專利名稱：新的2,3－二取代－4(3h)－喹唑啉酮類化合物的制作方法
背景技術：
本發明涉及下述式Ⅰ的新化合物及其可藥用鹽、藥物組合物和治療神經變性和與CNS創傷有關的疾病的方法。
本發明的化合物是有效的AMPA受體拮抗劑。AMPA受體是谷氨酸受體的一個亞種，其特點是可與α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸(AMPA)結合，該受體被認為是興奮性氨基酸的突觸后神經遞質受體。
興奮性氨基酸如谷氨酸和天冬氨酸作為中樞神經系統興奮性突觸傳遞的重要遞質的作用已得到公認。Watkins&Evans，藥理毒理學年鑒(Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.),21,165(1981)；Monaghan,Bridges和Cotman，藥理毒理學年鑒(Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.),29,365(1989)；Watkins,Krogsgaard-Larsen和Honore，藥物科學會刊(Trans.Pharm.Sci.),11,25(1990)。這些氨基酸主要通過興奮性氨基酸受體在突觸傳遞中發揮作用。這些氨基酸及其受體還參與各種其它生理過程，例如運動控制、呼吸、心血管調節、感覺知覺和認知。
興奮性氨基酸受體概括地分為兩種類型。直接與神經元細胞膜上開放的陽離子通道偶聯的受體被稱為“離子型(ionotropic)”。該類型的受體分為至少三種亞型，這些亞型根據選擇性激動劑N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羥基-5-甲基異噁唑-4-丙酸(AMPA)和紅藻氨酸(KA)的去極化作用而定義。第二種類型是G-蛋白或第二信使連接的“代謝型(metabotropic)”興奮性氨基酸受體。當第二種類型的受體被激動劑使君子酸鹽、鵝膏氨酸鹽或反-1-氨基環戊烷-1,3-二甲酸激活時，可引起后突觸細胞內磷酸肌醇水解的增加。這兩種類型的受體在一生中可能不僅介導沿興奮通路的正常突觸傳遞，而且還在突觸傳遞的發育和效率改變的過程中參與突觸聯系的修飾。Schoepp,Bockaert和Sladeczek.藥理學科學的趨勢(Trends in Pharmacol.Sci.),11,508(1990)；McDonald和Johnson，腦研究綜述(Brain ResearchReviews),15,41(1990)。
興奮性氨基酸受體的過度或不適當的刺激會以被稱為興奮毒性的方式導致神經元細胞的損傷或減少。該過程被認為可在多種疾病中介導神經元變性。所述神經元變性的醫學后果使得減緩這種變性神經學過程成為了重要的治療目標。
興奮性氨基酸興奮毒性與多種神經疾病的病理學有關。該興奮毒性與急性和慢性神經變性疾病的病理學有關，所述疾病包括心臟旁路手術和移植后的大腦缺陷、中風、大腦局部缺血、脊髓創傷、頭部創傷、老年性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病、肌萎縮側索硬化、癲癇、AIDS誘導的癡呆、產期缺氧、缺氧(例如由于勒頸、手術、吸煙、窒息、溺水、氣阻、觸電死或藥物或酒精過量)、心博停止、低血糖性神經元損傷、眼損傷和視網膜病、以及自發的和藥物誘發的帕金森氏病。由于谷氨酸功能不足所引起的其它神經疾病需要神經調制。所述的其它神經疾病包括，肌肉痙攣、偏頭痛、小便失禁、精神病、成癮戒斷(例如酗酒和藥物成癮，包括阿片制劑、可卡因和尼古丁成癮)、阿片耐受、焦慮、嘔吐、腦水腫、慢性疼痛、驚厥、視網膜神經病變、耳鳴和遲發性運動障礙。據信神經保護劑如AMPA受體拮抗劑可用于治療這些疾病和/或減少與這些疾病有關的神經損傷的量。EAA拮抗劑還可用作鎮痛劑。
許多研究表明，AMPA受體拮抗劑在局部和全身缺血模型中均是神經保護劑。已報道競爭性AMPA受體拮抗劑NBQX(2,3-二羥基-6-硝基-7-氨磺酰基苯并[f-]喹喔啉)對于防止全身和局部缺血性損傷有效。Sheardown等，科學(Science),247,571(1900)；Buchan等，Neuroreport,2,473(1991)；LePeillet等，大腦研究(Brain Research),571,115(1992)。已證實非競爭性AMPA受體拮抗劑GKYI 52466在大鼠全身性缺血模型中是有效的神經保護劑。LePeillet等，大腦研究(Brain Research),571,115(1992)。這些研究有力地說明，腦局部缺血中的遲發性神經元變性涉及至少是部分由AMPA受體激活所介導的谷氨酸興奮毒性。因此，AMPA受體拮抗劑可用作神經保護劑并改善人大腦局部缺血的神經學后果。
發明概述本發明涉及下式的雙環化合物及其可藥用鹽，
其中R1是式Ph1的可被選擇性取代的苯基或雜芳基，其中所述的雜芳基選自吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基，其中所述雜芳基可在任何能夠另外形成鍵的環碳原子上被選擇性地取代，每個環可最多帶有三個取代基，所述取代基選自氫、(C1-C6)烷基、鹵素、三氟甲基、氨基-(CH2)n-、(C1-C6)烷基氨基-(CH2)n-、二(C1-C6)烷基-氨基-(CH2)n-、(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-、-CN、(C1-C6)烷基-C(=O)-O-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-O-C(=O)-O-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-C(=O)-O-、羥基、H-C(=O)-、(C1-C6)烷基-C(=O)-(CH2)n-、HO-C(=O)-(CH2)n-、(C1-C6)烷基-O-C(=O)-(CH2)n-、NH2-C(=O)-(CH2)n-、(C1-C6)烷基-NH-C(=O)-(CH2)n-和二(C1-C6)烷基-NH-C(=O)-(CH2)n-；其中所述Ph1是下式的基團
R2是式Ph2的苯基或者5或6元雜環，其中所述的6元雜環具有如下結構式
其中的“N”是氮；其中所述環上的位置“K”、“L”和“M”可彼此獨立地選自碳或氮，條件是，ⅰ)“K”、“L”或“M”中僅有一個是氮，以及ⅱ)當“K”、“L”或“M”是氮時，則其上的R15、R16或R17不存在；其中所述的5元雜環具有如下結構式
其中所述“T”是-CH-、N、NH、O或S；其中所述的環上的位置“P”和“Q”可彼此獨立地選自碳、氮、氧或硫；條件是“P”、“Q”或“T”中僅有一個可以是氧或硫并且“P”、“Q”或“T”中至少有一個必需是雜原子；其中所述Ph2是下式的基團
R3是氫、鹵素、-CN、-NO2、CF3、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；R5是氫、(C1-C6)烷基、鹵素、CF3、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷硫基；
R6是氫或鹵素；R7是氫或鹵素；R8是氫或鹵素；R9是氫、鹵素、CF3、可被1-3個鹵原子取代的(C1-C6)烷基、可被1-3個鹵原子取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、氨基-(CH2)s-、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)s-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)s-、(C3-C7)環烷基-NH-(CH2)s-、H2N-(C=O)-(CH2)s-、(C1-C6)烷基-NH-(C=O)-(CH2)s-、二(C1-C6)烷基-N-(C=O)-(CH2)s-、(C3-C7)環烷基-NH-(C=O)-(CH2)s-、R13O-(CH2)s-、R13O-(C=O)-(CH2)s-、H(O=C)-NH-(CH2)s-、(C1-C6)烷基-(O=C)-NH-(CH2)s-、
H-(C=O)-(CH2)s-、(C1-C6)烷基-(C=O)-、羥基、羥基-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基和-CN；R10和R14彼此獨立地選自氫、鹵素、CF3、可被1-3個鹵原子取代的(C1-C6)烷基、可被1-3個鹵原子取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、氨基-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-、(C3-C7)環烷基-NH-(CH2)p-、氨基-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、
H2N-(C=O)-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-HN-(C=O)-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基N-(C=O)-(CH2)p-、(C3-C7)環烷基-NH-(C=O)-(CH2)p-、R13O-(CH2)p-、R13O-(C=O)-(CH2)p-、H(O=C)-O-、H(O=C)-O-(C1-C6)烷基-、H(O=C)-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-(O=C)-NH-(CH2)p-、-CHO、H-(C=O)-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-(C=O)-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-O(C=O)-
(CH2)p-、(C1-C6)烷基-(C=O)-O-NH-(CH2)p-、氨基-(C1-C6)烷基-(C=O)-O-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-(C=O)-O-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-(C=O)-O-(CH2)p-、氨基-(C1-C6)烷基-O-(C=O)-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-O-(C=O)-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-O-(C=O)-(CH2)p-、羥基、羥基-(C1-C6)烷基、羥基-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-CN、哌啶-(CH2)p-、吡咯烷-(CH2)p-和3-吡咯啉-(CH2)p-，其中所述哌啶-(CH2)p-、吡咯烷-(CH2)p-和3-吡咯啉-(CH2)p-中的哌啶、吡咯烷和3-吡咯啉可以在任何能夠另外成鍵的環碳原子上被選擇性取代，所述取代基彼此獨立地選自鹵素、CF3、可被1-3個鹵原子取代的(C1-C6)烷基、可被1-3個鹵原子取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、氨基-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-、(C3-C7)環烷基-NH-(CH2)p-、氨基-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-、
