氨基異喹啉和氨基噻吩并吡啶衍生物及其作為抗炎劑的用途的制作方法

專利名稱：氨基異喹啉和氨基噻吩并吡啶衍生物及其作為抗炎劑的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及為氨基吡啶衍生物的新化合物。本發明也涉及有關方面，包括制備所述化合物的方法，含有這些化合物的組合物及其作為藥物的用途，還提供了用于生產所述化合物的化學中間體。
US-A-4127720公開了下式的1-氨基-3,4-二氫異喹啉類化合物
其中R代表氫、C1-6烷基或苯基；R1代表氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素；及R2代表氫、C1-6烷基或取代的苯基。
US-A-4127720公開了這些化合物作為合成其它化合物的原料的用途，但沒有公開在藥學上的用途。特別提到的化合物為1-氨基-3,4-二氫-7-甲氧基異喹啉，1-氨基-3,4-二氫-6-甲氧基異喹啉和(±)-1-氨基-4-乙基-3,4-二氫異喹啉。G D Diana等在“1-氨基-3,4-二氫異喹啉的合成及抗高血壓活性”(J Med.Chem.,vol 20,No 3,March 1977,pp 449-452)一文中公開了1-氨基-3,4-二氫異喹啉的氫碘酸鹽具有抗高血壓活性。
WO95/11231公開了作為氧化氮合酶(NOS)抑制劑的十氫異喹啉。
V Gomez-Parra等在“使用氰基鹽合成雜環組合物。ⅩⅢ.1-氨基-3,4-二氫異喹啉衍生物”(An.Quim.,vol 70,No 12,1974,pp 980-985)一文中公開了其中氨基被取代的1-氨基-3,4-二氫異喹啉衍生物。
T Yamazaki等在“N(3,4-二甲氧基苯基乙基)脲的Bischler-Napieralski反應”(Yakugaku Zasshi,vol 82,1962,pp 352-355)一文中公開了1-氨基-6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉。
根據本發明提供式Ⅰ化合物
其中R代表(ⅰ)苯基、苯并噻唑基或含有1-3個氮原子的六元雜芳環，所述苯基、苯并噻唑基的苯并環或雜芳環任選被C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、羥基、C1-6硫代烷基、芐氧基或-Q(CH2)pNR4R5基團取代；或(ⅱ)C1-8烷基、C3-8環烷基、C2-8炔基、哌啶基、C7-14苯基烷基，所述烷基、環烷基、炔基或哌啶基任選由-(CH2)pNR4R5基團取代，所述苯基烷基任選由-(CH2)pNR4R5基團、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素或硝基取代；或(ⅲ)含有1-3個選自氧、氮或硫雜原子的5元雜芳環，任選由C1-6烷基、C7-14苯基烷基或鹵素取代；或(ⅳ)氫或C7-14苯基炔基；Q代表氧、NR6或鍵；R1代表氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三甲基甲硅烷基或鹵素；R2代表氫、C1-6烷基或任選被C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素或羥基取代的苯基；R3代表氫或鹵素；R4、R5和R6獨立代表氫或C1-6烷基，或-NR4R5一起代表哌啶基、吡咯烷基或嗎啉基；p代表1-5的整數；和A代表噻吩并或苯并環；條件是當A代表苯并環和Q代表O時，p不代表1；或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體；條件是當A代表苯并環時，則其中R代表氫、C1-6烷基或苯基，R1代表氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素，R2代表氫、C1-6烷基或未取代的苯基和R3代表氫的式Ⅰ化合物排除在外。
本發明進一步提供了制備這些化合物或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體的方法。
根據本發明，還提供了用作藥物的式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體，條件是其中A代表苯并環和每個R、R1、R2和R3代表氫的式Ⅰ化合物的氫碘酸鹽用作藥物排除在外。
本發明的另一個方面提供式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體在生產治療和預防炎性疾病的藥物方面的用途。
根據本發明，還為患有所述疾病或面臨所述疾病危險的病人提供治療或減少炎性疾病危險的方法，其中所述方法包括給予病人式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體。
優選當A代表噻吩并環時，所述化合物為式Ⅰ噻吩并[2,3-c]吡啶或噻吩并[3,2-c]吡啶化合物。
在一個實施方案中，R代表2-苯并噻唑基，乙炔基、環丙基、氟苯基(如2-,3-或4-氟苯基)、芐氧基苯基(如4-芐氧基苯基)、硫代甲基苯基(如4-硫代甲基)、甲基苯基(如2-,3-或4-甲基苯基)、甲氧基苯基(如4-甲氧基苯基)、氯代苯基(如2-,3-或4-氯代苯基)、呋喃基(如2-或3-呋喃基)、噻吩基(如2-或3-噻吩基)、吡啶基(如3-或4-吡啶基)、苯基乙炔基、氨基丙氧基苯基(如4-(3-氨基丙氧基)苯基)、氨基乙基苯基(如3-(2-氨基乙基)苯基或4-(2-氨基乙基)苯基)、氨基丙基苯基(如3-(3-氨基丙基)苯基)、噻唑基(如2-噻唑基)、咪唑基(如2-咪唑基)、甲基、((二甲基氨基)甲基)苯基(如2-或3-((二甲基氨基)甲基)苯基)、丙炔基(如1-丙炔基)、丁基乙炔基(如叔丁-基乙炔基)、苯基乙炔基、芐基吡咯基(如1-芐基-2-吡咯基)、甲基吡咯基(如1-甲基-2-吡咯基)、乙基、環丁基、羥苯基(如4-羥苯基)或丙基。
上面提到的用于制備本發明化合物或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體的方法包括(a)使式Ⅱ化合物或其保護的衍生物水解和/或去保護，或使式Ⅱ化合物的藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體或所述保護的衍生物水解和/或去保護，其中式Ⅱ是
其中A、R、R1、R2和R3如上定義，P代表保護基團和M代表堿金屬；或(b)使式Ⅲa或Ⅲb化合物或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體去保護，
其中R、R1和R2如上定義和P代表保護基團；或(c)用氨處理式Ⅳ化合物或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體，其中式Ⅳ是
其中A、R、R1、R2和R3如上定義和L是離去基團；或(d)可通過水解相應的化合物(其中R代表三甲基甲硅烷基乙炔基)，制備式Ⅰ化合物(其中R代表乙炔基)或該化合物的藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體；或(e)通過式Ⅴ化合物或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體與式Ⅵ化合物或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體反應，其中式Ⅴ是
其中A、R1、R2和R3如上定義和M代表堿金屬，其中式Ⅵ是
其中R如上定義；或(f)可通過使相應的化合物(其中R4和R5的一個或多個代表氫)烷基化，制備其中化合物具有式Ⅰ結構(其中R代表由-(CH2)pNR4R5基團取代的C1-8烷基以及R4和R5之一或兩者都代表C1-6烷基)的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體；或(g)可通過使相應的化合物(其中R4和R5的一個或多個代表氫)烷基化，制備其中化合物具有式Ⅰ結構(其中R代表苯基或六元雜芳環，所述苯基和雜芳環可由-Q(CH2)pNR4R5基團取代以及R4和R5之一或兩者都代表C1-6烷基)的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體；或(h)使式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體(其中一個或兩個氮原子和/或其它原子被保護)去保護；或(ⅰ)可通過使相應的疊氮化物還原，制備其中化合物具有式Ⅰ結構(其中R代表苯基或由-Q(CH2)pNH2基團取代的六元雜芳環)的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體；或(j)可通過使相應的化合物(其中R代表吡啶基)還原，制備其中化合物具有式Ⅰ結構(其中R代表哌啶基)的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體。
在過程(a)中，水解步驟通過本領域眾所周知的方法進行。例如，式Ⅱ化合物可用酸的水溶液如稀鹽酸處理。堿金屬M包括鋰、鎂、鈉和鉀。
在過程(a)和(b)中，適合的保護基團P包括烷基、芳烷基、酰基、酰基磺酰基、芳基磺酰基和三烷基甲硅烷基。我們優選P代表三烷基甲硅烷基，特別是三甲基甲硅烷基。當P代表三烷基甲硅烷基時，所述保護基團可通過例如用四正丁基氟化銨水解除去。當P代表烷基、芳烷基、酰基、酰基磺酰基或芳基磺酰基時，所述保護基團可通過例如在乙酸中用鋅還原除去。除去這些保護基團的方法的更為詳盡的描述通過參考Greene and Wuts所著標準教科書“Protecting groups inOrganic Synthesis”,2nd Edition(1991)可以發現。
在過程(c)中，所述反應可通過在極性質子溶劑如甲醇、乙醇或丙醇中，在室溫至溶劑的沸點之間使反應物混合1-12小時來進行，或直至反應完成。我們優選(盡管并不是必需)反應在銨鹽如碘化銨的存在下進行。該方法的更為詳盡的描述通過參考Gomez-Parra等(1974)An.Quim.70,980-985一文可以得知。適合的離去基團L包括硫代烷基、磺酸、三氟碳磺酸、鹵素、烷基和芳醇及甲苯磺酰基；其它的離去基團在“Advanced Organic Chemistry”(J.March(1985)3rd Edition.McGraw-Hill)第315頁有敘述并為本領域所熟知。
在過程(d)中，水解將優選在堿的存在下，在極性質子溶劑中通常在長達120小時的時間內進行。
在過程(e)中，反應可在惰性溶劑如THF中，在低溫(通常在-78℃和室溫之間)進行。優選(盡管并不是必需)在至少一當量極性添加劑如六甲基磷酰胺(HMPA)或1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(也稱作二甲基亞丙基脲，DMPU)的存在下進行反應。
在過程(f)和(g)中，烷基化反應可通過本領域熟知的方法進行。例如，可使胺與烷基鹵(尤其是溴和碘)反應。
在過程(h)中，胺的保護基團在上面過程(a)中已有描述。例如，醇基團可以通過用烯醇醚如二氫吡喃處理來保護，保護基團通過隨后的稀酸處理可以除去。其它的保護基團及其除去方法的更為詳盡的描述通過參考Greene and Wuts所著標準教科書“Protecting groups inOrganic Synthesis”,2nd Edition(1991)可以發現。我們優選用三甲基甲硅烷基保護基團保護雜環的反應位置。通常用四正丁基氟化銨處理可以除去所述基團。
在過程(ⅰ)中，所述還原可通過用氯化錫(Ⅱ)處理來進行。通過與用來制備式Ⅰ化合物類似的方法制備相應的疊氮化物衍生物。
在過程(j)中，所述還原反應可通過使相應的吡啶衍生物在氧化鉑或鈀炭上氫化進行。
式Ⅰ化合物的鹽可通過使游離堿或其鹽、對映體、互變異構體或其保護的衍生物與一個和多個當量的適合的酸反應來形成。所述反應可在其中鹽是不溶的溶劑或介質，或在其中鹽是可溶的溶劑如水、二噁烷、乙醇、四氫呋喃或乙醚中或在溶劑混合物中進行，通過真空蒸發或冷凍干燥可除去這些溶劑。所述反應可以是復分解過程或它可在離子交換樹脂上進行。
式Ⅱ化合物可通過使式Ⅶ化合物環化而制備，
其中A、R、R1、R2、R3、M和P如上定義。
所述環化反應通常通過在惰性溶劑溫熱式Ⅶ化合物達4小時來進行。我們發現反應溫度和時間在很大程度上取決于保護基團P的性質，在某些情況下，所述反應可在-78℃和室溫之間(稍稍加熱或完全不用加熱)進行。在酸存在下進行該反應，可使所述反應加速或在較低溫度下進行。
式Ⅶ化合物可通過式Ⅴ化合物和Ⅵ化合物的反應來制備。然而，式Ⅶ化合物可以是不能分離的并且可以發生閉環作用而直接生成式Ⅱ化合物。
式Ⅲa或Ⅲb化合物可通過與上述制備式Ⅰ化合物方法類似的方法來制備。
式Ⅳ化合物可以通過普遍知道的方法來制備，例如參考Lora-Tamayo et al.(1966)Tetrahedron 8(Suppl.),305-312；Gittos et al.(1976)J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,33-38和Diana et al.(1977)J.Med.Chem.3,449-451。這些方法包括通過異硫氰酸酯的環化作用形成式Ⅳ的硫代烷基衍生物和通過用Meerwein試劑(四氟硼酸三乙基氧鎓)處理相應的環酰胺來形成式Ⅳ的亞氨基酯衍生物。這些異硫氰酸酯和亞氨基酯前體可以通過這些論文公開的方法或其中的文獻介紹的方法，或通過本身已知的常規方法很容易地制備。
