專利名稱：用于治療牛皮癬的抗驚厥藥衍生物的制作方法
背景技術：
通式Ⅰ的化合物
結構上是新型抗顛癇化合物，該化合物在動物實驗中是高效抗驚厥藥(Maryanoff,B.E.,Nortey,S.O.,Gardocki,J.F.,Shank,R.P．和Dodgson,S.P.《藥物化學雜志》(J.Med.Chem.)30,880-887,1987；Maryanoff,B.E.,Costanzo,M.J.,Shank,R.P.,Schupsky,J.J.,Ortegon,M.E.，和Vaught J.L.《生物有機和藥物通訊》(Bioorganic＆Medicinal Chemistry Letters)3,2653-2656,1993,McComsey,D.F.和Maryanoff,B.E.,《有機化學雜志》(J.Org.Chem.)1995)。美國專利No.4,513,006包括了這些化合物。在人癲癇臨床試驗中已經證明這些化合物之一、即稱作托吡酯的2,3:4,5-雙-O-(1一甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯作為輔助治療或者單獨治療的藥物可有效地治療簡單和復雜的局部發作以及繼發性全身發作(E.FAUGHT,B.J.WILDER，R.E.RAMSEY,R.A.REIFE,L.D.KRAMER,G.W.PLEDGER,R.M.KARIM等《癲癇》(Epilepsia)36(S4)33,1995；S.K.SACHDEO,R.C.SACHDEO,R.A.REIFE,P.LIM并口G.PLEDGER,《癲癇》(Epilepsia)36(S4)33,1995)，并且在英國、芬蘭、美國和瑞典普遍將銷售的該藥物用于治療伴有或者不伴有繼發性全身發作的簡單和復雜的癲癇局部發作，而且目前在全世界許多國家有許多申請待正式批準。
最初發現通式Ⅰ的化合物在小鼠的傳統最大電休克發作(MES)實驗測試中具備抗癲癇活性(SHANK,R.P.,GARDOCKI,J.F.,VAUGHT,J.L.,DAVIS,C.B.,SCHUPSKY,J.J.,RAFFA,R.B.,DODGSON,S.J.,NORTEY,S.O.,和MARYANOFF,B.E.,《癲癇》(Epilepsia)35 450-460,1994)。隨后的研究揭示了通式Ⅰ的化合物在大鼠的MES實驗測試中也非常有效。新近發現在癲癇的幾種嚙齒動物模型中托吡酯可有效地阻斷癲癇發作(J.NAKAMURA,S.TAMURA,T.KANDA,A.ISHII,K.ISHIHARA,T.SERIKAWA,J.YAMADA,和M.SASA,《歐洲藥理學雜志》(Eur.J.Pharmacol.)254 83-89,1994)，并且在誘發癲癇的動物模型中也發現托吡酯可有效地的阻斷癲癇發作(A.WAUQUIER和S.ZHOU,《癲癇研究》(Epilepsy Res.)24,73-77,1996)。
最近對托吡酯的臨床前期研究已經預先揭示了該藥未被發現的藥理特性，這些藥理特性提示托吡酯對治療某些其它病癥有效。這些病癥之一就是牛皮癬。發明的描述因而，已發現下列通式Ⅰ的化合物可用于治療牛皮癬
其中X為O或者CH2，且R1、R2、R3、R4和R5如下文所定義。優選實施方案的詳細描述本發明的氨基磺酸酯的通式如下
其中X為CH2或者氧；R1為氫或烷基；且R2、R3、R4和R5獨立的為氫或者低級烷基，當X為氧時，R2與R3和/或R4與R5可以同時為一種如下列通式(Ⅱ)的亞甲二氧基基團
其中R6和R7相同或者不同，并且是氫、低級烷基或者烷基且連接到一起而形成環戊基或環己基環。
R1特別是氫或大約1至4個碳原子的烷基，諸如甲基、乙基和異丙基。貫穿于本說明書的烷基包括直鏈和支鏈的烷基。R2、R3、R4、R5、R6和R7的烷基基團大約為1至3個碳原子并且包括甲基、乙基、異丙基和正丙基。
通式(Ⅰ)化合物的特殊基團，其中X是氧，且R2與R3和R4與R5都是通式(Ⅱ)的亞甲二氧基基團，其中R6和R7都是氫、烷基、或者結合而形成一種螺環戊基或環己基環，特別是其中R6和R7均為烷基，諸如甲基。通式(Ⅰ)化合物的第二種特殊基團，其中X為CH2并且R4和R5連接形成苯環。通式(Ⅰ)化合物的第三種特殊基團，其中R2和R3均為氫。
