專利名稱：2,4－二氨基嘧啶衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及通式如下的取代的2,4-二氨基嘧啶化合物
其中R1表示低級烷氧基，R2表示溴、低級烷氧基或羥基，R3表示氫、低級烷基、環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或氰基，R4和R5分別獨立地代表氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、羥基、氨基、二(低級烷基)-氨基、氰基或硝基，并且Q表示亞乙炔基或1,2-亞乙烯基，及它們的可藥用鹽。
上述化合物是具有重要抗菌特性的新物質，可將它們用于感染性疾病的控制和預防。特別是，它們表現出顯著的抗菌活性，甚至對多重耐藥性、革蘭氏陽性菌株和諸如卡氏肺囊蟲的機會病原體。這些化合物還可與已知的抗菌活性物質結合給藥并因此產生協同作用。代表性的聯合用藥是例如磺胺類的藥物，式Ⅰ化合物或其鹽可以各種比例與其混合。
本發明的目的在于物質本身和用作治療性物質的式Ⅰ化合物及其可藥用鹽；含有上述物質并任選性與磺胺類藥物聯合的藥物，和它們的產品；上述物質作為藥物和在制備抗菌活性藥物中的應用；以及，式Ⅰ化合物及其可藥用鹽和制備時所需中間體的制備方法。
此處術語“低級”表示含有1-6個原子的直鏈或支鏈基團。低級烷基的例子為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基和正己基；相應低級烷氧基的例子是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和叔丁氧基。所謂“環烷基”可理解為優選含有3-6個碳原子的環烷基基團。術語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
術語“芳基”代表優選含有6-14個碳原子的六元單環或多環芳香基，例如苯基、萘基、蒽基和菲基。這些基團可被取代并且取代基例如是苯基、低級烷基(如甲基)、C3-6環烷基(如環丙基)、鹵素(如氯)、三氟甲基、低級烷氧基(如甲氧基、正丁氧基)、低級烷氧基羰基(如甲氧基羰基)、羥基、二(低級烷基)-氨基(如二甲基氨基、二乙基氨基)、氰基、氨基甲酰基、單-或二-低級烷基氨基甲酰基、低級烷基硫烷基(sulphanyl)(如甲基硫烷基)、低級烷基磺酰基(如甲磺酰基)、氨磺酰基、N-單-或二-低級烷基氨磺酰基、雜芳基(如嗎啉-4-基)、4-甲基-哌嗪-1-基、咪唑-1-基和[1,2,4]三唑-1-基、雜芳基-低級-烷基(如嗎啉-4-基甲基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基、咪唑-1-基甲基和[1,2,4]-三唑-1-基甲基)、(環烷基)氨基、(CH2)0-6-N-Het基團(其中Het為可含氧原子或硫原子或NH或N-低級烷基作為環原子的N-雜環)、四唑基。
“雜芳基”代表5-或6-元的單環或多環雜芳基并優選含有5-13個碳原子和1-4個雜原子(優選N、O和/或S)，具體例有呋喃基、吡喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基。上述基團還可與優選苯基的環稠和連接，例如，形成苯并吡喃基、苯并呋喃基、吲哚基和喹啉基。該雜芳基可進一步被取代，例如上述芳基所述的取代基。
Q優選是亞乙烯基。
優選的式Ⅰ化合物中，R1和R2是低級烷氧基，特別是甲氧基；R3是取代的苯基，吡啶基，特別是2-或3-吡啶基或取代的吡啶基，或噻吩基；R4是氫；和，R5為氫或低級烷氧基，特別是甲氧基。R3不為氫的式Ⅰ化合物可以外消旋體形式或R-或S-對映體形式存在。優選的式Ⅰ化合物例為(E)-(R)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-(1-吡啶-2-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮(實施例1)；(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-(1-吡啶-2-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮(實施例3)；(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-(7-甲氧基-1-吡啶-2-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮(實施例8)；(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-(1-(4-甲基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮(實施例16)；(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-羥基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮(實施例21)；(E)-(RS)-1-(1-環丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-丙烯酮(實施例22)；(E)-(RS)-4-[2-[3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基)-2,3-二甲氧基-苯基]-丙烯酰基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-芐腈(實施例23)；(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-(1-噻吩-2-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮(實施例27)；(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-(1-(6-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮(實施例32)；(E)-(RS)-1-[1-(5-氯-吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基]-2,3-二甲氧基-苯基]-丙烯酮(實施例34)；(E)-(RS)-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基]-2,3-二甲氧基-苯基]-丙烯酮(實施例36)；(E)-(RS)-5-[2-[3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-丙烯酰基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-吡啶-2-甲酰胺(實施例39)；(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮(實施例40)；(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-二甲氨基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H二異喹啉-2-基]-丙烯酮(實施例44)；(E)-(RS)-4-(2-{3-[5-(2,4-氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-丙烯酰基}-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基)-苯甲酰胺(實施例49)；(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-甲氧基-苯基]-1-[1-(4-甲基硫烷基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮(實施例55)；和(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮(實施例71)；以及這些化合物的可藥用鹽。
式Ⅰ化合物與有機酸和無機酸形成可藥用的酸加成鹽。式Ⅰ化合物酸加成鹽的例子是無機酸的加成鹽，例如與氫鹵酸(如鹽酸、氫溴酸和氫碘酸)、硫酸、硝酸、磷酸等；有機酸的加成鹽，例如與烷基-和芳基磺酸(如甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸等)；以及，有機羧酸的鹽，例如與乙酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、苯甲酸、水楊酸、抗壞血酸等。
本發明中式Ⅰ化合物及其可藥用鹽的制備可通過(a)將式Ⅱ化合物
與式Ⅲ化合物反應
其中，R1-R5及Q具有上述定義并且Y表示一種離去基團。或b)如果需要，可對反應產物中存在的活潑基團進行官能團修飾，或c)將式Ⅰ化合物轉化為可藥用鹽。
為在本發明不同形式的步驟a)中都能獲得式Ⅰ終產物，可通過將式Ⅱ的起始原料與式Ⅲ化合物進行反應，以完成所謂的“Heck反應”，其中式Ⅱ化合物的Y為溴、碘、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或對甲苯磺酰氧基。優選使用惰性有機溶劑，例如二噁烷、四氫呋喃、N,N-二甲基乙酰胺或N,-N二甲基甲酰胺。該反應優選在含有堿以及催化劑的條件下進行并任選性地補加有相轉移催化劑，所述堿可例如是碳酸的堿金屬鹽，如碳酸鉀；或叔胺，例如三(低級烷基)胺，如三乙胺或三正丁胺；所述催化劑優選鈀的配合物，例如乙酸鈀(Ⅱ)、二(三苯基膦)二氯化鈀(Ⅱ)、二(三苯基膦)二乙酸鈀(Ⅱ)、四(三苯基膦)鈀；或碘化亞銅(Ⅰ)和三苯基膦或三-鄰甲苯基膦。所述相轉移催化劑例如是四烷基銨，如四甲基氯化銨。“Heck反應”的溫度優選介于約40℃至反應混合物沸點的范圍內。
若需要，式Ⅰ產物所含有的活潑基團可在本發明中以不同形式的步驟b)來進行官能團修飾。例如，將如氰基或氰基苯基的基團R3轉化成如四唑基或四唑基苯基的R3基團。可通過例如在N,N-二甲基-甲酰胺中和氯化銨的存在下用疊氮化鈉處理來有效完成該反應。反應溫度優選介于60℃和120℃之間，更優選為90℃。
按照不同形式步驟c)制備式Ⅰ化合物鹽可利用已知方法，例如，令式Ⅰ化合物與有機酸或無機酸反應并且適宜在例如丙酮、乙醇、甲醇或水的溶劑中進行。
本發明中，式Ⅲ化合物的獲得是通過將式Ⅳ化合物
其中R3-R5具有上述定義，與丙烯酸或丙炔酸的活潑衍生物進行反應。
丙烯酸或丙炔酸的活潑衍生物的例子包括酰基鹵，優選酰氯；活潑酰胺，例如咪唑酰胺和混合酸酐。本發明中的酰化反應可在惰性溶劑中并在堿的存在下完成，所述惰性溶劑例如是碳氫化合物，具體如苯或甲苯；氯化碳氫化合物，如氯仿或二氯甲烷；或醚，例如二噁烷或四氫呋喃。所述堿例如是胺，如吡啶或三乙胺(可同時作為溶劑)。反應所需溫度并不重要。該反應通常在0℃-50℃的范圍內進行，并優選0-30℃。
式Ⅲ化合物(Q=1,2-乙炔基)的制備可按照，例如，下列反應路線進行
其中Q、R3、R4和R5具有上述定義并且M代表-Li、-Na、-MgBr或MgI。反應A該反應可采用那些本身已知并為該領域專業人員所熟知的方法進行。優選用光氣或光氣替代物處理，例如氯甲酸三氯甲酯(雙光氣)或碳酸二(三氯甲基)酯(三光氣)。本發明的氯酰化反應是在惰性溶劑和堿的存在下完成，所述溶劑的例子包括碳氫化合物，如苯或甲苯；氯化碳氫化合物，如氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷；或醚，如二噁烷或四氫呋喃。所述堿可例如是胺，如吡啶或三乙胺(它可同時作為溶劑)。反應在-20℃和110℃內進行，優選0℃-50℃。反應B該反應制備的是取代的脲衍生物Ⅵ。它是按照本身已知的方法并通過氨基甲酰氯Ⅴ與式HNR6R7所示胺或該類胺的鹽之間的反應來完成。低級氯化碳氫化合物如氯仿或二氯甲烷被優選用作溶劑。同時該反應優選在有機堿的存在下(例如吡啶、三乙胺或4-二甲基氨基吡啶)和-10℃至60℃的溫度區間內進行。低級烷基或低級烷氧基R6和R7優選為甲基和甲氧基。反應C該反應采用了本身已知并為該領域專業人員熟知的方法。優選的反應溫度范圍是-80℃-20℃。字符M優選表示-MgBr。優選開鏈或成環的醚作為溶劑，例如乙醚、二甲氧基乙烷或四氫呋喃。
式Ⅱ和Ⅳ所示反應起始物是已知的化合物或可以通過實施例所述方法或其類似方式制得。
正如上文所述，式Ⅰ化合物及其可藥用鹽具有有價值的抗菌特性，它們可對多種病原微生物(例如金黃色葡萄球菌、卡氏肺囊蟲)產生活性，其活性的優點在于能夠抑制細菌的二氫葉酸還原酶(DHFR)。這種酶抑制作用被作為抗菌活性的標準。測定是采用D.P.Baccanari和S.S.Joyner公開的方法(生物化學20 1720(1981))；參見P.G.Hartman等人在FEBS Letters 242,157(1988)中所述內容。IC50值(50％的酶被抑制時的濃度)從曲線中獲得。
下表給出了由式Ⅰ定義的各類化合物的代表物從上述試驗獲得的抑制濃度，并列出了抗作為參照菌株的金黃色葡萄球菌ATCC 25923的純化DHFR和抗作為多重耐藥菌株的金黃色葡萄球菌157/4696的純化DHFR的IC50值(μM)。第3欄是作為抗機會病原體的卡氏肺囊蟲的純化DHFR的IC50值(μM)。表中還列出甲氧芐啶的抑制常數作為參比。
本發明產品可用作藥物，如經腸胃或腸胃外給藥的藥物劑型。例如，本發明產品可口服給藥，如采用片劑、包衣片劑、錠劑、硬的和軟的明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液的劑型形式；可直腸給藥，如以栓劑的形式；或腸胃外給藥，如注射液形式。
以本領域專業人員所熟悉的方式來制備上述藥用制劑，將非必需地和其它治療活性物質結合的本發明化合物與適當的治療可接受的無毒惰性固體載體或液體載體一起制備成蓋侖給藥形式，若需要還可使用常用藥用輔劑。
