用內皮素拮擠劑治療心力衰竭的方法

專利名稱：用內皮素拮擠劑治療心力衰竭的方法
技術領域：
本發明涉及用內皮素拮抗劑化合物預防和/治療心力衰竭。
背景技術：
內皮素是內皮細胞產生的由21個氨基酸組成的肽。不僅血管內皮細胞分泌該肽，而且氣管上皮細胞和腎細胞也分泌該肽。內皮素(ET-1)具有很強的收縮血管的作用。該收縮血管的作用是由內皮素與其在血管平滑肌細胞上的受體結合而產生的。1-3內皮素-1(ET-1)是最近確定的三種強效血管收縮肽之一，另二種肽是內皮素-2(ET-2)和內皮素-3(ET-3)，它們和ET-1在序列上分別有2個和6個氨基酸的差異。4在原發性高血壓、急性心肌梗塞、肺動脈高血壓、雷諾病或動脈硬化癥患者的血液中和在哮喘患者呼吸道的洗液中發現內皮素水平比正常的高。5-8腦血管痙攣實驗模型和急性腎衰竭的繼發性模型已給出結論，內皮素是引起蛛網膜下出血后的腦血管痙攣、和腎衰竭的遞質之一。9-10還發現內皮素控制許多生理活性物質(如腎素、心鈉肽、內皮細胞源血管松弛因子(EDRF)、凝血噁烷A2、14環前列腺素、去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ和P物質11-16)的釋放。而且，內皮素引起消化道平滑肌和子宮平滑肌的收縮。17-19此外，還發現內皮素具有促進大鼠血管平滑肌細胞生長的作用，提示內皮素可能與動脈肥厚有關。20內皮素受體高濃度地存在于外周組織和中樞神經系統中，業已發現，在腦內注射內皮素，可引起動物行為變化，提示內皮素可能對神經功能的調節具有重要作用。21已發現內毒素可促進內皮素的釋放。該發現提示內皮素是內毒素引發的疾病的重要遞質。22-23已有研究表明，在腎細胞培養物中添加環孢菌素，可促進內皮素分泌。24另一研究表明，給大鼠投用環孢菌素，可使腎小球濾過速率下降、血壓上升，并可使循環中的內皮素量顯著增加。該環孢菌素引發的腎衰竭可通過投用抗內皮素抗體而抑制。25這些研究提示，內皮素明顯地與環孢菌素引發的腎疾病的發病機制有關。
最近對充血性心力衰竭患者進行的研究表明，在血漿中內皮素濃度的增加與疾病的嚴重程度具有良好的相關性。26內皮素是一種直接或間接(通過控釋其他各種內源性物質)引發血管或非血管平滑肌持續收縮的內源性物質。據認為，其過量產生(即過量分泌)是引起高血壓、肺動脈高血壓、雷諾病、支氣管哮喘、急性腎衰竭、心肌梗塞、心絞痛、動脈硬化、腦血管痙攣和腦梗塞的病因之一。參見A.M.Doherty,Endothelin:A NewChallenge.J.Med.Chem.,35,1493-1508(1992)。
據認為，特異性地抑制內皮素與其受體結合的物質可抑制內皮素的生理作用并可用于治療患有內皮素關聯性失調的病人。
本發明的新化合物可用作非肽類內皮素拮抗劑，在任何已公布的專利或專利申請中均未曾揭示過。在已公布的專利申請中，下列專利申請揭示了作為內皮素拮抗劑的直鏈或環狀肽類化合物Fujisawa的歐洲專利申請EP-457,195和專利合作條約(PCT)國際申請No.WO93/10144,Banyu的EP-436,189和460,679,Immunopharmaceutics公司的WO93/225580,Warner Lambert公司的WO92/20706和Takeda Chemical Ind.的EP-528,312、EP-543,425、EP-547,317和WO91/13089。
Fujisawa還揭示了二種非肽類內皮素拮抗劑化合物在EP-405,421和美國專利No.5,187,195中用Streptomyces sp.No.89009通過發酵法而制得的蒽醌衍生物；和在英國專利申請GB 2259450中用Penicillium citreonigrum F-12880通過發酵法而制得的4-苯氧基酚衍生物。Shionogi制藥株式會社也在WO92/12991中揭示了用Myrica cerifera通過發酵法而制得為三萜化合物的非肽類內皮素拮抗劑。
在專利文獻中已知的非內皮素拮抗劑化合物有1)由Roussel-Uclaf在EP-498,723中闡述的一系列取代的(1,4-喹啉氧基)甲基聯苯甲酸；2)由Hoffmann-La Roche在EP-510,526中揭示的一系列具有不同取代類型的N-(4-嘧啶基)苯磺酰胺；3)由E.R.Squibb&Sons在EP-558,258和EP-569,193中分別揭示的一系列萘磺酰胺和苯磺酰胺；4)由ImmunoPharmaceutics公司在WO93/23404中揭示的一系列以3-(3-吲哚基甲基)-1,4-二氮雜-2,5-二氧雜二環〔4.3.0〕壬-9-甲酸為代表的化合物；5)由Takeda Chemicail Ind.在EP-562,599中揭示的一系列被亞氨基磺酰基取代的稠合〔1,2,4〕噻二唑；和6)由SmithKline Beecham公司在WO93/08779中揭示的一系列1,2-二氫化茚和茚衍生物；及由SmithKline Beecham公司在WO94/02474中揭示的一系列相關的苯基烷基衍生物。
文獻1 Nature,332,411-415(1988).
