專利名稱：(7s,反)－2－(2－嘧啶基)－7－(羥甲基)八氫－2h－吡啶并[1,2－a)吡嗪的制備的制作方法
技術領域：
本發明涉及(7S，反式)-2-(2-嘧啶基)-7-(羥甲基)八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪的制備方法，該物可用來制備吡嗪化合物，上述兩個化合物在歐洲專利申請公開告0380217(A1)中均已被公開。吡嗪類化合物是抗焦慮劑。本方法還涉及使用D-(-)或L-(+)酒石酸對反式-2-(2-嘧啶基)-7-(羥甲基)八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪進行拆分。本發明還涉及在前述過程中作為中間體而形成的酒石酸鹽。
本發明涉及通過非對映異構體鹽的形成來分離反式-2-(2-嘧啶基)-7-(羥甲基)八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪的方法，從而使經過分離的非對映異構體的光學純度達到至少98.5％，上述化合物是具式Ⅰ對映體
和具式Ⅱ對映體
的外消旋體混合物，該方法包括(a)使外消旋體混合物與甲醇形成溶液；(b)調節溶液溫度在約50-70℃之間；(c)向溶液中加入約0.5-1.0當量D-(-)或L-(+)酒石酸，此間溶液溫度保持在約50-70℃之間，使每個對映體都形成酒石酸鹽；且(d)從溶液中分離每一個生成的非對映異構體。
在本發明所述方法中，采用D-(-)或L-(+)酒石酸對反式-2-(2-嘧啶基)-7-(羥甲基)八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪進行拆分。在惰性極性溶劑中使吡嗪與酒石酸進行反應。合適的溶劑包括甲醇，異丙醇，乙酸乙酯和四氫呋喃。甲醇是優選的溶劑。其中一個非對映異構的酒石酸鹽沉淀。當L-(+)酒石酸鹽形成時，7S對映體仍留在溶液中，而7R對映體的鹽則沉淀出來。當D-(-)酒石酸鹽形成時，7R對映體仍留在溶液中，而7S對映體的鹽則沉淀出來。如果所需要的對映體留在溶液中的話，可以通過對液體進行蒸發來回收它。
在本發明所述方法的優選實例中，采用L-(+)或D-(-)酒石酸對反式-2-(2-嘧啶基)-7-(羥甲基)八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪進行拆分，生成光學純度達到至少98.5％的鹽類，以便得到光學純度至少為99.7％的對映體，并且可以使最終產物的生產達到商業規模。光學純度可按照本領域內已知的方法來評價，例如在對映體，外消旋體和拆分JJacques et al.,John Wiley & Sons,New York 1981中所公開的方法。使吡嗪與甲醇結合，調節溶液溫度在約50-70℃之間，優選是約50-60℃之間，最優選是約50-55℃之間。向吡嗪和甲醇的溶液中加入約0.5-1.0當量，優選約0.75當量的D-(-)或L-(+)酒石酸，此間溶液溫度保持在上述范圍內，從而使每個對映體都形成酒石酸鹽。將反應混合物冷卻至室溫后(約20-30℃之間)，如前一段中所述，一個非對映異構的酒石酸鹽沉淀出來。如前所述，如果所需要的對映體留在溶液中的話，可以通過對液體進行蒸發來回收它。
為了將鹽轉化成游離堿，將鹽溶于水中，用無機堿調其pH上升至約10-14之間，用惰性非極性溶劑從水層中提取堿，這類溶劑包括異丙醚，乙醚，1,1,1-三氯乙烷或二氯甲烷，優選后者，或者用過濾方法來收集。
為了減輕人類患者的焦慮癥狀，給予患者抗焦慮劑量的歐洲專利申請公開號0380217(A1)中所公開的吡嗪類化合物，約2-200mg/天，每天可以單次給藥也可以分次給藥。在特殊情況下，主治醫生可根據情況超范圍給藥。通常，優選的給藥途徑是口服，但在些特定情況下，非腸道給藥(例如肌內，靜脈內，真皮內)也是優選的途徑，例如由于疾病或患者無法吞咽而使口服吸收受到影響時。這些化合物通常以藥物組合物的形式給藥，其包括藥學上可接受的載體或稀釋劑。采用常規的方法，利用合適的固體或液體載體或稀釋劑將它們配制成所需的給藥形式例如，片劑、硬或軟明膠膠囊、懸浮液，顆粒劑，粉劑等用于口服給藥；注射溶液或懸浮液等用于非腸道給藥。
下列實例將說明本發明，但并不限制本發明的細節。
實施例1(7S，反式)-2-(2-嘧啶基)-7-(羥甲基)八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪A．向熱(60℃)的50.0g(0.201mol)反式-2-(2-嘧啶基)-7-(羥甲基)八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪的750ml甲醇溶液中加入30g(0.201mol)D-(-)酒石酸。在5小時內使生成的懸浮液冷卻至30℃。濾集固體，用50ml甲醇洗滌兩次，真空干燥，得到39.5g(49.4％，理論值的98.7％)所需的非對映異構鹽，m.p.201-203℃[a]D=-44.2°(c=0.186,MeOH)。
將上述鹽(38.2g)在回流的甲醇(395ml)中制漿8小時，冷卻至25℃并過濾。固體用50ml甲醇洗滌，真空干燥，得到34.4g(90％)鹽，m.p.202-204℃。[a]D=-44.2°(c=0.186,MeoH)。B．將上述酒石酸鹽(36.0g,0.103mol)溶于190ml水中，用2M的NaOH調pH至12，用300ml二氯甲烷洗滌兩次，合并的有機相用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發得到24.3g(95％)淺棕色固體標題化合物，NMR純化。[a]D=-42.8°C=1.075，甲醇。13C NMR(300MHz,CDCl3):δ161.2,157.6,109.7,65.5,57.3,54.8,48.9,43.8,26.1,25.8。