另外，其中L代表硫代烷基的式Ⅳ化合物可通過用烷基化劑如烷基甲苯磺酸酯、硫酸二甲酯、甲磺酸酯、氟代磺酸酯或鹵化物(特別是烷基碘)處理式Ⅷ化合物來制備，
其中A、R,R1、R2和R3如上定義。
用于烷化反應的適當的溶劑包括醚(優選乙醚)、四氫呋喃、二噁烷、低級酮(如丙酮或2-丁酮)、鹵代烴(如二氯甲烷)和低級鏈烷醇(如甲醇)。甲基碘作為在丙酮中的烷基化劑尤其適合。通常可使用等摩爾至大大過量的烷基化劑，其用量尤其取決于式Ⅷ化合物的反應性和反應物在所用溶劑中的溶解度。所述烷基化反應可在室溫至回流溫度的范圍內進行或在高溫下于適當的密閉容器中進行。
式Ⅷ化合物可通過使相應的式Ⅸ化合物閉環來制備，
其中A、R、R1、R2和R3如上定義。
這個反應可以采用上述Gittos等(1976)的文章中所提及的與苯基類似化合物相似的條件進行。
式Ⅷ化合物也可由式Ⅹ化合物經P2S5或Lawesson’s試劑處理而制備，
其中A、R、R1、R2和R3如上定義。
該反應的條件和其它含硫試劑的詳細情況可參考Smith等((1994)J.Org.Chem,59,348-354)的文章可以得知。
其它的式Ⅳ化合物或者為已知的，或者可通過已知方法制備。
式Ⅴ化合物(其中M代表Li)可通過用式Ⅺ化合物處理相應的式Ⅴ化合物(其中M代表氫)而制備，
其中R7代表烷基或三烷基甲硅烷基。式Ⅴ化合物(其中M代表除Li外的金屬)可通過類似的方法制備。
該反應可在惰性溶劑如THF中，于低溫下，一般在-50℃以下進行。
式Ⅴ化合物(其中M代表氫)為已知的或者可通過本身已知的常規方法制備。
式Ⅵ化合物可以通過用氨在本領域內眾所周知的標準條件下處理式Ⅻ化合物而制備，R-CHOⅫ其中R如上定義。
式Ⅵ化合物的保護的衍生物可通過用式ⅩⅢ化合物P-NH2ⅩⅢ其中P如上定義，或用式ⅩⅣ化合物處理如上定義的式Ⅻ化合物而獲得，P2N-M ⅩⅣ其中P和M如上定義。
式Ⅻ化合物與式ⅩⅢ化合物的反應可以通過在極性質子溶劑中在室溫至溶劑的沸點之間的溫度下使兩種反應物混合而進行并為本領域眾所周知。
式Ⅻ化合物與式ⅩⅣ化合物的反應可以通過在非質子溶劑如THF中，于低溫(通常為-10℃至室溫之間)下使兩種反應物混合而進行并為本領域眾所周知。
式Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ、ⅩⅢ和ⅩⅣ化合物或者已知，或者可通過本身已知的常規方法制備。
可能有必要采用上面過程(f)中敘述的保護基團對中間體化合物的胺或其它反應基團進行保護，這對本領域技術人員來說是顯而易見的。
下列化學中間體用于生產本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體3-甲氧基-2-甲基芐腈；或3-氟代-2-甲基芐腈；或3-氟代-6-甲基芐腈；或3,6-二氟代-2-甲基芐腈；或4-氟代-2-甲基芐腈；或3-氟代-6-甲基-2-三甲基甲硅烷基芐腈；或4-(3-疊氮基丙氧基)苯甲醛；或3-(2-疊氮基乙基)苯甲醛；或3-(3-疊氮基丙基)苯甲醛；或4-(2-疊氮基乙基)苯甲醛；或2-(N,N-二甲基)氨基甲基苯甲醛；或3-(N,N-二甲基)氨基甲基苯甲醛；或4-叔-丁基二苯基甲硅烷氧基苯甲醛；或2-氰基-3-甲基-5-三甲基甲硅烷基噻吩；或3-氰基-2-甲基-5-三甲基甲硅烷基噻吩；或5-(三甲基甲硅烷基)噻唑-2-甲醛；或1-氨基-3-(4-(3-疊氮基丙氧基)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-(2-疊氮基乙基))苯基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-(2-氨基乙基)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-(3-疊氮基丙基)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或4-甲硫基-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶。
式Ⅰ化合物可以以對映體的形式存在。因此，所用的對映體、非對映體、外消旋體及其混合物都包括在本發明范圍內。通過使用常規技術如分級結晶或HPLC分離所述化合物的外消旋混合物可以分離各種旋光異構體。另外，單獨的對映體可以在不引起外消旋化的反應條件下通過適當的旋光性原料的反應來制備。式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ和Ⅻ化合物以及其它中間體可以以對映體形式存在并可用作純化的對映體、非對映體、外消旋體或混合物。
式Ⅰ化合物可以以另一種互變異構體形式ⅠA存在
其中A、R,R1、R2和R3如上定義。式Ⅰ化合物可以以互變異構體形式或者作為其混合物提供。
式Ⅲa或ⅢⅠb化合物可分別以另一種互變異構體形式Ⅲa’或Ⅲb’存在
其中A、R、R1和R2如上定義。
“烷基”(包括例如“硫代烷基”和“苯基烷基”)包括直鏈或支鏈烷基。“烷氧基”和“炔基”具有類似的含義。
式Ⅰ化合物及其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體是有用的，因為它們在動物中具有藥理活性。特別是，所述化合物具有作為存在于巨噬細胞中的氧化氮合酶(NOS)的誘導異構形式(isofbrm)的抑制劑活性并有望用作治療劑如抗炎劑。
已表明所述化合物及其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體可用于治療或預防其中氧化氮合酶的合成或過量合成構成主要誘因的疾病或病癥。特別是，已表明所述化合物可用于治療哺乳動物包括人類的炎性疾病。
特別提及的疾病有骨關節炎、類風濕性關節炎、類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎和其它關節炎疾病，炎性關節；濕疹、牛皮癬、皮炎或其它炎癥性皮膚病如曬傷；炎癥性眼疾包括眼色素層炎和結膜炎；與炎癥有關的肺部疾病如哮喘、支氣管炎、pigeon fancier病、農民肺、急性呼吸窘迫綜合征、菌血癥、內毒素血癥(敗血癥性休克)和胰腺炎；胃腸道紊亂包括口腔潰瘍、齦炎、Crohn氏病(小腸疾病，有時也可以是大腸疾病)、萎縮性胃炎和胃炎varialoforme(胃部疾病)，潰瘍性結腸炎(一種大腸疾病，有時也可以是小腸疾病)、腹部疾病(小腸疾病)、節段性回腸炎(回腸端的局部炎癥疾病)、消化性潰瘍(胃和十二指腸疾病)和刺激性腸道綜合征；發熱(pyresis)；疼痛；由感染例如幽門螺桿菌或使用非甾體抗炎藥物治療引起的胃腸道損害；以及與其它炎癥有關的疾病。
除上述提到的疾病外，式Ⅰ化合物還可用于治療其它疾病或病癥。例如，式Ⅰ化合物可用于治療與敗血癥性和/或中毒性休克有關的低血壓，治療免疫系統機能障礙，在器官移植治療中作為短期免疫抑制的輔助劑，治療與糖尿病有關的血管并發癥及用在與細胞因子如TNF或白介素的聯合治療中。
式Ⅰ化合物也可以顯示出對氧化氮合酶的神經元異構形式的抑制活性。因而，它們可用于治療氧不足，如心博停止和中風、神經變性性紊亂包括在下列紊亂如氧不足、低血糖、癲癇中的神經變性和/或神經壞死及外傷(如脊髓和頭部損傷)、高壓氧驚厥和毒性、癡呆如早老性癡呆、Alzheimer氏病和AIDS-相關性癡呆、小舞蹈病、帕金森氏病、Tourette氏綜合征、杭廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、Korsakoff氏精神病、與腦血管疾病有關的癡愚、睡眠障礙、精神分裂癥、抑郁癥、孤獨癥、季節性情感障礙、jet-lag、與經前綜合征(PMS)有關的抑郁癥或其它癥狀、焦慮和敗血癥休克。也期望式Ⅰ化合物能顯示預防和逆轉對鴉片和二氮雜的耐受性，治療藥物成癮性，緩解疼痛、治療偏頭痛和其它血管性頭痛、神經原性炎癥，治療胃腸運動紊亂、癌癥及用于引產。
對于上述的治療適應癥，給藥劑量當然要隨使用的化合物、給藥方式和所需的治療而變化。然而，一般來說，當每日給予1mg-2000mg劑量的固體形式的所述化合物時，即可獲得滿意效果。
式Ⅰ化合物及其藥學上可接受的衍生物可以按其本身使用，或作為藥用組合物使用，其中所述化合物或衍生物與藥學上可接收的輔助劑、稀釋劑或載體混合。例如，適合腸道或胃腸外給藥的形式。藥用組合物優選含有少于80％，更優選少于50％的本發明化合物或衍生物。適合的輔助劑、稀釋劑和載體的實例為本領域技術人員所熟知。
式Ⅰ化合物及其藥學上可接受的鹽、對映體和互變異構體具有比類似結構的化合物毒性更低、療效更好、作用時間更長、活性范圍更廣、藥效更強、選擇性更高、副作用更少、更容易吸收的優點或具有其它有用的藥理學活性。
以下實施例說明(但決不是限制)本發明。用于本實施例制備過程的中間體的制備如下。
中間體的制備實施例A3-甲氧基-2-甲基芐腈將羥胺鹽酸鹽(0.75g,11mmol)加入3-甲氧基-2-甲基苯甲醛(1.25g,8.32mmol)的甲酸(89-91％)(10ml)中并加熱該混合物至回流40分鐘，冷卻，用冰-冷卻的水稀釋，用10％氫氧化鈉水溶液堿化并用乙醚提取。用飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗滌有機提取物，用硫酸鎂干燥并蒸發。殘留物經硅膠快速層析純化，用5％在己烷中的乙醚洗脫得到白色固體產物(0.989)。M+147；360 MHz1H n.m.r(CDCl3)7.26-7.17(2H,m),7.02(1H,d,J7.9 Hz),3.86(3H,s),2.41(3H,s)。
實施例B按照實施例A的方法，制備下列化合物3-氟代-2-甲基芐腈。M+135；360 MHz1H n.m.r(CDCl3)7.49-7.39(1H,m),7.28-7.17(2H,m),2.47(3H,s)。
實施例C2-氟代-6-甲基芐腈于-22℃將正-丁基鋰(1.45M,44.0mmol,30.3ml)滴加到四亞甲基乙二胺(48mmol,6.2ml)的四氫呋喃(THF)的攪拌溶液中。15分鐘后，滴加另一部分正-丁基鋰(120.0mmol,82.8ml)，再過15分鐘后，滴加2-氟苯甲醛(40.0mmol,4.21ml)的THF(16ml)液。于-22℃攪拌該混合液16小時。滴加甲基碘(12.5ml)并用30分鐘使該混合物升溫至室溫，再倒入2N鹽酸和冰中，用乙醚提取兩次，經硫酸鎂干燥并蒸發得到棕色油狀物。將其溶于甲酸(50ml)中并用羥胺鹽酸鹽(52mmol,3.69)處理。在回流下加熱該混合物16小時，冷卻至室溫并倒入冰水中，用10％氫氧化鈉水溶液堿化并用乙醚提取兩次，用硫酸鎂干燥并蒸發。殘留物經硅膠快速層析純化，用二氯甲烷洗脫，得到黃色固體(2.50g)。再經快速層析進一步純化，用5％乙醚/己烷洗脫，最后得到白色/黃色固體的標題化合物(1.95g)。M+135；360 MHz1H n.m.r(CDCl3)7.45(1H,dt,J 5.9,8.1 Hz),7.11(1H,d,J 7.8 Hz),7.03(1H,t,J 8.6 Hz),2.56(3H,s)。
實施例D3,6-二氟代-2-甲基芐腈通過實施例C的方法由2,5-二氟苯甲醛制備3,6-二氟代-2-甲基芐腈，但第一步稍有修改加入所述醛后，攪拌該混合物15分鐘，冷卻至-45℃，攪拌3小時，加入甲基碘并如前對反應物進行后處理。隨后的反應得到為黃色油狀物的標題化合物。M+153；360 MHz1H n.m.r(CDCl3)7.25(1H,dt,J 8.8,4.6 Hz),7.02(1H,dt,J 8.6,3.9 Hz),2.48(3H,d,J 2.3 Hz)。
實施例E4-氟代-2-甲基芐腈通過實施例C的方法由4-氟苯甲醛制備4-氟代-2-甲基芐腈，但第一步稍有修改于-78℃進行反應直至第二次正-丁基鋰加入完畢。然后將該反應物升溫至-20℃并攪拌2小時，冷卻至-45℃并如前用甲基碘使反應停止。隨后的反應得到為淡黃色固體的標題化合物。M+135；360 MHz1H n.m.r(d6-DMSO)7.61(1H,dd,J 5.5,8.5 Hz),7.05-6.96(2H,m),2.56(3H,s)。
實施例F3-氟代-6-甲基-2-三甲基甲硅烷基芐腈于0℃將正-丁基鋰(1.40M在己烷中，11.8mmol,8.44ml)滴加到二異丙胺(1.84ml)的THF(5ml)的攪拌溶液中。30分鐘后，將該溶液冷卻至-78℃并滴加3-氟代-6-甲基芐腈(1.60g,11.8mmol)的THF(5ml)液。攪拌淡紫色陰離子20分鐘，加入三甲基甲硅烷基氯(3.0ml,24mmol)并使該混合物升溫至室溫1小時，蒸發，將殘留物溶于少量乙醚中并過濾。蒸發濾液得到灰白色結晶固體(2.3g),m.p.71-73℃。
實施例G4-(3-疊氮基丙氧基)苯甲醛a)4-(3-溴代丙氧基)苯甲醛將4-羥基苯甲醛(3.7g,3.0mmol)的DMF(10ml)溶液小心加入氫化鈉(60％，在油中，1.44g)在DMF(80ml)的攪拌溶液中。30分鐘后，滴加1,3-二溴丙烷(9.2ml,90mmol)的DMF(10ml)液，攪拌該混合物16小時，倒入水中，用乙酸乙酯提取兩次，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的提取物，用硫酸鈉干燥并蒸發。殘留物經硅膠快速層析純化，用25％在己烷中的乙醚洗脫得到4-(3-溴代丙氧基)苯甲醛(3.85g)。M+205；360 MHz1H n.m.r(CDCl3)7.85(2H,d,J 7.0 Hz),7.01(2H,d,J7.0 Hz),4.20(2H,t,J 5.8 Hz),3.62(2H,t,J 6.4 Hz),2.36(2H，五重峰，J6.1 Hz)。
