造影劑的制作方法

專利名稱：造影劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于胃腸道的造影劑，具體涉及含有對比劑、優選可口服的顆粒對比劑的造影劑。本發明還涉及將這種造影劑用于診斷成像，特別是X-線診斷、CT、磁共振(MR)、或結腸超聲探查的應用。
背景技術：
在各種成像方法中，如X-線、CT、超聲、和MR成像，已經成功地使用了造影劑以增強胃腸(GI)道成像的對比度。
在這些情況中，造影劑的給藥途徑是口服或直腸給藥，該給藥途徑一般取決于醫生要檢查的胃腸道區段。
因此，對于結腸或直腸成像來說，例如，在檢測結腸直腸癌、息肉或假性息肉時，通常采用直腸給藥造影劑。但是，如果某些病理狀況禁忌鋇灌腸造影劑，則采用的另一種方法是口服給藥造影劑。
造影劑對消化道下段成像的有效增強一般表現為空間效果(其中造影劑充滿消化道空腔)或表面效果(其中造影劑只是涂蓋在粘膜上，并且消化道內被氣體或其它非毒性氣體注入)。
但如果造影劑是通過口服途徑給藥，則通常因為造影劑涂敷不均勻和出現斑塊而造成結腸成像的表面對比效果不好。
更具體地說，目前的造影劑制劑不能提供對結腸粘膜的足夠長時間的和均勻的涂蓋；因此，檢查過程一般是檢查鋇劑在粘膜上(“前沿”)開始流動后，才獲得有診斷意義的片子(在透視過程中以及排空及充氣之后)。這就導致鋇劑給藥方法與成像位置的利用度相關。造影劑配方如果能提供長時間和持續的成像窗口，則會給病人的檢查時間提供較大的靈活性。
另外，檢查流動造影劑的“前沿”必須要用一種操作讓病人身體旋轉，并用壓迫方法以增強診斷區域周圍造影劑的流動和邊緣細節的可見性。使用這種“前沿”技術也不容易檢查出解剖損傷，因為這種技術只能看到成像區域的一小部分。一種具有均勻涂敷特性的改進的造影劑，由于減少了為獲得高質量檢查而必需的操作次數，因而也減少了檢查時間和病人的痛苦。
流動性鋇劑的服用方式也要與X光檢查的時間區段相吻合。X光檢查成像不僅耗時和耗力，還會對病人和檢查人員帶來較高的放射線輻射。具有改進的結腸粘膜覆蓋特性的制劑能夠減少檢查過程中的X光輻射。
直腸給藥所帶來的不舒適以及成像時要對病人做的一些操作，因而使得鋇灌腸在病人和醫生心目中產生了不好的感覺。對于病人來說，如果可選擇的話，則許多病人不愿接受這種檢查方法，盡管文獻報道其具有篩選和/或診斷價值。對于醫生來說，由于此方法不體面，以及為了獲得高質量的檢查結果而需要醫生付出很多的勞動，因此醫生傾向于采用較昂貴和較危險的檢查手段來獲得相同的信息(如，結腸鏡檢查)。
因此，本發明目的是提供一種口服造影劑，該造影劑能使消化道下段具有對比性好的表面。
我們目前已發現通過使用下面成分的造影劑可以改進這種表面對比性，即在造影劑組合物中含有一種滲透改性劑，它能使造影劑通過上消化道時保持其水合平衡，防止該造影劑的結塊；還含有一種附著粘膜的粘性改性劑(如，一種纖維素成份)，它能使造影劑粘著在下消化道的壁上，減少了造影劑的排泄。
發明概述因此，本發明一方面提供了一種適用于口服給藥進行結腸成像的含水診斷組合物，所說的組合物含有一種診斷有效量的對比劑，如X線、CT、MR、超聲或含放射性核素的試劑，優選是一種含重金屬或碘的X線對比試劑，特別優選是一種顆粒試劑，同時含有一定量的滲透改性劑(如，一種多元醇，或聚亞烷基二醇)足以能夠防止該組合物在胃腸道中的結塊，還含有一定量的有機粘膜附著的粘性改性劑足以使該組合物能夠基本均勻地覆蓋在結腸粘膜上。本發明是使用滲透改性劑能將造影劑輸送到結腸，粘性改性劑能保證造影劑附著到結腸表面，這兩者之間達到了合適的平衡。
從另一個方面講，本發明還提供的一種診斷組合物，含有一種診斷有效量的對比劑和一種粘性改性劑和一種滲透改性劑。所說的這兩種改性劑總共含量與所說對比劑的重量比為1∶20。所說的粘性改性劑選自聚乙烯吡咯烷酮、天然樹膠、多糖和多糖衍生物；所說的滲透改性劑選自C3-多羥基鏈烷醇、聚亞烷基氧化物和聚亞烷基氧化物的衍生物。
這些粘性和滲透性改性劑似乎具有一種協同作用，而膠體無機粘性改性劑在狗模型中沒有表現出這種協同作用，也沒有產生對結腸的有效涂敷作用。