H2N-(C=O)=(CH2)p-、(C1-C6)烷基-HN-(C=O)-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C=O)-(CH2)p-、(C3-C7)環烷基-NH-(C=O)-(CH2)p-、R13O-(CH2)p-、R13O-(C=O)-(CH2)p-、H(O=C)-O-、H(O=C)-O-(C1-C6)烷基、H(O=C)-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-(O=C)-NH-(CH2)p-、-CHO、H-(C=O)-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-(C=O)-、
(C1-C6)烷基-(C=O)-O-NH-(CH2)p-、氨基-(C1-C6)烷基-(C=O)-O-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-(C=O)-O-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基--N-(C1-C6)烷基--(C=O)-O-(CH2)p-、羥基、羥基-(C1-C6)烷基-、羥基-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-和-CN；R11是氫或鹵素；R12是氫、-CN或鹵素；R13是氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C=O)-、(C1-C6)烷基-O-(C=O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C=O)-或二(C1-C6)烷基-N-(C=O)-；R15是氫、-CN、(C1-C6)烷基、鹵素、CF3、-CHO或(C1-C6)烷氧基；R16是氫、-CN、(C1-C6)烷基、鹵素、CF3、-CHO或(C1-C6)烷氧基；R17是氫、-CN、(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-、鹵素、CF3、-CHO或(C1-C6)烷氧基；n是0-3的整數；p彼此獨立地是0-3的整數；s是0-4的整數；其中虛線的鍵表示選擇性的雙鍵；條件是ⅰ)如果R9是氫，則R11和R12之一不是氫；ⅱ)如果R1是未取代的苯基并且R3是氫，則(a)R2不能是未取代的苯基、噻吩基或呋喃基，或者(b)當R10和R11是氫時，R9或R12不能是氯或羥基，或者(c)當R9和R12是氫時，R10或R11不能是氯；ⅲ)當R3是氫，R6、R7和R8是氫，并且R5是氯或甲基時，則(a)R2不能是未取代的苯基、噻吩基或呋喃基或(b)R10或R11不能是氯或(c)R9或R12不能是羥基、甲基或甲氧基；ⅳ)當R3是氫或氯，R5是甲基，R6、R7和R8是氫，并且K、L和M是碳時，則(a)R14至R17之一必需不是氫或(b)R17不能是氫或甲基；ⅴ)當R1是未取代的吡啶-2-基并且R3是氫、溴或碘時，則R2不能是未取代的苯基；ⅵ)當R7是氯，R5、R6和R8是氫，并且R3是氫時，則(a)R2不能是未取代的苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基或(b)當R10和R11是氫時，R9或R12不能是羥基；ⅶ)當R2是未取代的苯基，R6、R7和R8是氫，并且R3是氫時，則R5不能是-CO2H；ⅷ)當R2是未取代的吡啶-2-基，R5和R7是氫，并且R3是氫時，則R6或R8不能是氯；ⅸ)當R2是未取代的苯基，R3是氫，并且R5和R7是氫時，則R6或R8之一不能是氯。
本發明還涉及式Ⅰ化合物的可藥用酸加成鹽。用于制備上述本發明堿性化合物的可藥用酸加成鹽的酸是那些可形成無毒酸加成鹽的酸，所述鹽是含有藥物可接受陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽[即1,1’-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘酸鹽)]。
本發明還涉及式Ⅰ化合物的堿加成鹽。可用于制備酸性式Ⅰ化合物的可藥用堿加成鹽的化學堿是，可與所述化合物形成無毒堿鹽的堿。所述無毒堿鹽包括但不限于，從藥物可接受的陽離子衍生的鹽，所述陽離子例如是，堿金屬陽離子(例如鉀和鈉)和堿土金屬陽離子(例如鈣和鎂)、銨或水溶性胺加成鹽如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)，以及低級烷基銨和可藥用有機堿的其它堿鹽。
優選的式Ⅰ化合物是其中的R3是氟或氯的化合物。
優選的R1是Ph1的式Ⅰ化合物是，其中R5、R6、R7或R8之一是氟、溴、氯、甲基或三氟甲基的化合物，優選R5是氟、溴、氯、甲基或三氟甲基5最優選的R1是Ph1的式Ⅰ化合物是其中R5是氯或甲基的化合物。
優選的R1是雜芳基的式Ⅰ化合物是，其中的雜芳基是吡啶-3-基的化合物，所述吡啶-3-基可被鹵素、-CN、CF3或(C1-C6)烷基取代，更優選可被氯或甲基所取代，最優選在2-位被取代。
優選的R2是Ph2的式Ⅰ化合物是，其中R9是氟、氯、-CN或羥基；或R10是-CHO、氯、氟、甲基、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-或氰基的化合物。最優選的R2是Ph2的式Ⅰ化合物是其中R6是氟或-CN；或R10是甲基、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-或氰基的化合物。
優選的R2是雜芳基的式Ⅰ化合物是，其中所述雜芳基是“K”、“L”和“M”是碳(即吡啶-2-基)或“K”和“L”是碳而“M”是氮(即嘧啶-2-基)的可被取代的6元雜環的化合物，或所述雜芳基是“T”是氮、“P”是硫而“Q”是碳(即1,3-噻唑-4-基)或“T”是氮或硫、“Q”氮或硫而“P”是碳(即1,3-噻唑-2-基)或“T”是氧、“P”和“Q”均是碳(即呋喃-2-基)的可被取代的5元雜環的化合物。
當R2是其中“K”、“L”和“M”是碳(即吡啶-2-基)的可被取代的6元雜環時，優選的式Ⅰ化合物是其中R14是氫、-CHO、氯、氟、甲基、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-或氰基；R17是氫、-CHO、氯、氟、甲基、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基或氰基；或R15或R16彼此獨立地是氫、-CHO、氯、氟、甲基或氰基的化合物。當R2是其中“K”、“L”和“M”是碳(即吡啶-2-基)的可被取代的6元雜環時，最優選的式Ⅰ化合物是其中R14是氫、-CHO、甲基、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-或氰基的化合物。
當R2是其中“T”是氮、“P”是硫而“Q”是碳(即1,3-噻唑-4-基)的可被取代的5元雜環時，優選的式Ⅰ化合物是其中R14、R15或R16彼此獨立地是氫、氯、氟、甲基或氰基的化合物。
當R2是其中“T”是氮或硫、“Q”硫或氮而“P”是碳(即1,3-噻唑-2-基)的可被取代的5元雜環時，優選的式Ⅰ化合物是其中R14或R15彼此獨立地是氫、氯、氟、甲基或氰基的化合物。
特別優選的本發明化合物包括3-(2-氯-苯基)-2-[2-(5-二乙氨基甲基-2-氟-苯基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-二乙氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-2-[2-(4-二乙氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-乙氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-溴-苯基)-2-[2-(6-二乙氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(6-甲氧甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-3-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(4-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-{2-[6-(異丙氨基-甲基)-吡啶-2-基]-乙基}-3H-喹唑啉-4-酮；和2-[2-(5-二乙氨基甲基-2-氟-苯基)-乙烯基]-6-氟-3-(2-甲基-吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮。
本發明的其它特別優選的化合物包括6-氟-3-(3-甲基-吡嗪-2-基)-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-3-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-溴-苯基)-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