b)4-(3-疊氮基丙氧基)苯甲醛將4-(3-溴代丙氧基)苯甲醛(3.5g,14.5mmol)和疊氮化鈉(29mmol,1.9g)在DMSO(70ml)中的混合物攪拌16小時，倒入水(100ml)中并用乙醚提取兩次。用水(50ml)和飽和氯化鈉水溶液洗滌提取物，經硫酸鈉干燥并蒸發得到無色油狀物(2.75g)。M+205；360 MHz1H n.m.r(CDCl3)7.84(2H,d,J 11 Hz),7.02(2H,d,J 11 Hz),4.14(2H,t,J 5.9Hz),3.55(2H,t,J 6.5 Hz),2.09(2H，明顯五重峰，J 6.2 Hz)。
實施例H3-(2-疊氮基乙基)苯甲醛a)3-溴苯乙醇于0℃將甲硼烷-二甲硫復合物(2.0M，于THF中，49ml)滴加到3-溴苯乙烯(10g,55mmol)的THF(130ml)的攪拌溶液中并在室溫下攪拌該溶液3小時。小心加入10％氫氧化鈉水溶液，然后滴加過氧化氫(30％wt.溶液，在水中，6ml)。再過16小時后，用水稀釋該混合物，用乙酸乙酯提取兩次，用飽和亞硫酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌合并的提取物，經硫酸鈉干燥并蒸發得到無色油狀物。經快速層析純化，用30％乙醚/己烷洗脫，得到無色油狀物，[M+Si(CH3)3衍生物]+272。
b)3-溴苯乙醇4-甲基苯磺酸酯于0℃將4-甲基苯磺酰氯(4.38g，)分次加入3-溴苯乙醇[實施例H(a)](2.30g,11.4mmol)的吡啶(30ml)的溶液中，并將該混合物于-20℃貯存16小時。用水稀釋該混合物，用乙醚提取，合并提取物，用4N鹽酸水溶液洗滌兩次，飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，硫酸鈉干燥和蒸發得到淡黃色油狀物(3.98g)。[M-OTs]+182；360 MHz1H n.m.r(CDCl3)7.66(2H,d,J8.3 Hz),7.34(1H,dm,J7.9 Hz),7.30-7.26(2H,m),7.20(1H,d,J1.5 Hz),7.12(1H,t,J7.7 Hz),7.05(1H,d,J7.7 Hz),4.20(2H,t,J6.8 Hz),2.91(2H,t,J6.8 Hz),2.44(3H,s).
c)1-疊氮基-2-(3-溴代苯基)乙烷于室溫下將3-溴苯乙醇4-甲基苯磺酸酯[實施例H(b)](3.96g,11.2mmol)和疊氮化鈉(22.4mmol,1.46g)在DMSO(50ml)中的混合物攪拌16小時，用水(200ml)稀釋，用乙醚(2×40ml)提取，用飽和氯化鈉水溶液(40ml)洗滌合并提取物，經硫酸鈉干燥和蒸發得到淡黃色油狀產物(2.46g)。M+227；360 MHz1H n.m.r(CDCl3)7.52(1H,s),7.45-7.42(1H,m),7.31-7.25(2H,m),3.58(2H,t,J7.0 Hz),2.85(2H,t,J7.0Hz)。
d)3-(2-疊氮基乙基)苯甲醛于-78℃將正-丁基鋰(1.50M，在己烷中，10.8mmol,7.23ml)滴加到1-疊氮基-2-(3-溴代苯基)乙烷[實施例H(c)](2.45g,10.8mmol)在THF(80ml)的溶液中。攪拌鮮艷黃色的溶液20分鐘，滴加N-甲酰基嗎啉(2.4ml)的THF(10ml)液，再攪拌該溶液30分鐘，然后在室溫下溫熱1小時。用乙醚稀釋該溶液，用飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發。殘留物經快速層析純化，用10％乙醚/己烷洗脫，最后得到談黃色油狀物(750mg)。[M-H2]+146；360 MHz1H n.m.r(CDCl3)10.02(1H,s),7.79-7.76(2H,m),7.52-7.50(2H,m),3.57(2H,t,J7.0 Hz),2.98(2H,t,J7.0 Hz)。
實施例Ⅰ3-(3-疊氮基丙基)苯甲醛a)間-溴代肉桂酸甲酯將三甲基甲硅烷基氯(5.6ml)滴加到間-溴代肉桂酸(5.0g,22mmol)的甲醇(110ml)的攪拌溶液中。4小時后，蒸發該混合物得到白色固體，M+242；360 MHz1H n.m.r(CDCl3)7.67(1H,s),7.60(1H,d,J16Hz),7.50(1H,d,J7.9 Hz),7.43(1H,d,J7.9 Hz),7.26(1H,d,J15.6Hz),6.43(1H,d,J16.1 Hz),3.81(3H,s)。
b)3-溴代苯丙-2-烯醇于0℃將二異丁基氯化鋁(1.5M在甲苯中,85mmol,57ml)滴加到間-溴代肉桂酸甲酯[實施例Ⅰ(a)](5.10g,21.2mmol)在甲苯(100ml)的攪拌溶液中。在室溫下攪拌該混合溶液16小時。小心用4N鹽酸(100ml)驟冷，用乙醚提取三次，用硫酸鈉干燥合并的提取物并蒸發得到淡黃色稠狀油狀物(4.40g)。M+286；360 MHz1H n.m.r(CDCl3)7.58(1H,s),7.36(1H,d,J7.8 Hz),7.28(1H,t,J7.8 Hz),7.18(1H,t,J7.8 Hz),6.54(1H,d,J15.9 Hz),6.35(1H,dt,J15.9,4 Hz),4.33(2H,d,J4.1 Hz),2.35(1H,br.s)。
c)3-溴代苯丙醇在三個大氣壓氫氣下，在10％鈀炭(5mol％,1g,1.0mmol)存在下，攪拌3-溴代苯丙-2-烯醇[實施例Ⅰ(b)](4.40g,20.8mmol)在乙醇(100ml)中的溶液。然后通過硅藻土過濾該混合物并蒸發濾液。殘留物經硅膠快速層析純化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫提供無色油狀的標題化合物(2.10g),M-216。
d)3-溴代苯丙醇4-基苯磺酸酯按照實施例H(b)的方法，用3-溴代苯丙醇[實施例Ⅰ(c)]制備標題化合物。[M-OTs]+198；360 MHz1H n.m.r(CDCl3)7.79(1H,d,J8.2 Hz),7.37-6.99(7H,m),4.02(2H,t,J6.1 Hz),2.62(2H,t,J7.5 Hz),2.46(3H,s),1.98-1.90(2H,m)。
e)1-疊氮基-3-(3-溴代苯基)丙烷按照實施例H(c)的方法，用3-溴代苯丙醇4-甲基苯磺酸酯[實施例Ⅰ(d)]制備標題化合物。[M-N2]+213；360 MHz1H n.m.r(d6-DMSO)7.44(1H,s),7.39(1H,d,J7.1 Hz),7.29-7.22(2H,m),3.33(2H,t,J.4.5Hz),2.64(2H,t,J7.8 Hz),1.87-1.78(2H,m)。
f)3-(3-疊氮基丙基)苯甲醛按照實施例H(d)的方法，用1-疊氮基-3-(3-溴代苯基)丙烷[實施例Ⅰ(e)]制備標題化合物，[M-N2]+161；360 MHz1H n.m.r(CDCl3)10.01(1H,s),7.75-7.72(2H,m),7.51-7.47(2H,m),3.32(2H,t,J.6.7 Hz),2.80(2H,t,J7.5 Hz),1.95(2H，五重峰，J7Hz)。
實施例J4-(2-疊氮基乙基)苯甲醛a)4-溴代苯乙醇4-甲基苯磺酸酯按照實施例H(b)的方法，用4-溴代苯乙醇制備標題化合物，[M-OTs]+184/182。
b)1-疊氮基-2-(4-溴代苯基)乙烷按照實施例H(c)的方法，用4-溴代苯乙醇4-甲基苯磺酸酯[實施例J(a)]制備標題化合物，[M]+227；360 MHz1H n.m.r(CDCl3)7.50(2H,d,J8.2 Hz),7.25(2H,d,J8.2 Hz),3.56(2H,t,J.7.0 Hz),2.83(2H,t,J7.0 Hz)。
c)4-(2-疊氮基乙基)苯甲醛按照實施例H(d)的方法，用1-疊氮基-2-(4-溴代苯基)乙烷[實施例J(b)]制備標題化合物，[M-N2]+147；360 MHz1H n.m.r(CDCl3)10.03(1H,s),7.90(2H,d,J8.0 Hz),7.56(2H,d,J.8.0 Hz),3.68(2H,t,J6.9 Hz),3.00(2H,t,J6.9 Hz)。
實施例K2-(N,N-二甲基)氨基甲基苯甲醛
a)2-溴代-(N,N-二甲基)芐基胺于0℃將二甲胺(33％w/w在甲醇中)(25ml)加入到2-溴代芐基溴(7.5g,30mmol)的甲醇(35ml)溶液中，攪拌該溶液30分鐘，蒸發，用水稀釋和用乙醚提取兩次，經硫酸鈉干燥合并的提取物并蒸發得到黃色油狀物產物(6.0g),M+215/213；360 MHz1H n.m.r(CDCl3)7.54(1H,dd,J1.2,8.0 Hz),7.42(1H,dd,J1.6,7.6Hz),7.30-7.26(1H,m),7.11(1H,dt,J.1.7,7.7 Hz),3.52(2H,s),2.30(6H,s)。
b)2-(N,N-二甲基)氨基甲基苯甲醛按照實施例H(c)的方法，由實施例K(a)的中間體制備，360 MHz1H n.m.r(CDCl3)10.41(1H,s),7.87(1H,d,J6.3 Hz),7.52(1H,t,J7.5Hz),7.44-7.15(2H,m),3.8-3.7(3H,s),2.24(3H,s)。
實施例L3-(N,N-二甲基)氨基甲基苯甲醛a)3-氰基-(N,N-二甲基)芐基胺用實施例K(a)的方法制備，M+160；360 MHz1H n.m.r(CDCl3)7.63(1H,s),7.55(2H,m),7.43(1H,t,J7.7 Hz),3.44(2H,s),2.24(6H,s)。
b)3-(N,N-二甲基)氨基甲基苯甲醛將二異丁基氫化鋁(1.0M溶液，在甲苯中，20ml,20mmol)滴加到3-氰基-(N,N-二甲基)芐基胺[實施例K(a)](3.20g,20mmol)的甲苯(50ml)溶液中。在室溫下攪拌該混合物2小時，小心加入甲醇(30ml)，接著加入甲醇/水(1∶1,40ml)和10％氫氧化鈉水溶液(100ml)。用乙醚提取該混合物兩次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉干燥并蒸發得到黃色油狀物(3.0g),M+163；360 MHz1H n.m.r(CDCl3)10.02(1H,s),7.83(1H,s),7.79(1H,d,J7.6 Hz),7.60(1H,d,J7.5 Hz),7.49(1H,t,J.7.5Hz),3.50(2H,s),2.26(6H,s)。
實施例M4-叔-丁基二苯基甲硅烷氧基苯甲醛將叔-丁基二苯基甲硅烷基氯(13.3mmol,2.5ml)加入到4-羥基苯甲醛(12mmol,1.5g)和DBU(14mmol,2.2ml)在二氯甲烷(25ml)的攪拌溶液中。5分鐘后，用水洗滌該溶液，用另外的二氯甲烷提取水層并用0.5N鹽酸和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌合并的有機提取物，用硫酸鈉干燥并蒸發。殘留物經硅膠快速層析純化，用15％乙醚/己烷洗脫得到白色固體(4.0g),M+360；360 MHz1H n.m.r(CDCl3)7.73-7.63(6H,m),7.47-7.36(6H,m),6.85(2H,d,J6.5 Hz),1.11(9H,s),9.80(1H,s)。
實施例N2-氰基-3-甲基-5-三甲基甲硅烷基噻吩于-5-0℃將正-丁基鋰(1.45M，在己烷中，51.9ml)滴加到二異丙胺(11.7ml,83.0mmol)的無水THF(150ml)的攪拌溶液中并攪拌該溶液30分鐘。加入1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)(13.6ml,0.11mmol)，將該混合物冷卻至-78℃，滴加2-氰基-3-甲基噻吩(9.27g,75.4mmol)的THF(20ml)溶液，30秒鐘后滴加三甲基甲硅烷基氯(19.1ml)。用30分鐘將混合物溫熱至室溫，蒸發，用乙醚吸收，過濾固體并蒸發濾液得到黃色油狀物。在未處理的中性氧化鋁上經快速層析純化，用1％在己烷中的乙醚洗脫，得到2-氰基-3-甲基-5-三甲基甲硅烷基噻吩，為澄清油狀物(6.52g),M+195；360 MHz1H n.m.r(CDCl3)7.02(1H,s),2.43(3H,s),0.33(9H,s)。
實施例O3-氰基-2-甲基-5-三甲基甲硅烷基噻吩于-5-0℃，將正-丁基鋰(1.4M，在己烷中，1.3ml,1.8mmol)滴加到二異丙胺(0.25ml)的無水THF(16ml)的攪拌溶液中并攪拌該溶液30分鐘。將該混合物冷卻至-78℃，滴加3-氰基噻吩(0.20g,1.8mmol)的THF(4ml)溶液，1分鐘后滴加甲基碘(0.23ml,0.35g,2.5mmol)。攪拌該混合物20分鐘，用30分鐘將混合物溫熱至室溫，蒸發。期間，于-5-0℃將正-丁基鋰(1.4M，在己烷中，1.31ml)滴加到二異丙胺(0.25ml)的無水THF(16ml)的攪拌溶液并攪拌該溶液30分鐘。將該混合物冷卻至-78℃并滴加上面制備的THF(4ml)中的粗品3-氰基-2-甲基-噻吩，1分鐘后加入三甲基甲硅烷基氯(0.43ml)。攪拌該混合物20分鐘，用30分鐘將混合物溫熱至室溫，蒸發得到黃色油狀物。在未處理的中性氧化鋁上經快速層析純化，用5％在己烷中的乙醚洗脫，得到3-氰基-2-甲基-5-三甲基甲硅烷基噻吩，為澄清油狀物(0.20g),M+195；360 MHz1H n.m.r(CDCl3)7.19(1H,s),2.66(3H,s),0.31(9H,s)。