根據本發明優選的組合物具有的粘度范圍為2-2000cPs，滲透性范圍為50至500mOsm。
本發明另一方面還提供了一種使人類或非人類動物體(優選是哺乳動物)成像的改進的方法，該方法包括給受試體的胃腸道內使用一種造影劑，使所說消化道的至少一部分產生一種圖像。這種方法的改進在于所用的造影劑是根據本發明的一種組合物。
本發明的另一方面還提供了一種制備診斷組合物的方法，所說的方法包括將一種對比劑與上述定義的一種粘性改性劑和一種滲透改性劑進行混合，這兩種改性劑與對比劑的重量比至少為1∶20。
本發明的另一方面還提供了粘性改性劑和滲透改性劑在生產本發明診斷組合物中的應用，該組合物適用于胃腸道成像的診斷方法。
本發明的組合物優選的可以是一種低粘度液體，尤其是一種即用形式的液體，例如一種在使用前可能需要稍加振動但不需稀釋的儲存穩定形式。這種組合物在環境溫度下(21℃)的優點是具有低于500cP的粘度，尤其是低于200cP，并且該對比劑的濃度對于X線成像來說是5-25％重量，優選10-20％，對CT成像來說為0.05-10％，對MR成像來說為0.001至0.5％。
雖然對于所述造影劑的作用機理尚不十分清楚，但是已觀察到在兩種改性劑之間存在一種協同作用，使得造影劑產生了預想不到的粘性-滲透特性，在口服給藥這種造影劑后可以提供高質量的結腸成像。
由于粘性改性劑和滲透改性劑的適當組合可以有效地將口服給藥的診斷試劑輸送到結腸并且在結腸粘膜上提供一種均勻的對比劑涂層，因此，這種輸送系統也可適合于通過口服途徑輸送治療(也包括預防)試劑到達胃腸道下段的腸壁，特別是到達結腸的腸壁。因此，本發明的另一方面還提供了一種適合于口服給藥將藥物輸送到病人下消化道的含水藥物組合物，所說的組合物含有一種治療劑(如任何口服或直腸給藥后能通過腸道吸收的藥劑)，和一種含量為0.1至50％w/v的有機粘性改性劑，以及一種含量為0.1至50％w/v的滲透性改性劑，所說這些改性劑的濃度在口服給藥時要足以能夠在病人結腸粘膜上基本均勻地涂蓋上所說的試劑。
附圖簡述通過附圖對本發明作更進一步地說明。


圖1和2表示的是狗在口服給藥實施例1的制劑之前和之后的胃腸道X線圖像。
圖3、4、5和6表示的是狗在口服實施例1制劑之后，以及作為比較，口服商品鋇劑(50％Liquid Polibar(EZM)和商品含碘造影劑Gastrografin以及Omnipaque(90mgI/mL)之后胃腸道X線圖像。
圖2和圖7表示的是狗在分別以口服和直腸給藥實施例1制劑之后胃腸道的X線圖像。
圖2和圖8表示的是狗在口服實施例1制劑和口服等量著色和調味制劑之后胃腸道的X線圖像。
圖9和10表示的是狗在口服實施例11制劑之后的CT圖像；和圖11表示的是狗在口服實施例12制劑之后的MR成像。
發明詳述本發明診斷組合物中的造影劑可以是能夠在診斷成像方法中(如X光、CT、超聲、MR、電阻抗X線體層照相、磁X線體層照相、單光子發射計算體層照相(SPECT)、閃爍法等)增強成像對比度的任何物質。不過，本發明特別涉及那些含有顆粒造影劑或乳劑(如無機、有機或有機金屬顆粒或，不是很優選的分子聚集物或脂質體)的組合物。這些顆粒試劑通常在組合物和在胃液中是不溶的，或最多是微溶的。
當然，對比劑的精確性取決于成像方法，而在任何成像方法中通常以口服或直腸給藥的對比劑可以根據本發明配制。特別優選的是，對于X光成像來說，該對比劑是一種無機重金屬化合物，如硫酸鋇或難溶或基本上水不溶的碘化有機化合物，例如在US-A-5330739,US-A-5318768,US-A-5310537,US-A-5308607,US-A-5312616,US-A-5316755,US-A-5260049,US-A-5326553,US-A-5310538,US-A-5260478,US-A-5318767和US-A-5264610中所討論的碘化化合物。對于MR成像或磁測量法來說，所用的造影劑優選是一種亞鐵磁、鐵磁、超順磁或順磁材料，可選擇地帶有一種涂料或基質材料，如耐胃酸的聚合物涂料如甲硅烷或聚苯乙烯。因此可以使用以Nycomed′s ABDOSCAN產品或Advanced Magnetics′Biomag M4200產品形式的顆粒。或者也可以使用草酸釓顆粒或另一種相對不溶的順磁化合物。對于超聲成像來說，可以使用任何產生回聲的材料作為對比劑，而對于本發明的組合物來說，這些材料可以是比胃液密度更高或更低的顆粒，如，無機顆粒(如硫酸鋇)或充氣的合成聚合物膠囊。對于閃爍法或SPECT來說，對比劑顯然必須含有一種合適的放射性核素。如一種放射性核素金屬離子螯合復合物或一種含放射性核素的有機或無機材料。