無機的和有機的載體材料都適合用作載體原料。因此，例如，在片劑、包衣片劑、錠劑和硬明膠膠囊中可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽。適用于軟明膠膠囊的載體是例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體的多元醇(根據活性組分的性質，載體在軟明膠膠囊中卻不是所需的)。適于制備溶液和糖漿的載體是例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖。適用于注射液的載體材料是例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。適合栓劑的載體是例如天然油或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體的多元醇。
常規的防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、滲透壓調節鹽、緩沖劑、遮蓋劑和抗氧劑都屬于藥用輔劑的考慮之列。腸胃外給藥的式Ⅰ化合物及其鹽分別優選以凍干物或干粉的形式提供以適合用例如水或等滲鹽水的常規載體稀釋。
如上所述，式Ⅰ化合物及其鹽具有抗菌活性。它們可抑制細菌的二氫葉酸還原酶并增強磺胺類藥物和其它涉及葉酸生物合成的酶抑制劑(例如蝶啶衍生物)的抗菌活性，所述磺胺類藥物的例子是磺胺異噁唑、磺胺地索辛、磺胺噁唑、4-磺胺-5,6-二甲氧基嘧啶、2-磺胺-4,5-二甲基嘧啶或磺胺喹喔啉、磺胺嘧啶、磺胺間甲氧嘧啶、2-磺胺-4,5-二甲基異噁唑。
人用藥物可經口服、直腸或腸胃外給藥并且是一種或多種本發明式Ⅰ化合物與磺胺類藥物的結合。式Ⅰ化合物和磺胺類藥物的配比可在很寬范圍內變化；該配比值例如是介于1∶40(重量份)和1∶1(重量份)之間；優選配比介于1∶10-1∶2。因此，所述藥物可例如是含80mg本發明化合物Ⅰ和400mg磺胺噁唑的片劑；含20mg本發明化合物Ⅰ和100mg磺胺噁唑的兒童用片劑；每5mL含40mg化合物Ⅰ和200mg磺胺噁唑的糖漿劑。式Ⅰ化合物的成人日推薦劑量為約0.2g-約2g.
式Ⅰ類化合物具有很高的抗菌活性并對共用的磺胺類藥物具有協同作用，同時適宜被接受。
下列實施例用于更具體地說明本發明。
實施例1將含于30mlN,N-二甲基乙酰胺中的7.74g(R)-1-(1-吡啶-2-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮用9.65g5-(3-碘-4,5-二甲氧基-芐基)嘧啶-2,4-二胺、112mg乙酸鈀(Ⅱ)、608mg三-鄰-甲苯基膦和4.3ml三乙胺處理并在120℃下攪拌25分鐘。向冷至室溫的反應混合物滴加150ml的10％碳酸氫鈉溶液。此后，將該反應混合物用100ml二氯甲烷處理并繼續攪拌10分鐘。分離各相并用30ml二氯甲烷萃取水相。從經硫酸鈉干燥和濃縮的二氯甲烷合并相中得到19g淺橙色泡沫，該泡沫產物用250g硅膠和二氯甲烷-甲醇-25％氨的洗脫液進行層析。合并并濃縮含純品級分。從乙腈/乙醇中重結晶所得黃色殘余物(10.85g)從而得到9.54g(E)-(R)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-(1-吡啶-2-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮的米色產物，熔點136-140℃。用與實施例1類似的方法制備下列化合物實施例2-702．(E)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮，熔點110-112℃，分解(乙醇)。3．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-(1-吡啶-2-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮，熔點193-196℃(乙腈)。4．(E)-1-(7-氯-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-丙烯酮，熔點157-160℃。5．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-(1-苯基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮，熔點155-160℃，(乙腈)。6．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-(1-吡啶-4-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮，熔點125-128℃(水)。7．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-(1-吡啶-3-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮，熔點229℃(乙醇)。8．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-(7-甲氧基-1-吡啶-2-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮，熔點167-169℃9．3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙炔酮，熔點113-116℃(氯仿/己烷)。10．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-(1-吡嗪-2-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮，熔點210-214℃(乙醇)。11．(E)-(RS)-1-(7-氯-1-吡啶-2-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-丙烯酮，熔點195-196℃(乙醇)。12．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-(7-甲基-1-吡啶-2-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮，熔點185-187℃(乙腈)。13．(E)-(RS)-1-[1-(4-氯-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-丙烯酮，熔點148-150℃(1,2-二甲氧基乙烷)。14．(E)-(RS)-1-(1-環己基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-丙烯酮，熔點203℃(乙醇)。15．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-(1-嘧啶-5-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮鹽酸化物(1∶1.75)，熔點155℃，分解(乙醇)。16．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-甲基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點155-157℃(乙腈)。17．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-(1-嘧啶-4-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮，熔點97℃，分解(乙醇)。18．(E)-(RS)-1-(1-芐基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-丙烯酮，熔點107-120℃。19．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-(1-異丁基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮，熔點107℃(乙醇)。20．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點191-194℃(乙腈)。21．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-羥基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點170-172℃(乙腈)。22．(E)-(RS)-1-(1-環丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-丙烯酮，熔點115-125℃(乙醇)。23．(E)-(RS)-4-[2-[3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基)-2,3-二甲氧基-苯基]-丙烯酰基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-芐腈，熔點158-161℃(乙腈)。24．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-二甲基氨基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點157-160℃(乙腈)。25．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-(1-噠嗪-3-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮，熔點128℃，分解(乙醇/乙醚)。26．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-(1-噠嗪-4-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮，熔點122℃，分解(甲醇/乙腈)。27．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-(1-噻吩-2-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮，熔點116℃，分解(乙醇/甲醇)。28．(E)-(RS)-2-[3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-丙烯酰基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-腈，熔點226℃，分解(二氯甲烷/叔丁基甲基醚)。29．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點155-157℃，(乙腈)。30．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(6-羥基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮三氟乙酸鹽(1∶1),MS(ISP):539.4(M+H)+。31．(E)-(RS)-4-[2-[3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-丙烯酰基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-苯甲酸乙酯，熔點125-130℃(乙腈)。32．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(6-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點205℃(乙腈)。33．(E)-(RS)-1-[1-(4-氯-吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-丙烯酮，熔點141-145℃(乙腈)。34．(E)-(RS)-1-[1-(5-氯-吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-丙烯酮，熔點130-132℃(乙腈)。35．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點155-156℃(乙腈)。36．(E)-(RS)-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-丙烯酮，熔點157℃(乙醇)。37．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2-羥基-3-甲氧基-苯基]-1-(1-吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點145-155℃(乙腈/乙醇)。38．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點112-114℃(乙腈)。39．(E)-(R,S)-5-[2-[3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-丙烯酰基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-吡啶-2-甲酰胺，熔點162-170℃(乙醇)。40．(E)-(R,S)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點140-150℃(乙腈)。41．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點232-235℃(乙醇/乙腈)。