實施例P5-(三甲基甲硅烷基)噻唑-2-甲醛于-78℃將正-丁基鋰(1.50M在己烷中，39mmol,22ml)滴加到5-(三甲基甲硅烷基)噻唑(A.Dondoni et al,J.Org.Chem.1988,53,1748)(5.2g,33mmol)的THF(40ml)的溶液中。30分鐘后。用15分鐘滴加N-甲酰基嗎啉(4.57g)的THF(40ml)溶液，再攪拌生成的紅色溶液30分鐘，然后溫熱至室溫，用4N鹽酸稀釋并用乙酸乙酯提取三次。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的提取物，經硫酸鈉干燥并蒸發留下棕色油狀物(5.5g),M+185；360 MHz1H n.m.r(CDCl3)9.89(1H,s),7.95(1H,s),0.24(9H,s)。
產物的制備實施例11-氨基-3-(2-氟代苯基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽于-10℃將六甲基二甲硅烷基疊氮化鋰(1.0M在THF中，5.0ml,5.0mmol)滴加到2-氟代苯甲醛(0.53ml,5.0mmol)的干燥THF(5ml)的攪拌溶液中，用2小時將亞胺溶液升溫至0℃。同時，于-5-0℃將正-丁基鋰(1.45M在己烷中，5.0mmol,3.5ml)滴加到二異丙胺(5.5mmol,0.78ml)的無水THF(8ml)的攪拌溶液中并攪拌該溶液30分鐘。加入DMPU(0.91ml,5.0mmol)，將該混合物冷卻至-78℃并滴加2-甲基芐腈(5.0mmol,0.59ml)的THF(4ml)溶液，攪拌該深紅色陰離子30分鐘，滴加新制備的亞胺溶液。40分鐘后，用30分鐘將該混合物加熱至0℃，用6N鹽酸水溶液使之驟冷，用二氯甲烷提取三次。經硫酸鈉干燥合并的提取物并蒸發得到黃色油狀物。在未處理的中性氧化鋁上經快速層析純化，用5％在二氯甲烷中的甲醇(增加梯度至10％在二氯甲烷中的甲醇)洗脫得淡黃色泡沫物(0.49g)。經從二氯甲烷/己烷中重結晶得到淡黃色結晶的1-氨基-3-(2-氟代苯基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽(0.35g),M.P.204-206℃。
按照實施例1的方法，使用適當的腈和醛制備實施例2-47的化合物。
實施例21-氨基-3-苯基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽，用2-甲基芐腈和苯甲醛制備；m.p.204-206℃。
實施例31-氨基-3-(4-(芐氧基)苯基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽，用2-甲基芐腈和4-芐氧基苯甲醛制備；m.p.248-250℃。
實施例41-氨基-3-(4-(甲基硫代)苯基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽，用2-甲基芐腈和4-甲基硫代苯甲醛制備；無色玻璃狀物，M+268.C16H17N2ClS的計算值C 63.0,H 5.6,N 9.2,Cl 11.6,S 10.5％；實測值C 63.0,H 5.9,N9.3,Cl,12.0,S 10.2％。
實施例51-氨基-3-(4-(甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽，用2-甲基芐腈和4-甲基苯甲醛制備；無色玻璃狀物，M+236.C16H17N2Cl的計算值C70.45,H 6.3,N 10.3,Cl 13.0％；實測值C 70.6,H 6.6,N 10.35,Cl,13.0％。
實施例61-氨基-3-(3-(甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽，用2-甲基芐腈和3-甲基苯甲醛制備；無色泡沫物，M+236.C16H17N2Cl+0.8mol水的計算值C 66.95,H 6.5,N 9.8,Cl 12.35％；實測值C 66.6,H 6.5,N 9.7,Cl11.8％。
實施例71-氨基-3-(4-(甲氧基)苯基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽，用2-甲基芐腈和4-甲氧基苯甲醛制備；無色玻璃狀物，M+252.C16H17N2Cl的計算值C 66.55,H 5.9,N 9.7,Cl 12.3％；實測值C 66.2,H 6.3,N 9.8,Cl12.3％。
實施例81-氨基-5-甲氧基-3-苯基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽，用3-甲氧基-2-甲基芐腈和苯甲醛制備；m.p.252-254℃。
實施例91-氨基-3-(2-(氯代)苯基)-3,4-二氫異喹啉，用2-甲基芐腈和2-氯代苯甲醛制備；m.p.166-168℃。
實施例101-氨基-3-(3-(氯代)苯基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽，用2-甲基芐腈和3-氯代苯甲醛制備；m.p.179-182℃。
實施例111-氨基-3-(4-(氯代)苯基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽，用2-甲基芐腈和4-氯代苯甲醛制備；m.p.297-299℃。
實施例121-氨基-5-氯代-3-苯基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽，用3-氯代-2-甲基芐腈和苯甲醛制備；無色泡沫物，M+256.C15H14N2Cl2的計算值C 61.5,H4.8,N 9.6,Cl 24.2％；實測值C 61.2,H 5.1,N 9.7,Cl 24.1％。
實施例131-氨基-8-氯代-3-苯基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽，用2-氯代-6-甲基芐腈和苯甲醛制備；m.p.247-249℃。
實施例141-氨基-3-(4-(氟代)苯基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽，用2-甲基芐腈和4-氟代苯甲醛制備；m.p.246-247℃。
實施例15
1-氨基-3-(3-(氟代)苯基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽，用2-甲基芐腈和3-氟代苯甲醛制備；無色泡沫物，(M+H)+240.C15H14N2ClF+0.30mol水的計算值C 63.9,H 5.0,N 9.9％；實測值C 63.9,H 5.2,N 9.9％。
實施例161-氨基-5-氟代-3-苯基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽，用3-氟代-2-甲基芐腈和苯甲醛制備；m.p.181-184℃。
實施例171-氨基-8-氟代-3-苯基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽，用2-氟代-6-甲基芐腈和苯甲醛制備；淡黃色泡沫物。(M+H)+241.C15H14N2Cl的計算值C65.1,H 5.1,N 10.1％；實測值C64.9,H5.4,N 9.9％。
實施例181-氨基-6-溴代-3-苯基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽，用4-溴代-2-甲基芐腈和苯甲醛制備；m.p.224-225℃。
實施例191-氨基-3-(2-(甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽，用2-甲基芐腈和2-甲基苯甲醛制備；無色泡沫物。M+236.C16H17N2Cl+0.2mol水的計算值C 69.5,H 6.35,N 10.1,Cl 12.8％；實測值C 69.4,H 6.5,N 10.3,Cl 12.3％。
實施例201-氨基-7-甲基-3-苯基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽，用2,5-二甲基芐腈和苯甲醛制備；無色泡沫物。M+236.C16H17N2Cl的計算值C 70.45,H6.3,N 10.3％；實測值C 70.6,H 6.3,N 10.4％。
實施例211-氨基-5-甲基-3-苯基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽，用2,3-二甲基芐腈和苯甲醛制備；m.p.211-212℃實施例221-氨基-3-(2-呋喃基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽，用2-甲基芐腈和2-糠醛制備；m.p.208-211℃
實施例231-氨基-3-(3-呋喃基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽，用2-甲基芐腈和3-糠醛制備；m.p.188-190℃實施例241-氨基-3-(2-噻吩基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽，用2-甲基芐腈和2-噻吩甲醛制備；m.p.200-202℃實施例251-氨基-3-(3-噻吩基)-3,4-二氫異喹啉，用2-甲基芐腈和3-噻吩甲醛制備；m.p.101-103℃實施例261-氨基-8-氯代-3-(2-呋喃基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽，用2-氯代-6-甲基芐腈和3-噻吩甲醛制備；m.p.229-231℃。
實施例271-氨基-3-(3-吡啶基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽，用2-甲基芐腈和3-吡啶甲醛制備；淡黃色泡沫物。M+223.C14H14N3Cl的計算值C 64.7,H 5.4,N 16.2％；實測值C 64.9,H 5.8,N 15.9％。
實施例281-氨基-3-(4-吡啶基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽，用2-甲基芐腈和4-吡啶甲醛制備；m.p.238-241℃。
實施例291-氨基-3-環丙基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽，用2-甲基芐腈和環丙基甲醛制備；m.p.200-202℃。
實施例301-氨基-3-(2-(二甲基氨基)甲基)苯基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽，用2-甲基芐腈和實施例K(b)的中間體制備；m.p.117-119℃。
實施例311-氨基-3-(3-(二甲基氨基)甲基)苯基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽，用2-甲基芐腈和實施例L(b)的中間體制備；草酸鹽m.p.170-171℃。
實施例321-氨基-3-(2-苯并噻唑基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽，用2-甲基芐腈和2-苯并噻唑甲醛制備；m.p.258-260℃。
實施例331-氨基-8-氯代-3-(4-氟代苯基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽，用2-氯代-6-甲基芐腈和4-氟代苯甲醛制備；m.p.176-178℃。
實施例341-氨基-3-(苯基乙炔基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽，用2-甲基芐腈和苯丙炔醛制備；m.p.235-236℃。
實施例351-氨基-8-甲基-3-苯基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽，用2,6-二甲基芐腈和苯甲醛制備；m.p.145-147℃。
實施例361-氨基-5-氟代-3-(4-氟代苯基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽，用實施例B(a)的中間體和4-氟代苯甲醛制備；m.p.235-237℃。
實施例371-氨基-8-氟代-3-(4-氟代苯基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽，用實施例C的中間體和4-氟代苯甲醛制備；M+258；360 MHz1H n.m.r(d6-DMSO)7.48(1H,m),7.39(2H,m),7.08(4H,m),4.69(1H,dd,J11.7,4.7Hz),3.04(2H,ddd,15.8,11.7,4.7Hz)。
實施例381-氨基-5,8-二氟代-3-(4-氟代苯基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽，用實施例D的中間體和4-氟代苯甲醛制備；m.p.221-223℃。