該對比劑優選的是一種無機顆粒，并且特別優選是一種鋇化合物，尤其是硫酸鋇。本發明口服給藥的硫酸鋇組合物可以產生很好的下消化道X光照相，特別是結腸的成像。
如果對比劑是顆粒狀的，如硫酸鋇，或如果是一種水不可混溶的液體就以懸浮小滴形式存在(即，一種乳液)，該顆粒或小滴的大小并不是至關重要的，但優選在1nm至100μm的范圍之內，尤其是在5nm至10μm之內，特別是在10nm至5μm之內。可以通過例如研磨或沉淀或乳化來制備這種顆粒或小滴。為了使圖像均勻，優選的是使該顆粒或小滴的大小分布范圍較窄，并且優選基本上是單分散性的。
對于特定的對比劑和成像方法來說，可以適當地選擇本發明組合物中對比劑的濃度[如果不是在給藥前用水(或另一種合適的含水載體)進行稀釋的濃縮物]，但優選在0.001至95％w/v的范圍之內，進一步優選3至90％w/v，更優選5至30％w/v，特別優選10至20％w/v。如果X光對比劑的濃度太高，會使得胃腸道X光透光性太差，不能足以描繪清楚消化道的圖像。對于X光成像來說，該對比劑的濃度優選是10至20％w/v。對于MR對比劑來說，如果濃度太高，會在圖像中產生可疑的偽影。對于MR成像來說，對比劑濃度一般是低于1％w/v。對于所有的對比劑來說，濃度太低則不能提供對比度足夠強的圖像。
本發明所用的粘性改性劑優選是天然樹膠(如，瓜耳膠或黃原膠)、聚乙烯吡咯烷酮、或一種多糖或多糖衍生物。支化多糖，或帶有單糖或寡聚糖側鏈的多糖或其他多糖的醚衍生物都是優選的。合適的物質例子包括藻酸鹽、果膠、支鏈淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素，和微晶纖維素/羧甲基纖維素；纖維素醚是優選的。
粘性改性劑優選是一種天然樹膠或一種分子量范圍是25kD至2MD的多糖。
這種纖維素醚粘性改性劑可以是任何可溶性的纖維素醚，例如C1-6烷基或取代的C1-6烷基，如羥烷基、烷氧烷基或羧基烷基醚，例如，乙基纖維素、甲基纖維素、丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羧乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素(及其帶有生理上可耐受抗衡離子例如堿金屬(如鈉)的鹽)，等等。商業可得到的纖維素醚的合適例子包括Methocel K4M,K50,K100LVP和E5,Pharmacoat 615和Avicel CL-611。
盡管可以使用那些在環境溫度下于水中含1.5％w/v時能夠產生2-2000cP粘度范圍的粘性改性劑，但特別優選低粘度改性劑，例如那些能夠在如上所述條件下產生粘度范圍為2-100cP，優選2至60cP，更優選2-50cP的改性劑。一般來說，對粘度和粘度改性劑的含量保持在上述的范圍之內應當盡可能的低，以便最大可能使病人能接受。該粘性改性劑一般是即時使用的含水液體形式，在組合物中的含量為0.1至50％w/v，優選0.1至10％w/v，更優選1至2.5％w/v。
本發明用的滲透改性劑優選是一種C3-多元醇(例如，丙二醇，或更優選為甘油)，或一種聚亞烷基氧化物或聚亞烷基氧化物的衍生物，例如，聚亞烷基二醇。
這種聚亞烷基二醇滲透改性劑可以是均聚物或共聚物，例如，一種嵌段共聚物。通常，亞烷基單位含有2至6，優選2,3或4個碳原子，它們可以是相同或不同。