42．(E)-(RS)-5-(2-{3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-丙烯酰基}-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基)-吡啶-2-甲酰胺，熔點162-170℃(乙醇)。43．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點140-150℃(乙腈)。44．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-二甲基氨基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點215-218℃(乙腈)。45．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點137-145℃(乙腈)。46．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-氟-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點126-130℃(乙腈)。47．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-{1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙烯酮，熔點133-138℃(乙腈)。48．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點118-125℃(乙腈)。49．(E)-(RS)-4-(2-{3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-丙烯酰基}-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基)-苯甲酰胺，熔點153-165℃(乙醇)。50．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-{1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-丙烯酮，熔點235-238℃(乙醇)。51．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-咪唑-1-基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點155-159℃(乙腈)。52．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-咪唑-1-基甲基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點213.5-214.5℃(異丙醇)。53．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-[1,2,4]三唑-1-基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點156-162℃(乙醇/乙腈)。54．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-[1,2,4]三唑-1-基甲基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點190-194℃(乙腈)。55．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-甲基硫烷基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點220℃(乙醇)。56．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(3-甲基磺酰基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點230℃(乙醇/乙腈)。57．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(6-甲基硫烷基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點165℃(乙腈)。58．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-{6-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮，熔點156℃(乙醇/乙腈)。59．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-(1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮，熔點136-137℃(乙醇/乙腈)。60．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-羥甲基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點154℃(乙醇)。61．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-(1-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮，熔點133℃(乙醇)。62．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(2-甲基-4-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點133-135℃(乙醇)。63．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(1-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點＞130℃，分解(乙醇/叔丁基甲基醚)。64．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(1-甲基-4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點＞130℃，分解(乙腈)。65．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，米色泡沫，MS(ISP):625.4(M+H)+。66．(E)-(RS)-2-[5-[2-]3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基苯基]-丙烯酰基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺，米色泡沫，MS(ISP):583.3(M+H)+。67．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(1-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點145.5-148℃(乙腈)。68．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-[5-(2-羥基-乙基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，米色泡沫，MS(ISP):570.3(M+H)+。69．(E)-(RS)-[5-[2-[3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-丙烯酰基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-乙酸甲酯，熔點204-206℃，分解(乙腈)。70．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(5-羥甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，米色泡沫，MS(ISP):556.3(M+H)+。
實施例71將含有1.33g5-(3-碘-4,5-二甲氧基-芐基)-嘧啶-2,4-二胺、1.16g(RS)-1-[1-(2,5-二甲基二2H-吡唑-3-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮和0.44g三乙胺的5.2mlN,N-二甲基甲酰胺溶液用0.121g 二(三苯基膦)二氯化鈀(Ⅱ)處理并在120℃下加熱30分鐘。隨后，將混合物傾入120ml碳酸氫鈉的冷卻溶液中并在室溫下攪拌10分鐘。抽濾出所得沉淀物、干燥并用硅膠以二氯甲烷/甲醇95∶5的洗脫液進行純化。得到0.89g(48％)的(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，該產物是＞130℃時即分解的無色固體，MS(ISP):540.3(M+H)+。
下列化合物按照類似于上述(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮的方法進行制備。
實施例72-8072．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-甲基-[1,2,3]噻二唑-5-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，MS(ISP):544(M+H)+。73．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(1H-[1,2,4]三唑-3-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，MS(ISP):513.5(M+H)+。74．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點170℃，分解(乙腈)。75．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點162-164℃(二氯甲烷)。76(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(5-呋喃-2-基-噻唑-4-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點＞140℃分解(乙腈)。77．(E)-(RS)-1-[1-(1-芐基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3-[5-(2,4-氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-丙烯酮，熔點207-208℃(乙醇)。78．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點232-233℃(甲醇)。79．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點＞130℃，分解(乙腈)。80．(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(3-二甲基氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點185-188℃(乙腈)。
實施例81將含于3mlN,N-二甲基甲酰胺中的273mg(E)-(RS)-4-[2-[3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基)-2,3-二甲氧基-苯基]-丙烯酰基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-芐腈用36mg疊氮化鈉和29mg氯化銨處理并在90℃下攪拌30小時。此后，將反應混合物蒸發至干并將殘余物用MCl(25cm×2.5cmΦ)以水/乙醇(0-100％,v/v)的洗脫液進行層析。合并并濃縮純組分的級分。無色殘余物用乙醇/己烷重結晶得到74mg(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-[4-(2H-四唑-5-基)-苯基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點208-215℃。
實施例82按照類似于實施例81的方法，從(E)-(RS)-2-[3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-丙烯酰基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-腈(實施例28)可制得(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(2H-四唑-5-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮的米色固體，熔點179℃，分解(乙醇)。
迄今為止未見有關制備實施例1-82中所用起始原料式Ⅱ化合物的報導，但它們可通過下列方法或類似方式制得。A．羧酸苯乙酰胺類衍生物a)．將20ml吡啶-2-甲酸乙酯和27ml苯乙胺的混合物在180℃攪拌5小時，并同時將反應中生成的乙醇自30cm長的維格羅分餾柱中蒸出。蒸餾殘余物后可得到30.9g吡啶-2-甲酸苯乙基酰胺的黃色油。沸點150-155℃/0.8mbar。