實施例391-氨基-6-氟代-3-(4-氟代苯基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽，用4-氟代-2-甲基芐腈和4-氟代苯甲醛制備；m.p.227-228℃。
實施例401-氨基-7-氟代-3-(4-氟代苯基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽按照實施例1的方法，用3-氟代-6-甲基-2-三甲基甲硅烷基芐腈(實施例F)制備，得到標題化合物和相應的8-三甲基甲硅烷基取代的化合物的混合物(9∶1)。用下列方法提純用四-正-丁基氟化銨(1.0M在THF中，2.0ml)處理在THF(8ml)中的含雜質產物(570mg)并于室溫下攪拌16小時。蒸發該混合物并在未處理的中性氧化鋁上經快速層析純化，用2％在二氯甲烷中的甲醇(增加梯度至100％甲醇)洗脫得到淡黃色油狀物，經二氯甲烷研磨后提供白色細粉(270mg)。M+258；360MHz1H n.m.r(d6-DMSO)9.29(1H,br,s),8.11(1H,dd,J2.3,9.7Hz),7.62-7.43(4H,m),7.26-7.21(2H,m),5.05(1H,dd,J5..6,8.5Hz),3.34-3.22(2H,m)。
實施例411-氨基-3-乙炔基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽a)1-氨基-3-(三甲基甲硅烷基乙炔基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽按照實施例1的方法，用2-甲基芐腈和三甲基甲硅烷基亞乙炔醛制備；m.p.230-232℃。
b)1-氨基-3-乙炔基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽于室溫下將1-氨基-3-(三甲基甲硅烷基乙炔基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽、實施例41(a)的中間體及碳酸鉀(100mg)的甲醇(60ml)的混合物攪拌74小時。加入更多的碳酸鉀(630mg)，繼續攪拌16小時，真空濃縮該溶液并在未處理的中性氧化鋁上經快速層析純化，用5％在二氯甲烷中的甲醇(增加梯度至在二氯甲烷中的10％甲醇)洗脫得到黃色/棕色固體(0.75g)。從甲醇/二氯甲烷中重結晶后提供1-氨基-3-乙炔基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽，為黃色晶體。m.p.226-227℃。
實施例421-氨基-3-(4-(3-氨基丙氧基)苯基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽a)1-氨基-3-(4-(3-疊氮基丙氧基)苯基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽按照實施例1的方法，用2-甲基芐腈和實施例G(b)的中間體制備；為淡黃色油狀物。
(M+H)-322；360 MHz1H n.m.r(d6-DMSO)10.26(1H,br.s),9.57(1H,br.s),9.02(1H.br.s),8.13(1H,d,J7.9 Hz),7.69(1H.t,J7.5 Hz),7.52(1H,t,J7.7 Hz),7.45(1H,d,J7.7 Hz).7.31(2H,d,J8.0 Hz),6.96(1H,d,J6.8 Hz),4.95(1H,t,J6.8 Hz),4.14-4.01(2H,m),3.79-3.76(1H,m),3.51-3.48(1H,m),3.28(2H,d,J7 Hz),2.16-2.13(1H,m),1.98-1.94(1H,m).
b)1-氨基-3-(4-(3-氨基丙氧基)苯基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽于室溫下，將1-氨基-3-(4-(3-疊氮基丙氧基)苯基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽(360mg,1.01mmol)[實施例42(a)]和氯化錫(Ⅱ)(330mg,1.51mmol)的混合物攪拌30分鐘。蒸發該溶液，用水/甲醇/三氟乙酸(85∶15∶0.5)的混合物吸收，通過棉絨過濾沉淀，蒸發并用RP-HPLC提純得到1-氨基-3-(4-(3-氨基丙氧基))苯基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽(195mg)，為白色固體，m.p.180-182℃按照實施例42的方法，使用適當的異喹啉制備實施例43-44的化合物。
實施例431-氨基-3-(3-(2-氨基乙基)苯基)-3,4-二氫異喹啉二鹽酸鹽a)1-氨基-3-(3-(2-疊氮基乙基))苯基-3,4-氫異喹啉二鹽酸鹽按照實施例1的方法，用2-甲基芐腈和實施例H(d)的中間體制備；為無色泡沫物。(M+H)+292。
b)1-氨基-3-(3-(2-氨基乙基)苯基)-3,4-二氫異喹啉二鹽酸鹽，m.p.97-100℃。
實施例441-氨基-3-(4-(2-氨基乙基)苯基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽a)1-氨基-3-(4-(2-疊氮基乙基)苯基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽按照實施例1的方法，用2-甲基芐腈和實施例J(c)的中間體制備；為黃色泡沫物。(M+H)+292。
b)1-氨基-3-(4-(2-氨基乙基)苯基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽，m.p.206-209℃。
實施例451-氨基-3-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽a)1-氨基-3-(3-(3-疊氮基丙基)苯基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽按照實施例1的方法，用2-甲基芐腈和實施例Ⅰ(f)的中間體制備；為無色稠狀油狀物。(M+H)+306。
b)1-氨基-3-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽，為無色固體。(M+H)+280；360 MHz1H n.m.r(d6-DMSO)10.38(1H,br.s),9.64(1H,br.s),9.08(1H,br.s),8.14(1H,d,J7.9),8.02(2H,br.s),7.70(1H,t,J7.5 Hz),7.53(1H,t,J7.7 Hz),7.46(1H,d,J7.5 Hz),7.33(1H,t,J7.6 Hz),7.31(1H,s),7.21(1H,t,J7.8 Hz),4.99(1H,t,J5.7 Hz),3.35-3.28(2H,m),2.75(2H,br.s),2.65(2H,t,J7.6 Hz),1.86(2H,pentet,J7 Hz).
實施例461-氨基-3-(2-噻唑基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽a)氨基-3-(2-(5-三甲基甲硅烷基)噻唑基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽按照實施例1的方法，用2-甲基芐腈和實施例P的中間體制備；為棕色泡沫物。M+301。
b)1-氨基-3-(2-噻唑基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽將四-正-丁基氟化銨(1.0M在THF中，1.78ml)滴加到1-氨基-3-(2-(5-三甲基甲硅烷基)噻唑基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽[實施例46(a)](430mg,1.27mmol)的溶液中。在室溫下攪拌該混合物30分鐘，真空濃縮，生成的粗品在未處理的中性氧化鋁上經快速層析純化，用10％在二氯甲烷中的甲醇(增加梯度至100％甲醇)洗脫，得到黃色泡沫物(237mg)。經在二氯甲烷和THF中研磨得到灰白色固體。m.p.219-221℃(分解)。
實施例471-氨基-3-(2-咪唑基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽a)1-氨基-3-(2-(N-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽用2-甲基芐腈和2-(N-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基))咪唑甲醛制備；m.p.134-135℃。
b)1-氨基-3-(2-咪唑基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽將3N鹽酸水溶液(10ml)加到1-氨基-3-(2-(N-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基))咪唑基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽[實施例47(a)](650mg,1.7mmol)在乙醇(50ml)的溶液中并加熱該混合物至回流20小時，冷卻并真空濃縮得到黃色泡沫物，從甲烷/乙醚中重結晶后得到淡黃色晶體(350mg),m.p.181-182℃。
實施例481-氨基-3-(4-哌啶基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽將氧化鉑(8mg,10mol)在甲醇(1ml)中的淤漿加到1-氨基-3-(4-哌啶基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽[實施例28](150mg,0.578mmol)在甲醇和濃鹽酸(0.4ml)的溶液中，在三個大氣壓的氫氣下攪拌16小時。經硅藻土過濾該混合物并蒸發。殘留物經RP-HPLC提純得到白色吸濕性固體(126mg)，[M+H]+230；360MHz1H n.m.r(d6-DMSO)10.30(1H,s),9.43(1H,s),9.03(1H,s),8.80(1H,br.s),8.56(1H,br.s),8.05(1H,d,J7.8 Hz),7.71(1H,t,J7.5 Hz),7.54-7.50(2H,m),3.72-3.68(1H,m),3.27(2H,d,J13.2 Hz),3.15(1H,dd,J17,4 Hz),2.99(1H,dd,J17.2,6.9 Hz),2.80-2.74(2H,m),1.95-1.63(3H,m),1.48-1.38(2H,m).
實施例491-氨基-3-甲基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽將1-乙基硫代-3,4-二氫-3-甲基異喹啉(M.Gittos et al.J.Chem.Soc.Perkin Ⅰ,1976,33)(0.68g,3.3mmol)、碘化銨(0.48g,3.3mmol)和氨(2M在甲醇中，4ml)在乙醇(4ml)中的混合物回流加熱4小時。使該混合物冷卻并加入乙醚(100ml)。棄去靜置時分離的深色油狀物并將剩下的澄清溶液于-20℃放置24小時。收集生成的晶體，用乙醚洗滌并干燥得到淡黃色棱晶狀的產物(370mg),m.p.114-116℃。
實施例501-氨基-3-(4-羥苯基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽a)1-氨基-3-(4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽按照實施例1的方法，用實施例M的中間體制備標題化合物，為無色泡沫物，M+476；360 MHz1H n.m.r(d6-DMSO)8.12(1H,d,J7.9 Hz),7.70-7.65(5H,m),7.53-7.34(8H,m),7.19(2H,d,J8.6 Hz),6.74(2H,d,J8.6 Hz),4.86(1H,dd,J5.9,8.6 Hz),3.28-3.16(2H,m),1.03(9H,s).
b)1-氨基-3-(4-羥苯基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽將四-正-丁基氟化銨(1.0M在THF中,3.3ml)加到1-氨基-3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽(638mg,1.11mmol)的THF(10ml)攪拌溶液中。15分鐘后，蒸發該混合物并使殘留物在未處理的中性氧化鋁上經快速層析純化，用5％在二氯甲烷中的甲醇(增加梯度至在二氯甲烷中的40％甲醇)洗脫得到無色固體(172mg)，從甲醇/二氯甲烷(1∶2)中重結晶后得到白色粉末產物。M+239；360 MHz1H n.m.r(d6-DMSO)9.65(1H,br.s),8.15(1H,d,J7.8 Hz),7.69(1H,t,J7.5 Hz),7.52(1H,t,J7.6 Hz),7.45(1H,d,J7.5 Hz),7.19(2H,d,J8.6 Hz),6.77(2H,d,J8.6 Hz),4.87(1H,t,J7.3 Hz),3.25(2H,d,J7.3 Hz).