因此，這種改性劑的例子可以是聚乙二醇(PEG)，聚丙二醇，一種聚羥體(Poloxamer)或聚羥胺體(Poloxamine)。這種聚亞烷基二醇市售的有寬范圍分子量的產品，本發明優選使用的是具有分子量150至200000D，優選200至10000D，特別是200至4000D的產品。商業上可獲得的聚亞烷基二醇的合適例子包括200,400,600,1450,3350,4000,6000 200K和2M型號的PEG。合適的嵌段共聚物的例子包括普流羅尼克(pluronic)和四聚醇胺(tetronic)，如Pluronic F127和F108，以及tetronic 1508。聚乙二醇是優選的。
滲透改性劑在即時使用的水制劑中合適的用量是0.1至50％w/v，優選0.1至25％w/v(例如1至25％w/v)，更優選1至10％w/v，特別優選是2至8％w/v。和粘性改性劑一樣，一般滲透改性劑的量要盡可能保持低。
相對于本發明水制劑的總的滲摩爾濃度而言，滲透性改性劑優選的含量為5至500mOsm，尤其是10至300mOsm，特別是15至150mOsm。
如上所述，兩種改性劑與對比劑的總重量比至少是1∶20。更優選的是，特別是對于口服硫酸鋇組合物而言，該重量比至少是1∶10，尤其至少是1∶5，特別是至少1∶3，并且優選小于1∶1。
滲透性改性劑與粘性改性劑的重量比優選在1∶2至10∶1范圍之內，尤其是1∶3至8∶1，特別是1∶1至4∶1。
如下述實施例所證明的，不論是口服還是直腸給藥，根據本發明的組合物都可以獲得對小腸的良好涂敷，并且有效地覆蓋結腸表面，而且表現出在結腸合適的停留時間。與現有硫酸鋇產品不同的是，它們不引起腹瀉或沉積在小腸或大腸中，它們在寬的區域內表現出透射性能(也即能看到多重重疊的腸套環)，并且能出現明顯的邊緣。該組合物由于能具有持續高質量的粘膜覆蓋性，所以可以減少操作者的勞動負荷以及相互依賴性(也即，能夠覆蓋粘膜表面，具有透射性和可進行邊緣表觀檢查)，并能減少或消除對病人操作的需要和對病人及醫生的過量射線輻射，特別是減少了做X光透視檢查的必要性。
對哺乳動物(如狗)口服本發明的組合物后所得的X光圖像表明，該組合物已到達結腸并對上行結腸、橫結腸和下行結腸進行了完整有效地表面覆蓋，射線的透射性好，邊緣有較好輪廓，在胃及小腸內沒有組合物殘留。不需要操動病人就可獲得高質量的圖像。
本發明的組合物可以按0.1至15mL/kg體重的劑量通過口服或直腸給藥方便地進到胃腸道。該組合物尤其適用于口服給藥，對于這種給藥途徑來說優選的給藥劑量是1.5至15mL/kg，特別是4mL至10mL/kg。
對于直腸給藥來說，該組合物的給藥量取決于是表面成像還是空間成像。在前一種情況下，0.1至10mL/kg的用量即可有效地成像，而在后一種情況下，需要10至15mL/kg的較大量。對于胃腸道表面成像的研究來說，一般需要對下消化道進行充氣。
在直腸給藥之后，可以立即進行照相或在60分鐘的時間內照相。如果是口服給藥該組合物，必須在給藥后停留足夠時間，以使該組合物通過，到達所希望的腸道區域。一般來說，對于成年人結腸成像，這段時間范圍是1至12小時。
所使用的成像技術可以是任何一種已知的成像方法。不過，本發明的組合物特別適用于超聲和MR成像，并且尤其是適用于大范圍的X光成像方法(如，CT，平片，計數，X光透視，螺旋CT，空腸結腸鏡檢查，等)。
除了纖維素醚粘性改性劑、聚亞烷基二醇滲透改性劑和對比劑之外，本發明的組合物還可以含有一種液體載體介質(如，水，果汁或一種水/醇混合物)或一種或幾種其他的適合于給藥到胃腸道的造影劑配制中慣用的添加劑，例如，再加入粘性或滲透性改性劑，和常用的藥物或獸藥制劑成份，如防腐劑、濕潤劑、崩解劑、粘合劑、填充劑、穩定劑、調味劑、著色劑、緩沖劑和pH調節劑。
本發明的造影劑劑型可以配制成即時使用的存在于生理上可耐受的水載體介質中(如混懸液，乳液，溶液或分散液)，或者配制成在使用前需稀釋的濃縮形式。濃縮制劑在使用前可以用水、果汁等進行稀釋。或者，可以將造影劑配制成干燥形式，例如粉劑、顆粒劑、小丸或片劑，在使用前再進行分散。不過優選的是即時使用的水制劑。
本發明的組合物進一步還含有(可選擇的)滲透和粘性改性劑。可選擇的粘性改性劑包括皂土、糊精、硅酸鎂鋁、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和聚丙烯酸。可選擇的滲透改性劑包括聚乙二醇、甘油、丙二醇、山梨糖醇、甘露醇、α-氨基酸和離子型物質，如NaCl、檸檬酸等。