下列化合物是按照類似于Aa)中吡啶-2-甲酸苯乙酰胺的方法制得4-甲氧基-N-苯乙基-酰胺，熔點58-59℃(異丙醚)，(實施例8)；吡嗪-2-甲酸苯乙基-酰胺，熔點95-97℃(異丙醚)，(實施例10)；吡啶-2-甲酸[2-(4-氯-苯基)-乙基]-酰胺，熔點85-86℃(異丙醚)，(實施例11)；吡啶-2-甲酸[2-(4-甲基-苯基)-乙基]-酰胺，沸點165℃/0.12mbar，(實施例12)；4-氯-吡啶-2-甲酸苯乙基-酰胺，熔點65℃(異丙醚)，(實施例33)；4-二乙基氨基甲基-N-苯乙基-苯甲酰胺，熔點87-88℃(異丙醚)，(實施例38)；吡啶-2,5-二甲酸2-酰胺5-(苯乙基-酰胺)，熔點240℃(乙醇)，(實施例39)；
5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸苯乙基-酰胺，熔點132℃(乙酸乙酯)，(實施例74)。b)將10g6-氯-煙酸的80mlN,N-二甲基甲酰胺和160ml四氫呋喃溶液用10.75g 1,1’-羰基二咪唑處理并在室溫下攪拌4小時。此后，用8.76g苯乙胺處理上述反應混合物并在70℃下繼續攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫、蒸發至干，將殘余物溶于200ml二氯甲烷。有機相用50ml/次的水洗滌3次、以硫酸鈉干燥并蒸干。殘余物在異丙醇中重結晶，得到11.9g6-氯-吡啶-3-甲酸苯乙基-酰胺的無色產物，熔點115℃。
下列化合物按照Ab)中6-氯-吡啶-3-甲酸苯乙基-酰胺的類似方法制備。
嘧啶-5-甲酸苯乙基-酰胺，熔點95-96℃(乙酸乙酯/己烷)，(實施例15)；嘧啶-4-甲酸苯乙基-酰胺，熔點80-81℃(乙酸乙酯/己烷)，(實施例17)；噠嗪-3-甲酸苯乙基-酰胺，熔點82-83℃(乙酸乙酯/己烷)，(實施例25)；3,6-二氯-噠嗪-4-甲酸苯乙基-酰胺，熔點103-105℃(乙酸乙酯/己烷)，(實施例26)；6-羥基-N-苯乙基-煙酰胺，熔點216℃(乙醇)，(實施例30)；6-甲基-吡啶-3-甲酸苯乙基-酰胺，熔點107℃(異丙醚)，(實施例32)；5-氯-吡啶-2-甲酸苯乙基-酰胺，熔點74-76℃(己烷)，(實施例34)；6-二甲基氨基-N-苯乙基-煙酰胺，熔點126-127℃，(異丙醇/異丙醚)，(實施例35)；4-甲氧基-1-氧-吡啶-2-甲酸苯乙基-酰胺，(實施例41)；吡啶-2,5-二甲酸2-酰胺5-(苯乙基-酰胺)，熔點240℃(乙醇)，(實施例42)；4-溴-吡啶-2-甲酸苯乙基-酰胺，熔點58-60℃，(實施例44)；
4-嗎啉-4-基甲基-N-苯乙基-苯甲酰胺，熔點120-121℃，(乙酸乙酯/己烷)，(實施例48)；4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-苯乙基-苯甲酰胺，熔點131-133℃(乙酸乙酯/己烷)，(實施例50)；4-咪唑-1-基甲基-N-苯乙基-苯甲酰胺，熔點162-163℃(異丙醇)，(實施例52)；N-苯乙基-4-[1,2,4]-三唑-1-基甲基-苯甲酰胺，熔點142.5-143.5(異丙醇/異丙醚)，(實施例54)；4-甲基硫烷基-N-苯乙基-苯甲酰胺，熔點136℃(乙酸乙酯)，(實施例55)；3-甲磺酰基-N-苯乙基-苯甲酰胺，熔點112℃(乙酸乙酯)，(實施例56)；6-甲基硫烷基-N-苯乙基-煙酰胺，熔點135℃(乙酸乙酯)，(實施例57)；5-吡啶-2-基-噻吩-2-甲酸苯乙基-酰胺，熔點131-133℃(乙酸乙酯)，(實施例75)；1-芐基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸苯乙基-酰胺，熔點87-87.5℃(乙酸乙酯)，(實施例77)；5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸苯乙基-酰胺，熔點117-117.5℃(乙酸乙酯)，(實施例78)；2-吡啶-3-基-噻唑-4-甲酸苯乙基-酰胺，熔點102-103℃，(實施例79)；3-二甲基氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸苯乙基-酰胺，熔點98-98.5℃，(實施例80)；c)將含有1.68g2,5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯的3.8ml苯乙胺溶液用0.10g三氯化銠·三水合物處理并加熱至140℃且同時攪拌21小時。隨后將混合物溶于乙酸乙酯/水、用2NHCl將pH調至2-3并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機相用飽和氯化鈉水溶液洗至中性、硫酸鈉干燥并蒸發。用硅膠以己烷/乙酸乙酯50∶50的洗脫液進行層析純化，得到1.92g(79％)熔點為97-98℃的結晶產物。從tBuOMe(叔丁基甲基醚)重結晶出2,5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸苯乙基-酰胺的無色結晶，熔點為97.5-98.5℃。
下列化合物以類似于Ac)中2,5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸苯乙基-酰胺的制備方法得到。
2-甲基-4-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-甲酸苯乙基-酰胺，熔點90.5-91.5℃，(實施例62)；1-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸苯乙基-酰胺，熔點115-116℃，(實施例63)；1-甲基-4-嗎啉-4-基-甲基-1H-吡唑-3-甲酸苯乙基-酰胺，熔點106-108℃，(實施例64)；2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-甲酸苯乙基-酰胺，熔點113-114℃，(實施例65)；1H-[1,2,4]-三唑-3-甲酸苯乙基-酰胺，熔點199-200℃(水)，(實施例73)；5-呋喃-2-基-噻唑-4-甲酸苯乙基-酰胺，熔點53.5-55.5℃，沸點190-195℃/0.1mbar(球管)，(實施例76)；d)將9.65g4-甲基-[1,2,3]噻二唑-5-甲酸的70ml二氯甲烷懸浮液在攪拌下冷卻至5℃，并依次用0.15g4-二甲基氨基-吡啶和13.8gN,N-二環己基-碳化二亞胺處理，處理的快慢應能保證內部反應溫度維持在＜10℃。加料完畢后將反應混合物冷卻至5℃并加入8.92g苯乙胺，加料的快慢以使內部溫度保持在＜37℃為宜。加料完畢后將反應混合物繼續攪拌1小時，然后抽濾出沉淀物并用二氯甲烷漂洗，蒸發濾液。殘余的黃色油用硅膠、以己烷/乙酸乙酯50∶50的洗脫液進行層析純化。得到15.66g(92％)4-甲基-[1,2,3]噻二唑-5-甲酸苯乙基-酰胺的無色結晶，熔點64-68℃。樣品從叔丁基甲基醚中重結晶，得到熔點為64.5-66℃的無色晶體。e)4-甲氧基-吡啶-2-甲酸苯乙基-酰胺(沸點160℃/0.08mbar(球管))是通過將4-甲氧基-1-氧-吡啶-2-甲酸苯乙基-酰胺在氯仿中與三氯化磷反應制得的(實施例41)。f)6-嗎啉-4-基-N-苯乙基-煙酰胺(熔點163-165℃(乙醇))是通過將6-氯-吡啶-3-甲酸苯乙基-酰胺在沸騰的異丙醇中與嗎啉反應8天后制得的(實施例45)。
6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-苯乙基-煙酰胺鹽酸化物(熔點＞280℃(乙腈))是由將6-氯-吡啶-3-甲酸苯乙基-酰胺在沸騰的異丙醇中與1-甲基哌嗪反應7天后制得(實施例47)。
4-咪唑-1-基-N-苯乙基-苯甲酰胺(熔點160℃(乙酸乙酯))是由4-氟-N-苯乙基-苯甲酰胺在二甲基亞砜中和碳酸鉀的存在下與咪唑于100℃反應5天后制得。(實施例51)N-苯乙基-4-[1,2,4l三唑-1-基-苯甲酰胺(熔點175-176℃(乙酸乙酯))是通過4-氟-N-苯乙基-苯甲酰胺在二甲基亞砜中和碳酸鉀的存在下與1H-[1,2,4]三唑于100℃反應3天而得到的(實施例53)。g)4-二甲基氨基-吡啶-2-甲酸苯乙基-酰胺(熔點110-112℃(異丙醚))是通過4-溴-吡啶-2-甲酸苯乙基-酰胺在乙醇中與二甲基胺于160℃反應18小時后制得的(實施例44)。h)2-甲基-5-氰基甲基-2H-吡唑-3-甲酸苯乙基-酰胺(熔點117-118℃)是由5-溴甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸苯乙基-酰胺(實施例66)在DMSO中與氰化鈉于90℃反應20分鐘而制得的。(實施例66)。i)1-甲基-5-嗎啉-4-基-甲基-1H-吡唑-3-甲酸苯乙基-酰胺(熔點133-134℃)是通過5-溴甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸苯乙基-酰胺(E.實施例67)在丙酮和室溫下反應2.5小時得到的(實施例67)。j)1-甲基-5-苯乙基-氨基甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(熔點99-101℃)是由1-甲基-1H-吡唑-3,5-二甲酸3-乙酯(E．實施例70)在二氯甲烷和室溫下與N,N’-羰基二咪唑反應2小時后再加入苯乙胺并在室溫下繼續攪拌2小時后制得的(實施例70)。B．3,4-二氫-異喹啉衍生物a)將14g吡啶-2-甲酸苯乙基-酰胺和300g多磷酸的混合物在140℃攪拌90分鐘、150℃下攪拌60分鐘并最終在155℃下攪拌60分鐘。將溶液冷卻至120℃并在攪拌的同時傾入2L水中。該混合物在室溫下繼續攪拌15分鐘，并且在冰浴冷卻和攪拌的條件下通過加入約300mL25％的氫氧化銨來達到堿性(放出強熱！)。此后，用2×400mL乙酸乙酯萃取混合物。將覆盆子紅色的合并有機相用100mL 10％氯化鈉溶液洗滌、以硫酸鈉干燥、用約5gDarco G60處理并蒸發至干。得到11.6g1-吡啶-2-基-3,4-二氫-異喹啉的黃色油，沸點130℃/0.08mbar(球管)。
下列化合物按照類似于Ba)中1-吡啶-2-基-3,4-二氫-異喹啉的方法制備。
7-甲氧基-1-吡啶-2-基-3,4-二氫-異喹啉，沸點180℃/0.07mbar，(實施例8)；1-吡嗪-2-基-3,4-二氫-異喹啉，沸點約135℃/0.09mbar，(實施例10)；7-氯-1-吡啶-2-基-3,4-二氫-異喹啉，沸點約165℃/0.06mbar，(實施例11)；7-甲基-1-吡啶-2-基-3,4-二氫-異喹啉，沸點約165℃/0.12mbar，(實施例12)；1-嘧啶-5-基-3,4-二氫-異喹啉，熔點61-63℃(乙酸乙酯/己烷)，(實施例15)；1-嘧啶-4-基-3,4-二氫-異喹啉，MS(EI):209M+，(實施例17)。
1-噠嗪-3-基-3,4-二氫-異喹啉，熔點96-98℃，分解(二氯甲烷/己烷)，(實施例25)。
1-(3,6-二氯-噠嗪-4-基)-3,4-二氫-異喹啉，熔點120-122℃(乙酸乙酯/己烷)，(實施例26)；5-(3,4-二氫-異喹啉-1-基)-1H-吡啶-2-酮，熔點155-156℃(乙腈)，(實施例30)；1-(6-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-異喹啉，熔點68℃，(實施例32)；1-(4-氯-吡啶-2-基)-3,4-二氫-異喹啉，沸點約145℃/0.1mbar，(實施例33)；1-(5-氯-吡啶-2-基)-3,4-二氫-異喹啉，熔點53-54℃，(實施例34)；[5-(3,4-二氫-異喹啉-1-基)-吡啶-2-基]-二甲基-胺，沸點160℃/0.055mbar，(實施例35)；1-(6-氯-吡啶-3-基)-3,4-二氫-異喹啉，熔點68℃(己烷)，(實施例36)；[4-(3,4-二氫-異喹啉-1-基)-芐基]-二乙基-胺，沸點180℃/0.2mbar，(實施例38)；5-(3,4-二氫-異喹啉-1-基)-吡啶-2-甲酰胺，熔點167(乙醇)，(實施例39)；1-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-異喹啉，沸點140℃/0.08mbar(球管)，(實施例41)；5-(3,4-二氫-異喹啉-1-基)-吡啶-2-甲酰胺，熔點167℃(乙醇)，(實施例42)；[2-(3,4-二氫-異喹啉-1-基)-吡啶-4-基]-二甲基-胺，熔點124-126℃(異丙醚)，(實施例44)；1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-異喹啉，熔點88-89℃，(實施例45)；1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-異喹啉，熔點103-104℃(異丙醚)，(實施例47)；1-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-3,4-二氫-異喹啉，熔點122-124℃(己烷)，(實施例48)；4-(3,4-二氫-異喹啉-1-基)苯甲酰胺，熔點205℃(乙酸乙酯)，(實施例49)；1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3,4-二氫-異喹啉，沸點185℃/0.1mbar(球管)，(實施例50)；
