B拮抗劑、5-HT1D拮抗劑(例如1H-吲哚-5-乙磺酰胺衍生物、1H-吲哚-5-甲磺酰胺等)、2-噻吩甲酰胺、3-哌啶胺、雙氯酚酸鉀、雙氫麥角胺、多拉斯仲甲醇鹽、道塔利嗪、氟吡汀、組胺-H3受體激動劑、吲哚布芬、1-甘菊環磺酸衍生物、膽堿酯酶抑制劑、緩激肽拮抗劑、物質P拮抗劑(例如辣椒辣素/辣椒堿)、哌嗪衍生物、神經激肽1拮抗劑、麥角芐酯、多巴胺D2拮抗劑(例如甲氧氯普胺+乙酰賴氨酸)、腦啡肽酶抑制劑(例如天然肽鏈內切酶)、5-HT2拮抗劑、5-HT3拮抗劑(例如多拉斯仲甲醇鹽、4H-咔唑-4-酮衍生物等)、tenosal、鄰甲氯滅酸、環氧合酶抑制劑(例如阿司匹林鈣-尿素/乙酰水楊酸鈣-尿素、tenosal等)、α促腎上腺素能受體拮抗劑(例如阿羅洛爾、二氫麥隱亭等)、類鴉片激動劑(例如氟吡汀)、β腎上腺素能拮抗劑(例如普萘洛爾)、丙戊酸鈉等。
本發明含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除劑較有利地是與首選治療劑結合用于其他治療，所述首選治療劑包括施用抗關節炎制劑，例如抗CD4單克隆抗體、磷脂酶A1抑制劑、loteprednol、妥布霉素、loteprednol和妥布霉素合劑、salnacedin、amiprilose、anakinra、anergiX、抗B7抗體、抗CD3H抗體、抗gp39抗體、抗MHC Mabs抗體、抗關節炎肽、抗Tac(Fv)-PE40抗體、AP-1抑制劑、嘌呤核苷酸磷酸化酶抑制劑、bindarit、CD2拮抗劑、campath-1H、CD4拮抗劑、腫瘤壞死因子拮抗劑(例如p80 TNFR、rhTNFbp、肽T、CenTNF、酞胺哌啶酮等)、眼睛蛇毒因子、白細胞介素1a激動劑(例如cytogenin)、白細胞介素2受體拮抗劑(例如dacliximab)、ICAM 1拮抗劑(例如enlimomab)、白細胞介素1β轉化酶抑制劑(例如ICE抑制劑)、干擾素、白細胞介素-10、白細胞介素1拮抗劑、白細胞介素-2拮抗劑(例如sirolimus)、磷脂酶C抑制劑、白細胞介素1拮抗劑、laflunimus、leflunomide、leucotriene拮抗劑、左旋咪唑、LFA3TIP、大環內酯、MHC族Ⅱ抑制劑、咪唑立賓、霉酚酸莫非替克、NfκB抑制劑、peldesine、匹多替莫、PNP抑制劑、reumacon、CD28拮抗劑、roquinimex、subreum、藤霉素、轉化生長因子β激動劑、蛋氨酸合成酶抑制劑(例如維生素B12拮抗劑)、腺苷A2受體激動劑、CD5拮抗劑(例如zolimomab)、5-脂氧合酶抑制劑(例如棄白通、替尼達普等)、環氧合酶抑制劑(例如替諾西康、talmetacin、炎痛喜康、惡丙嗪、mofezolac、萘丁美酮、氟比洛芬、醋氯芬酸、雙氯酚酸鈉、右布洛芬等)、金屬蛋白酶抑制劑(例如TNF轉化酶抑制劑)、磷脂酶A2抑制劑、白三烯B4拮抗劑、膠原酶抑制劑、環氧合酶2抑制劑(例如meloxicam)、血栓烷合成酶抑制劑(例如姜黃素)、半胱氨酸蛋白酶抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑、脂肪皮質激素合成激動劑(例如雙甲丙酰龍、強的松龍21-法尼酸鹽、去氟可特等)、螯合劑(例如雙醋瑞因)、彈性蛋白酶抑制劑、一氧化氮拮抗劑(例如羥鈷胺)、溶基質素抑制劑、前列腺素E1激動劑(例如米索前列醇、米索前列醇+雙氯酚酸鈉等)、脫氫葉酸鹽還原酶抑制劑(例如曲美沙特)、類鴉片拮抗劑(例如nalmefene)、促腎上腺皮質激素釋放因子拮抗劑、蛋白水解酶抑制劑(例如蛋白酶連接蛋白-1)、緩激肽拮抗劑(例如速激肽拮抗劑)、生長激素拮抗劑(例如生長抑素八肽)、磷酸二酯酶Ⅳ抑制劑、明膠酶抑制劑、前列腺素合成酶抑制劑(例如柳氮磺吡啶)等。
本發明含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除劑較有利地是與首選治療劑結合用于其他治療，所述首選治療劑包括施用用于治療膿毒性休克的制劑，例如血管生成抑制劑、緩激肽拮抗劑、補體因子抑制劑(例如C3轉化酶抑制劑)、C5a釋放抑制劑、多巴胺激動劑(例如多培沙明)、彈性蛋白酶抑制劑、E選擇素拮抗劑、法呢基轉移酶抑制劑(例如RBE檸檬烯)、免疫刺激劑(例如脂質A疫苗、edobacomab、nebacumab、StaphGAM、diabodies等)、免疫抑制劑(例如反環戊基嘌呤類似物)、白細胞介素1拮抗劑(例如白細胞介素1受體)、白細胞介素1受體拮抗劑(例如anakinra)、白細胞介素1b拮抗劑(例如白細胞介素-1β)、白細胞介素1β轉化酶抑制劑(例如ICE-抑制劑)、白細胞介素8拮抗劑(例如IL-8受體)、白細胞介素13激動劑(例如白細胞介索13)、脂酶清除因子抑制劑、膜滲透性增強劑(例如殺菌滲透性增強蛋白/BPI)、一氧化氮合酶抑制劑(例如L-NMMA、α-甲基-N-亞氨基乙基-鳥氨酸等)、P2受體刺激劑(例如ATP類似物)、磷脂酸合成拮抗劑(例如lisofylline)、磷脂酶A2抑制劑(例如酰基吡咯-鏈烷酸衍生物、吲哚乙酸衍生物等)、血小板活化因子拮抗劑(例如(2RS,4R)-3-(2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基)吲哚)、前列環素激動劑(例如taprostene)、蛋白激酶C抑制劑、選擇素拮抗劑(例如硫酸化糖脂細胞粘聯抑制劑)、TNF受體-Ig、腫瘤壞死因子拮抗劑(例如抗TNF MAb抗體)、腫瘤壞死因子α拮抗劑等。