參照下列非限制性實施例對本發明作進一步的描述實施例1含有一種粘性改性劑和一種滲透改性劑的硫酸鋇制劑成份 濃度(w/v)硫酸鋇，USP 15.00％聚乙二醇，NF 14505.00％羥丙基甲基纖維素2910,USP*1.50％微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉，NF 1.00％二甲硅油乳液，USP 30％ 0.33％無水檸檬酸，USP 0.19％山梨酸鉀，NF 0.15％苯甲酸鈉，NF 0.12％十二烷基硫酸鈉，NF 0.05％無水糖精鈉，USP 0.04％純凈水，USP 加至100ml。*商品名Methocel E5(Dow Chemical Company,Midland,Michigan)。用上述制劑給狗口服，X光成像顯示該制劑已經到結腸，并對上行結腸，橫結腸和下行結腸進行了完整和有效地表面覆蓋，射線的透過性較好，具有良好的邊緣(所有這些均可增強射線成像的診斷質量)，而在胃或小腸中沒有阻擋。不需要操動病人即可獲得高質量圖像。前、后造影的圖像見圖1和圖2。
實施例1的組合物優選配制成含有著色劑和調味劑，如0.015％w/v的FD & C黃色No.6粉和0.5％w/v天然及人工合成citrus調味劑No.325070的制劑。實施例2含有一種粘性改性劑和一種滲透改性劑的硫酸鋇制劑成份 濃度(w/v)硫酸鋇，USP 15％聚乙二醇，NF-1450 2.5-10％Pharmacoat 615(羥丙基甲基纖維素)2.0％微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉，NF*1.0％二甲硅油乳液，USP 30％ 0.33％單水合檸檬酸，USP 0.21％水梨酸鉀，NF0.15％苯甲酸鈉，NF0.12％糖精鈉，USP 0.04％月桂硫酸鈉，NF 0.075％純凈水，USP加至100ml。*可以從FMC公司以Avicel CL611商品名獲得。實施例3含有一種粘性改性劑和一種滲透性改性劑的硫酸鋇制劑成份濃度(w/v)硫酸鋇，USP 15％聚乙二醇，NF-3350 2.5-10％Pharmacoat 615 2.0％微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉，NF*1.0％二甲硅油乳液，USP 30％0.33％單水合檸檬酸，USP 0.21％水梨酸鉀，NF 0.15％苯甲酸鈉，NF 0.12％糖精鈉，USP 0.04％十二烷基硫酸鈉，NF 0.075％純凈水，USP加至100ml。實施例4磁顆粒制劑成份 濃度(w/v)聚乙二醇，NF 1450 5.00％羥丙基甲基纖維素2910,USP*1.50％微晶纖維素和羧甲基纖維鈉，NF 1.00％磁顆粒(如，USPIOs)0.5％二甲硅油乳液，USP 30％0.33％檸檬酸，USP 0.19％山梨酸鉀，NF 0.15％苯甲酸鈉，NF 0.12％十二烷基硫酸鈉，NF0.05％糖精鈉，USP 0.04％純凈水，USP 加至100ml。*商品名Methocel E5(Dow Chemical Company,Mid(and,Michigan)。實施例5原型硫酸鋇制劑與當前商品制劑的比較將實施例1的制劑與一種50％(臨床最佳濃度)商品硫酸鋇懸浮劑和兩種含碘制劑在狗模型中口服給藥后進行并列比較。所產生的代表性圖像是附圖的圖3(實施例1)，圖4(50％Liquid Polibar)，圖5(泛影葡胺鈉)和圖6(三碘三酰苯90mgI/mL)。將X光成像的結腸覆蓋百分率、均勻性、射線透過性、邊緣表觀和上行結腸、橫結腸、下行結腸粘膜覆蓋情況進行比較。結果表明實施例1制劑的性能遠遠優于現有技術制劑的性能，而且實施例1制劑形成了更具一致性的高質量圖像，是能夠滿足通過口服途徑進行結腸診斷成像需要的唯一產品。實施例6原型硫酸鋇制劑性能再現性評價用20只小狗進行自動探測的再現性研究證實了實施例1制劑每一種口服和直腸給藥途徑形成的稠密的結腸圖像和圖像質量的再現性。該研究利用了口服和直腸交叉給藥設計。這種研究的結果表明實施例的制劑經口服和直腸途徑表現出了高度再現性的高質量結腸圖像。經三位獨立的評價人員使用實施例5中所述的相同分級標準對X光成像進行比較。結果表明該制劑具有優良的圖像和再現性。