6-氯-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3-鄰甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-氯-2-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3-鄰甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-(2-吡啶-2-基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮；6-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氫-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-吡啶-2-甲醛；3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(6-甲氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；N-(6-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氫-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-吡啶-2-基甲基)-N-甲基-乙酰胺；6-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氫-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-吡啶-2-甲腈；3-(2-氟-苯基)-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-溴-苯基)-6-氟-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(4-溴-2-氯苯基)-6-氟-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-二乙氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；N-(6-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氫-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-吡啶-2-基甲基)-N-乙基-乙酰胺；3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(6-氟甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(6-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-{[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-乙基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-{2-[6-(異丙氨基-甲基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-{2-[6-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-乙氧基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-2-{2-[6-(2,5-二氫-吡咯-1-基甲基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-{2-[6-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-3H-喹唑啉-4-酮；6-溴-2-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3-鄰甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；6-溴-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3-鄰甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-3-(2-氟-苯基)-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮；1-芐基-5-(2-甲基-[1,3]二氧雜環戊烷-2-基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-3-甲酸(3-苯基氨基甲酰基-苯基)-酰胺；3-(2-氯-苯基)-6-甲基-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-二甲氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-3-(2-氟-苯基)-2-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-{[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(6-羥基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；乙酸6-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氫-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-吡啶-2-基甲基酯；6-{2-[3-(2-溴-苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氫-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-吡啶-2-甲醛；3-(2-溴-苯基)-2-[2-(6-二乙氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；乙酸6-{2-[3-(2-溴-苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氫-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-吡啶-2-基甲基酯；二乙氨基-乙酸6-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氫-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-吡啶-2-基甲基酯；3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-二氟甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二-氫-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-6-甲基-煙腈(nicotinonitrile)；2-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氫-喹唑啉-2-基]-乙基}-6-甲基-煙腈；3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-(2-嘧啶-2-基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-2-[2-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；2-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氫-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-煙腈；3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-(2-{6-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氫-喹唑啉-2-基]-乙基}-煙腈；3-(2-氯-吡啶-3-基)-6-氟-2-[2-(2-羥基-苯基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-{2-[6-氟-3-(2-甲基-吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氫-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-4-甲基-芐腈；2-[2-(6-氯-4-氧代-3-鄰甲苯基-3,4-二氫-喹唑啉-2-基)-乙烯基]-芐腈；2-{2-[3-(2-氯-苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二-氫-喹唑啉-2-基]-乙烯基}-4-甲基-芐腈；3-(2-溴-苯基)-6-氟-2-[2-(6-羥甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；和3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(6-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮。
本發明還涉及用于在哺乳動物中治療或預防下述疾病的藥物組合物，所述疾病選自心臟旁路手術和移植后的大腦缺陷、中風、大腦局部缺血、脊髓創傷、頭部創傷、老年性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病、肌萎縮側索硬化、癲癇、AIDS誘導的癡呆、肌肉痙攣、偏頭痛、小便失禁、精神病、驚厥、產期缺氧、缺氧(例如由于勒頸、手術、吸煙、窒息、溺水、氣阻、觸電死或藥物或酒精過量)、心博停止、低血糖性神經元損傷、阿片耐受、成癮戒斷(例如酗酒和藥物成癮，包括阿片制劑、可卡因和尼古丁成癮)、眼損傷、視網膜病、視網膜神經病變、耳鳴、自發的和藥物誘發的帕金森氏病、焦慮、嘔吐、腦水腫、慢性或急性疼痛或遲發性運動障礙，所述組合物含有治療或預防所述疾病有效量的式Ⅰ化合物和可藥用載體。
本發明還涉及在哺乳動物中治療或預防下述疾病的方法，所述疾病選自心臟旁路手術和移植后的大腦缺陷、中風、大腦局部缺血、脊髓創傷、頭部創傷、老年性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病、肌萎縮側索硬化、癲癇、AIDS誘導的癡呆、肌肉痙攣、偏頭痛、小便失禁、精神病、驚厥、產期缺氧、缺氧(例如由于勒頸、手術、吸煙、窒息、溺水、氣阻、觸電死或藥物或酒精過量)、心博停止、低血糖性神經元損傷、阿片耐受、成癮戒斷(例如酗酒和藥物成癮，包括阿片制劑、可卡因和尼古丁成癮)、眼損傷、視網膜病、視網膜神經病變、耳鳴、自發的和藥物誘發的帕金森氏病、焦慮、嘔吐、腦水腫、慢性或急性疼痛或遲發性運動障礙，該方法包括向需要所述治療或預防的哺乳動物施用治療或預防所述疾病有效量的式Ⅰ化合物。