實施例2(7S，反式)-2-(2-嘧啶基)-7-(羥甲基)八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪A．將5.5g(0.022mol)反式-2-(2-嘧啶基)-7-(羥甲基)八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪以及3.33g(0.022mol)的L-(+)酒石酸加到88ml甲醇溶液中，在室溫下攪拌19小時。過濾后，真空蒸發母液，得到4.33g(49.9％，理論值的98％)的(7S，反式)-2-(2-嘧啶基)-7-(羥甲基)八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪L-酒石酸鹽。
B．為了形成游離堿，將酒石酸鹽(3.0g,7.54mol)溶于150ml水中，用2M的NaOH調pH至12，用100ml二氯甲烷提取兩次。合并的有機相用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發得到淺棕色固體游離堿，NMR純化。為了得到光學純的游離堿，將游離堿在20ml二氯乙烷和20ml己烷的混合物中漿化15分鐘，過濾，用己烷洗滌，真空下干燥，得到標題化合物。
實施例3(7S，反式)-2-(2-嘧啶基)-7-(羥甲基)八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪A．室溫下(20-25℃)，將反式-2-(2-嘧啶基)-7-(羥甲基)八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(10.0g,0.040mol)加到150ml甲醇中。混合物升溫至50-55℃，加入D-(-)酒石酸(4.6g,0.030mol)。生成的懸浮液在50-55℃下攪拌2小時，冷卻至25-30℃，然后進行粒化1小時。濾集固體，用30ml甲醇洗滌，35-40℃下真空爐中干燥過夜，得到所需的鹽類(7.73g,48％)，其為一可自由流動的灰白色固體。m.p.195.5-196.0℃。[a]D=-36.3°(c=0.193,MeoH)；經手性HPLC分析，光學純度為98.7％。
B．將酒石酸鹽(10.0g)溶于77ml水中，攪拌30分鐘。用50％NaOH調節pH至11.6。攪拌1小時后，在真空下過濾生成的漿狀物，用30ml水洗滌。將其于35-40℃下真空爐中干燥過夜，得到5.21g(83.6％)的所需游離堿。[a]D=-50.2°(c=0.103,MeoH)。
權利要求
1.通過非對映異構體鹽的形成分離具式Ⅰ對映體
和具式Ⅱ對映體
的外消旋體混合物的方法，從而使經過分離的非對映異構體的光學純度至少達到98.5％，該方法包括(a)使外消旋體混合物與甲醇形成溶液；(b)調節溶液溫度在約50-70℃之間；(c)向溶液中加入約0.5-1.0當量D-(-)或L-(+)酒石酸，此間溶液溫度保持在約50-70℃之間，使每個對映體都形成酒石酸鹽；和(d)從溶液中分離每一個生成的非對映異構的酒石酸鹽。
2.權利要求1中所述的方法，其中步驟(b)和(c)中的溫度為約50-60℃。
3.權利要求1中所述的方法，其中步驟(b)和(c)中的溫度為約50-55℃。
4.權利要求1中所述的方法，其中步驟(c)中加入的D-(-)或L-(+)酒石酸約為0.75當量的D-(-)或L-(+)酒石酸。
5.權利要求1中所述的方法進一步包括在所述的分離步驟之后，將至少一種所述的酒石酸鹽轉化為它們的游離堿。
6.權利要求1中所述的方法，其中是使所述的外消旋體混合物與D-(-)酒石酸進行反應。
7.權利要求6中所述的方法，其中所述的分離步驟包括從可溶性的酒石酸鹽中分離不溶性的酒石酸鹽。
8.權利要求7中所述的方法，其中所述的不溶性的酒石酸鹽為式Ⅰ對映體的鹽。
9.權利要求1中所述的方法，其中是使所述的外消旋體混合物與L-(+)酒石酸進行反應。
10.權利要求8中所述的方法，其中所述的分離步驟包括從可溶性的酒石酸鹽中分離不溶性的酒石酸鹽。
11.權利要求10中所述的方法，其中所述的不溶性酒石酸鹽為式Ⅱ對映體的鹽。
12.權利要求1中所述的方法，其中所述的反應步驟包括使外消旋體混合物與D-(-)酒石酸進行反應，在溶液中形成沉淀，所述的沉淀為式Ⅰ對映體的酒石酸鹽；所述的分離步驟包括從溶液中分離出沉淀；以及進一步包括將式Ⅰ非對映異構體的酒石酸鹽轉化為其游離堿。
13.權利要求1中所述的方法，其中所述的反應步驟包括使外消旋體混合物與L-(+)酒石酸進行反應，在溶液中形成沉淀，該溶液包括溶于其中的式Ⅰ對映體的酒石酸鹽；所述的分離步驟包括從溶液中分離出沉淀并蒸除溶液，留下式Ⅰ對映體的鹽；并且進一步包括將式Ⅰ對映體的酒石酸鹽轉化為其游離堿。
全文摘要
分離反式－2－(2－嘧啶基)－7－(羥甲基)八氫－2H－吡啶并[1,2－a]吡嗪外消旋體混合物對映體的方法,其包括使D－(－)或L－(+)酒石酸與外消旋體混合物進行反應并分離生成非對映異構酒石酸鹽。
文檔編號A61K31/506GK1221418SQ97195398
公開日1999年6月30日 申請日期1997年6月16日 優先權日1996年7月1日
發明者S·G·魯格里, P·D·哈門 申請人:輝瑞大藥廠