將結腸分為6個區近端上行結腸，遠端上行結腸，近端橫結腸，遠端橫結腸，近端下行結腸和遠端下行結腸。以下表1表示的是當結腸全部區域被涂覆時，即全部區域被三個評價人員計分為100％時涂覆的持續時間。
表1結腸*全部區域100％涂覆的時間長度概括(給各組狗口服給藥)
*當全部評價人員認為達到100％覆蓋的時間點。
**在8小時有兩只狗的結腸全部區域達到100％覆蓋，此時為該研究中最后成像時間點。在4至6小時區間有1只狗除下行結腸遠端之外的結腸全部區域達到了100％覆蓋。在8小時下行結腸遠端達到100％覆蓋，但在8小時時對上行結腸近端的平均覆蓋評為87％。
下述表2表示的是隨時間達到結腸粘膜覆蓋的平均百分率。
表2結腸粘膜覆蓋的平均百分率口服給藥組合的狗
實施例7原型硫酸鋇制劑的口服和直腸給藥在實施例6中所述的研究中描述了利用口服和直腸給藥獲得了類似的高質量結腸圖像，其中以結腸涂覆百分率評價的圖像質量、均勻性、射線透過性、邊緣表觀和上行結腸、橫結腸及下行結腸的粘膜覆蓋情況表現出了類似的質量。這些質量特性在整個再現研究中是一致的。在該制劑的逆行給藥時觀察了有趣的現象，其中在給藥5-10分鐘后對結腸粘膜表現出良好的覆蓋，而且顯示出良好的圖像質量。這種圖像質量在直腸給藥后持續60分鐘。實施例8原型硫酸鋇制劑在結腸成像過程中停留時間的延長實施例1制劑與對比產品相比，所觀察到的一個明顯優點是在口服和直腸給藥時所能看到的成像窗口上。觀察到其診斷成像持續時間為1-4小時。當將實施例1制劑給狗模型口服給藥時，在多數情況下，對結腸粘膜的覆蓋出現在給藥后4小時至給藥后至少8小時。與給藥后至少60分鐘的成像窗口(研究時間)相比，直腸給藥表現出了高質量的成像，與口服給藥的圖像相似。這在附圖中的圖2(口服給藥后5小時)和圖7(直腸給藥后30分鐘)的圖像中可以看出。實施例9向硫酸鋇原型制劑中加入調味劑和增色劑制備一種含有調味劑和著色劑的原型混懸液，以提高劑型的可口性，使病容易接受。并且，與實施例1口服給藥后的圖像質量進行比較。這些成像研究表明，加入調味劑和著色劑不會改變該制劑的成像質量，它似乎不受所用調味劑和著色劑的影響。下面給出了一個舉例制劑。所得到的代表性成像見附圖中的圖2(實施例1制劑)和圖8(經調味和著色的制劑)。帶有調味劑和著色劑的原型制劑成份 濃度(w/v)硫酸鋇，USP 15.00％聚乙二醇，NF 14505.00％羥丙基甲基纖維素2910,USP*1.50％微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉，NF 1.00％Citrus調味劑**0.50％二甲硅油乳液，USP0.33％無水檸檬酸，USP 0.19％山梨酸鉀，NF 0.15％苯甲酸鈉，NF 0.12％十二烷基硫酸鈉，NF 0.05％糖精鈉，USP 0.04％PD & C黃顏色No.6 0.01％純凈水，USP加至100ml*可以商品名Methocel E5獲得(Dow Chemical Company,Midland,Michigan)**例如，Tastemaker No.325070這種制劑既能用作X光對比劑，也可以用作超聲對比劑。可以用其它的能產生回聲(echogenic)的材料，例如充氣的顆粒或微球替代硫酸鋇。實施例10操作者的獨立性對原型硫酸鋇制劑的測試表明，在不需要對受試者進行操作的情況下即可獲得優良的結腸平片圖像。在一般的胃腸道檢查方法中，需要對病人進行許多操作(即，翻轉身體，壓迫等)以獲得診斷圖像，避免了制劑在某一區域的聚集。實施例1和9所述的制劑不需要操作者對病人的操作即可獲得高質量的粘膜覆蓋。這種效果表明了本發明制劑與當前實踐中所用的造影劑相比具有極大的優點。其中最大優點是藥物經濟性/安全性(減少X光檢查時間或受輻射及醫生工作時間)以及結果的一致性(即診斷結果與操作者的技術無關)。