本發明還涉及用于在哺乳動物中治療或預防下述疾病的藥物組合物，所述疾病選自心臟旁路手術和移植后的大腦缺陷、中風、大腦局部缺血、脊髓創傷、頭部創傷、老年性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病、肌萎縮側索硬化、癲癇、AIDS誘導的癡呆、肌肉痙攣、偏頭痛、小便失禁、精神病、驚厥、產期缺氧、缺氧(例如由于勒頸、手術、吸煙、窒息、溺水、氣阻、觸電死或藥物或酒精過量)、心博停止、低血糖性神經元損傷、阿片耐受、成癮戒斷(例如酗酒和藥物成癮，包括阿片制劑、可卡因和尼古丁成癮)、眼損傷、視網膜病、視網膜神經病變、耳鳴、自發的和藥物誘發的帕金森氏病、焦慮、嘔吐、腦水腫、慢性或急性疼痛或遲發性運動障礙，所述組合物含有拮抗AMPA受體有效量的式Ⅰ化合物和可藥用載體。
本發明還涉及在哺乳動物中治療或預防下述疾病的方法，所述疾病選自心臟旁路手術和移植后的大腦缺陷、中風、大腦局部缺血、脊髓創傷、頭部創傷、老年性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病、肌萎縮側索硬化、癲癇、AIDS誘導的癡呆、肌肉痙攣、偏頭痛、小便失禁、精神病、驚厥、產期缺氧、缺氧(例如由于勒頸、手術、吸煙、窒息、溺水、氣阻、觸電死或藥物或酒精過量)、心博停止、低血糖性神經元損傷、阿片耐受、成癮戒斷(例如酗酒和藥物成癮，包括阿片制劑、可卡因和尼古丁成癮)、眼損傷、視網膜病、視網膜神經病變、耳鳴、自發的和藥物誘發的帕金森氏病、焦慮、嘔吐、腦水腫、慢性或急性疼痛或遲發性運動障礙，該方法包括向需要所述治療或預防的哺乳動物施用拮抗AMPA受體有效量的式Ⅰ化合物。
本發明的化合物包括式Ⅰ化合物的所有立體異構體和所有光學異構體(即R和S對映體)，以及所述異構體的外消旋體、非對映異構體和其它混合物。
本發明的化合物可含有類似于烯烴的雙鍵。當含有這些鍵時，本發明的化合物可以以順式和反式構型及其混合物的形式存在。
除非另有說明，本文所述的烷基以及其它基團(例如烷氧基)中的烷基部分可以是直鏈或支鏈的，也可以是環狀的(例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基)或是直鏈或支鏈的并含有環狀的部分。
除非另有說明，鹵素是指氟、溴、氯或碘。
發明詳述式Ⅰ化合物可根據流程1的方法制備。在反應流程及隨后的討論中，除非另有說明，K、L、M、P、Q、T、R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、Ph1、Ph2、n、m和p均如以上式Ⅰ中所定義。流程1
流程2
流程1是從式Ⅴ化合物制備式Ⅰ化合物。式Ⅴ化合物可購買到或可通過本領域普通技術人員熟知的方法制備。
可通過將式Ⅴ化合物與乙酰氯或乙酸酐在堿存在下于惰性溶劑中反應將其轉變成式Ⅳ的乙酰胺。適宜的溶劑包括二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃和二氧六環，優選二氯甲烷。適宜的堿包括三烷基胺如三乙胺和三丁基胺，二甲氨基吡啶和碳酸鉀，優選三乙胺。上述反應的溫度為約0℃至約35℃，反應時間為約1小時至約10小時，優選在約30℃反應3小時。
通過將式Ⅳ的乙酰胺與脫水劑在催化劑的存在下于無水惰性溶劑中反應，將其環化成式Ⅲ化合物。適宜的脫水劑包括乙酸酐、五氧化二磷、二環己基碳化二亞胺和乙酰氯，優選乙酸酐。適宜的催化劑包括乙酸鈉或乙酸鉀、乙酸、對甲苯磺酸或醚合三氟化硼，優選乙酸鈉。適宜的溶劑包括二氧六環、甲苯、二甘醇二甲醚或二氯乙烷，優選二氧六環。上述反應的溫度為約80℃至約110℃，反應時間為約1小時至約24小時，優選在約100℃反應約3至約10小時。
或者，可通過將式Ⅴ化合物與乙酸酐在酸催化劑的存在下在溶劑中反應直接將其轉變成式Ⅲ的化合物。適宜的酸催化劑包括乙酸、硫酸或對甲苯磺酸，優選乙酸。適宜的溶劑包括乙酸、甲苯或二甲苯，優選乙酸。上述反應的溫度為約20℃至約150℃，反應時間為約10分鐘至約10小時，優選在約120℃反應約2至5小時。
將通過上述任一方法形成的式Ⅲ化合物與式R1NH2的胺在極性質子溶劑中、在酸催化劑的存在下反應形成式Ⅱ的化合物。適宜的酸催化劑包括乙酸、對甲苯磺酸或硫酸，優選乙酸。適宜的極性質子溶劑包括乙酸、甲醇、乙醇或異丙醇，優選乙酸。上述反應的溫度為約20℃至約117℃，反應時間為約1小時至約24小時，優選在約117℃反應約6小時。
或者，可通過將式Ⅳ化合物與脫水劑、式R1NH2的胺和堿在惰性溶劑中反應直接將其轉變成式Ⅱ的化合物。適宜的脫水劑包括三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷或亞硫酰氯，優選三氯化磷。適宜的堿包括吡啶、二甲基吡啶、二甲氨基吡啶、三乙胺或N-甲基嗎啉，優選吡啶。適宜的溶劑包括甲苯、環己烷、苯或二甲苯，優選甲苯。在某些情況下，當混合的反應物是液體時，反應可在不含溶劑的條件下進行。上述反應的溫度為約50℃至約150℃，反應時間為約1小時至約24小時，優選在約110℃反應約4小時。
將式Ⅱ化合物與式R2CHO的醛在催化劑和脫水劑的存在下、在適宜的溶劑中反應形成式Ⅰ化合物。適宜的催化劑包括氯化鋅、乙酸鈉、氯化鋁、氯化錫或醚合三氟化硼，優選氯化鋅或乙酸鈉。適宜的脫水劑包括乙酸酐、甲磺酸酐、三氟乙酸酐或丙酸酐，優選乙酸酐。適宜的極性溶劑包括乙酸、二氧六環、二甲氧基乙烷或丙酸。上述反應的溫度為約60℃至約100℃，反應時間為約30分鐘至約24小時，優選在約100℃反應約3小時。
其中的虛線表示碳-碳單鍵的式Ⅰ化合物可通過將其中的虛線表示碳-碳雙鍵的式Ⅰ化合物用本領域普通技術人員熟知的常規技術進行氫化制得。例如，可按照有機合成中的催化氫化(CatalyticHydrogenation in Organic Synthesis),Paul Rylander,AcademicPress Inc.,San Diego,1979,31-63頁中的描述，用氫氣(H2)在催化劑如鈀炭(Pd/C)、負載在硫酸鋇上的鈀(Pd/BaSO4)、鉑炭(Pt/C)或三(三苯基膦)氯化銠(Wilkinson’s催化劑)的存在下，在適宜的溶劑如甲醇、乙醇、THF、二氧六環或乙酸乙酯中，在約1至約5大氣壓和約10℃-約60℃下將雙鍵還原。優選使用如下條件鈀炭、甲醇，25℃和50磅/平方英寸氫氣壓力。通過將上述方法中的1H2用2H2或3H2代替，還可用該方法引入氫的同位素(即氘、氚)。
或者，可根據流程2所述的方法將式Ⅴ化合物轉變成式Ⅱ化合物。可根據流程1的方法將所形成的式Ⅱ化合物轉變成式Ⅰ化合物。參照流程2，將式Ⅴ化合物與偶聯試劑、式R1NH2的胺和堿在惰性溶劑中反應形成式Ⅵ的化合物。可以活化羧基功能基的適宜偶聯試劑的例子是二環己基碳化二亞胺、N-3-二甲氨基丙基-N'-乙基碳化二亞胺、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1,2-二氫喹啉(EEDQ)、羰基二咪唑(CDI)和二乙基膦酰基氰化物。適宜的堿包括二甲氨基吡啶(DMAP)、羥基苯并三唑(HBT)或三乙胺，優選二甲氨基吡啶。偶聯反應在惰性溶劑中進行，優選非質子溶劑。適宜的溶劑包括乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和二甲基甲酰胺。優選的溶劑是二氯甲烷。上述反應的溫度通常為約-30℃至約80℃，優選在約0℃至約25℃。
可通過將式Ⅵ化合物與乙酰氯或乙酸酐在堿存在下于惰性溶劑中反應將其轉變成式Ⅶ的化合物。適宜的溶劑包括二氯甲烷、四氫呋喃和氯仿，優選二氯甲烷。適宜的堿包括三烷基胺如三乙胺和三丁基胺，二甲氨基吡啶和碳酸鉀，優選三乙胺。上述反應的溫度為約0℃至約35℃，反應時間為約1小時至約10小時，優選在約30℃反應3小時。
通過將式Ⅶ化合物與三苯基膦、堿和偶氮二羧酸二烷基酯在惰性溶劑中反應使其環化形成式Ⅱ化合物。適宜的堿包括吡啶、三乙胺和4-二甲氨基吡啶，優選4-二甲氨基吡啶。適宜的溶劑包括二甲基甲酰胺、四氫呋喃和二氧六環，優選二氧六環。上述反應的溫度為約25℃至約125℃，反應時間為約1小時至約24小時，優選在約100℃反應8至15小時。可根據流程1中所述的方法將式Ⅱ化合物轉變成式Ⅰ化合物。
還可根據Miyashita等，雜環(Heterocycles),42,2,691-699(1996)中的描述制備式Ⅱ化合物。
除非另有說明，上述反應的壓力并不重要。通常，反應可在約1至約3個大氣壓下進行，優選在常壓(約1個大氣壓)下進行。
當R2是雜芳基時，本領域普通技術人員可以理解，所述雜芳基選自如下一組基團吡啶-2-基、1,3-吡嗪-4-基、1,4-吡嗪-3-基、1,3-吡嗪-2-基、吡咯-2-基、1,3-咪唑-4-基、1,3-咪唑-2-基、1,3,4-三唑-2-基、1,3-噁唑-4-基、1,3-噁唑-2-基、1,3-噻唑-4-基、1,3-噻唑-2-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、呋喃-2-基、1,3-噁唑-5-基和1,3,4-噁二唑-2-基，其中所述雜芳基可在任何能夠形成另外的鍵的碳原子上被選擇性取代，可最多帶有三個取代基。
堿性的式Ⅰ化合物可與各種無機和有機酸形成各種不同的鹽。盡管在向動物給藥時這些鹽必需是可藥用的，但實際上經常需要將式Ⅰ化合物以不可藥用鹽的形式從反應混合物中分離，然后通過用堿性試劑處理將其轉變成游離的堿，并隨后將游離堿轉變成可藥用的酸加成鹽。本發明堿性化合物的酸加成鹽可通過將堿性化合物用基本等量的所選無機或有機酸在含水介質或適宜的有機溶劑如甲醇或乙醇中處理方便地制得。小心地蒸除溶劑后，得到所需的固體化合物。
用于制備本發明堿性化合物的可藥用酸加成鹽的酸是那些可形成無毒酸加成鹽的酸，所述鹽是含有藥物可接受陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽和雙羥萘酸鹽[即1,1’-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘酸鹽)]。
酸性的式Ⅰ化合物可與各種藥物可接受的陽離子形成堿鹽。所述鹽的例子包括堿金屬或堿土金屬鹽，特別是鈉鹽和鉀鹽。這些鹽均通過常規的技術制備。可用于制備本發明的可藥用堿鹽的化學堿是，可與所述酸性的式Ⅰ化合物形成無毒堿鹽的那些。所述無毒堿鹽包括，從藥物可接受的陽離子如鈉、鉀、鈣和鎂等衍生的鹽。這些鹽很容易通過將相應的酸性化合物用含有所需可藥用陽離子的含水溶液處理，然后將得到的溶液蒸發至于(優選在減壓下進行)制得。或者，可將所需化合物的低級醇溶液與所需的堿金屬烷氧化物混合，然后將得到的溶液按照前述方法蒸發至干進行制備。在每一種情況下，優選采用試劑的化學計量量，以確保反應完全，從而最大限度地得到所需產物。