本發明含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除劑較有利地是與首選治療劑結合用于其他治療，所述首選治療劑包括施用用于治療多發性硬化的制劑，例如4-氨基吡啶、脫氧精胍菌素、ACTH、金鋼烷胺、抗體佐劑(例如聚-ICLC)、抗細胞因子單克隆抗體、抗炎劑、氯苯氨丁酸、氯化烏拉坦堿、卡馬西平、碳水化合物類藥物、利福全、CNS和免疫系統功能調節劑、環磷酰胺、環胞菌素A、細胞因子(例如IFN-α、alfaferone、IFN-β1b、betaseron、重組干擾素β-1b、TGF-β2、PEG-TGF-β2、betakine、IFN-β/Rebif、frone、干擾素-β、IFN-β等)、CD4+T細胞抑制劑(例如AnergiX)、CD28拮抗劑、生長因子(例如神經膠質生長因子、GGF、神經生長因子、TGF-β2、PEG-TGF-β2、betakine等)、人Mab(例如抗-IFN-γMAb、刺激抗-IFN-γMAb、抗Tac抗體、刺激抗-Tac抗體等)、人抗CD4 MAb(例如抗CD4 MAb、centara等)、水解酶激動劑(例如澳粟精胺)、IFN-α、IFN-γ拮抗劑(例如抗IFN-γMAb、刺激抗IFNγMAb等)、IL-2拮抗劑(例如藤霉素(tacrolimus、Fujimycin、Prograf)、IL-2融合毒素、DAB389IL-2等)、IL-4拮抗劑(例如IL-4融合毒素、DAB389IL-4等)、免疫介導的神經原損傷抑制劑、免疫球蛋白、免疫激動劑(例如聚-ICLC、edelfosine、ET-18-OCH3、ET-18-OME等)、免疫抑制劑(例如硫唑嘌呤、澳粟精胺、藤霉素、FK-506、藤霉素、藤霉素、抗白細胞整聯蛋白MAb、靈長目抗CD4抗體、linomide、roquinimex、反式環戊基嘌呤類似物、spanidin、15-脫氧精胍菌素、deoxyspurgiline、gusperimus HCl、環胞菌素、環胞素、IL-10、抗-TCR MAbs、抗-CD4 MAb、cantara、親免素、環磷酰胺等)、整聯蛋白拮抗劑(例如抗整聯蛋白單克隆抗體)、干擾素激動劑、干擾素-β-1b、異丙肌苷、Ⅳ甲基氫化潑尼松、大環內酯、MAO B抑制劑(例如司立吉林、Parkinyl等)、甲氨蝶呤、米托蒽醌、蠅蕈堿拮抗劑、氯化羥丁寧、氧自由基拮抗劑(例如喜善林、芐基異喹啉生物堿等)、酚芐明、磷脂酶C抑制劑、光動力學治療劑(例如苯并卟啉衍生物(BPD))、血小板活化因子拮抗劑(例如銀杏苦內酯B)、鉀通道拮抗劑(例如aminodiaquine)、普萘洛寧、前列腺素合成酶抑制劑(例如柳氮磺吡啶、水楊酸偶氮磺胺吡啶、柳氮磺胺吡啶、柳氮磺吡啶等)、蛋白酶拮抗劑(例如銀杏苦內酯B)、重組可溶性IL-1受體、精胍菌素類似物(例如spanidin、15-脫氧精胍菌素、deoxyspurgiline、gusperimus HCl等)、選擇素拮抗劑(例如外源凝集素-1、重組IML-l等)、可溶性TNF受體I、TNF拮抗劑(例如酞胺哌啶酮、TNF抑制劑等)等。
本發明含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除劑較有利地是與首選治療劑結合用于其他治療，所述首選治療劑包括施用器官移植劑，例如抗CD25 MAb、抗-Tac抗體、抗-TNF MAb、下垂蛋白、硫唑嘌呤類(例如咪唑硫嘌呤)、補體抑制因子(例如CD59)、環胞菌素類(例如CsA)、FK-506/雷怕霉素結合蛋白(FKBP)、糖皮質激素、人OKT3翻譯體(例如huOKT3-185)、氫化乳清酸脫氫酶抑制劑(例如Brequinar)、orthocloneOKT3(例如IgG2a抗T細胞鼠單克隆抗體、鼠單克隆抗體-CD3等)、雷怕霉素、鏈霉菌分離物等。