1-(4-咪唑-1-基-苯基)-3,4-二氫-異喹啉，熔點121(乙酸乙酯)，(實施例51)；1-(4-咪唑-1-基甲基-苯基)-3,4-二氫-異喹啉，熔點151-152℃(異丙醇/異丙醚)，(實施例52)；1-(4-[1,2,4]三唑-1-基-苯基)3,4-二氫-異喹啉，熔點161℃(乙醇)，(實施例53)；1-(4-[1,2,4]-三唑-1-基甲基-苯基)-3,4-二氫-異喹啉，熔點108(異丙醇/異丙醚)，(實施例54)；1-(4-甲基硫烷基-苯基)-3,4-二氫-異喹啉，熔點83℃(異丙醚)，(實施例55)；1-(3-甲基磺酰基-苯基)3,4-二氫-異喹啉，熔點130℃(乙酸乙酯)，(實施例56)；1-(6-甲基硫烷基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-異喹啉，熔點95℃(異丙醚)，(實施例57)；1-(2-甲基-4-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基)-3,4-二氫-異喹啉，黃色油，MS(TSP):310M+，(實施例62)；1-[1-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-3,4-二氫-異喹啉，熔點79.5-82℃，(實施例63)；1-(1-甲基-4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫-異喹啉，棕色油，MS(ISP):311.2(M+H)+，(實施例64)；1-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基)-3,4-二氫-異喹啉，棕色油，MS(EI):310M+，(實施例65)；2-[5-(3,4-二氫-異喹啉-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺，熔點182-185℃，(實施例66和68)；1-(1-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫-異喹啉，黃色油，MS(ISP):311.3(M+H)+，(實施例67)；5-(3,4-二氫-異喹啉-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸，黃色泡沫，MS(ISP):256.3(M+H)+，(實施例70)；1-(1H-[1,2,4]三唑-3-基)-3,4-二氫-異喹啉，熔點165-166℃(乙酸乙酯)，(實施例73)；1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-3,4-二氫-異喹啉，熔點214-216℃，(實施例74)；1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-3,4-二氫-異喹啉，熔點141-143℃(乙酸乙酯)，(實施例75)；1-(5-呋喃-2-基-噻唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉，熔點101-104℃，(實施例76)；1-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-3,4-二氫-異喹啉，米色泡沫，MS(ISP):212.2(M+H)+，(實施例78)；1-(3-二甲基氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-異喹啉，熔點102-103℃，(實施例80)；b)將含10.54g2,5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸苯乙基-酰胺的90ml甲苯溶液用11.1g五氯化磷處理并將混懸液加熱回流1小時。隨后，將其冷卻至約50℃、用一份11.1g的無水三氯化鋁處理并進一步加熱回流3小時。在冷卻至室溫后在冰浴條件下滴加90ml去離子水。劇烈攪拌5分鐘。然后分離出有機相、用水洗滌2次并將合并的水相再用乙醚洗滌2次。用28％氫氧化鈉溶液將水相的pH值調節至＞12并且以乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機相、以硫酸鈉干燥并蒸發，得到9.01g(92％)棕色油。樣品經球管蒸餾后得到1-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3,4-二氫-異喹啉的無色油，沸點120-125℃/0,2mbar。
下列化合物按照類似于Bb)中1-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3,4-二氫-異喹啉的方法制備。
1-(4-甲基-[1,2,3]噻二唑-5-基)-3,4-二氫-異喹啉，熔點111.5-112℃(乙酸乙酯)，(實施例72)；1-(1-芐基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-異喹啉，熔點84-84.5℃(實施例77)；1-(2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-3,4-二氫-異喹啉，沸點220-230℃/0.3mbar(球管)，(實施例79)；c)2-{[5-(3,4-二氫-異喹啉1-基)-吡啶-2-基]-甲基-氨基}-乙醇(熔，點115℃(乙酸乙酯/異丙醚))是由1-(6-氯-吡啶-3-基)-3,4-二氫-異喹啉在沸騰的乙醇中與2-甲氨基-乙醇反應3天后制得的(實施例58)。d)[5-(3,4-二氫-異喹啉-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-乙酸甲酯(棕色油，MS(ISP):284.2(M+H)+)是由2-[5-(3,4-二氫-異喹啉-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺(B.實施例66和68)在室溫下與N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛反應18小時后制得的(實施例68和69)。C．1,2,3,4-四氫-異喹啉衍生物(式Ⅳ化合物)a)將含6.1g1-吡啶-2-基-3,4-二氫-異喹啉的220ml無水乙醇溶液在1.25g二氧化鉑和20℃的條件下于1bar氫氣壓中氫化90分鐘。過濾除去催化劑后將濾液減壓濃縮。得到6.71g(RS)-1-吡啶-2-基-1,2,3,4-四氫-異喹啉的無色油，沸點140℃/0.1mbar(球管)。
將含于500ml溫熱無水乙醇中的22.2g(RS)-1-吡啶-2-基-1,2,3,4-四氫-異喹啉用15.85gD-(-)-酒石酸處理。在將微混溶液過濾后將所得澄清溶液在20℃下保持6小時，再在5℃進一步保持18小時。抽濾出生成的沉淀并用無水乙醇洗滌。母液中立刻形成第二批結晶。合并沉淀物(15.g熔點155-158℃)并將其用900ml無水乙醇重結晶。得到11.4g(R)-1-吡啶-2-基-1,2,3,4-四氫-異喹啉(2S,3S)-2,3-二氫-琥珀酸酯(1∶1)的無色產物，熔點162-165℃。
將溶于100ml水中的11.16g(R)-1-吡啶-2-基-1,2,3,4-四氫-異喹啉(2S,3S)-2,3-二羥基-琥珀酸酯(1∶1)溶液用10ml 25％氨水溶液處理。混合物用2×100ml乙醚萃取。合并的有機相用100ml水洗滌，以硫酸鈉干燥[并]蒸發至干。殘余物在球管內蒸餾，得到6.35g(R)-1-吡啶-2-基-1,2,3,4-四氫-異喹啉的無色油，沸點135℃/0.15mbar，該產物靜置后結晶，熔點為50-52℃。
下列化合物按照類似于Ca)中(RS)-1-吡啶-2-基-1,2,3,4-四氫-異喹啉的方法制備。
(RS)-1-吡啶-4-基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，熔點124℃(乙酸乙酯)，(實施例6)；(RS)-7-甲氧基-1-吡啶-2-基-3,4-二氫-異喹啉，沸點157℃/0.07mbar，(實施例8)；(RS)-1-吡啶-2-基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，熔點75-76℃(己烷)，(實施例10)；(R,S)-7-氯-1-吡啶-2-基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，沸點175℃/0.4mbar，(實施例11)；(RS)-7-甲基-1-吡啶-2-基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，沸點150℃/0.1mbar，(實施例12)；(RS)-1-嘧啶-5-基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，熔點75-77℃(二氯甲烷/環己烷)，(實施例15)；(RS)-1-嘧啶-4-基-1,2,3,4-四氫-異喹啉氫氯化物(1∶1.7)，熔點150℃，分解(乙醇)，(實施例17)；(RS)-1-噠嗪-3-基-1,2,3,4-四氫-異喹啉，熔點76-78℃(二氯甲烷/己烷)，(實施例25)；(RS)-1-噠嗪-4-基-1,2,3,4-四氫-異喹啉氫氯化物(1∶1.7)，熔點115℃，分解(乙醇)，(實施例26)；(RS)-1-(6-甲基-吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉，熔點82℃(己烷)，(實施例32)；(RS)-二甲基-[5-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基)-吡啶-2-基]-胺，熔點94-95℃(異丙醚)，(實施例35)；(RS)-二乙基-[4-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基)-芐基]-胺，沸點160℃/0.055mbar，(實施例38)；(R,S)-5-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基)-吡啶-2-甲酰胺，熔點200℃(異丙醇)，(實施例39)；(R,S)-1-(4-甲磺酰基-苯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉，熔點118-120℃(異丙醚)，(實施例40)；(RS)-1-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉，沸點130℃/0.05mbar，(實施例41)；(RS)-5-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基)-吡啶-2-甲酰胺，熔點200℃(異丙醇)，(實施例42)；(RS)-二甲基-[2-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基)-吡啶-4-基]-胺，熔點106-109℃(異丙醚)，(實施例44)；(RS)-1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉，熔點151-152℃(異丙醇)，(實施例45)；(RS)-1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉，熔點132.5-133.5℃(異丙醚)，(實施例47)；(RS)-1-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉，熔點128-129℃(己烷)，(實施例48)；(RS)4-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基)-苯甲酰胺，熔點208℃(乙醇)，(實施例49)；(RS)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉，熔點96-98℃(己烷)，(實施例47)；(RS)-1-(4-咪唑-1-基-苯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉，熔點125℃(乙酸乙酯)，(實施例51)；(RS)-1-(4-咪唑-1-基甲基-苯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉，熔點102-104℃(叔丁基甲基醚)，(實施例52)；(RS)-1-(4-[1,2,4]三唑-1-基-苯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉，熔點133℃(乙酸乙酯/異丙醚)，(實施例53)；(RS)-1-(1-甲基-4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉，黃色油，MS(ISP):313.2(M+H)+，(實施例64)；(RS)-1-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉，黃色油，MS(ISP):313.2(M+H)+，(實施例65)；(RS)-2-[1-甲基-5-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺，熔點145-146℃(乙酸乙酯/乙醚)，(實施例66)；
(RS)-1-(1-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉，黃色油，MS(ISP):313.3(M+H)+，(實施例67)；(RS)-[1-甲基-5-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基)-1H-吡唑-3-基]-乙酸甲酯，黃色油，MS(EI):285M+，(實施例69)；b)將含于90ml甲醇中的3.48g4-(3,4-二氫-異喹啉1-基)-芐腈在攪拌下冷卻至5℃并用1.7g硼氫化鈉在30分鐘內進行處理。加料完畢后將混合物在5℃下繼續攪拌30分鐘。隨后，緩慢滴加入50ml水并將混合物在室溫下再攪拌10分鐘。用水稀釋混合物并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機相以硫酸鈉干燥并蒸發。得到3.15g(RS)-4-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基)-芐腈的結晶。樣品自異丙醚中重結晶，得到熔點為94-97℃的無色結晶。
下列化合物按照類似于Cb)中(RS)-4-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基)-芐腈的方法制備。