通式(Ⅰ)的化合物可以通過下述方法合成(a)在大約-20°至25℃的溫度下，在有一種堿、諸如丁醇鉀或氫化鈉存在的情況下，使通式為RGH2OH的一種醇與通式為ClSO2NH2或ClSO2NHR1的氯氨基磺酸酯在一種諸如甲苯、THF或二甲基甲酰胺這樣的溶劑中反應，其中R為下列分子式(Ⅲ)的部分
(b)在大約-40°至25℃的溫度下，在有一種堿、諸如三乙胺或吡啶存在的情況下，使通式為RCH2OH的一種醇與通式為SO2Cl2的磺酰氯在一種諸如乙醚或二氯甲烷這樣的溶劑中反應，以制備通式為RCH2OSO2Cl的氯硫酸酯。
然后，在大約40°至25℃的溫度下，在一種諸如二氯甲烷或乙腈這樣的溶劑中，通式為RCH2OSO2Cl的氯硫酸酯可以與通式為R1NH2的胺反應，以制備通式(Ⅰ)的化合物。在《四氯化物通訊》(Tet.Letters),No.36,3365至3368頁(1978)中，T.Tsuchiya等也描述了(b)的反應條件。
(c)正如M..Hedayatullah在《四氯化物通訊》(Tet.Lett.)第2455～2458頁(1975)中所描述的，在一種諸如二氯甲烷或乙腈這樣的溶劑中，氯硫酸酯RCH2OSO2Cl與一種疊氮金屬、諸如疊氮化鈉反應，產生一沖通式為RCH2OSO2N3的疊氮硫酸酯。然后通過例如采用一種貴金屬和H2的催化加氫作用或者通過在一種如甲醇的溶劑中與銅金屬加熱，將疊氮硫酸酯還原成通式(Ⅰ)的化合物，其中R1是氫。
通式RCH2OH的原料可以在商業上購得或者在本領域是公知的。例如，通過在《碳水化合物研究》第14卷、35至40頁(1970)中的R.F.Brady法可以獲得通式RCH2OH的原料，其中R2與R3、R4與R5相同并且均屬于通式(Ⅱ)的基團；或者該原料通過下列反應獲得在大約25℃的溫度下，在一種諸如鹽酸這樣的質子酸或者一種諸如氯化鋅這樣的路易斯酸存在的情況下，R6COR7酮或醛與果糖在諸如二氯甲烷這樣一種鹵代烴的溶劑中進行三甲基硅烯醇醚反應。G.L.Larson等人在《有機化學雜志》(J.Org.Chem.)第38卷、22期、3935頁(1973)中描述了三甲基硅烯醇醚反應。
此外，通過標準的還原技術，可以將通式為RCOOH的羧酸和通式為RCHO的醛還原成通式為RCH2OH的化合物，例如，在大約0°至100℃的溫度下，在一種如二甘醇二甲醚、THF或甲苯的惰性溶劑中與氫化鋰鋁、氫硼化鈉或者甲硼烷-THF配合物反應，例如H.O.House在“現代合成反應”、第2版、45至144頁(1972)中所述。
通式Ⅰ的化合物也可以通過美國專利No.4,513,006公開的方法制備，將該文獻引入本文作為參考。
通式Ⅰ的化合物包括不同的各個異構體及其外消旋物，例如，在該6元環上的R2、R3、R4和R5的各種α和β支鏈，即，在該通式平面圖的下或上方。優選的情況是該亞甲二氧基基團(Ⅱ)的氧連接在該6元環的同側。
首先是在進行評價托吡酯治療癲癇的功效的臨床研究中證實了通式Ⅰ的化合物治療牛皮癬的活性。至少三個同時患有牛皮癬的患者報告牛皮癬的損害顯著減少。因此，為了該藥治療牛皮癬的潛在的有益功效，進行臨床前期的體外研究以評價作為一種推定作用機理托吡酯對角質化細胞功能的作用。牛皮癬損害的特點之一是出現超增生的表皮角質化細胞。一般來說，影響角質化細胞增生的藥劑對分化具有一種反效應、即它們可以抑制增長并增強分化。于是評價角質化細胞功能的兩種尺度就是細胞生長和分化。
在這些研究中，使角質化細胞生長在培養基154中，該培養基是一種補充了牛垂體提取物(BPE)、牛胰島素、牛轉鐵蛋白、人表皮生長因子(EGF)和氫化可的松的低鈣培養基。使角質化細胞生長至有60-80％融合并且采用胰島素/EDTA將它們進行傳代培養。