本發明含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除劑較有利地是與首選治療劑結合用于其他治療，所述首選治療劑包括施用用于治療系統性紅斑狼瘡(SLE)的制劑，例如雄激素衍生的類固醇、抗CD4人抗體、CD2拮抗劑、環胞菌素類(例如環胞素、環胞菌素類似物、環胞菌素-G、NVal-CyA等)、細胞因子(例如IL-4融合毒素)、細胞因子受體拮抗劑(例如免疫調節細胞因子)、E選擇素拮抗劑(例如抗-ELAM)、FK506/藤霉素(例如藤霉素(Prograf))、高鈣劑、INF-γ拮抗劑(例如抗IFN-γMAb、刺激抗IFN-γMAb等)、IL-1β轉化酶抑制劑(ICE)、大腸桿菌產生的IL-2(例如Celmoleukin、IL-2、Celeuk等)、免疫球蛋白(例如抗-ELAM)、免疫激動劑(例如thymotrinan)、免疫抑制劑(例如雷怕霉素、抗CD4、T-細胞抑制劑、抗-tac MAb、親免素、霉酚酸莫非替克、IL-4融合毒素、錐蟲抑制因子(TIF)、Leflunomide、Spanidin、15-脫氧精胍菌素、deoxyspurgiline、gusperiums hydrochloride、Roquinimex、Linomide等)、免疫毒素(例如Zolimomab aritox、Xomzymz-CD5 Plus等)、靜脈內免疫球蛋白、整聯蛋白拮抗劑(例如整聯蛋白阻斷劑)、MigisTM抗體、單克隆抗體治療劑、鼠MAb(抗SLE疫苗、MAb 3E10等)、靈長目抗CD4抗體(例如CE9.1)、蛋白酶抑制劑(例如基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑、溶基質素等)、蛋白合成拮抗劑(例如抗CD6-bR、抗T12-bR、oncolysin CD6等)、嘌呤核苷酸磷酸化酶抑制劑、選擇素拮抗劑(例如Cylexin)、精胍菌素類似物(例如Spanidin、15脫氧精胍菌素、deoxyspurgiline、gusperimus hydrochloride等)、T細胞抑制劑(例如AnergiX)、腫瘤壞死因子(TNF)拮抗劑等。
本發明含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除劑較有利地是與首選治療劑結合用于其他治療，所述首選治療劑包括施用用于治療早老性癡呆的制劑，例如ACh釋放增強劑(例如苯并噻吩衍生物)、乙酰膽堿釋放激動劑、AMPA激動劑(例如AMAlex、異惡唑化合物系列等)、AMPAGluR激動劑(例如IDRA-21[7-氯-3-甲基-3,4-二氫-2H-1,2,4-苯并噻二嗪])、抗膽堿酯酶、Ca-拮抗劑(蜘蛛毒衍生的ICM肽及類似物、取代的2-氨基1,2-二氫化茚化合物系列等)、K-通道阻斷劑(例如反式-R-4-(4-甲氧基苯甲基)環己胺及類似物、以瑪格毒素為基礎的功能和/或結構類似物等)、蠅蕈堿受體激動劑(例如Xanomeline)、NMDA拮抗劑(例如某些吲哚衍生物、(R-(R1,S1)-α-(4-羥基苯基)-β-甲基-4-(苯甲基)-1-哌啶丙醇及其類似物等)、煙堿AChR激動劑(例如ABT-418[異惡唑、3-甲基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)]等)等。
本發明含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除劑較有利地是與首選治療劑結合用于其他治療，所述首選治療劑包括施用用于治療的牛皮癬的制劑，例如5-LO抑制劑(例如Lonapalene、棄白通、epocarbazolin-A等)、5-LO/L0抑制劑(例如替尼達普)、血管生成抑制劑(例如血小板因子4)、抗癌抗生素、抗炎細胞色素P450氧化還原酶抑制劑、抗增生化合物(例如Zyn-linker)、花生四烯酸類似物、花生四烯酸拮抗劑(例如Lonopalene、帶滲透增強劑阿腙的醋酸曲安縮松、二丙酸倍他米松類固醇清除劑、丙酸氟倍他松、ultravate、氯二氟美松、鹵米松等)、β-葡聚糖受體拮抗劑、倍他米松類固醇清除劑、鈣代謝調節劑(例如他卡西妥(Tacalcitol、Bonealfa)、鈣泊三醇、多維力克等)、CD4結合抑制劑、細胞粘連抑制劑(例如選擇素抑制劑)、細胞老化抑制劑(例如因子X)、皮質類固醇類(例如丙酸氟倍他松、ultravate、氯二氟美松、鹵米松等)、二氫葉酸鹽還原酶抑制劑(例如dichlorobenzoprim、甲氨蝶呤、小海綿釋放系統中的甲氨蝶呤等)、E-選擇素抑制劑、維生素D3內源性活性體(例如骨化三醇)、成纖維細胞生長因子拮抗劑(例如Saporin mitotoxin、Steno-Stat等)、煙曲霉素類似物、G-蛋白和信息轉導化合物、粉刺的凝膠劑(例如煙酰胺、Papulex等)、生長激素拮抗劑(例如生長激素八肽、奧曲肽、Lanreotide、angiopeptin、Somatuline等)、人抗體(例如抗CD4抗體)、氫化乳清酸脫氫酶抑制劑(例如Brequinar