式Ⅰ化合物及其可藥用鹽(下文稱為本發明的活性化合物)可用于治療神經變性和與CNS創傷有關的疾病，是有效的AMPA受體拮抗劑。因此，本發明的活性化合物可用于治療或預防如下疾病心臟旁路手術和移植后的大腦缺陷、中風、大腦局部缺血、脊髓創傷、頭部創傷、老年性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病、肌萎縮側索硬化、癲癇、AIDS誘導的癡呆、肌肉痙攣、偏頭痛、小便失禁、精神病、驚厥、產期缺氧、缺氧(例如由于勒頸、手術、吸煙、窒息、溺水、氣阻、觸電死或藥物或酒精過量)、心博停止、低血糖性神經元損傷、阿片耐受、成癮戒斷(例如酗酒和藥物成癮，包括阿片制劑、可卡因和尼古丁成癮)、眼損傷、視網膜病、視網膜神經病變、耳鳴、自發的和藥物誘發的帕金森氏病、焦慮、嘔吐、腦水腫、慢性或急性疼痛或遲發性運動障礙。
可通過本領域普通技術人員已知的方法測定本發明化合物的體外和體內AMPA受體拮抗活性。一種測定本發明化合物活性的方法是測定對戊四氮(PTA)誘導的癲癇發作的抑制作用。另一種測定本發明化合物活性的方法是測定對AMPA受體激活誘導的45Ca2+攝取的阻斷作用。
可根據如下方法測定本發明化合物抑制戊四氮(PTA)誘導的小鼠癲癇發作的活性。該試驗檢測化合物阻斷PTZ引起的癲癇發作和死亡的能力。對陣攣性和強直性癲癇發作以及死亡的潛伏時間進行測定。在保護百分比的基礎上測定ID50。
使用來自Charles River的雄性CD-1小鼠作為這些試驗的對象，購得時小鼠的體重為14-16g，試驗時為25-35g。將小鼠每籠13只關在籠內，實驗前在常規實驗條件下以光照/黑暗/7 a.m.:7 p.m.的光照周期飼養至少7天。實驗前，動物可自由地獲得食物和水。
將所有化合物以10ml/kg的體積進行給藥。藥物載體取決于化合物的溶解度，但進行篩選時一般使用鹽水、蒸餾水或E:D:S/5:5:90(5％emulphor,5％DMSO和90％鹽水)作為注射液的載體。
向小鼠施用實驗化合物或載體(腹膜內、皮下或口服)，然后將其每組5只置于塑膠玻璃籠內。在預先確定的注射后時間向小鼠注射PTZ(腹膜內，120mg/kg)并將其置于單個的塑膠玻璃籠內。在5分鐘的試驗期內測定如下內容(1)陣攣性癲癇發作的潛伏時間，(2)強直性癲癇發作的潛伏時間和(3)死亡的潛伏時間。通過Kruskal-Wallis Anova和Mann-Whitney U試驗(Statview)對治療組和用載體處理的組進行比較。計算各次測量時各組的保護百分比(用300秒表示的未表現癲癇發作或死亡的動物個數)。通過probit分析(Biostat)確定ID50。
測定所述化合物活性的另一種方法是確定化合物對小鼠運動協調的影響。該活性可按照如下方法測定。
使用來自Charles River的雄性CD-1小鼠作為這些試驗的對象，購得時小鼠的體重為14-16g，試驗時為23-35g。將小鼠每籠13只關在籠內，實驗前在常規實驗條件下以光照/黑暗/7 a.m.:7 p.m.的光照周期飼養至少7天。實驗前，動物可自由地獲得食物和水。
將所有化合物以10ml/kg的體積進行給藥。藥物載體取決于化合物的溶解度，但進行篩選時一般使用鹽水、蒸餾水或E:D:S/5:5:90(5％emulphor,5％DMSO和90％鹽水)作為注射液的載體。
這些研究中所用的裝置由一組懸掛在11.43cm鋼棒上的5個13.34×13.34 cm方形線網組成，所述鋼棒與一個在試驗臺上方38.1cm處的165.1cm的棒相連。這些方形線網可翻轉。
向小鼠施用實驗化合物或載體(腹膜內、皮下或口服)，然后將其每組5只置于塑膠玻璃籠內。在預先確定的注射后時間，將小鼠放置在方形線網的頂端并猛然推動使其上下翻轉。在1分鐘的試驗期內，如果小鼠從篩網上掉下，將其定級為0，如果小鼠倒掛，將其定級為1，如果小鼠爬到頂端，將其定級為2。通過Kruskal-Wallis和Mann-WhitneyU試驗(Statview)對治療組和用載體處理的組進行比較。
以下將描述用于測定對AMPA受體激活誘導的45Ca2+攝取的阻斷作用的具體方法。神經元一級培養物根據Parks,T.N.、Artman,L.D.、Alasti,N.和Nemeth,E.F.,N-甲基-D-天冬氨酸受體介導的培養大鼠小腦顆粒細胞Cytosolic鈣增加的調節，大腦研究(Brain Res),552,13-22(1991)中描述的方法制備大鼠小腦顆粒神經元的一級培養物。根據該方法，從8日齡的CD大鼠中取出小腦，切碎成1mm的碎塊并于37℃下在含有0.1％胰蛋白酶、不含鈣和鎂的Tyrode's溶液中保溫15分鐘。然后將該組織用細孔徑Pasteur移液管研制。將細胞懸浮液以105個細胞/孔鋪在用聚-D-賴氨酸涂覆的96孔組織培養板上。培養液由最低基礎培養基(MEM)、Earle's鹽、10％熱滅活的胎牛血清、2mM L-甘氨酸、21mM葡萄糖、青霉素-鏈霉素(100單位/毫升)和25mM KCl組成。24小時后，將該培養液用含有10μM阿糖胞苷的新鮮培養液代替以抑制細胞分裂。培養物應在6-8 DIV使用。AMPA受體激活誘導的45Ca2+攝取可在大鼠小腦顆粒細胞培養物中檢測藥物對于AMPA受體激活誘導的45Ca2+攝取的影響。將96孔板中的培養物在不含血清的培養液中預保溫約3小時，然后在不含Mg2+、但含有0.5mM DTT、10μM甘氨酸和2倍于最終濃度的藥物的平衡鹽溶液(以mM計120 NaCl,5KCl,0.33 NaH2PO4,1.8 CaCl2,22.0葡萄糖和10.0 HEPES,pH 7.4)中保溫10分鐘。迅速加入等體積的含有100μM AMPA受體激動劑紅藻氨酸和45Ca2+(最終的比活性為250 Ci/mmol)的平衡鹽溶液使反應開始。25℃下10分鐘后，吸走含45Ca2+的溶液并將細胞在冰冷的平衡鹽溶液中洗滌5次以停止反應，所述平衡鹽溶液含0.5mM EDTA，不含添加的鈣。然后將細胞在0.1％Triton-X100中保溫過夜使其溶解，然后測定溶解產物的放射活性。所有測試的本發明化合物的IC50均小于5μM。
可用一種或多種可藥用載體以常規的方式配制本發明的組合物。因此，可將本發明的活性化合物配制成用于口服、頰部給藥、鼻內給藥、胃腸外給藥(例如靜脈內、肌肉內或皮下)、經皮或直腸給藥的形式，或適于吸入或吹入給藥的形式。
為了進行口服給藥，藥物組合物例如可以是，以常規方法用可藥用賦形劑制成的片劑或膠囊的形式，所述賦形劑例如是粘合劑(例如預膠化的小麥淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填料(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或硅膠)；崩解劑(例如土豆淀粉或淀粉甘醇酸鈉)或濕潤劑(例如十二烷基硫酸鈉)。所述片劑可用本領域熟知的方法進行包衣。用于口服給藥的液體制劑例如可以是溶液劑、糖漿或混懸劑的形式，或者是在臨用前可用水或其它適宜溶媒稀釋的干燥產品的形式。所述液體制劑可通過常規方式用可藥用添加劑制備，所述添加劑例如是懸浮劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化的食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水載體(例如杏仁油、油性酯或乙醇)；和防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。
為了進行頰部給藥，可將組合物以常規的方式制成片劑或錠劑的形式。
還可將本發明的活性化合物配制成用于通過注射、包括使用常規的導管插入術或輸注的方法進行胃腸外給藥的形式。用于注射的制劑可以是單位劑量的形式，例如在安瓿或多劑量容器中，其中加有防腐劑。該組合物可以是在油或含水載體中的混懸液、溶液或乳液的形式，并可含有懸浮劑、穩定劑和/或分散劑等輔劑。或者，活性成分可以是用于在臨用前用適宜載體如無菌、無熱原的水重新溶解的粉末的形式。
還可以將本發明的活性化合物配制成用于直腸給藥的組合物，例如栓劑或滯留灌腸，例如含有常規的栓劑基質如可可脂或其它甘油酯的組合物。
為了進行鼻內給藥或通過吸入給藥，通常將本發明的活性化合物以溶液或混懸液的形式通過患者的擠壓從泵噴霧容器中釋放，或以氣霧劑的形式從加壓的容器或噴霧器中釋放，為此，需使用適宜的拋射劑如二氯二氟甲烷、三氨氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適宜的氣體。對于加壓的氣霧劑，可用一個閥門確定劑量單位以釋放確定的量。加壓的容器或噴霧器可含有活性化合物的溶液或混懸液。可配制用于吸入器或吹入器的含有活性化合物和適宜粉末基質如乳糖或淀粉的膠囊或藥筒(例如用明膠制得)。
當對一般的成人進行口服、胃腸外或頰部給藥以治療上述疾病(例如中風)時，本發明活性化合物的推薦劑量為每單位劑量0.01-50mg/kg活性成分，可將其每日給藥例如1-4次。
優選對用于在一般成人中治療上述疾病(例如中風)的氣霧劑制劑進行控制，以使每一計量的劑量或氣霧劑的每次“噴藥”可以含有20μg-1000μg本發明的化合物。氣霧劑的總的每日劑量為100μg-10mg。可每日給藥數次，例如2、3、4或8次，每次給藥1、2或3個劑量。
以下實施例說明本發明化合物的制備方法。購得的試劑不經純化直接使用。熔點未校正。NMR數據用百萬分之一(δ)表示，并參照樣品溶劑的氘鎖峰信號。除非另有說明，所有質譜均在化學沖擊條件下進行。室溫指20-25℃。
實施例13-(2-氯-苯基)-6-氟-2-(2-吡啶-2-基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮鹽酸鹽將1.00g(2.65mmol)3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮在約100毫升乙酸乙酯中的溶液用0.5g 10％Pd/C處理并將得到的混合物在約2cm Hg下氫化2小時，此刻停止對氫氣的攝取。濾除催化劑并蒸除乙酸乙酯。將殘余物溶于乙醚并用過量氯化氫氣體的乙醚溶液處理。立即有產物析出，將其攪拌3小時，然后過濾分離并在干燥氮氣流下干燥。得到1.15g(100％)無定形白色固體狀產物3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-(2-吡啶-2-基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮鹽酸鹽。
實施例23-(2-氯苯基)-2-[2-(6-二乙氨基甲基吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮方法A6-氟-2-甲基喹喔啉-4-酮將12.95g(70.0mmol)2-硝基-5-氟苯甲酸在200毫升冰乙酸和20毫升乙酸酐中的溶液用0.625g 10％鈀炭處理并在54.5磅/平方英寸的起始壓力下還原。2小時后停止攝取氫氣。濾除催化劑并將濾液加熱回流2小時，此刻的TLC(1∶1己烷/乙酸乙酯)表明反應結束。將反應混合物蒸發得到半晶體狀物質，將其在盡可能少量的2-丙醇中粉碎并在冰浴中攪拌1小時。過濾分離結晶狀固體，用少量冷的2-丙醇洗滌并晾干，得到5.79g(46％)棕色固體狀所需產物，m.p.127.5-128.5℃。