(RS)-5-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基)-1H-吡啶-2-酮，熔點114-115℃，(乙腈)，(實施例30)；(RS)-1-(4-氯-吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉，沸點約140℃/0.1mbar，(實施例33)；(RS)-1-(5-氯-吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉，熔點92-93℃(己烷)，(實施例34)；(RS)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉，熔點103℃(己烷)，(實施例36)；(RS)-1-(4-[1,2,4]三唑-1-基甲基-苯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉，熔點96-98℃(乙酸乙酯/己烷)，(實施例54)；(RS)-1-(4-甲硫烷基-苯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉，熔點94℃(異丙醚)，(實施例55)；(RS)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉，沸點250℃/0.15mbar(球管)，(實施例56)；
(RS)-1-(6-甲基硫烷基-吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉，熔點86℃(異丙醇)，(實施例57)；(RS)-2-{甲基-[5-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基)-吡啶-2-基]-氨基]-乙醇，MS(EI):283M+，(實施例58)；c)將含9.08g1-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3,4-二氫-異喹啉的400ml無水甲醇在室溫下用一刮鏟溴甲酚綠和2.79g氰基硼氫化鈉處理。在整個反應過程中通過加入HCl氣的無水甲醇溶液(約2N)使pH保持在4-6。2.5小時后，用旋轉蒸發器蒸除溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯并用半飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。水相用乙酸乙酯再萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機相，以硫酸鈉干燥并蒸發，得到9.22g棕色油，將其用硅膠并以乙酸乙酯/甲醇75∶25的洗脫液進行純化。得到7.44g(81％)(RS)-1-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉的黃色油，MS(EI):227M+。
下列化合物按照類似于Cc)中(RS)-1-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉的方法制備。
(RS)-1-(2-甲基-4-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉，無色油，MS(TSP):227M+，(實施例62)；(RS)-1-[1-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉，黃色油，沸點190-195℃/0.15mbar(球管)，(實施例63)；(RS)-1-(4-甲基-[1,2,3]噻二唑-5-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉，熔點85-86℃(在戊烷中煮解)，(實施例72)；(RS)-1-(1H-[1,2,4]三唑-3-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉，熔點172-173℃(異丙醇)，(實施例73)；(RS)-1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉，熔點179-180℃(異丙醇)，(實施例74)；(RS)-1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉，熔點111-112℃(叔丁基甲基醚)，(實施例75)；
(RS)-1-(5-呋喃-2-基-噻唑-4-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉，暗紅色樹脂，MS(EI):282M+，(實施例76)；(RS)-1-(1-芐基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉，無色油，MS(ISP):304.3(M+H)+，(實施例77)；(RS)-1-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉，米色泡沫，MS(EI):213M+，(實施例78)；(RS)-1-(2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉，黃色油，MS(EI):293M+，(實施例79)；(RS)-二甲基-[1-甲基-4-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基)-1H-吡唑-3-基]-胺，黃色油，MS(ISP):257.5(M+H)+，(實施例80)；d)(RS)-[4-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基)-苯基]-甲醇(熔點138℃(乙醇))是從4-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基)-苯甲酸乙酯在四氫呋喃和0℃條件下用氫化鋰鋁還原后制得的(實施例60)。
(RS)-2-[1-甲基-5-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基)-1H-吡唑-3-基]-乙醇，黃色油，MS(ISP):258.3(M+H)+，(實施例68)；(RS)-[1-甲基-5-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇，黃色泡沫，MS(ISP):244.2(M+H)+，(實施例70)；D．1-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮衍生物(式Ⅲ化合物)在攪拌和冰浴冷卻的條件下將含2.44ml烯丙酰氯的5ml甲苯溶液在15分鐘內滴加到含6.2g(R)-1-吡啶-2-基-1,2,3,4-四氫-異喹啉和5ml三乙胺的80ml甲苯溶液中。在室溫下繼續攪拌10分鐘。然后將混合物用100ml水處理并以2×80ml乙醚萃取。合并的有機相用50ml水洗滌、硫酸鈉干燥并蒸發至干。得到8.07g(R)-1-(1-吡啶-2-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮的粘性樹脂，沸點180℃/0.1mbar。
下列化合物按照類似于D中(R)-1-(1-吡啶-2-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮的方法制備。
1-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮，沸點160℃/1.5mbar，(實施例2)；(RS)-1-(1-吡啶-2-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮，沸點約180℃/0.8mbar，(實施例3)；1-(7-氯-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮，沸點約170℃/0.1mbar，(實施例4)；(RS)-1-(1-苯基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮，沸點約175℃/0.1mbar，(實施例5)；(RS)-1-(1-吡啶-4-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮，沸點250℃/0.2mbar，(實施例6)；(RS)-1-(1-吡啶-3-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮，熔點83℃(異丙醚)，(實施例7)；(RS)-1-(7-甲氧基-1-吡啶-2-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮，沸點240℃/0.12mbar，(實施例8)；(RS)-1-(1-吡嗪-2-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮，熔點95-97℃(甲苯/己烷)，(實施例10)；(RS)-1-(7-氯-1-吡啶-2-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮，沸點220℃/0.06mbar，(實施例11)；(RS)-1-(7-甲基-1-吡啶-4-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮，沸點190℃/0.05mbar，(實施例12)；(RS)-1-[1-(4-氯-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，沸點190℃/0.2mbar，(實施例13)；(RS)-1-(1-環己基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮，沸點250℃/0.15mbar，(實施例14)；(RS)-1-(1-嘧啶-5-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮，MS(EI):265M+，(實施例15)；(RS)-1-[1-(4-甲基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，沸點190℃/0.2mbar，(實施例16)；(RS)-1-(1-嘧啶-4-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮，MS(ISP):266.4(M+H)+，(實施例17)；(RS)-1-(1-芐基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮，油，(實施例18)；(RS)-1-(1-異丁基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮，沸點200℃/0.3mbar，(實施例19)；(RS)-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，沸點約200℃/0.08mbar，(實施例20)；(RS)-1-(1-環丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮，沸點200℃/0.3mbar，(實施例22)；(RS)-4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基)-芐腈，沸點220℃/0.1mbar，(實施例23)；(RS)-1-[1-(4-二甲基氨基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，沸點約180℃/0.08mbar，(實施例24)；(RS)-1-(1-噠嗪-3-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮，MS(EI):265M+，(實施例25)；(RS)-1-(1-噠嗪-4-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮，MS(EI):265M+，(實施例26)；(RS)-1-(1-噻吩-2-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮，熔點110℃(異丙醚)，(實施例27)；(RS)-2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-甲腈，熔點101-104℃(乙醇)，(實施例28)；(RS)-1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，沸點約180℃/0.07mbar，(實施例29)；(RS)-1-[1-(6-羥基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，油，(實施例30)；(RS)-4-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基)-苯甲酸乙酯，沸點約220℃/0.1mbar，(實施例31)；(RS)-1-[1-(6-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，油，MS(ISP):279.4(M+H)+，(實施例32)；