sodium、bipenquinate等)、ICAM-1抑制劑、IL-1和其他細胞因子抑制劑(例如Septanil)、IL-1轉化酶抑制劑、IL-1受體拮抗劑(例如Antril)、IL-2拮抗劑(例如藤霉素(Tacrolimus、Prograf)、FK-506等)、以IL-2受體為靶的融合毒素、IL-8受體、免疫激動劑(例如Thymopentin、Timunox等)、免疫抑制劑(例如環胞菌素、環胞素、抗-CDll、藤霉素(Tacrolimus、Prograf)、FK-506、FK-507等)、白三烯拮抗劑、白三烯B4拮抗劑、白三烯合成抑制劑、脂酶清除因子抑制劑(例如1-二十二烷醇、二十二烷醇等)、膠囊包覆的脂還原劑(例如地蒽酚)、脂質體凝膠劑(例如地蒽酚)、琥珀酸鋰軟膏(例如鋰鹽、依法鋰等)、八肽生長激素釋放抑制因子類似物(例如Lanreotide、angiopeptin、Somatuline等)、PKC抑制劑、磷脂酶A2化合物、光動力學抗癌劑(例如5-氨基乙酰丙酸)、光動力學治療劑(例如苯并卟啉衍生物、合成的膽堿類化合物、合成的卟啉類化合物等)、PKC抑制劑(Safingol、Kynac等)、血小板激活因子拮抗劑、血小板凝結抑制劑(例如CPC-A)、前列腺素激動劑(例如二十五磷五烯酸+γ亞麻酸結合物、Efamol Marine等)、蛋白激酶C(PKC)抑制、蛋白合成拮抗劑(例如骨化三醇、Namirotene等)、嘌呤核苷酸磷酸化酶抑制劑、游離基形成激動劑(例如苯并卟啉衍生物)、重組抗白細胞蛋白酶、retinoids、retinoid衍生物、雷怕霉素結合蛋白(FKBP)(例如免疫親免素)、第二代單芳環retinoids(例如阿昔曲丁、Neotigason等)、可溶性IL-1、IL-4和IL-7受體、生長激素釋放抑制因子類似物(例如生長抑素八肽、奧曲肽等)、超氧化物歧化酶、胸苷酸合成酶抑制劑、谷氨酰胺轉移酶抑制劑、酪氨酸磷酸化抑制劑EGF受體激酶阻斷劑、VCAM-1抑制劑等。
本發明含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除劑較有利地是與首選治療劑結合用于其他治療，所述首選治療劑包括施用用于治療糖尿病的制劑，例如ACE抑制劑(例如卡托普例)、糊精激動劑和拮抗劑(例如NormylinTM)、自身免疫化合物、辣椒辣素(例如Zostrix-HP)、多潘立酮(例如嗎丁啉)、氟伐地汀(例如Lescol)、伊落前列素、胰島素類似物(例如Nu-Insulin化合物、Humulin、Iletin胰島素注射液、HumalogTM、LYs-Pro、Amaryl等)、胰島素樣生長因子、促胰島素神經生長因子、口服低血糖因子(例如glimepiride、Amaryl、acarbose、miglitol、重組酵母胰高血糖素、GlucaGenTM、NovoNormTM、glipizide、促胰島素等)、血小板衍生的生長因子(例如ZymoGenetics/NovoNordisk化合物)、磺酰脲類(例如甲苯磺丁脲、醋磺環己脲、甲磺吖庚脲、氯磺丙脲等)、T細胞逼近劑(例如anergize、Procept化合物、T細胞Sciences化合物等)、tolrestate(例如Alredase等)等。
本發明含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除劑較有利地是與首選治療劑結合用于其他治療，所述首選治療劑包括施用用于治療中風的制劑，例如蝮蛇抗栓酶、5-HT拮抗劑(例如哌嗪衍生物)、5-HT再攝入抑制劑(例如Milnacipran、Dalcipran等)、5-HT激動劑、5-脂氧合酶抑制劑、ACH激動劑(例如普拉西坦、膽堿-L-alfoscerate、L-α-甘油磷酰基-膽堿、Delecit等)、腺苷激動劑(arasine類似物)、腺苷A1受體激動劑(例如Azaisotere、2-氯-N-[4-(苯基硫基)-1-哌啶基]腺苷等)、腺苷再攝入抑制劑(例如二苯基惡唑衍生物)、腎上腺素能傳導物質再攝入抑制劑(例如二苯美侖(Bifemelane、Alnert、Celeport)等)、醛糖還原酶抑制劑(例如螺-3’-吡咯啉衍生物)、α拮抗劑(例如氫乙罌粟堿acephyllinate、Depogen等)、α2激動劑、蝮蛇抗栓酶(Ancrod/Arvin)、阿司匹林、苯并噻唑類化合物(例如Lubeluzole等)、苯并二吖庚因受體拮抗劑(例如3-惡二唑-1,6-naphthyridine衍生物、四環咪唑并二吖庚因系列物imidazenil等)、血液替代品、緩激肽拮抗劑(例如Bradycor、Septicor等)、C5a釋放抑制劑(例如蛋白衍生物)、鈣拮抗劑(例如Lemildipine、三甲氧芐嗪衍生物、Iomerizine、地爾硫卓類似物、clentiazem maleate等)、鈣通道拮抗劑(例如尼群地平樣化合物，diperdipine、地爾硫卓衍生物、四氫化萘衍生物、fasudil、Eril、darodipine、達羅地平、二氫吡啶、拉西地平、Nilvadipine等)、鈣蛋白酶抑制劑、棕櫚酰肉堿轉移酶抑制劑、卡維地洛、細胞粘連分子技術、大腦鈣拮抗劑血管舒張劑(例如尼莫地平(Nimodipine、Nimotop)等)、膽堿酯酶抑制劑(例如吲哚和吲唑衍生物、9-氨基四氫吖啶類似物等)、補體因子抑制劑(例如蛋白衍生物TPl6、compinact A、compinact