5-氟-2-硝基苯甲酸的合成參見Slothouwer,J.H.,Recl.Trav.Chim.Pasys-Bas.33,336(1914)。
方法B3-(2-氯苯基)-6-氟-2-甲基-4-(3H)-喹唑啉酮將2.50g(14.0mmol)6-氟-2-甲基喹喔啉-4-酮和1.96g(15.4mmol)2-氯苯胺在約20毫升冰乙酸中的溶液于氮氣氛圍下加熱回流6小時。從冷卻的反應混合物中蒸除大部分溶劑，將殘余物加入乙醇中并放入冰箱中。在冰箱中放置6天后，濾出形成的晶體，用少量的冷乙醇洗滌并晾干得到1.79g(44％)產物。m.p.137-138℃。
方法C6-(2-[3-(2-氯苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基-乙烯基)吡啶-2-甲醛將催化量(約100mg)的無水氯化鋅加入到576mg(2.0mmol)3-(2-氯苯基)-6-氟-2-甲基-4-(3H)-喹唑啉酮和270mg(2.0mmol)2,6-吡啶二甲醛在20-25毫升二氧六環和1.0ml乙酸酐中的溶液中。將反應混合物在氮氣氛圍下加熱回流3小時，直至TLC表明原料已被消耗掉。將冷卻的反應混合物倒入水中并將混合物用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液用鹽和硫酸鎂干燥，用活性炭處理，過濾并蒸除溶劑得到所需產物。將其加入2∶1乙醚/戊烷中并濾出晶體，得到266mg產物，33％,m.p.247-248℃。
吡啶-2,6-二甲醛的制備參見Papadopoulos等，有機化學雜志(J.Org.Chem.),31,615(1966)。
方法D3-(2-氯苯基)-2-[2-(6-二乙氨基甲基吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮室溫及氮氣氛圍下，將65mg(0.16mmol)6-{2-[3-(2-氯苯基)-6-氟-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基-乙烯基)吡啶-2-甲醛的10毫升二氯甲烷溶液用3滴二乙胺和73mg(0.34mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉處理。室溫攪拌2.5小時后，蒸除溶劑，將殘余物在稀鹽酸和乙醚之間進行分配并攪拌30分鐘。分出乙醚層并將水層再次用乙醚萃取；棄除乙醚萃取液。將酸性水溶液用10％氫氧化鈉溶液調至pH=14(冰浴冷卻)，然后將其用乙醚萃取2次。將合并的乙醚萃取液用鹽和硫酸鎂干燥并蒸除溶劑。在形成了甲磺酸鹽后，將再次制備的游離堿的乙酸乙酯溶液用7.5mg(0.06mmol)溶于少量乙酸乙酯的馬來酸處理。從該溶液中析出晶體，濾除晶體并用乙酸乙酯洗滌，得到22mg單馬來酸鹽(24％),m.p.170-171.5℃。實施例3-69實施例3-69按照類似于實施例2的方法進行
表1
表2
實施例63
NMR:(CDCl3)δ2.44(3H,s),6.83(1H,D,J=13),7.04(1H,d,J=10),7.13(1H,d,J=10),7.50-7.58(3H,m),7.78-7.84(2H,m),7.92(1H,m),7.96(1H,d,J=10),8.61(1H,m).實施例64
NMR: (CDCl3)δ2.09(3H,s),6.45(1H,d,J=15),7.03-7.18(3H,m),7.317.40(2H,m),7.75(2H,s),8,14(1H,d,J=15),8.22-8.71(3H,m).實施例65
NMR: (CDCl3)(2.05(3H,s),4.95(2H,s),6.12(1H,d,J=15),6.40(1H,s),6.50(1H,s),7.35-7.37(1H,m),7.47-7.55(3H,m),7.63-7.65(1H,m),7.72-7.75(2H,m),7.89-7.92(1H,m).實施例66
NMR: (CDCl3)(7.10-7.12(1H,m),7.15(1H,d,J=15),7.38-7.40(1H,m),7.48-7.55(3H,m),7.63-7.65(1H,m),7.81-7.84(1H,m),7,92-7.97(2H.m),8.64(2H,s).實施例67
NMR: (CDCl3)(7.98(dd,1H),7.85(m,1H),7.50-7.70(m,6H),7.12(d,1H),7.05(d,1H),6.00(d,1H),5.15(d,1H),2.46(s,3H).實施例68
NMR: (CDCl3)(7.90(dd,1H),7.70(dd,1H),7.60(m,1H),7.40-7.55(m,4H),7.20-7.35(m,2H),7.00(d,1H),3.65(s,2H),3.25(m,2H),2.75(m,2H),2.55(q,4H),1.00(t,6H).實施例69
NMR: (CDCl3)δ2.92(1H,m),3.10(2H,m),3.42(1H,m),6.80-6.88(1H,m),6.99-7.06(1H,m),7.12-7,20(2H,m),7.34-7.42(1H,m),7.56-7.724H,m),7.88-7.96(1H,m),8.56(1H,m).
實施例706-氟-3-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮甲磺酸鹽在氮氣流下，將無水氯化鋅(2.7g,20mmol)在圓底燒瓶中用明火加熱熔融。將反應容器冷卻至室溫，然后加入二氧六環(150毫升)。向該混合物中加入6-氟-2-甲基-3-(2-甲基-吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮(2.6g,10mmol)、乙酸酐(2.8ml,30mmol)和2-甲基噻唑-4-甲醛(3.7g,30mmol)。將反應液回流2小時，冷卻至室溫并用水稀釋。加入碳酸鈉，直至混合物呈堿性。將該混合物用氯仿反復提取。將合并的氯仿層用水和鹽水洗滌，最后用硫酸鈉干燥，濃縮得到深色殘余物。將該殘余物用甲醇處理并濃縮(可有效地從殘余物中共沸出氯仿)，重復該過程得到棕色固體。將該固體與乙醚一起研制(兩次)，過濾并干燥得到3.1g(82％)褐色固體狀的6-氟-3-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮。
熔點223-224℃；NMRδ8.70(dd,J=1.5,5 Hz,1H),7.90(dd部分模糊,J=3 Hz,1H),7.89(d,J=15 Hz,1H),7.78(dd,J=5,9 Hz,1H),7.54(m,2H),7.39(dd,J=5,8 Hz,1H),7.23(s,1H),6.57(d,J=15 Hz,1H),2.61(s,3H),2.36(s,3H).
元素分析C20H15FN4OS·0.5H2O，計算值C,62.06；H,4.13；N,14.58。實測值C,62.39；H,3.96；N,14.33。
將一份樣品加入乙酸乙酯中并用1N甲磺酸的乙酸乙酯溶液處理以形成甲磺酸鹽。收集沉淀，用乙酸乙酯沖洗并干燥，得到淡黃色固體狀6-氟-3-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮甲磺酸鹽。
熔點230-231℃；NMR(甲醇d-4)δ9.01(dd,J=1.2,5.8 Hz,1H),8.65(dd,J=1.3,8.2 Hz,1H),8.15(dd,J=5.9,8.2 Hz,1H),8.00(d,J=15 Hz,1H),7.88(sym m,2H),7.71(m,2H),6.56(d,J=15 Hz,1H),2.68(s,3H),2.65(s,3H),2.62(s.3H).
元素分析C20H15FN4OS·CH3SO3H·0.75H2O，計算值C,51.69；H,4.20；N,11.48。實測值C,51.80；H,4.18；N,11.35。
實施例716-氟-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3-(2-甲基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮在氮氣流下，將無水氯化鋅(0.136g,1.0mmol)在圓底燒瓶中用明火加熱熔融。將反應容器冷卻至室溫，然后加入二氧六環(10毫升)。向該混合物中加入6-氟-2-甲基-3-(2-甲基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(0.134g,0.5mmol)、乙酸酐(0.141ml,1.5mmol)和2-甲基噻唑-4-甲醛(0.191g,1.5mmol)。將反應液回流3.5小時，冷卻至室溫并用水稀釋。將該混合物用氯仿反復提取。將合并的氯仿層用水和鹽水洗滌，最后用硫酸鈉干燥，濃縮得到深色殘余物。將該殘余物與乙醚一起研制，過濾并干燥得到0.04g(21％)褐色固體狀的6-氟-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3-(2-甲基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮。
熔點211-212℃；NMRδ7.91(dd,J=3,8.3 Hz,1H),7.87(d,J=15 Hz,1H),7.75(dd,J=5,9 Hz,1H),7.49(dt,J=3,9 Hz,1H),7.42(sym m,3H)，6.61(d,J=15 Hz,1H),2.60(s,3H),2.09(s,3H).
實施例723-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮在氮氣流下，將無水氯化鋅(0.133g,0.98mmol)在圓底燒瓶中用明火加熱熔融。將反應容器冷卻至室溫，然后加入二氧六環(7毫升)。向該混合物中加入3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(0.14g,0.49mmol)、乙酸酐(0.138ml,1.46mmol)和2-甲基噻唑-4-甲醛(0.185g,1.46mmol，在4毫升二氧六環中的溶液)。將反應液回流4小時，冷卻至室溫并用水稀釋。將該混合物用氯仿反復提取。將合并的氯仿層用水和鹽水洗滌，最后用硫酸鈉干燥，濃縮得到深色殘余物。將該殘余物與乙醚一起研制，過濾并干燥得到0.16g(57％)褐色固體狀的3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮。
熔點231-232℃；NMRδ7.87-7.84(m,2H),7.80(dd,J=4.8,9 Hz,1H),7.63-7.61(m,1H),7.52-7.47(m,3H),7.38-7.35(m,1H),7.20(s,1H),6.60(d,J=15 Hz,1H),2.60(s,3H).