(RS)-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，油，MS(EI):298M+，(實施例36)；(RS)-1-[1-(4-氯-吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，沸點約180℃/0.1mbar，(實施例33)；(RS)-1-[1-(5-氯-吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，沸點約195℃/0.065mbar，(實施例34)；(RS)-1-[1-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點125-126℃(己烷)，(實施例35)；(RS)-1-[1-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，油，(實施例38)；(R,S)-5-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基)-吡啶-2-甲酰胺，MS(ISP):308.3(M+H)+，(實施例39)；1-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，樹脂，(實施例40)；(RS)-1-[1-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點125-126.5℃，(實施例41)；(RS)-1-[1-(4-甲基-[1,2,3]噻二唑-5-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點136-137℃，(實施例42)；(RS)-1-(1H-[1,2,4]三唑-3-基)-3,4-二氫-1H-并喹啉-2-基)-丙烯酮，無色泡沫，MS(ISP):255.4(M+H)+，(實施例43)；(RS)-1-[1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點159-160℃(乙酸乙酯)，(實施例44)；(RS)-1-[1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，黃色泡沫，MS(EI):346M+，(實施例45)；(RS)-1-[1-(5-呋喃-2-基-噻唑-4-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，紅色樹脂，MS(EI):336M+，(實施例46)；(RS)-1-[1-(1-芐基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，無色油，MS(EI):357M+，(實施例47)；(RS)-1-[1-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，無色泡沫，MS(EI):267M+，(實施例48)；(RS)-1-[1-(2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點111.5-114℃(乙酸乙酯/戊烷1∶1)，(實施例49)；(RS)-1-[1-(3-二甲基氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點93-95℃(叔丁基甲基醚/戊烷1∶1)，(實施例50)；(RS)-1-[1-(4-咪唑-1-基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，(實施例51)；(RS)-1-[1-(4-咪唑-1-基甲基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，(實施例52)；(RS)-1-[1-(4-[1,2,4]三唑-1-基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，(實施例53)；(RS)-1-[1-(4-[1,2,4]三唑-1-基甲基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，MS(ISP):345.2(M+H)+，(實施例54)；(RS)-1-[1-(4-甲基硫烷基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，MS(EI):309M+，(實施例55)；(RS)-1-[1-(3-甲基磺酰基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，MS(EI):341M+，(實施例56)；(RS)-1-[1-(6-甲基硫烷基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，MS(ISP):267(M+H)+，(實施例57)；(RS)-1-(1-{6-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮，MS(ISP):338.2(M+H)+，(實施例58)；(RS)-1-(1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮，MS(EI):201M+，(實施例59)；(RS)-1-[1-(4-羥甲基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，MS(EI):293M+，(實施例60)；(RS)-1-(1-乙基-3,4-二-氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮，沸點150℃/0.3mbar(球管)，(實施例61)；
(RS)-1-[1-(2-甲基-4-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點127.5-130℃，(實施例62)；(RS)-1-[1-[1-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，油，MS(ISP):380.4(M+H)+，(實施例63)；(RS)-1-[1-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點125-126.5℃，(實施例71)；(RS)-1-[1-(4-甲基-[1,2,3]噻二唑-5-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點136-137℃，(實施例72)；(RS)-1-(1H-[1,2,4]三唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，無色泡沫，MS(ISP):255.4(M+H)+，(實施例73)；(RS)-1-[1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點159-160℃(乙酸乙酯)，(實施例74)；(RS)-1-[1-(5-吡啶-2-基-苯-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，黃色泡沫，MS(EI):346M+，(實施例75)；(RS)-1-[1-(5-呋喃-2-基-噻唑-4-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，紅色樹脂，MS(EI):336M+，(實施例76)；(RS)-1-[1-(1-芐基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，無色油，MS(EI):357M+，(實施例77)；(RS)-1-[1-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，無色泡沫，MS(EI):267M+，(實施例78)；(RS)-1-[1-(2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點111.5-114℃(乙酸乙酯/戊烷1∶1)，(實施例79)；(RS)-1-[1-(3-二甲基氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點93-95℃(叔丁基甲基醚/戊烷1∶1)，(實施例80)；下列化合物是在≤-50℃時與烯丙酰氯在二氯甲烷中反應制得的:
(RS)-1-[1-(1-甲基-4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點＞106℃，分解(叔丁基甲基醚)，(實施例64)；(RS)-1-[1-(2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點162-165℃，(叔丁基甲基醚)，(實施例65)；(RS)-2-[5-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺，熔點168-170℃，(實施例66)；(RS)-1-[1-(1-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-1H-吡唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，黃色油，MS(ISP):367.3(M+H)+，(實施例67)；(RS)-1-[1-[5-(2-羥基-乙基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點133-134℃(乙腈)，(實施例68)；(RS)-[5-(2-丙烯酰基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-乙酸甲酯，熔點128-129℃(乙酸乙酯)，(實施例69)；(RS)-1-[1-(5-羥甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，熔點134-136℃(在戊烷中煮解)，(實施例70)；E．1-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙炔酮衍生物(式Ⅲ化合物O=亞乙炔基)(ⅰ)在氬氣氛和0℃下將1.47g碳酸二(三氯甲基)酯的10ml二氯甲烷溶液在20分鐘內滴加到含2g1,2,3,4-四氫-異喹啉的30ml二氯甲烷和2.5ml三乙胺溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌2小時，然后用50ml二氯甲烷稀釋并用50ml水、50ml 5％鹽酸溶液、50ml飽和碳酸氫鈉溶液和50ml飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相用硫酸鎂干燥、濃縮并將殘余物在室溫和12mbar下干燥。得到2.74g(94％)3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酰氯的淺橙色油，MS(EI):195M+。(ⅱ)將含2.73g 3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酰氯、55mg 4-二甲基氨基-吡啶、1.36g鹽酸N,O-二甲基羥胺鹽酸化物和4.84ml三乙胺的30ml二氯甲烷加熱回流22小時。在室溫下將反應混合物用50ml 5％碳酸鈉溶液處理并用50ml/次二氯甲烷萃取2次。合并的有機相用50ml水和50ml飽和氯化鈉溶液分別洗滌1次，以硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物用50ml叔丁基甲基醚研制，抽濾除去少量的不溶殘余物并將濾液濃縮。在室溫和約12mbar下干燥殘余物。得到2.87g(93％)3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺的橙色油，MS(EI):220M+。(ⅲ)在氬氣氛和0℃下將9-08ml的0.5mol乙炔基溴化鎂的四氫呋喃溶液在20分鐘內滴加到含1g與3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺的5ml四氫呋喃溶液中。在0℃下攪拌反應混合物1小時并在室溫下攪拌1小時。將橙色溶液傾入50ml飽和氯化銨溶液中并用50ml/次的乙酸乙酯萃取2次。合并的有機相用50ml/次水洗滌2次、50ml飽和氯化鈉溶液洗滌1次、以硫酸鎂干燥并濃縮。得到0.48g(57％)1-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙炔酮的黃色油，MS(EI):185M+。F．制備A中的羧酸苯乙基酰胺衍生物用于實施例62的離析物(ⅰ)4-羥甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(無色油，MS(TSP):184M+)是由4-羥甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(熔點119-121℃)在丙酮中和室溫下與碘甲烷和碳酸鉀反應2小時而得到。(ⅱ)4-溴甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(無色油，MS(TSP):246和248M+)是從4-羥甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯在乙醚中和室溫下與四溴甲烷和三苯基膦反應22小時得到的。ⅲ)2-甲基-4-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(半結晶，無色產物，MS(TSP):253M+)是由4-溴甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯在丙酮中和室溫下與嗎啉反應1.5小時得到的。