實施例517-氨基-5-苯基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽a)7-氨基-5-苯基-2-三甲基甲硅烷基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽于-10℃，將六甲基二甲硅烷基疊氮化鋰(1.0M在THF中，2.56ml,2.56mmol)滴加到苯甲醛(0.26ml,2.6mmol)的干燥THF(5ml)的攪拌溶液中，用2小時將該亞胺溶液升溫至0℃。同時。于-5-0℃將正-丁基鋰(1.45M在己烷中，2.56mmol,1.77ml)滴加到二異丙胺(0.40ml,2.8mmol)的無水THF(10ml)的攪拌溶液中并攪拌該溶液30分鐘。加入DMPU(0.55ml,4.6mmol)，將該混合物冷卻至-78℃并滴加2-氰基-3-甲基-5-三甲基甲硅烷基噻吩(2.56mmol,0.500g)的THF(2ml)溶液。攪拌該橙色陰離子30分鐘，滴加新制備的亞胺溶液。30分鐘后，用30分鐘將該混合物加熱至0℃，用6N鹽酸水溶液使之驟冷，用二氯甲烷提取兩次。經硫酸鈉干燥合并的提取物并蒸發得到黃色油狀物。在未處理的中性氧化鋁上經快速層析純化，用5％在二氯甲烷中的甲醇(增加梯度至10％在二氯甲烷中的甲醇)洗脫得到為油性白色固體的標題化合物(243mg)。M+300；360 MHz1H n.m.r(CDCl3)7.40-7.32(5H,m),7.11(1H,s),4.96(1H,dd,J5.7,10.8 Hz),3.28(1H,dd,J5.8,16.7Hz),3.17-3.1(1H,m),0.36(9H,s)。
b)7-氨基-5-苯基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]比啶鹽酸鹽將四-正-丁基氟化銨(1.0M在THF中，1.12ml)滴加到7-氨基-5-苯基-2-三甲基甲硅烷基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽(013g,0.37mmol)的THF(2.5ml)溶液中并攪拌該混合物30分鐘，蒸發并使殘留物在未處理的中性氧化鋁上經快速層析純化，用4％在二氯甲烷中的甲醇(增加梯度至20％甲醇的二氯甲烷液)洗脫得到無色玻璃狀物。從二氯甲烷中重結晶得到白色結晶的標題化合物(51mg),m.p.234-236℃。
按照實施例51的方法，由2-氰基-3-甲基-5-三甲基甲硅烷基噻吩和適當的醛制備實施例52-64的化合物。
實施例527-氨基-5-(3-吡啶基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽a)7-氨基-5-(3-吡啶基)-2-三甲基甲硅烷基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽，用3-吡啶甲醛制備，為淡黃色泡沫物。(M+H)+302；360 MHz1H n.m.r.(CDCl3)8.43-8.41(1H,m),7.72(1H,d,J7.9 Hz),7.20(1H,dd,J4.8,7.9 Hz),6.96(1H,s),4.91(1H,dd,J5.8,10.0 Hz),3.20(1H,dd,J5.8,16.7 Hz),3.02(1H,dd,J10.1,16.7 Hz),0.20(9H,s).
b)7-氨基-5-(3-吡啶基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽，m.p.201-202℃。
實施例537-氨基-5-環丙基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽a)7-氨基-5-環丙基-2-三甲基甲硅烷基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽，用環丙基甲醛制備，為淡黃色泡沫狀物。(M+H)+265；360 MHz1H n.m.r.(CDCl3)7.12(1H,s),3.17-3.11(1H,m),3.03-2.92.(2H,m),1.16-1.12(1H,m),0.80-0.76(1H,m),0.68-0.64(1H,m),0.58-0.54(1H,m),0.37(9H,s),0.36-0.29(1H,m).
b)7-氨基-5-環丙基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽，m.p.268-270℃。
實施例547-氨基-5-(3-呋喃基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽a)7-氨基-5-(3-呋喃基)-2-三甲基甲硅烷基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽，用3-糠醛制備，為淡黃色泡沫狀物。
(M+H)+291；360 MHz1H n.m.r.(CDCl3)7.54(1H,s),7.40(1H,s),7.14(1H,s),6.46(1H,s),4.93(1H,dd.J5.7,10.0 Hz),3.28(1H,dd,J5.7,16.6 Hz),3.10(1H,dd,J10.0,16.6 Hz),0.36(9H,s).
b)7-氨基-5-(3-呋喃基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽，m.p.225℃(分解)。
實施例557-氨基-5-(2-呋喃基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽a)7-氨基-5-(2-呋喃基)-2-三甲基甲硅烷基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽，用2-糠醛制備，為淡黃色泡沫。
M+290；360 MHz1H n.m.r(d6-DMSO)7.69(1H,s),7.45(1H,s),6.45(1H,dd,J1.8,3.2 Hz),6.36(1H,d,J3.3 Hz),5.1 8(1H,t,J6.7 Hz),3.43-3.29(2H,m),0.35(9H,s).
b)7-氨基-5-(2-呋喃基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽，m.p.252-254℃。
實施例567-氨基-5-(2-噻吩基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽a)7-氨基-5-(2-噻吩基)-2-三甲基甲硅烷基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽，用2-噻吩甲醛制備。
b)7-氨基-5-(2-噻吩基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽，m.p.243-245℃。
實施例577-氨基-5-(1-芐基-2-吡咯基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽a)7-氨基-5-(1-芐基-2-吡咯基)-2-三甲基甲硅烷基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽，用1-芐基-2-吡咯基甲醛制備。
b)7-氨基-5-(1-芐基-2-吡咯基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽，m.p.250-252℃。
實施例587-氨基-5-(1-甲基-2-吡咯基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽a)7-氨基-5-(1-甲基-2-吡咯基)-2-三甲基甲硅烷基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽，用1-甲基-2-吡咯基甲醛制備。
b)7-氨基-5-(1-甲基-2-吡咯基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽，m.p.224-225℃。
實施例597-氨基-5-乙炔基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽a)7-氨基-5-乙炔基-2-三甲基甲硅烷基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽，用三甲基甲硅烷基乙炔醛制備，白色固體，M+320。
b)7-氨基-5-乙炔基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽，m.p.268-270℃。
實施例607-氨基-5-丙炔基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽a)7-氨基-5-丙炔基-2-三甲基甲硅烷基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽，用2-丁炔醛制備，得棕色膠狀物，M+262；360 MHz1H n.m.r.(CDCl3)7.13(1H,s),4.64(1H,m),3.14(2H,ddd,J16.5,7.9,5.9 Hz),1.78(3H,d,J2.2 Hz),0.37(9H,s)。
b)7-氨基-5-丙炔基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽，m.p.226-227℃。
實施例617-氨基-5-(2-噻唑基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽a)7-氨基-5-(2-(5-三甲基甲硅烷基)噻唑基)-2-三甲基甲硅烷基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽，由實施例P的中間體制備，為棕色玻璃狀物，[M+H]+380；360 MHz1H n.m.r.(CDCl3)7.50(1H,s),6.92(1H,s),5.17(1H,dd,J6.5,5.1 Hz),3.37(2H,ddd,J16.9,6.7,4.9 Hz),0.14(9H,s),0.09(9H,s)。
b)7-氨基-5-(2-噻唑基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽，為淡黃色泡沫物。(M+H)+336.C10H10N3S2Cl+0.5mol鹽酸+2mol水的計算值C33.1,H 4.3,N11.6％.；實測值C33.0,H4.55,N 11.5％。
實施例627-氨基-5-(3,3-二甲基丁炔基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽a)7-氨基-5-(叔-丁基乙炔基)-2-三甲基甲硅烷基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽，用4,4-二甲基戊-2-炔醛制備，為黃色玻璃狀物，[M+H]+305；360 MHz1H n.m.r.(CDCl3)7.12(1H,s),4.61(1H,dd,J9.1,5.7 Hz),3.12(2H,ddd,J16.4,9.1,5.6 Hz),1.16(9H,s),0.37(9H,s)。
b)7-氨基-5-(叔-丁基乙炔基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽，為黃色泡沫物。(M+H)+223。C13H17N2SCl的計算值C 58.1,H 6.4,N10.4,S 11.9,Cl 13.2％.；實測值C58.15,H6.6,N 10.1,S11.6,Cl13.2％。
實施例637-氨基-5-(苯基乙炔基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽a)7-氨基-5-(苯基乙炔基)-2-三甲基甲硅烷基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽，用苯基丙炔醛制備，為棕色泡沫物，M+324。
b)7-氨基-5-(苯基乙炔基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽，為棕色蠟樣固體。(M+H)+253。C15H13N2SCl+0.5mol鹽酸+0.5mol水的計算值C 57.0,H 4.6,N 8.9,S 10.1％.；實測值C56.8,H4.5,N 8.5,S9.9％。
實施例647-氨基-5-(環丁基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽a)7-氨基-5-(環丁基)-2-三甲基甲硅烷基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽，用環丁基甲醛制備，為橙色膠狀物，M+278。
b)7-氨基-5-(環丁基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽，為黃色晶體，m.p.＞260℃.[M+H]-207；360 MHz1H n.m.r.(d6-DMSO)8.89(1H,br.s),8.14(1H,d,J4.9 Hz),7.22(1H,d,J4.9 Hz),3.76(1H,q,J8.0 Hz),3.07(2H,dd,J17,5.8Hz),2.66(2H,dd,J17,9.5 Hz),2.45(1H,q,J8.2 Hz),1.99(2H,m),1.84(4H,m).
實施例657-氨基-5-乙炔基-2-甲基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽a)7-氨基-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-2-甲基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽按照實施例51(a)的方法，由2,5-二甲基-3-氰基噻吩和三甲基甲硅烷基乙炔醛制備，得黃色/棕色固體，M+299。
b)7-氨基-5-乙炔基-2-甲基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽，按照實施例51(b)的方法，由7-氨基-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-2-甲基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽[實施例62(a)]制備，得灰白色晶體，m.p.227-230℃，(分解)。
實施例667-氨基-5-乙基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽將在乙醇中為淤漿狀的鈀炭(57mg)加入7-氨基-5-乙炔基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽(實施例56)(113mg,0.531mmol)的乙醇(6ml)溶液中并在三個大氣壓氫氣下攪拌該混合物16小時。然后通過硅藻土過濾該混合物，蒸發并用二氯甲烷研磨得到白色粉末(75mg),m.p.221-223℃。
實施例67按照實施例66的方法，由7-氨基-5-丙炔基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽(實施例60)制備下列的化合物7-氨基-5-丙基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽，為灰白色固體，M+(+EI)194；360 MHz1H n.m.r.(d6-DMSO)9.30(1H,br.s),8.61(1H,br.s),8.14(1H,d,J4.9 Hz),7.23(1H,d,J4.9 Hz),3.82(1H,m),2.96(2H,ddd,J17,10,6 Hz),1.55(2H,m),1.40(2H,m),0.90(3H,t,J7.2 Hz)實施例684-氨基-6-苯基-6,7-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶鹽酸鹽按照實施例51的方法，用3-氰基-2-甲基-5-三甲基甲硅烷基噻吩代替2-氰基-3-甲基-5-三甲基甲硅烷基噻吩并用適當的醛制備a)4-氨基-6-苯基-2-三甲基甲硅烷基-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽用苯甲醛制備，得淡黃色泡沫物(0.449),[M+H]+301；360 MHz1Hn.m.r(d6-DMSO)7.98(1H,s),7.44-7.22(5H,m),5.10(1H,dd,J6.0,9.2Hz),3.55(1H,dd,J6.0,17.1 Hz),3.43-3.34(1H,m),0.32(9H,s)。
b)4-氨基-6-苯基-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽，m.p.213-215℃。
按照實施例68的方法，由3-氰基-2-甲基-5-三甲基甲硅烷基噻吩和適當的醛制備實施例69-70的化合物。
實施例694-氨基-6-乙炔基-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽a)4-氨基-6-三甲基甲硅烷基乙炔基-2-三甲基甲硅烷基-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽，用三甲基甲硅烷基亞乙炔醛制備，得黃色固體，[M+H]+321；360 MHz1H n.m.r(d6-DMSO)7.87(1H,s),4.83(1H,t,J6.6 Hz),3.37(1H,dd,J5.9,17.0Hz),3.24-3.18(1H,m),0.32(9H,s),0.00(9H,s)。
b)4-氨基-6-乙炔基-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽，m.p.196-197℃。
實施例704-氨基-6-環丙基-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽a)4-氨基-6-環丙基-2-三甲基甲硅烷基-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽，用環丙基甲醛制備，得灰白色固體，[M+H]+265；360 MHz1H n.m.r(d6-DMSO)9.76(1H,br s),9.40(1H,br s),8.83(1H,br s),7.97(1H,s),3.39-3.35(1H,m),3.18-3.12(2H,m),1.12-1.02(1H,m),0.55-0.53(2H,m),0.39-0.33(2H,m),0.32(9H,s).