C、因子D抑制劑、基于重組MCP的可溶性補體抑制劑等)、補體抑制劑、冠狀血管舒張劑(例如尼可地爾、Adancor等)、胞二磷膽堿(cytidyl diphosphocholine/citicholine)、細胞因子、Dexanabiol、多巴胺激動劑、內皮素拮抗劑、內皮素受體拮抗劑、興奮性氨基酸激動劑(例如酰化多胺類似物，N-(4-羥基苯基丙酰基)精胺類似物等)、興奮性氨基酸拮抗劑(例如色氨酸、4,6-二取代的stroke&犬尿氨酸等)、谷氨酸拮抗劑(例如海人草酸鹽、使君子氨酸鹽等)、谷氨酸受體拮抗劑(例如Araxin化合物、喹嗪衍生物等)、甘氨酸拮抗劑、甘氨酸NMDA激動劑(例如3-羥基-2,5-二氧代-lH-苯并[b]吖庚因)、與甘氨酸NMDA有關的拮抗劑(例如NMDA受體的對馬錢子堿不敏感甘氨酸結合部位)、Glystasins、eliprodil等)、生長因子拮抗劑(例如非肽吲哚并咔唑嗜中性分子等)、GPⅡb/Ⅲa拮抗劑、肝素、羥基自由基形成抑制劑(例如高哌嗪衍生物)、低鈣血劑(例如降鈣素肽、有關的hCGRP肽)、ICAM-1化合物(例如Enlimomab)、白介素-1拮抗劑(例如cyclic nitrones)、鐵依賴脂質過氧化抑制劑(例如2-(氨基-甲基)苯并二氫吡喃)、乳酸聚積/抑制劑、脂質過氧化物酶抑制劑(例如依地吡喃、艾地苯醌等)、甲基轉移酶激動劑(例如4-甲基苯磺酸酯、甲苯磺酸硫酸腺苷蛋氨酸、Ceritan等)、單胺氧化酶B抑制劑(例如Lazabemide)、nadroparin(例如Fraxiparin)、萘呋胺酯(nafronyl/naftidrofuryl)(例如草酸萘呋胺)、神經生長因子激動劑(例如小分子化合物、單唾液酸神經節苷酯GM1等)、神經元鈣通道阻斷劑、MMDA拮抗劑(例如螺異吲哚/dizocilpine衍生物、羥吲哚化合物、唾液酸衍生物、N-棕櫚酰-β-乙基糖苷神經氨酸、右嗎南、芐哌酚醇類似物、eliprodil、親脂分子、Remacemide等)、NMDA拮抗劑-部分激動劑(例如Conantokin G肽)、NMDA通道阻斷劑(例如Aptiganel、CERESTAT等)、NMDA受體拮抗劑、吡乙酰胺/乙酰膽堿激動劑(例如羥氧吡醋胺、Neuractiv等)、去甲腎上腺素抑制劑(例如Midalcipran)、N-型鈣通道拮抗劑、類鴉片拮抗劑(例如Nalmefene、Nalmetrene、Cervene、Incystene等)、類鴉片κ受體激動劑(例如acrylacetamide enadoline)、有機硒(例如Ebselen)、氧清除劑(例如Trilazad mesylate、拉扎洛依、Freedox等)、PAF拮抗劑(例如nupafant)、部分甘氨酸NMDA激動劑(例如ACPC)、肽/GPⅡb/Ⅲa拮抗劑(例如Integrelin)、肽神經元特異性鈣通道拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑(例如黃嘌呤衍生物、丙戊茶堿、Hoe-285、Hextol等)、纖維蛋白溶酶原活化劑(例如γ-ProUK(重組蛋白尿激酶)、血小板活化因子拮抗劑、血小板凝結拮抗劑(例如西洛他唑、肽制劑、GPⅡb-ⅢA抑制劑等)、血小板凝結抑制劑(例如二氨基鏈烷酸衍生物)、鉀通道激動劑(例如尼可地爾、Adancer等)、脯氨酰肽鏈內切酶(PEP)抑制劑、蛋白激酶C抑制劑(例如單唾液酸神經節苷酯衍生物)、蛋白水解酶抑制劑(例如蛋白酶nexin-1、Incyte、萘莫司他、Duthan、甲磺酸萘萘莫司他等)、嘧啶衍生物、喹嗪衍生物、重組組織纖維蛋白溶解原活化劑(例如alteplase、Activase等)、神經鞘細胞衍生分子/促進因子、δ受體拮抗劑(例如四氫吡啶基-異惡唑啉類)、鈉/鈣通道調節劑(例如Lifarizine)、鈉通道拮抗劑、鏈球菌激酶(例如鏈激酶)、超氧化物歧化酶激動劑(例如PEG偶合酶超氧化物歧化酶/Dismutec、PEG-SOD等)、凝血酶抑制劑(例如非肽)、促凝血素合成酶抑制劑(例如Linotroban)、促甲狀腺激素-釋放激素激動劑(例如TRH激動劑、普羅瑞林類似物thymoliberin等)、噻氯匹定(例如Ticlid)、TRH激動劑(例如促甲狀腺激素釋放激素)、trilazard、尿激酶(例如Abbokinase)、華法令(例如香豆定)等。
因此，在本發明結合治療方面，優選的治療病癥包括膿毒性休克、局部缺血、潰瘍、潰瘍性結腸炎、糖尿病、關節炎、哮喘、早老性癡呆、帕金森病、多發性硬化、硬變或同種移植物排異等。
本發明特別優選的是，所述含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除劑與一種或多種上述制劑結合施用，任意地包括抗生素(例如慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、哌拉西林、氯林可霉素、頭孢西丁或萬古霉素或其混合物)、血管活性劑(例如兒茶酚胺、去甲腎上腺素、多巴胺或多巴酚丁胺)或者它們的混合物。按照該方法，許多上述藥物制劑和/或它們所指向的適應征(例如系統性低血壓)的有害副作用可以通過共同施用包括含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除劑的復合制劑預防或緩解。