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25 Kidney Int.37,1487-1491(1990).
26 Mayo Clinic Proc.,67,719-724(1992).
發明概述本發明涉及用內皮素拮抗劑預防和/或治療心力衰竭和心室機能障礙。
圖面的簡單說明

圖1在心力衰竭出現前后和在心力衰竭階段的過程中注射化合物1(0.5mg/kg,i.v.)60分鐘后對相同的有知覺的豬進行的LV dP/dt、平均左心房壓、平均動脈壓和心率的測定。數據是平均值±標準誤，研究動物的數目表示在圓括號內。圖2在心力衰竭出現前后和在心力衰竭階段的過程中注射化合物1(0.5mg/kg,i.v.)60分鐘后對相同的有知覺的豬進行的心指數、心搏量、總外周阻力和周緣纖維縮短的LV速率(Vcf)的測定。數據是平均值±標準誤，研究動物的數目表示在圓括號內。圖3化合物1(0.5mg/kg,i.v.)對有知覺的豬在出現心力衰竭后的平均動脈壓、平均左心房壓、心指數和總外周阻力的影響。數值是用百分比表示的與基準值的差值，但平均左心房壓是用mmHg表示的與基準值的差值。數據是平均值±標準誤，研究動物的數目表示在圓括號內。圖4化合物1(0.5mg/kg,i.v.)對有知覺的豬在出現心力衰竭后的LV dP/dt、周緣纖維縮短的LV速率(Vcf)、LV分次縮短和心率的影響。數值是用百分比表示的與基準值的差值。數據是平均值±標準誤，研究動物的數目表示在圓括號內。圖5化合物1(0.5mg/kg,i.v.)和化合物2(1mg/kg和4mg/kg,i.v.)對有知覺的豬在出現心力衰竭后的總外周阻力的影響。數值是用百分比表示的與基準值的差值。數據是平均值±標準誤，研究動物的數目表示在圓括號內。圖6有知覺的豬在出現心力衰竭后，注射化合物1(0.5mg/kg,i.v.)或化合物2(1mg/kg和4mg/kg,i.v.)60分鐘后的平均動脈壓(MAP)、LV dP/dt、心輸出量(CO)和總外周阻力(TPR)應答的比較。數值是用百分比表示的與基準值的差值。數據是平均值±標準誤，研究動物的數目表示在圓括號內。圖7有知覺的豬在出現心力衰竭后在有和沒有注射化合物1(0.5mg/kg,i.v.)的情況下注射內皮素-1(ET-1,0.1-0.5μg/kg,i.v.)對平均動脈壓、平均左心房壓、總外周阻力和心率的影響。數值是用百分比表示的與基準值的差值，但平均左心房壓是用mmHg表示的與基準值的差值。數據是平均值±標準誤，研究動物的數目表示在圓括號內。圖8用儀器長期檢測的心力衰竭模型。
發明的描述本發明涉及一種預防和治療溫血動物心力衰竭和心室機能障礙的方法，它包括對需要進行此類治療的溫血動物施用治療有效量的下式的內皮素拮抗劑或其可藥用的鹽
式中，Ar1和Ar2各獨立地表示其芳香環上的任意的氫原子可被1至4個選自以下基團的取代基所取代的苯基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基或二氫苯并呋喃基鹵原子、羥基、氨基、羧基、C1-C6烷氧羰基、一或二C1-C6烷氨基羰基、氨基甲酰基、四唑-5-基、亞甲二氧基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯氧基、一或二C1-C6烷氨基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基及C2-C6炔基(其條件是，該C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯氧基、一或二C1-C6烷氨基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基及C2-C6炔基可被1至3個選自苯基、吡啶基、咪唑基、羥基、C1-C6烷氧基、氨基、一或二C1-C6烷氨基、羥基C1-C6烷基羰基、C1-C6酰氧基C1-C6烷基羰基、羧基C1-C6烷氧羰基、羧基C1-C6烷氧羰基C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷氧羰基、一或二C1-C6烷氨基羰基、氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基氨基羰基、四唑-5-基氨基羰基、羧基、SO3H、PO3H2、四唑-5-基、2-氧代-3H-1,2,3,5-氧氮雜二唑-4-基和5-氧代-4-H-1,2,4-噁二唑-3-基的取代基所取代(其條件是，當選擇羥基和羧基作為取代基時，它們可一起形成內酯環))；R1、R2和R3各獨立地表示氫原子、羥基或C1-C6烷基，或R1與R2，或R2與R3一起形成一個單鍵；Y是-CO-R4基團(其中，R4表示羥基、氨基、C1-C6烷氧基、一或二C1-C6烷氨基、C1-C6烷磺酰基氨基、或其芳環上的任意的氫原子可被C1-C6烷基取代的芳基磺酰基氨基或芳基C1-C6烷磺酰基氨基)、SO3H、PO3H2、四唑-5-基、2-氧代-3H-1,2,3,5-氧氮雜二唑-4-基或5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基；A是一個基團，它和鄰近的碳碳雙鍵一起形成一個包括1-4個雜原子的5或6元芳香雜環，所述雜原子選自氮原子、氧原子和硫原子(其條件是，該芳香雜環上的任意的1或2個氫原子可被下述基團取代羥基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、鹵原