b)4-氨基-6-環丙基-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽，m.p.236-238℃。
實施例717-氨基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶a)7-甲基硫代-4,5-二氫[2,3-c]吡啶鹽酸鹽將碘代甲烷(7.6ml,120mmol)加到4,5-二氫[2,3-c]吡啶-7(6H)-硫酮(R.V.Davies et al.,J Chem.Soc.,Perkin 1,1976,138)(11.3g,66.8mmol)的丙酮(80ml)溶液中。攪拌該溶液6小時并收集生成的固體得到黃色固體的標題化合物(20.3g),m.p.212-5℃，(分解)。
b)7-氨基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶將在150ml含有濃氨水(15ml)的異丙醇中的7-甲基硫代-4,5-二氫[2,3-c]吡啶鹽酸鹽溶液于回流下加熱4小時。冷卻后，蒸發溶劑并使殘留物在乙醚(100ml)和稀鹽酸中分配。用氫氧化鈉水溶液堿化水相并用二氯甲烷提取4次。經硫酸鎂干燥合并的有機相并濃縮得到7.6g粗品，，經靜置使部分固化。將殘留物溶于異丙醇(150ml)并加入溶于50ml異丙醇中的6.55g草酸二水合物。攪拌數小時后，收集固體得到9.71g標題化合物，為灰白色固體，m.p.158-160℃(分解)。
實施例724-氨基-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽a)4-甲基硫代-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽于175℃將2-(2-噻吩基)乙基異硫氰酸酯(R.V.Davies et al.,JChem.Soc.,Perkin 1,1976,138)滴加到攪拌的磷酸(205g)溶液中。攪拌該溶液1小時，并傾入冰/水(3L)中，攪拌該混合物3小時以分解該磷酸，用氯仿提取，經硫酸鎂干燥并蒸發得到深色油狀物，使之靜置固化。將該固體溶于丙酮(250ml)中并加入碘代甲烷(12ml)。攪拌反應混合物4小時并收集固體得到黃色固體(26g)的標題化合物，m.p.184-187℃,b)4-氨基-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶氫碘酸鹽向4-甲基硫代-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶(6.00g,19.3mmol)的異丙醇(40ml)溶液中鼓泡通入氨氣達4小時并使生成的溶液靜置24小時。濾出沉淀物并使之溶于甲醇(25ml)中，用活性炭(1.5g)處理，過濾并用乙醚(75ml)稀釋濾液。收集生成的固體并干燥后得到白色固體的標題化合物(1.8g)。m.p.160-163℃。
根據本發明，這些實施例及其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體可用作藥物，用于制備治療和預防上述疾病和病癥如炎性疾病的藥物。因此，本發明為患有所述疾病或面臨所述疾病危險的病人提供治療或減少炎性疾病危險的方法，其中所述方法包括給予病人上述示例性的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映體和互變異構體。
篩選用下列篩選方法測定根據本發明的化合物的活性。
通過基于Frstermann等((1992)Eur.J.Pharm.225,161-165.)的方法測定氧化氮合酶活性來篩選式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體的活性。氧化氮合酶將3H-L-精氨酸轉化為3H-L-瓜氨酸，并通過陽離子交換層析分離和用液體閃爍計數定量。
誘導后，從培養的鼠巨嗜細胞系J774A-1(由the laboratories of theImperial Cancer Research Fund獲得)制備酶。使J774A-1細胞在補充有10％胎牛血清、4mM L-谷氨酰胺和抗生素(100單位/ml青霉素G、100mg/ml鏈霉素和0.25mg/ml兩性霉素B)的Dulbeccos ModifiedEagles Medium(DMEM)中培養。細胞通常在含有35ml培養基的225cm2燒瓶中，于保持37℃的溫度下和含有5％ CO2的潮濕環境中培養。細胞產生的氧化氮合酶對干擾素-g(IFNg)和脂多糖(LPS)有反應。除去融合培養瓶中的培養基并用25ml(每燒瓶)新鮮培養基(含有1mg/ml LPS和10單位/ml IFNg)代替。培養17-20小時后，通過從燒瓶內表面刮去細胞層而置于培養基中來收獲細胞。經離心(1000g,10分鐘)收集細胞并通過加入含有50mM Tres-HCl(pH 7.5，于20℃)、10％(v/v)甘油、0.1％(v/v)Triton-X-100、0.1mM二硫蘇糖醇和蛋白酶抑制劑合劑(含有亮肽素(2mg/ml)、大豆胰蛋白酶抑制劑(10mg/ml)、抑肽酶(5mg/ml)和苯基甲基磺酰氟(50mg/ml))的溶液至細胞沉積物中來制備溶胞產物。
為測定，將25μl底物合劑(50mM Tres-HCl(pH 7.5，于20℃)、400μM NADPH、20μM黃素腺嘌呤二核苷酸、4μM四氫生物蝶呤、12μM L-精氨酸和0.025mCi L-[3H]精氨酸)加到含有在50mM Tres-HCl中的25μl試驗化合物溶液的96孔滴定板(孔徑0.45μM)中。通過加入50μl細胞溶胞產物(如上制備)使反應開始，并在室溫下培養1小時后，通過加入50μl的3mM硝基精氨酸和21mM EDTA水溶液終止反應。
采用Dowex AG-50W將標記的L-瓜氨酸與標記的L-精氨酸分開。將150μl 25％的Dowex 50W淤漿水液(Na+形式)加到經全部過濾到96孔板中的測定液中。取出75μl濾液作為樣品并加到含有固體閃爍劑的96孔板各孔中。樣品干燥后，通過閃爍計數對L-瓜氨酸進行定量。
在一般試驗中，基礎活性為每75μl樣品300dpm，而在試劑對照組中增加至1900dpm。化合物活性表示為IC50(測定中產生50％酶抑制的藥物底物濃度)，而氨基胍(給出10μM的IC50,50％抑制濃度)經測定作為標準而驗證方法。在不同濃度測定化合物并通過獲得的抑制率計算IC50值。在100μM抑制所述酶至少25％的化合物被列為活性化合物并至少再測定一次。
在上述篩選中，測定了實施例2,14-17,22-29,36-38,41,46,49,51-56,58-61和64-72的化合物并得出了IC50值小于25μM，這表明上述化合物有望顯示出有用的藥理學活性。
權利要求
1．式Ⅰ化合物
其中R代表(ⅰ)苯基、苯并噻唑基或含有1-3個氮原子的六元雜芳環，所述苯基、苯并噻唑基的苯并環或雜芳環任選被C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、羥基、C1-6硫代烷基、芐氧基或-Q(CH2)pNR4R5基團取代；或(ⅱ)C1-8烷基、C3-8環烷基、C2-8炔基、哌啶基、C7-14苯基烷基，所述烷基、環烷基、炔基或哌啶基任選由-(CH2)pNR4R5基團取代，所述苯基烷基任選由-(CH2)pNR4R5基團、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素或硝基取代；或(ⅲ)含有1-3個選自氧、氮或硫雜原子的5元雜芳環，任選由C1-6烷基、C7-14苯基烷基或鹵素取代；或(ⅳ)氫或C7-14苯基炔基；Q代表氧、NR6或鍵；R1代表氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三甲基甲硅烷基或鹵素；R2代表氫、C1-6烷基或任選被C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素或羥基取代的苯基；R3代表氫或鹵素；R4、R5和R6獨立代表氫或C1-6烷基，或-NR4R5一起代表哌啶基、吡咯烷基或嗎啉基；p代表1-5的整數；和A代表噻吩并或苯并環；條件是當A代表苯并環和Q代表O時，p不代表1；或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體；條件是當A代表苯并環時，則放棄其中R代表氫、C1-6烷基或苯基，R1代表氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素，R2代表氫、C1-6烷基或未取代的苯基和R3代表氫的式Ⅰ化合物。
2．權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體，其中所述化合物為式Ⅰ噻吩并[2,3-c]吡啶或噻吩并[3,2-c]吡啶化合物。
3．權利要求1或2的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體，其中R代表乙炔基、環丙基、氟苯基、芐氧基苯基、硫代甲基苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、氯代苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯基乙炔基、氨基丙氧基苯基、氨基乙基苯基、氨基丙基苯基、噻唑基、咪唑基、甲基、((二甲基氨基)甲基)苯基、丙炔基、丁基乙炔基、苯基乙炔基、芐基吡咯基、甲基吡咯基、乙基、環丁基、羥苯基或丙基。
4．化合物為1-氨基-3-(2-氟代苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-苯基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-(芐氧基)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-(甲基硫代)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-(甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-(甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-(甲氧基)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-5-甲氧基-3-苯基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(2-(氯代)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-(氯代)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-(氯代)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-5-氯代-3-苯基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-8-氯代-3-苯基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-(氟代)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-(氟代)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-5-氟代-3-苯基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-8-氟代-3-苯基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-6-溴代-3-苯基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(2-(甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-7-甲基-3-苯基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-5-甲基-3-苯基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(2-呋喃基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-呋喃基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(2-噻吩基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-噻吩基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-8-氯代-3-(2-呋喃基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-吡啶基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-吡啶基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-環丙基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(2-(二甲基氨基)甲基)苯基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-(二甲基氨基)甲基)苯基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(2-苯并噻唑基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-8-氯代-3-(4-氟代苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(苯基乙炔基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-8-甲基-3-苯基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-5-氟代-3-(4-氟代苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-8-氟代-3-(4-氟代苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-5,8-二氟代-3-(4-氟代苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-6-氟代-3-(4-氟代苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-7-氟代-3-(4-氟代苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-乙炔基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-(3-氨基丙氧基)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-(2-氨基乙基)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-(2-氨基乙基)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(2-噻唑基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(2-咪唑基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-哌啶基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-甲基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-羥苯基)-3,4-二氫異喹啉；或7-氨基-5-苯基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-(3-吡啶基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-環丙基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-(3-呋喃基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-(2-呋喃基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-(2-噻吩基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-(1-芐基-2-吡咯基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-(1-甲基-2-吡咯基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-乙炔基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-丙炔基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-(2-噻唑基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-(3,3-二甲基丁炔基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-(苯基乙炔基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-(環丁基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-乙炔基-2-甲基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-乙基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-丙基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或4-氨基-6-苯基-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶；或4-氨基-6-乙炔基-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶；或4-氨基-6-環丙基-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶；或7-氨基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或4-氨基-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶；或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體。
5．式Ⅰ化合物
其中R代表(ⅰ)苯基、苯并噻唑基或含有1-3個氮原子的六元雜芳環，所述苯基、苯并噻唑基的苯并環或雜芳環任選被C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、羥基、C1-6硫代烷基芐氧基或-Q(CH2)pNR4R5基團取代；或(ⅱ)C1-8烷基、C3-8環烷基、C2-8炔基、哌啶基、C7-14苯基烷基，所述烷基、環烷基、炔基或哌啶基任選由-(CH2)pNR4R5基團取代，所述苯基烷基任選由-(CH2)pNR4R5基團、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素或硝基取代；或(ⅲ)含有1-3個選自氧、氮或硫雜原子的5元雜芳環，任選由C1-6烷基、C7-14苯基烷基或鹵素取代；或(ⅳ)氫或C7-14苯基炔基；Q代表氧、NR6或鍵；R1代表氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三甲基甲硅烷基或鹵素；R2代表氫、C1-6烷基或任選被C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素或羥基取代的苯基；R3代表氫或鹵素；R4、R5和R6獨立代表氫或C1-6烷基，或-NR4R5一起代表哌啶基、吡咯烷基或嗎啉基；p代表1-5的整數；和A代表噻吩并或苯并環；條件是當A代表苯并環和Q代表O時，p不代表1；或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體用作藥物；條件是其中A代表苯并環和R、R1、R2和R3中的每一個代表氫的式Ⅰ化合物的氫碘酸鹽不能用作藥物。
6．用作藥物的權利要求5的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體，其中所述化合物為式Ⅰ噻吩并[2,3-c]吡啶或噻吩并[3,2-c]吡啶化合物。
7．用作藥物的權利要求5或6的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體，其中R代表乙炔基、環丙基、氟苯基、芐氧基苯基、硫代甲基苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、氯代苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯基乙炔基、氨基丙氧基苯基、氨基乙基苯基、氨基丙基苯基、噻唑基、咪唑基、甲基、((二甲基氨基)甲基)苯基、丙炔基、丁基乙炔基、苯基乙炔基、芐基吡咯基、甲基吡咯基、乙基、環丁基、羥苯基或丙基。
8．用作藥物的權利要求4的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體。
9．藥用組合物，它包括權利要求4、5、6或7的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體及與其混合的藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體。
10．式1化合物或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體在制備用于治療或預防炎性疾病的藥物中的用途
其中R代表(ⅰ)苯基、苯并噻唑基或含有1-3個氮原子的六元雜芳環，所述苯基、苯并噻唑基的苯并環或雜芳環任選被C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、羥基、C1-6硫代烷基芐氧基或-Q(CH2)pNR4R5基團取代；或(ⅱ)C1-8烷基、C3-8環烷基、C2-8炔基、哌啶基、C7-14苯基烷基、所述烷基、環烷基、炔基或哌啶基任選由-(CH2)pNR4R5基團取代，所述苯基烷基任選由-(CH2)pNR4R5基團、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素或硝基取代；或(ⅲ)含有1-3個選自氧、氮或硫雜原子的5元雜芳環，任選由C1-6烷基、C7-14苯基烷基或鹵素取代；或(ⅳ)氫或C7-14苯基炔基；Q代表氧、NR6或鍵；R1代表氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三甲基甲硅烷基或鹵素；R2代表氫、C1-6烷基或任選被C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素或羥基取代的苯基；R3代表氫或鹵素；R4、R5和R6獨立代表氫或C1-6烷基，或-NR4R5一起代表哌啶基、吡咯烷基或嗎啉基；p代表1-5的整數；和A代表噻吩并或苯并環；條件是當A代表苯并環和Q代表O時，p不代表1。
11．權利要求10的用途，其中所述化合物為式Ⅰ噻吩并[2,3-c]吡啶或噻吩并[3,2-c]吡啶化合物。
12．權利要求10或11的用途其中R代表乙炔基、環丙基、氟苯基、芐氧基苯基、硫代甲基苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、氯代苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯基乙炔基、氨基丙氧基苯基、氨基乙基苯基、氨基丙基苯基、噻唑基、咪唑基、甲基、((二甲基氨基)甲基)苯基、丙炔基、丁基乙炔基、苯基乙炔基、芐基吡咯基、甲基吡咯基、乙基、環丁基、羥苯基或丙基。