實施例11CT-制劑成份 濃度(w/v)硫酸鋇，USP3.5％聚乙二醇，NF 1450 5.00％羥丙基甲基纖維素2910,USP*1.5％微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉，NF 1.00％Citrus調味劑**0.50％二甲硅油乳液，USP 0.33％無水檸檬酸，USP0.19％山梨酸鉀，NF 0.15％苯甲酸鈉，NF 0.12％十二烷基硫酸鈉，NF 0.05％糖精鈉，USP0.04％PD & C黃顏色No.6 0.01％純凈水，USP 加至100ml*商品名Methocel E5(Dow Chemical Company,Midland,Michigan)**例如，Tastemaker No.325070將實施例11的制劑給狗口服所獲得的CT成像表明，該造影劑已經到達結腸，并且完全有效地對結腸粘膜進行了覆蓋，邊緣清楚。另外，從小腸的多個腸套圈可證明有均勻完整的造影劑覆蓋，邊緣清楚(見圖9和10)。因此該組合物顯然適用于CT和非CT檢查，例如空腔結腸鏡檢查。實施例12MR-制劑成份濃度(w/v)草酸釓 0.005％聚乙二醇，NF 1450 5.00％羥丙基甲基纖維素2910,USP*1.50％微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉，NF 1.00％Citrus調味劑**0.50％二甲硅油乳液，USP 0.33％無水檸檬酸，USP0.19％山梨酸鉀，NF 0.15％苯甲酸鈉，NF 0.12％十二烷基硫酸鈉，NF 0.05％糖精鈉，USP0.04％PD & C黃色顏料No.6 0.01％純凈水，USP加至100ml*商品名Methocel E5(Dow Chemical Company,Midland,Michigan)**例如，Tastemaker No.325070用實施例12的制劑給狗口服獲得的磁共振圖像表明該造影劑對胃腸粘膜進行了有效的覆蓋，并且邊緣清晰(見圖11)。實施例13其他粘性改性劑的性能對實施例1制劑中纖維素作了如下替換后，從結腸的圖像質量表明效果是滿意的。支鏈淀粉 5.0mg/mL羧甲基纖維素鈉NF 0.75-2.0mg/mL瓜耳膠NF 1.0mg/mL羥丙基纖維素NF0.75-2.0mg/mL羥甲基纖維素K4M 0.25mg/mL羥甲基纖維素E52.5mg/mL甲基纖維素NF(25cP和1500cP)2.0mg/mLAvicel CL-611 1.5mg/mL果膠USP 2.5mg/mL聚烯吡酮(PVP 40)USP 2.0mg/mL聚烯吡酮(PVP 360)USP 2.0mg/mL聚烯吡酮902-7mg/mL黃原膠，NF0.25mg/mL藻酸鈉NF 0.5mg/mL實施例14其他滲透性改性劑的性能對實施例1制劑中PEG 1450的作了如下替換，由結腸成像質量表明效果是滿意的。甘油USP5-10mg/mL普流羅尼克F108 5.0mg/mLPEG 4002/5-10.0mg/mLPEG 1450 2.5-10.0mg/mLPEG 3350 10.0mg/mLPEG 20M10.0mg/mLPEG 200K 3mg/mL四聚醇胺1508 5.0mg/mL
權利要求
1．一種診斷組合物，含有一種診斷有效量的對比劑和一種粘性改性劑及一種滲透性改性劑，所說的改性劑總和與所說對比劑的重量比為至少1∶20，所說的粘性改性劑選自聚乙烯吡咯烷酮、天然樹膠、多糖和多糖衍生物，所說的滲透性改性劑選自C3-多元鏈烷醇、聚亞烷基氧化物和聚亞烷基氧化物衍生物。
2．權利要求1所述的組合物，其中所述的粘性改性劑選自纖維素醚、分支多糖、帶側鏈的多糖、天然樹脂、藻酸鹽和聚乙烯吡咯烷酮。
3．權利要求1所述的組合物，其中所述的粘性改性劑含有一種纖維素醚。
4．權利要求1至3的任一項權利要求的組合物，其中所述的滲透性改性劑選自亞烷基氧化物聚合物、亞烷基氧化物嵌段共聚物和甘油。
5．權利要求1至4的任一項權利要求的組合物，其中所述的滲透性改性劑含有一種聚亞烷基二醇。