元素分析C20H13ClFN3OS，計算值C,60.45；H,3.27；N,10.58。實測值C,59.68；H,3.17；N,10.44。
實施例732-[2-(2-二甲氨基甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-6-氟-3-(2-氟-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮在氮氣流下，將無水氯化鋅(0.106g，0.78mmol)在圓底燒瓶中用明火加熱熔融。將反應容器冷卻至室溫，然后加入二氧六環(6毫升)。向該混合物中加入6-氟-3-(2-氟-苯基)-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(0.108g,0.39mmol)、乙酸酐(0.111ml,1.18mmol)和2-二甲氨基甲基噻唑-4-甲醛(0.280g,1.18mmol，在4毫升二氧六環中的溶液)。將反應液回流4天，冷卻至室溫并用水稀釋。加入碳酸鈉，直至該混合物呈堿性。將該混合物用氯仿反復提取。將合并的氯仿層用亞硫酸氫鹽水溶液、水和鹽水洗滌，最后用硫酸鈉干燥，濃縮得到深色殘余物。將該殘余物與乙醚一起研制，過濾并干燥得到0.051g(31％)褐色固體狀的2-[2-(2-二甲氨基甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-6-氟-3-(2-氟-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮。
熔點163-165℃；NMRδ7.90(dd,J=3,8.5 Hz,1H),7.88(d,J=s15 Hz,1H),7.76(dd,J=5,9 Hz,1H),7.53(m,2H),7.33(m,4H),6.74(d,J=15Hz,1H),2.48(brs,5H),1.58(br s,3H).
元素分析C22H18F2N4S·0.75H2O，計算值C,60.34；H,4.46；N,12.80。實測值C,60.37；H,4.38；N,12.39。
實施例743-(2-溴-苯基)-6-氟-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮在氮氣流下，將無水氯化鋅(0.150g,1.1mmol)在圓底燒瓶中用明火加熱熔融。將反應容器冷卻至室溫，然后加入二氧六環(5毫升)。向該混合物中加入3-(2-溴-苯基)-6-氟-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(0.182g,0.55mmol)、乙酸酐(0.156ml,1.65mmol)和2-甲基噻唑-4-甲醛(0.209g,1.65mmol，在3毫升二氧六環中的溶液)。將反應液回流3小時，冷卻至室溫并用水稀釋。將該混合物用氯仿反復提取。將合并的氯仿層用水和鹽水洗滌，最后用硫酸鎂干燥，濃縮得到深色殘余物。將該殘余物與乙醚一起研制，過濾并干燥得到0.116g(52％)褐色固體狀的3-(2-溴-苯基)-6-氟-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮。
熔點233-234℃；NMRδ7.96-7.90(m,1H),7.90(d,J=15 Hz,1H),7.77-7.75(m,2H),7.55-7.53(m,2H),7.46-7.38(m,2H),7.21(s,1H),6.60(d,J=15 Hz,1H),2.61(s,3H).
元素分析C20H13BrFN3OS·0.5H2O，計算值C,53.22；H,3.10；N,9.31。實測值C,53.07；H,2.93；N,9.25。
實施例753-(2-氯-苯基)-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮在氮氣流下，將無水氯化鋅(0.136g,1.0mmol)在圓底燒瓶中用明火加熱熔融。將反應容器冷卻至室溫，然后加入二氧六環(10毫升)。向該混合物中加入3-(2-氯-苯基)-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(0.135g,0.50mmol)、乙酸酐(0.141ml,1.5mmol)和2-甲基噻唑-4-甲醛(0.191g,1.5mmo1)。將反應液回流3小時，冷卻至室溫并用水稀釋。將該混合物用氯仿反復提取。將合并的氯仿層用水和鹽水洗滌，最后用硫酸鈉干燥，濃縮得到褐色蠟狀固體。將該殘余物與乙醚一起研制，過濾并干燥得到0.139g(73％)褐色固體狀3-(2-氯-苯基)-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮，熔點219-221℃；NMRδ8.30(d,J=7.8 Hz,1H),7.91(d,J=15 Hz,1H),7.78(m,2H),7.63(m,1H).7.48(m,3H),7.38(m,1H),7.21(s,1H),6.63(d,J=15 Hz,1H),2.61(s,3H).
元素分析C20H14ClN3OS·0.5H2O，計算值C,61.85；H,3.87；N,10.82。實測值C,61.83；H,3.75；N,10.55。
實施例76-94表2中的化合物可按照與實施例70-75所示基本相同的方法制得。
表2
實施例95-113表3中的化合物按照與實施例2基本相同的方法制備。表3
權利要求
1．下式所示的化合物及其可藥用鹽，
其中R1是式Ph1的可被取代的苯基或雜芳基，其中所述的雜芳基選自吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基，其中所述雜芳基可在任何能夠另外形成鍵的環碳原子上被選擇性地取代，每個環可最多帶有三個取代基，所述取代基選自氫、(C1-C6)烷基、鹵素、三氟甲基、氨基-(CH2)n-、(C1-C6)烷基氨基-(CH2)n-、二(C1-C6)烷基-氨基-(CH2)n-、(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-、-CN、(C1-C6)烷基-C(=O)-O-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-O-C(=O)-O-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-C(=O)-O-、羥基、H-C(=O)-、(C1-C6)烷基-C(=O)-(CH2)n-、HO-C(=O)-(CH2)n-、(C1-C6)烷基-O-C(=O)-(CH2)n-、NH2-C(=O)-(CH2)n-、(C1-C6)烷基-NH-C(=O)-(CH2)n-和二(C1-C6)烷基-NH-C(=O)-(CH2)n-；其中所述Ph1是下式的基團
R2是式Ph2的苯基或者5或6元雜環，其中所述的6元雜環具有如下結構式
其中的“N”是氮；其中所述環上的位置“K”、“L”和“M”可彼此獨立地選自碳或氮，條件是，ⅰ)“K”、“L”或“M”中僅有一個是氮，并且ⅱ)當“K”、“L”或“M”是氮時，則其上的R15、R16或R17不存在；其中所述的5元雜環具有如下結構式
其中所述“T”是-CH-、N、NH、O或S；其中所述的環上的位置“P”和“Q”可彼此獨立地選自碳、氮、氧或硫；條件是“P”、“Q”或“T”中僅有一個可以是氧或硫并且“P”、“Q”或“T”中至少有一個必需是雜原子；其中所述Ph2是下式的基團
R3是氫、鹵素、-CN、-NO2、CF3、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；R5是氫、(C1-C6)烷基、鹵素、CF3、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷硫基；R6是氫或鹵素；R7是氫或鹵素；R8是氫或鹵素；R9是氫、鹵素、CF3、可被1-3個鹵原子取代的(C1-C6)烷基、可被1-3個鹵原子取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、氨基-(CH2)s、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)s-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)s-、(C3-C7)環烷基-NH-(CH2)s-、H2N-(C=O)-(CH2)s-、(C1-C6)烷基-NH-(C=O)-(CH2)s-、二(C1-C6)烷基-N-(C=O)-(CH2)s-、(C3-C7)環烷基-NH-(C=O)-(CH2)s-、R13O-(CH2)s-、R13O-(C=O)-(CH2)s-、H(O=C)-NH-(CH2)s-、(C1-C6)烷基-(O=C)-NH-(CH2)s、
H-(C=O)-(CH2)s-、(C1-C6)烷基-(C=O)-、羥基、羥基-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基和-CN；R10和R14彼此獨立地選自氫、鹵素、CF3、可被1-3個鹵原子取代的(C1-C6)烷基、可被1-3個鹵原子取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、氨基-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-、(C3-C7)環烷基-NH-(CH2)p-、氨基-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、
H2N-(C=O)-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-HN-(C=O)-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C=O)-(CH2)p-、(C3-C7)環烷基-NH-(C=O)-(CH2)p-、R13O-(CH2)p-、R13O-(C=O)-(CH2)p-、H(O=C)-O-、H(O=C)-O-(C1-C6)烷基-、H(O=C)-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-(O=C)-NH-(CH2)p-、-CHO、H-(C=O)-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-(C=O)-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-
(CH2)p-、(C1-C6)烷基-(C=O)-O-NH-(CH2)p-、氨基-(C1-C6)烷基-(C=O)-O-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-(C=O)-O-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-(C=O)-O-(CH2)p-、氨基-(C1-C6)烷基-O-(C=O)-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-O-(C=O)-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-O-(C=O)-(CH2)p-、羥基、羥基-(C1-C6)烷基、羥基-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-、-CN、哌啶-(CH2)p-、吡咯烷-(CH2)p-和3-吡咯啉-(CH2)p-，其中所述哌啶-(CH2)p-、吡咯烷-(CH2)p-和3-吡咯啉-(CH2)p-中的哌啶、吡咯烷和3-吡咯啉可以在任何能夠另外成鍵的環碳原子上被選擇性取代，所述取代基彼此獨立地選自鹵素、CF3、可被1-3個鹵原子取代的(C1-C6)烷基、可被1-3個鹵原子取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、氨基-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-、(C3-C7)環烷基-NH-(CH2)p-、氨基-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-、