13．化合物或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體在制備用于治療或預防炎性疾病的藥物中的用途，其中所述化合物為1-氨基-3-(2-氟代苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-苯基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-(芐氧基)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-(甲基硫代)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-(甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-(甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-(甲氧基)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-5-甲氧基-3-苯基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(2-(氯代)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-(氯代)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-(氯代)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-5-氯代-3-苯基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-8-氯代-3-苯基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-(氟代)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-(氟代)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-5-氟代-3-苯基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-8-氟代-3-苯基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-6-溴代-3-苯基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(2-(甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-7-甲基-3-苯基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-5-甲基-3-苯基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(2-呋喃基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-呋喃基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(2-噻吩基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-噻吩基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-8-氯代-3-(2-呋喃基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-吡啶基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-吡啶基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-環丙基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(2-(二甲基氨基)甲基)苯基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-(二甲基氨基)甲基)苯基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(2-苯并噻唑基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-8-氯代-3-(4-氟代苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(苯基乙炔基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-8-甲基-3-苯基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-5-氟代-3-(4-氟代苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-8-氟代-3-(4-氟代苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-5,8-二氟代-3-(4-氟代苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-6-氟代-3-(4-氟代苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-7-氟代-3-(4-氟代苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-乙炔基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-(3-氨基丙氧基)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-(2-氨基乙基)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-(2-氨基乙基)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(2-噻唑基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(2-咪唑基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-哌啶基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-甲基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-羥苯基)-3,4-二氫異喹啉；或7-氨基-5-苯基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-(3-吡啶基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-環丙基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-(3-呋喃基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-(2-呋喃基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-(2-噻吩基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-(1-芐基-2-吡咯基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-(1-甲基-2-吡咯基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-乙炔基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-丙炔基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-(2-噻唑基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-(3,3-二甲基丁炔基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-(苯基乙炔基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-(環丁基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-乙炔基-2-甲基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-乙基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-丙基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或4-氨基-6-苯基-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶；或4-氨基-6-乙炔基-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶；或4-氨基-6-環丙基-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶；或7-氨基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或4-氨基-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶。
14．權利要求10-13中任一項的用途，其中所述疾病為哮喘。
15．為患有所述疾病或面臨所述疾病危險的病人提供治療或減少炎性疾病危險的方法，其中所述方法包括給予所述病人式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體
其中R代表(ⅰ)苯基、苯并噻唑基或含有1-3個氮原子的六元雜芳環，所述苯基、苯并噻唑基的苯并環或雜芳環任選被C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、羥基、C1-6硫代烷基芐氧基或-Q(CH2)pNR4R5基團取代；或(ⅱ)C1-8烷基、C3-8環烷基、C2-8炔基、哌啶基、C7-14苯基烷基，所述烷基、環戊基、炔基或哌啶基任選由-(CH2)pNR4R5基團取代，所述苯基烷基任選由-(CH2)pNR4R5、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素或硝基取代；或(ⅲ)含有1-3個選自氧、氮或硫雜原子的5元雜芳環，任選由C1-6烷基、C7-14苯基烷基或鹵素取代；或(ⅳ)氫或C7-12苯基炔基；Q代表氧、NR6或鍵；R1代表氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三甲基甲硅烷基或鹵素；R2代表氫、C1-6烷基或任選被C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素或羥基取代的苯基；R3代表氫或鹵素；R4、R5和R6獨立代表氫或C1-6烷基，或-NR4R5一起代表哌啶基、吡咯烷基或嗎啉基；p代表1-5的整數；和A代表噻吩并或苯并環；條件是當A代表苯并環和Q代表O時，p不代表1。
16．權利要求15的方法，其中所述化合物為式Ⅰ噻吩并[2,3-c]吡啶或噻吩并[3,2-c]吡啶化合物。
17．權利要求15或16的方法，其中R代表乙炔基、環丙基、氟苯基、芐氧基苯基、硫代甲基苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、氯代苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯基乙炔基、氨基丙氧基苯基、氨基乙基苯基、氨基丙基苯基、噻唑基、咪唑基、甲基、((二甲基氨基)甲基)苯基、丙炔基、丁基乙炔基、苯基乙炔基、芐基吡咯基、甲基吡咯基、乙基、環丁基、羥苯基或丙基。
18．為患有所述疾病或面臨所述疾病危險的病人提供治療或減少炎性疾病危險的方法，其中所述方法包括給予所述病人一種化合物，所述化合物為1-氨基-3-(2-氟代苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-苯基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-(芐氧基)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-(甲基硫代)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-(甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-(甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-(甲氧基)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-5-甲氧基-3-苯基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(2-(氯代)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-(氯代)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-(氯代)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-5-氯代-3-苯基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-8-氯代-3-苯基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-(氟代)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-(氟代)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-5-氟代-3-苯基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-8-氟代-3-苯基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-6-溴代-3-苯基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(2-(甲基)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-7-甲基-3-苯基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-5-甲基-3-苯基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(2-呋喃基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-呋喃基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(2-噻吩基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-噻吩基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-8-氯代-3-(2-呋喃基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-吡啶基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-吡啶基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-環丙基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(2-(二甲基氨基)甲基)苯基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-(二甲基氨基)甲基)苯基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(2-苯并噻唑基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-8-氯代-3-(4-氟代苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(苯基乙炔基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-8-甲基-3-苯基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-5-氟代-3-(4-氟代苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-8-氟代-3-(4-氟代苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-5,8-二氟代-3-(4-氟代苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-6-氟代-3-(4-氟代苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-7-氟代-3-(4-氟代苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-乙炔基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-(3-氨基丙氧基)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-(2-氨基乙基)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-(2-氨基乙基)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(2-噻唑基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(2-咪唑基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-哌啶基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-甲基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-羥苯基)-3,4-二氫異喹啉；或7-氨基-5-苯基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-(3-吡啶基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-環丙基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-(3-呋喃基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-(2-呋喃基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-(2-噻吩基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-(1-芐基-2-吡咯基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-(1-甲基-2-吡咯基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-乙炔基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-丙炔基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-(2-噻唑基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-(3,3-二甲基丁炔基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-(苯基乙炔基)4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-(環丁基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-乙炔基-2-甲基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-乙基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或7-氨基-5-丙基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或4-氨基-6-苯基-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶；或4-氨基-6-乙炔基-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶；或4-氨基-6-環丙基-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶；或7-氨基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶；或4-氨基-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶；或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體。
19．權利要求15-18中任一項的方法，其中所述疾病為哮喘。
20．用于生產權利要求1-4中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體的化學中間體，其中所述中間體為3-甲氧基-2-甲基芐腈；或3-氟代-2-甲基芐腈；或3-氟代-6-甲基芐腈；或3,6-二氟代-2-甲基芐腈；或4-氟代-2-甲基芐腈；或3-氟代-6-甲基-2-三甲基甲硅烷基芐腈；或4-(3-疊氮基丙氧基)苯甲醛；或3-(2-疊氮基乙基)苯甲醛；或3-(3-疊氮基丙基)苯甲醛；或4-(2-疊氮基乙基)苯甲醛；或2-(N,N-二甲基)氨基甲基苯甲醛；或3-(N,N-二甲基)氨基甲基苯甲醛；或4-叔-丁基二苯基甲硅烷氧基苯甲醛；或2-氰基-3-甲基-5-三甲基甲硅烷基噻吩；或3-氰基-2-甲基-5-三甲基甲硅烷基噻吩；或5-(三甲基甲硅烷基)噻唑-2-甲醛；或1-氨基-3-(4-(3-疊氮基丙氧基)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-(2-疊氮基乙基))苯基-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(4-(2-氨基乙基)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或1-氨基-3-(3-(3-疊氮基丙基)苯基)-3,4-二氫異喹啉；或4-甲硫基-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶。
21．用于生產權利要求1-4中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體的化學中間體，其中所述中間體為如權利要求1的式1化合物或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體，但R代表三甲基甲硅烷基乙炔基除外。
22．制備權利要求1或2的所述化合物或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體的方法，該方法包括(a)使式Ⅱ化合物或其保護的衍生物水解和/或去保護，或使式Ⅱ化合物的藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體或所述保護的衍生物水解和/或去保護，其中式Ⅱ是
其中A、R、R1、R2和R3如權利要求1所定義，P代表保護基團和M代表堿金屬；或(b)使式Ⅲa或Ⅲb化合物或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體去保護，
其中R、R1和R2如權利要求1所定義和P代表保護基團；或(c)用氨處理式Ⅳ化合物或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體，其中式Ⅳ是
其中A、R、R1、R2和R3如權利要求1所定義和L是離去基團，或(d)通過水解相應的化合物，其中R代表三甲基甲硅烷基乙炔基，制備式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體，其中R代表乙炔基；或(e)通過使式Ⅴ化合物或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體與式Ⅵ化合物或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體反應，其中式Ⅴ是
其中A、R1、R2和R3如權利要求1所定義和M代表堿金屬，其中式Ⅵ是
其中R如權利要求1所定義；或(f)通過使其中R4和R5的一個或多個代表氫的相應化合物烷基化，制備其中化合物具有式Ⅰ結構的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體，其中R代表由-(CH2)pNR4R5基團取代的C1-8烷基以及R4和R5之一或兩者都代表C1-6烷基；或(g)通過使其中R4和R5的一個或多個代表氫的相應化合物烷基化，制備其中化合物具有式Ⅰ結構的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體，其中R代表苯基或六元雜芳環，所述苯基或雜芳環可由-Q(CH2)pNR4R5基團取代以及R4和R5之一或兩者都代表C1-6烷基；或(h)使其中一個或兩個氮原子和/或其它原子被保護的式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體去保護；或(ⅰ)通過還原相應的疊氮化物，制備其中化合物具有式Ⅰ結構的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體，其中R代表由-Q(CH2)pNH2基團取代的苯基或六元雜芳環；或(j)通過還原其中R代表吡啶基的相應化合物，制備其中化合物具有式Ⅰ結構的化合物或其藥學上可接受的鹽、對映體或互變異構體，其中R代表哌啶基。
全文摘要
已發現式Ⅰ化合物或其藥學上可接收的鹽、對映體或互變異構體可用作藥物,尤其用于治療炎性疾病:其中R代表(i)苯基、苯并噻唑基或含有1—3個氮原子的六元雜芳環,所述苯基、苯并噻唑基的苯并環或雜芳環任選被C
文檔編號A61K31/505GK1221407SQ9719533
公開日1999年6月30日 申請日期1997年4月9日 優先權日1996年4月13日
發明者P·哈姆森, J·麥唐納德, J·馬茨, A·廷克爾 申請人:英國阿斯特拉藥品有限公司