下列化合物以類似的方式制備用于實施例63的離析物ⅰ)5-羥甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(無色油，沸點140-145℃/0.18mbar(球管))是從5-羥甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(熔點92-93℃)在丙酮中和室溫下與碘甲烷和碳酸鉀反應2小時得到的。(ⅱ)5-溴甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(熔點68.5-69.5℃)是從5-羥甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯在乙醚中和室溫下與四溴甲烷和三苯基膦反應17小時得到的。ⅲ)1-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(黃色油，MS(EI):266M+)是由5-溴甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯在丙酮中和室溫下與1-甲基哌嗪反應3小時得到的。用于實施例64的離析物ⅰ)5-羥甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(熔點73-75℃)是從4-羥甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(熔點119-121℃)在丙酮中和室溫下與碘甲烷和碳酸鉀反應2小時得到的。(ⅱ)4-溴甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(熔點112-114℃)是從4-羥甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯在乙醚/單甘醇二甲醚(monoglyme)混合液中和室溫下與四溴甲烷和三苯基膦反應4天得到的。ⅲ)1-甲基-4-嗎啉-4-基甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(黃色油，MS(ISP):254.3(M+H)+)是由4-溴甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯在丙酮中和室溫下與嗎啉反應30分鐘得到的。用于實施例65的離析物ⅰ)5-羥甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(無色油，沸點100-105℃/0.15mbar(球管))是從5-羥甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(熔點92-93℃)在丙酮中和室溫下與碘甲烷和碳酸鉀反應2小時得到的。(ⅱ)5-溴甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(熔點69-71℃)是從5-羥甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯在乙醚中和室溫下與四溴甲烷和三苯基膦反應28小時得到的。ⅲ)2-甲基-5-嗎啉-4-基甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(棕色油，MS(TSP):253M+)是由5-溴甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯在丙酮中和室溫下與嗎啉反應1小時得到的。用于實施例66和67的離析物ⅰ)5-甲氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯和5-甲氧基甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯的混合物(黃色油，MS(EI):198.1M+)是從5-羥甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯和5-羥甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的混合物在DMF中用NaH和碘甲烷甲基化得到的。(ⅱ)5-羥甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸苯乙基-酰胺和5-羥甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸苯乙基-酰胺的1∶1混合物(黃色油，MS(EI):259.1M+)是從5-甲氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯和5-甲氧基甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯的混合物按照類似于Ac)中所述的方法制得，硅膠層析分離不僅可以得到所需產物，并且還得到異構體5-溴甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸苯乙基-酰胺的黃色油，MS(EI):321和323M+。ⅲ)5-溴甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸苯乙基-酰胺(熔點112-113℃)是由5-羥甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸苯乙基-酰胺和5-羥甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸苯乙基-酰胺的1∶1混合物在乙酸乙酯中和室溫下與四溴甲烷和三苯基膦反應21小時并且混合物經層析分離后得到。用于實施例70的離析物1-甲基-1H-吡唑-3,5-二甲酸3-乙酯(熔點128-129℃)是由5-羥甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯在CCl4/MeCN/H2O的混合液中和20-40℃下與高碘酸鈉和催化量的三氯化銠反應1.5小時得到的。
在下列劑型中，藥物制劑可以本身已知的方法制備制劑例A片劑磺胺噁唑 400mg式Ⅰ化合物，例如(E)-(R)-3-[5-(2,4-二 80mg氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-(1-吡啶-2-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮PRIMOJEL(淀粉衍生物) 6mgPOVIDONE K30(聚乙烯吡咯烷酮) 8mg硬脂酸鎂 6mg總重量 500mg制劑例B片劑式Ⅰ化合物，例如(E)-(R)-3-[5-(2,4-二 100mg氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-(1-吡啶-2-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮玉米淀粉 15mg滑石 3mg硬脂酸鎂 2mg120mg制劑例C注射溶液式Ⅰ化合物，例如(E)-(R)-3-[5-(2,4-二 5mg氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-(1-吡啶-2-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮Glycofurol 750.2ml二次蒸餾無菌水 加至1.0mg制劑例D注射溶液式Ⅰ化合物，例如(E)-(R)-3-[5-(2,4-二 5mg氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-(1-吡啶-2-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮丙二醇 0.5ml二次蒸餾無菌水 加至1.0mg
權利要求
1．式Ⅰ化合物
其中R1表示低級烷氧基，R2表示溴、低級烷氧基或羥基，R3表示氫、低級烷基、環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或氰基，R4和R5分別獨立地表示氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、羥基、氨基、二(低級烷基)-氨基、氰基或硝基，并且Q表示亞乙炔基或1,2-亞乙烯基，及它們的可藥用鹽。
2．權利要求1中的式Ⅰ化合物，其中R1和R2表示低級烷氧基，特別是甲氧基；R3表示取代的苯基，或吡啶基，特別是2-或3-吡啶基或取代的吡啶基，或噻吩基；R4表示氫；并且R5表示氫或低級烷氧基，特別是甲氧基。
3．權利要求1或2中的式Ⅰ化合物，其中Q為1,2-亞乙烯基。
4．化合物(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮。
5．化合物(E)-(RS)-1-(1-環丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-丙烯酮。
6．化合物(E)-(RS)-3-[5-(2,4-氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(6-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮。
7．化合物(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-二甲基氨基-吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮。
8．化合物(E)-(RS)-4-(2-{3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-丙烯酰基}-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基)-苯甲酰胺。
9．化合物(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-甲基硫烷基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮。
10．化合物(E)-(R)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-(1-吡啶-2-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮，(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-(1-吡啶-2-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮，(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-(7-甲氧基-1-吡啶-2-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮，(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-(1-(4-甲基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮，(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-羥基-苯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮，(E)-(RS)-4-[2-[3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基)-2,3-二甲氧基-苯基]-丙烯酰基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-芐腈，(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-(1-噻吩-2-基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙烯酮，(E)-(RS)-1-[1-(5-氯-吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基]-2,3-二甲氧基-苯基]-丙烯酮，(E)-(RS)-1-[1-(6-氯-吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基]-2,3-二甲氧基-苯基]-丙烯酮，(E)-(RS)-5-[2-[3-[5-(2,4二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-丙烯酰基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉-1-基]-吡啶-2-甲酰胺，(E)-(RS)-3-[5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-2,3-二甲氧基-苯基]-1-[1-(4-甲基磺酰基-苯基)-3,4-氫-1H-異喹啉-2-基]-丙烯酮。
11．式Ⅲ化合物
其中R3、R4、R5和Q具有權利要求1中的定義。
12．權利要求1-10中任一化合物用作藥物。
13．一種制備權利要求1-10的任一化合物的方法，其中，該方法包括(a)將式Ⅱ化合物
與式Ⅲ化合物進行反應
其中，R1-R5及Q具有權利要求1中的定義并且Y表示離去基團。或b)如果需要，可對反應產物中存在的活潑基團進行官能團修飾，或c)將式Ⅰ化合物轉化為可藥用鹽。
14．一種藥物，其中含有權利要求1-10中任一項的化合物和治療上惰性的載體。
15．權利要求1-10的任一化合物的應用，特別是在感染性疾病中的應用。
16．權利要求1-10的任一化合物在制備抗菌活性藥物中的應用。
17．如上所述的本發明。
全文摘要
本發明涉及式Ⅰ化合物,其中R
文檔編號A61K31/5377GK1218465SQ97194633
公開日1999年6月2日 申請日期1997年5月7日 優先權日1996年5月15日
發明者P·古里, H·斯塔爾德, P－C·維斯 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司