H2N-(C=O)=(CH2)p-、(C1-C6)烷基-HN-(C=O)-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(C=O)-(CH2)p-、(C3-C7)環烷基-NH-(C=O)-(CH2)p-、R13O-(CH2)p-、R13O-(C=O)-(CH2)p-、H(O=C)-O-、H(O=C)-O-(C1-C6)烷基、H(O=C)-NH-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-(O=C)-NH-(CH2)p-、-CHO、H-(C=O)-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-(C=O)-、
(C1-C6)烷基-(C=O)-O-NH-(CH2)p-、氨基-(C1-C6)烷基-(C=O)-O-(CH2)p-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-(C=O)-O-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基--N-(C1-C6)烷基--(C=O)-O-(CH2)p-、羥基、羥基-(C1-C6)烷基-、羥基-(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-和-CN；R11是氫或鹵素；R12是氫、-CN或鹵素；R13是氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C=O)-、(C1-C6)烷基-O-(C=O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C=O)-或二(C1-C6)烷基-N-(C=O)-；R15是氫、-CN、(C1-C6)烷基、鹵素、CF3、-CHO或(C1-C6)烷氧基；R16是氫、-CN、(C1-C6)烷基、鹵素、CF3、-CHO或(C1-C6)烷氧基；R17是氫、-CN、(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基-、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基-、鹵素、CF3、-CHO或(C1-C6)烷氧基；n是0-3的整數；p彼此獨立地是0-4的整數；s是0-4的整數；其中虛線的鍵表示選擇性的雙鍵；條件是ⅰ)如果R9是氫，則R11和R12之一不是氫；ⅱ)如果R1是未取代的苯基并且R3是氫，則(a)R2不能是未取代的苯基、噻吩基或呋喃基，或者(b)當R10和R11是氫時，R9或R12不能是氯或羥基，或者(c)當R9和R12是氫時，R10或R11不能是氯；ⅲ)當R3是氫，R6、R7和R8是氫，并且R5是氯或甲基時，則(a)R2不能是未取代的苯基、噻吩基或呋喃基或(b)R10或R11不能是氯或(c)R9或R12不能是羥基、甲基或甲氧基；ⅳ)當R3是氫或氯，R5是甲基，R6、R7和R8是氫，并且K、L和M是碳時，則(a)R14至R17之一必需不是氫或(b)R17不能是氫或甲基；ⅴ)當R1是未取代的吡啶-2-基并且R3是氫、溴或碘時，則R2不能是未取代的苯基；ⅵ)當R7是氯，R5、R6和R8是氫，R3是氫時，則(a)R2不能是未取代的苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基或(b)當R10和R11是氫時，R9或R12不能是羥基；ⅶ)當R2是未取代的苯基，R6、R7和R8是氫，并且R3是氫時，則R5不能是-CO2H；ⅷ)當R2是未取代的吡啶-2-基，R5和R7是氫，并且R3是氫時，則R6或R8不能是氯；ⅸ)當R2是未取代的苯基，R3是氫，并且R5和R7是氫時，則R6或R8之一不能是氯。
2．權利要求1的化合物，其中R3是氟。
3．權利要求1的化合物，其中R1是Ph1,R5、R6、R7或R8之一是氟、溴、氯、甲基或三氟甲基。
4．權利要求1的化合物，其中R1是Ph1,R5是氟、溴、氯、甲基或三氟甲基。
5．權利要求2的化合物，其中R1是Ph1,R5是氟、溴、氯、甲基或三氟甲基。
6．權利要求1的化合物，其中R2是Ph2,R9是氟、氯、-CN或羥基或者R10是-CHO、氯、氟、甲基、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-或氰基。
7．權利要求2的化合物，其中R2是Ph2,R9是氟、氯、-CN或羥基或者R10是-CHO、氯、氟、甲基、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-或氰基。
8．權利要求1的化合物，其中R1是可被鹵素、-CN、CF3或(C1-C6)烷基取代的雜芳基。
9．權利要求2的化合物，其中R1是可被鹵素、-CN、CF3或(C1-C6)烷基取代的雜芳基。
10．權利要求6的化合物，其中R1是可被鹵素、-CN、CF3或(C1-C6)烷基取代的雜芳基。
11．權利要求1的化合物，其中R1是可被氯或甲基取代的吡啶-3-基。
12．權利要求1的化合物，其中R1是在吡啶環的2位被氯或甲基取代的吡啶-3-基。
13．權利要求1的化合物，其中R2是雜芳基，其中所述雜芳基是其中“K”、“L”和“M”是碳或“K”和“L”是碳而“M”是氮(即嘧啶-2-基)的可被取代的6元雜環，或者所述雜芳基是其中“T”是氮、“P”是硫而“Q”是碳或“T”是氮或硫、“Q”是氮或硫而“P”是碳或“T”是氧而“P”和“Q”均是碳的可被取代的5元雜環。
14．權利要求1的化合物，其中R2是其中“K”、“L”和“M”是碳的可被取代的6元雜環，其中的R14是氫、-CHO、氯、氟、甲基、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-或氰基；R17是氫、-CHO、氯、氟、甲基、(C1-C6)烷基-NH-(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷基或氰基；或者R15或R16彼此獨立地是氫、-CHO、氯、氟、甲基或氰基。
15．權利要求1的化合物，其中R2是其中“K”、“L”和“M”是碳的可被取代的6元雜環，其中的R14是氫、-CHO、甲基、(C1-C6)烷基-NH-(CH2)p-、二(C1-C6)烷基-N-(CH2)p-或氰基。
16．權利要求1的化合物，其中R2是其中T”是氮、“P”是硫而“Q”是碳的可被取代的5元雜環，R14、R15或R16彼此獨立地是氫、氯、氟、甲基或氰基。
17．權利要求1的化合物，其中R2是其中“T”是氮或硫、“Q”硫或氮而“P”是碳的可被取代的5元雜環，R14或R15彼此獨立地是氫、氯、氟、甲基或氰基。
18．權利要求1的化合物，所述化合物選自3-(2-氯-苯基)-2-[2-(5-二乙氨基甲基-2-氟-苯基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-二乙氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-2-[2-(4-二乙氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-乙氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-溴-苯基)-2-[2-(6-二乙氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(6-甲氧甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-3-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-[2-(4-甲基-嘧啶-2-基)-乙烯基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯-苯基)-6-氟-2-{2-[6-(異丙氨基-甲基)-吡啶-2-基]-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮；和2-[2-(5-二乙氨基甲基-2-氟-苯基)-乙烯基]-6-氟-3-(2-甲基-吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮。
19．用于在哺乳動物中治療或預防下述疾病或用作鎮痛劑的藥物組合物，所述疾病選自心臟旁路手術和移植后的大腦缺陷、中風、大腦局部缺血、脊髓創傷、頭部創傷、老年性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病、肌萎縮側索硬化、癲癇、AIDS誘導的癡呆、肌肉痙攣、偏頭痛、小便失禁、精神病、驚厥、產期缺氧、心博停止、低血糖性神經元損傷、阿片耐受和戒斷、眼損傷和視網膜病、自發的和藥物誘發的帕金森氏病、焦慮、嘔吐、腦水腫、慢性疼痛或遲發性運動障礙，所述組合物含有治療或預防所述疾病有效量的權利要求1的化合物和可藥用載體。
20．用于在哺乳動物中治療或預防下述疾病或用作鎮痛劑的方法，所述疾病選自心臟旁路手術和移植后的大腦缺陷、中風、大腦局部缺血、脊髓創傷、頭部創傷、老年性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病、肌萎縮側索硬化、癲癇、AIDS誘導的癡呆、肌肉痙攣、偏頭痛、小便失禁、精神病、驚厥、產期缺氧、心博停止、低血糖性神經元損傷、阿片耐受和戒斷、眼損傷和視網膜病、自發的和藥物誘發的帕金森氏病、焦慮、嘔吐、腦水腫、慢性疼痛或遲發性運動障礙，所述方法包括，向需要所述治療或預防的哺乳動物施用治療或預防所述疾病有效量的權利要求1的化合物。
21．用于在哺乳動物中治療或預防下述疾病或用作鎮痛劑的藥物組合物，所述疾病選自心臟旁路手術和移植后的大腦缺陷、中風、大腦局部缺血、脊髓創傷、頭部創傷、老年性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病、肌萎縮側索硬化、癲癇、AIDS誘導的癡呆、肌肉痙攣、偏頭痛、小便失禁、精神病、驚厥、產期缺氧、心博停止、低血糖性神經元損傷、阿片耐受和戒斷、眼損傷和視網膜病、自發的和藥物誘發的帕金森氏病、焦慮、嘔吐、腦水腫、慢性疼痛或遲發性運動障礙，所述組合物含有拮抗AMPA受體有效量的權利要求1的化合物和可藥用載體。
22．用于在哺乳動物中治療或預防下述疾病或用作鎮痛劑的方法，所述疾病選自心臟旁路手術和移植后的大腦缺陷、中風、大腦局部缺血、脊髓創傷、頭部創傷、老年性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病、肌萎縮側索硬化、癲癇、AIDS誘導的癡呆、肌肉痙攣、偏頭痛、小便失禁、精神病、驚厥、產期缺氧、心博停止、低血糖性神經元損傷、阿片耐受和戒斷、眼損傷和視網膜病、自發的和藥物誘發的帕金森氏病、焦慮、嘔吐、腦水腫、慢性疼痛或遲發性運動障礙，所述方法包括，向需要所述治療或預防的哺乳動物施用拮抗AMPA受體有效量的權利要求1的化合物。
全文摘要
本發明涉及式(Ⅰ)的新的2,3－二取代的－4(3H)－喹唑啉酮類化合物及其可藥用鹽、藥物組合物和治療神經變性和與CNS創傷有關的疾病的方法。
文檔編號A61P25/08GK1218464SQ97194654
公開日1999年6月2日 申請日期1997年2月17日 優先權日1996年5月15日
發明者M·L·埃利奧特, W·M·小威爾奇 申請人:輝瑞大藥廠