本領域技術人員可以理解的是，能使誘導可誘導一氧化氮表達的組份滅活制劑(或者能抑制此類組份產生的制劑)與本文所述含二硫代氨基甲酸酯一氧化氮清除劑的結合物可以通過各種方式施用，例如口服、局部、靜脈內、皮下、胃腸外、直腸內施用、通過吸入施用等。
由于每個受治療者在病癥嚴重程度上存在很大不同并且每種藥物均有獨特的治療特性，因此，對于每個受治療者，確切的用藥方式、使用劑量和治療方法都應由醫生定奪。
本發明另一個實施方案是，提供了生理學活性組合物，該組合物在適宜的載體中含有“治療劑”(本文所述的)和本文所述的含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除劑，以使所述組合物可經口傳遞、經皮傳遞、靜脈內傳遞、肌肉內傳遞、局部傳遞、鼻傳遞等。
根據所用的給藥方式，可以各種可藥用形式傳遞上述組合物。例如以固體、溶液、乳劑、分散劑、微膠粒、脂質體等的形式傳遞上述組合物。
參考下列非限制性實施例更詳細地描述本發明。
實施例1交聯制備聚MGD-BSA按如下完成交聯試驗將1ml牛血清白蛋白(BSA；0.1-0.2mM水溶液)加至含20-400mM N-羥基硫代琥珀酰亞胺基-4-疊氮基水楊酸(Sulfo-NHS-ASA；Piece Chemical Co.)的DMSO溶液的10 ml燒杯中。在黑暗中將反應混合物在室溫保溫10-60分鐘，并緩慢攪拌。加入N-甲基-D-葡糖胺二硫代氨基甲酸酯(MGD；5-100mg)后，將溶液用UV燈在365 nm照射1-5分鐘。照射后，將溶液用于G-25預裝柱。收集含MGD-BSA的餾分并再進行一次色譜。通過測量在215nm(MGD)和280nm(BSA)的吸收值，可估算與BSA分子結合的MGD的化學計量。
實施例2通過非特異性結合制備聚MGD-BSA已知血清白蛋白是脂肪酸、氨基酸和藥物的載體(參見，Halliwell,出處同上文)。MGD與BSA非特異性結合的制備方法如下將1毫升牛血清白蛋白(BSA；0.1-2.0 mM水溶液)加至10毫升燒瓶中，將溶液緩慢攪拌直至完全溶解。將MGD(5-100mg)加至上述溶液中，然后在室溫保溫5-60分鐘。將所述溶液用于G-25預裝柱。按上述方法，經光譜估算與BSA分子結合的MGD的化學計量。
實施例3制備聚[(MGD)2-Fe]-BSA用于MGD-交聯的BSA復合物和與BSA非特異性結合的MGD的制備方法分別與實施例1和2的描述相同。在進行柱分離前，將硫酸亞鐵(2-20mg)加至經純化的MGD-BSA復合物中。蛋白質餾分變成暗棕色，表明存在[(MGD)2-Fe]復合物。
實施例4在大鼠中的病灶腦局部缺血-再灌注模型用異氟烷麻醉Long-Evans大鼠(325±25g)，暴露右中側腦動脈(MCA)并按以前所述將其阻塞(參見，例如He等、Am.J.Physiol.265:H252-256(1993))。用atraumatic動脈瘤夾阻塞兩個頸動脈末端。局部缺血45分鐘后，在所有阻塞的血管內開始再灌注。用熱燈將核心溫度(用直腸的探針確定的)和顳肌肌肉溫度保持在37℃±0.5℃。在局部缺血前、過程中和之后，以不同的時間間隔收集動脈血樣品以確定血內氣體和血漿葡萄糖含量。
實施例5在大鼠局部缺血中風模型中，N-甲基-D-葡糖胺二硫代氨基甲酸酯(MGD)的神經保護作用再灌注1-4小時后，以2ml/小時的輸注率，用2毫升MGD/BSA鹽水溶液(含24mg MGD和50mg牛血清白蛋白(BSA))或2毫升BSA溶液(含50mgBSA的鹽水)靜脈內給大鼠輸注1小時。在局部缺血開始24小時后，殺死動物，按前述定量分析腦水腫(參見例如Lin等，中風(Stroke)、24:117-121(1993))。其余的動物也在局部缺血開始24小時后殺死，然后通過切片和用2,3,5-三苯基四唑嗡氯化物(TTC)鹽水溶液定量分析腦梗塞體積，按Lin等(出處同上文)所述、用成像分析系統肉眼觀察梗塞體積。
圖1中所列的結果表明，與僅用載體(BSA)的處理相比，用MGD+BSA處理會使梗塞體積減少約40％(p＜0.0215)。
盡管已參見特定優選的實施方案詳細地描述了本發明，但是應理解，修飾和改變在所述和要求的本發明精神和范圍內。
權利要求
1．一種含有與大分子非共價結合的二硫代氨基甲酸酯的治療用組合物。
2．根據權利要求1的治療衍生物，其中所述衍生物與鐵配合。
3．根據權利要求1的治療衍生物，其中所述大分子為多肽、多糖或多核苷酸。
4．根據權利要求3的治療衍生物，其中所述多肽為合成蛋白質、天然蛋白質或經修飾的天然蛋白質。
5．根據權利要求4的治療衍生物，其中所述蛋白質選自血清白蛋白、血清蛋白或卵白蛋白。