6．權利要求1所述的組合物，其中所述的粘性改性劑是一種纖維素醚，而所說的滲透性改性是一種聚亞烷基二醇。
7．權利要求1至6的任一項權利要求的組合物，其中所述的滲透性改性劑的分子量為150至200000D。
8．權利要求1至7的任一項權利要求的組合物，該組合物呈水溶液、混懸液或分散液形式，其中所述的滲透性改性劑使這樣的組合物的滲透性達到5-500mOsm。
9．權利要求1至7的任一項權利要求的組合物，該組合物呈水溶液、混懸液或分散液形式，其中所述的滲透性改性劑使這樣的組合物的滲透性達到15-150mOsm。
10．權利要求1至7的任一項權利要求的組合物，該組合物呈水溶液、混懸液或分散液形式，所說滲透性改性劑的含量為1-10％w/v。
11．權利要求1至10的任一項權利要求所述的組合物，其中所述的粘性改性劑的分子量為25000至2000000D。
12．權利要求1至11的任一項權利要求所述的組合物，該組合物呈水溶液、混懸液或分散液形式，其中所述的粘性改性劑使這樣的組合物的粘度達到2-2000cP。
13．權利要求1至11的任一項權利要求所述的組合物，該組合物呈水溶液、混懸液或分散液形式，其中所述的粘性改性劑使這樣的組合物的粘度達到2-60cP。
14．權利要求1至13的任一項權利要求所述的組合物，該組合物呈水溶液、混懸液或分散液形式，其中所述粘性改性劑的含量為0.1-10％w/v。
15．權利要求1至14的任一項權利要求所述的組合物，其中所說的造影劑是顆粒狀的。
16．權利要求1至15的任一項權利要求所述的組合物，其中所述的對比劑是一種含有重金屬或碘的X光對比劑。
17．權利要求16所述的組合物，其中所述的對比劑是硫酸鋇。
18．權利要求17所述的組合物，其中所述改性劑總和與硫酸鋇的重量比為至少1∶5。
19．權利要求1至18的任一項權利要求所述的組合物，其粘度范圍為2至100cP。
20．權利要求1至19的任一項權利要求所述的組合物，以即時使用形式適合于口服給藥。
21．權利要求1至20的任一項權利要求所述的組合物，其中所述的滲透性改性劑和所述的粘性改性劑的重量比為1∶2至10∶1。
22．一種適合于口服給藥進行結腸成像的含水診斷組合物，所說的組合物含有一種診斷有效量的對比劑和含量足以能夠防止組合物在上消化道結塊的滲透性改性劑以及含量足以使該組合物基本上均勻覆蓋到結腸粘膜上的有機粘性改性劑。
23．一種使人或非人動物受試體進行成像的方法，該方法包括將一種造影劑給藥到受試者的胃腸道內，并使所說胃腸道的至少一部分產生圖像，其改進包括所給的造影劑是權利要求1至22的任一項權利要求所述的組合物。
24．權利要求23所述的一種方法，其中所述的成像是X光成像。
25．權利要求23所述的一種方法，其中所述的成像MR成像。
26．權利要求23所述的一種方法，其中所述的成像是超聲波成像。
27．一種制備診斷組合物的方法，所述的方法包括將一種對比劑與權利要求1定義的一種粘性改性劑和一種滲透性改性劑混合，這些改性劑與對比劑的重量比為至少1∶20。
28．粘性改性劑和滲透性改性劑用于生產如權利要求1至22的任一項權利要求所定義的診斷組合物的用途，該診斷組合物適用于一種使胃腸道成像的診斷方法。
29．一種適用于口服給藥將藥物輸送到病人胃腸道下段的含水藥物組合物，所說的組合物含有一種治療劑和一種含量為0.1至50％w/v的有機粘性改性劑以及一種含量為0.1至50％w/v的滲透性改性劑，所說的這些改性劑在口服給藥時足以能夠使所說的治療劑基本上均勻地覆蓋到病人的結腸粘膜上。
全文摘要
本發明提供了一種造影劑,該造影劑在口服給藥之后對下消化道具有良好的覆蓋性能。該造影劑含有一種診斷有效量的對比劑和一種粘性改性劑及一種滲透性改性劑,所說的改性劑總和與所說對比劑的重量比為至少1∶20。
文檔編號A61K49/06GK1215342SQ9719366
公開日1999年4月28日 申請日期1997年2月20日 優先權日1996年2月20日
發明者納塔拉詹·拉賈戈帕蘭, 凱文·D·奧斯特蘭德, 埃文·古斯托, 布賴恩·多蒂, 菲利普·哈尼什 申請人:耐克麥德英梅金公司