在六天的治療之后，進行四種獨立的實驗以評價托吡酯對由成熟期所測定的角質化細胞生長的劑量依賴性作用。在DMSO中溶解托吡酯以制備100mM的儲液。所有實驗中，DMSO在細胞培養基中的最終濃度是0.1％。每次實驗中均包括載體對照組(0.1％DMSO)。通過聯用生長因子EGF和BPE來誘導細胞的生長。在這些檢測條件下，托吡酯對細胞生長具有適度的抑制作用；然而，沒有觀察到劑量依賴性生作用(R.W Johnson藥物研究所實驗室手冊12183和12540頁)。在10微摩爾、32±10％抑制作用下觀察到最大反應。當存在一種細胞生長抑制的趨勢時，這并沒有達到統計學意義(p＞0.05)。
在三天的治療之后，通過轉谷氨酰胺酶-1蛋白質的表達測定托吡酯對角質化細胞分化的作用。進行三個獨立的實驗。在低鈣和高鈣兩種培養條件下均評價分化。在低鈣條件下最容易觀察到分化的增長，而在高鈣誘導分化的條件下可以檢測到分化的抑制。在兩種條件下托吡酯可引起轉谷氨酰胺酶-1蛋白質適度增長，這表證實了一種增強作用。進行隨后延長培養期至5天的研究以尋找進一步的增強作用。在后者的研究中沒有觀察到轉谷氨酰胺酶-1額外的增長。
這些研究的結果表明，托吡酯對角質化細胞功能的作用與一種藥劑一致，人們期望這種藥劑可以影響與牛皮癬、細胞生長的抑制作用和細胞分化的增強作用相關的超增生角質化細胞反應。
為了治療牛皮癬，可以以每天大約50至400mg的劑量范圍來使用通式(Ⅰ)的化合物，對于普通的成年人來說，通常是一天分二次劑量給予。一個單位劑量可以包含大約25至200mg的活性組分。另一方面，可以對皮膚的感染區域局部給予5至50mg劑量范圍的通式(Ⅰ)的化合物、每天一次或兩次。
為了制備本發明的藥物組合物，按照常規的藥物配制技術、將分通式(Ⅰ)的一種或多種氨基磺酸酯化合物與一種藥學上的載體完全地混合，該載體可以采用多種形式，這取決于要求給藥的制劑形式，例如口服給藥、通過栓劑給藥、或者非腸道給藥。在制備口服劑型的組合物中，可以采用任何常用的藥物介質。因此，適于液體口服制劑的是諸如混懸液、酏劑和溶液，合適的載體和添加齊包括水、乙二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、著色劑等；適于固體口服制劑的是諸如散劑、膠囊劑和片劑，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于給藥簡便，片劑和膠囊劑是最便利的口服單位劑型，這種情況下顯然采用固體藥物載體。如果需要，可以采用常規技術對片劑包糖衣或者腸溶衣。也可制備栓劑，這種情況下可將可可脂用做載體。對于非腸道制劑來說，載體通常包括無菌水，不過，也可包括其它的組分，例如用于增加溶解度或用于防腐目的的組分。也可以制備可注射用混懸劑，在這種情況下采用的是合適的液體載體、助懸劑等。
目前口服給藥用的圓片形托吡酯含有25mg、100mg或200mg的活性成分。該片劑含有下列非活性組分水合乳糖、預膠凝的淀粉、微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、硬脂酸鎂、純水、巴西棕櫚蠟、羥丙基甲基纖維素、二氧化鈦、聚乙二醇、合成氧化鐵和多氧乙基醚。
本文的藥物組合物中，每種劑型的組合物例如片劑、膠囊劑、粉針劑，一茶匙的量，栓劑等均含有約25至約200mg的活性組分。
權利要求
1．一種用于治療牛皮癬的方法，包括對患有牛皮癬的患者給予治療有效量的用于治療這類疾病的通式Ⅰ的化合物，該化合物的通式為
其中X為CH2或氧；R1是氫或烷基；且R2、R3、R4和R5獨立的為氫或者低級烷基，且當X為CH2時，R4和R5可以是連接在一起形成苯環的烯烴基團，并且當X為氧時，R2和R3和/或R4和R5可以同時為一種如下列通式(Ⅱ)的亞甲二氧基基團
其中R6和R7相同或者不同，并且是氫、低級烷基或者是烷基且連接到一起而形成一種環戊基或環己基環。
2．權利要求1的方法，其中通式Ⅰ的化合物是托吡酯。
3．權利要求1的方法，其中治療有效量大約是50至400mg。
4．權利要求1的方法，其中治療有效量大約是25至200mg。
全文摘要
本發明公開了一種抗驚厥藥衍生物在治療牛皮癬中的用途。
文檔編號A61K31/35GK1223577SQ97195908
公開日1999年7月21日 申請日期1997年6月24日 優先權日1997年6月24日
發明者R·P·尚克, C·K·德里安 申請人:奧索·麥克尼爾藥品公司