6．根據權利要求3的治療衍生物，其中所述大分子為多糖，所述多糖選自葡聚糖、殼聚糖、藻酸鹽、聚甘露糖醛酸、聚甘露糖醛酸酯、透明質酸、殼多糖、纖維素、淀粉、糖原、瓜耳膠、刺槐豆膠、果聚糖、阿蘭粉、環糊精、瓊脂糖、黃原膠、角叉菜膠、肝素、果膠、gellan膠或菌核葡聚糖。
7．根據權利要求1的治療衍生物，其中所述二硫代氨基甲酸酯選自具有如下結構式的化合物(R)2N-C(S)-SH其中各R彼此獨立地選自C1-C18烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、雜環、取代的雜環、鏈烯基、取代的鏈烯基、鏈炔基、取代的鏈炔基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、烷芳基、取代的烷芳基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基鏈烯基、取代的芳基鏈烯基、芳基鏈炔基、取代的芳基鏈炔基、芳酰基、取代的芳酰基、酰基、或取代的酰基，或者兩個R基團可以合在一起形成一個5、6或7員的含有N和兩個R基團的環，或者R基團之一是二價基團，所述二價基團選自亞烷基、取代的亞烷基、氧亞烷基、取代的氧亞烷基、亞鏈烯基、取代的亞鏈烯基、亞芳基、取代的亞芳基、烷基亞芳基、取代的烷基亞芳基、芳基亞烷基、取代的芳基亞烷基、芳基亞鏈烯基、取代的芳基亞鏈烯基、芳基亞鏈炔基、取代的芳基亞鏈炔基、亞環烷基、取代的亞環烷基、亞雜環烷基或取代的亞雜環烷基，其中所述二價基團可以作為兩個二硫代氨基甲酸酯結構的共同的取代基，從而將所述結構連接在一起形成二(二硫代氨基甲酸酯)。
8．一種含有至少一個與大分子共價交聯的二硫代氨基甲酸酯的二硫代氨基甲酸酯治療用衍生物。
9．根據權利要求8的衍生物，其中所述衍生物與鐵配合。
10．根據權利要求1的治療衍生物，其中所述的大分子為多肽、多糖或多核苷酸。
11．根據權利要求3的治療衍生物，其中所述多肽為合成蛋白質、天然蛋白質或經修飾的天然蛋白質。
12．根據權利要求4的治療衍生物，其中所述蛋白質選自血清白蛋白、血清蛋白或卵白蛋白。
13．根據權利要求3的治療衍生物，其中所述大分子為多糖，所述多糖選自葡聚糖、殼聚糖、藻酸鹽、聚甘露糖醛酸、聚甘露糖醛酸酯、透明質酸、殼多糖、纖維素、淀粉、糖原、瓜耳膠、刺槐豆膠、果聚糖、阿蘭粉、環糊精、瓊脂糖、黃原膠、角叉菜膠、肝素、果膠、gellan膠或菌核葡聚糖。
14．根據權利要求1的治療衍生物，其中所述二硫代氨基甲酸酯選自具有如下結構式的化合物(R)2N-C(S)-SH(Ⅰ)其中各R彼此獨立地選自C1-C18烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、雜環、取代的雜環、鏈烯基、取代的鏈烯基、鏈炔基、取代的鏈炔基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、烷芳基、取代的烷芳基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基鏈烯基、取代的芳基鏈烯基、芳基鏈炔基、取代的芳基鏈炔基、芳酰基、取代的芳酰基、酰基、或取代的酰基，或者兩個R基團可以合在一起形成一個5、6或7員的含有N和兩個R基團的環，或者R基團之一是二價基團，所述二價基團選自亞烷基、取代的亞烷基、氧亞烷基、取代的氧亞烷基、亞鏈烯基、取代的亞鏈烯基、亞芳基、取代的亞芳基、烷基亞芳基、取代的烷基亞芳基、芳基亞烷基、取代的芳基亞烷基、芳基亞鏈烯基、取代的芳基亞鏈烯基、芳基亞鏈炔基、取代的芳基亞鏈炔基、亞環烷基、取代的亞環烷基、亞雜環烷基或取代的亞雜環烷基，其中所述二價基團可以作為兩個二硫代氨基甲酸酯結構的共同的取代基，從而將所述結構連接在一起形成二(二硫代氨基甲酸酯)。
15．一種二硫代氨基甲酸酯的治療用衍生物的制備方法，所述方法包括將所述二硫代氨基甲酸酯與大分子在交聯劑的存在下于交聯條件下接觸。
16．權利要求15所述方法制備的產品。
17．通過向患者施用權利要求2所述的組合物來獲得體內磁共振影像的方法。
18．通過向患者施用權利要求9所述的組合物來獲得體內磁共振影像的方法。
19．對患有如下疾病的患者進行治療的方法，所述疾病選自膿毒性休克、局部缺血、服用細胞因子、細胞因子表達過度、潰瘍、炎癥性腸疾病、糖尿病、關節炎、哮喘、早老性癡呆、帕金森病、多發性硬化、硬變、同種移植物排異、腦脊髓炎、腦膜炎、胰腺炎、腹膜炎、脈管炎、淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎、腎小球性腎炎、眼疾病、回腸炎、炎癥性細胞因子過度表達所引起的炎癥、出血性休克、過敏性休克、發燒、導致炎癥性細胞因子產生過量的感染、血液透析、慢性疲勞綜合癥、中風、癌癥、與炎癥性細胞因子產生過量有關的心血管疾病、與炎癥性細胞因子產生過量有關的局部缺血/再灌注、中毒性休克綜合征、成人呼吸窘迫綜合癥、惡病質、心肌炎、自身免疫疾病、濕疹、牛皮癬、心力衰竭、皮炎、蕁麻疹、大腦局部缺血、系統性紅斑狼瘡、艾滋病、艾滋病癡呆、神經變性疾病、慢性疼痛、陰莖異常勃起、囊纖維變性、肌萎縮性側索硬化、神經分裂癥、抑郁癥、經前期綜合癥、焦慮癥、成癮、偏頭痛、亨廷頓舞蹈病、癲癇、腸胃動力疾病、肥胖、飲食過量、實體瘤、瘧疾、血癌、骨髓纖維變性、肺損傷、移植物-抗-宿主疾病、腦損傷、CNS創傷、肝炎、腎衰竭、肝病、藥物引起的肺損傷、移植物排異和保藏、生育力增強、細菌易位、循環系統休克、外傷休克、光老化或光損傷，所述方法包括，向所述患者施用有效量的權利要求1的組合物。
20．對患有如下疾病的患者進行治療的方法，所述疾病選自膿毒性休克、局部缺血、服用細胞因子、細胞因子表達過度、潰瘍、炎癥性腸疾病、糖尿病、關節炎、哮喘、早老性癡呆、帕金森病、多發性硬化、硬變、同種移植物排異、腦脊髓炎、腦膜炎、胰腺炎、腹膜炎、脈管炎、淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎、腎小球性腎炎、眼疾病、回腸炎、炎癥性細胞因子過度表達所引起的炎癥、出血性休克、過敏性休克、發燒、導致炎癥性細胞因子產生過量的感染、血液透析、慢性疲勞綜合癥、中風、癌癥、與炎癥性細胞因子產生過量有關的心血管疾病、與炎癥性細胞因子產生過量有關的局部缺血/再灌注、中毒性休克綜合征、成人呼吸窘迫綜合癥、惡病質、心肌炎、自身免疫疾病、濕疹、牛皮癬、心力衰竭、皮炎、蕁麻疹、大腦局部缺血、系統性紅斑狼瘡、艾滋病、艾滋病癡呆、神經變性疾病、慢性疼痛、陰莖異常勃起、囊纖維變性、肌萎縮性側索硬化、神經分裂癥、抑郁癥、經前期綜合癥、焦慮癥、成癮、偏頭痛、亨廷頓舞蹈病、癲癇、腸胃動力疾病、肥胖、飲食過量、實體瘤、瘧疾、血癌、骨髓纖維變性、肺損傷、移植物-抗-宿主疾病、腦損傷、CNS創傷、肝炎、腎衰竭、肝病、藥物引起的肺損傷、移植物排異和保藏、生育力增強、細菌易位、循環系統休克、外傷休克、光老化或光損傷，所述方法包括，向所述患者施用有效量的權利要求8的組合物。
21．一種治療鐵過載的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的權利要求1的組合物。
22．一種治療鐵過載的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的權利要求8的組合物。
23．一種治療非鐵過載疾病和病癥的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的權利要求1的組合物。
24．一種治療非鐵過載疾病和病癥的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的權利要求8的組合物。
25．一種直接或間接地處理可在患者中引起可誘導一氧化氮合酶表達之物質產生的方法，所述方法包括對患者共同給藥有效量的、至少一種可以直接或間接滅活所述物質或抑制所述物質產生的藥物，和至少一種權利要求2所述的含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除劑的復方。
26．一種直接或間接地處理可在患者中引起可誘導一氧化氮合酶表達之物質產生的方法，所述方法包括對患者共同給藥有效量的、至少一種可以直接或間接滅活所述物質或抑制所述物質產生的藥物，和至少一種權利要求9所述的含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除劑的復方。
27．一種組合物，該組合物含有可以直接或間接滅活引起可誘導一氧化氮合酶表達之物質和權利要求2所述的含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除劑的復方以及可藥用載體。
28．一種組合物，該組合物含有可以直接或間接滅活引起可誘導一氧化氮合酶表達之物質和權利要求9所述的含二硫代氨基甲酸酯的一氧化氮清除劑的復方以及可藥用載體。
全文摘要
本發明提供了用于治療大腦中風及其它局部缺血/再灌注損傷等適應癥的新型藥物。根據本發明,通過使用交聯劑或通過非特異性結合將二硫代氨基甲酸酯連接到大分子(例如白蛋白)的表面以生成含有聚二硫代氨基甲酸酯－大分子的組合物,該組合物代表了一種新型的用于治療大腦中風和其它局部缺血/再灌注損傷的藥物。根據本發明的另一方面,開發了用于體內滅活或抑制(直接或間接地)可引起可誘導一氧化氮合酶表達之物質以及減少因·NO合酶表達而引起的一氧化氮水平增加的聯合治療方法。根據本發明的另一方面,開發了用于在局部缺血性中風或心臟病發作中測量大腦和心臟血液流量以及梗塞體積的磁共振成像方法。所述方法采用含有二硫代氨基甲酸酯和大分子的組合物中的含鐵配合物作為造影劑。
文檔編號A61P9/00GK1230178SQ97197797
公開日1999年9月29日 申請日期1997年8月28日 優先權日1996年9月10日
發明者賴青山 申請人:麥地諾克斯公司