子、氰基、硝基、其烷基部分可有羥基取代的一或二C1-C6烷氨基、其烷基或亞烷基部分可有羥基取代的C3-C8環烷基氨基、其烷基或亞烷基部分可有羥基取代的C3-C8環烷基C1-C6烷氨基、其烷基或亞烷基部分可有羥基取代的N-(C1-C6烷基)-N-(C3-C8環烷基)氨基、其烷基部分可有羥基取代的N-(C1-C6烷基)-N-(芳酰基)氨基、其亞烷基部分可有羥基取代的C4-C7環狀亞氨基、羧基、C1-C6烷氧羰基、甲酰基、C2-C6烷酰基、芳酰基、或可被1-3個選自羥基、氨基、C1-C6烷氧基和一或二C1-C6烷氨基的取代基取代的C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基C1-C2烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基，當該芳香雜環含1個或多個氮原子時，所述氮原子可氧化成N-氧化物基團)。
下面結合式(I)中所用的各種符號的具體例子，對本發明作更詳細地說明。
Ar1和Ar2各獨立地表示其芳香環上的任意的氫原子可被1至4個選自以下基團的取代基所取代的苯基、噻吩基、吡啶基、吲哚劑、苯并呋喃基或二氫苯并呋喃基鹵原子、羥基、氨基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、一或二C1-C6烷氨基羰基、氨基甲酰基、四唑-5-基、亞甲二氧基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯氧基、一或二C1-C6烷氨基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基(其條件是，所述C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯氧基、一或二C1-C6烷氨基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基可被1至3個選自苯基、吡啶基、咪唑基、羥基、C1-C6烷氧基、氨基、一或二C1-C6烷氨基、羥基C1-C6烷基羰基、C1-C6酰氧基C1-C6烷基羰基、羧基C1-C6烷氧羰基、羧基C1-C6烷氧羰基C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷氧羰基、一或二C1-C6烷氨基羰基、氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基氨基羰基、四唑-5-基氨基羰基、羧基、SO3H、PO3H2、四唑-5-基、2-氧代-3H-1,2,3,5-氧氮雜二唑-4-基和5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基的取代基所取代(其條件是，當選擇羥基和羧基作為取代基時，它們可一起形成內酯環))。
鹵原子表示氟、氯、溴、碘。
C1-C6烷氧羰基表示具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基的烷氧羰基，例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、異戊氧羰基、己氧羰基等。
一或二C1-C6烷氨基羰基表示在N上有1或2個具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷氨羰基，例如，甲氨羰基、乙氨羰基、丙氨羰基、異丙氨羰基、丁氨羰基、異丁氨羰基、叔丁氨羰基、戊氨羰基、異戊氨羰基、己氨羧基、二甲氨羰基、乙甲氨基羰基、二乙氨基羰基、異丙甲氨基羰基、二丙氨基羰基、乙異丙氨基羰基、二異丙氨基羰基、二丁氨基羰基、二異丁氨基羰基、二叔丁氨基羰基、二戊氨基羰基、乙戊氨基羰基、二異戊氨基羰基、乙己氨基羰基等。
C1-C6烷氧基表示具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，具體例子有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
C2-C6鏈烯氧基表示具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基的鏈烯氧基，例如，乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、異丙烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-甲基-3-丁烯氧基、2-己烯氧基等。
一或二C1-C6烷氨基表示在N上有1或2個具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷氨基，例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、異戊氨基、己氨基、二甲氨基、乙甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、丙甲氨基、乙丙氨基、二異丙氨基、二異丁氨基、乙異丁氨基、二叔丁氨基、二戊氨基、二異戊氨基、異戊甲氨基、二己氨基等。
C1-C6烷基表示具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具體例子有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基等。
C2-C6鏈烯基表示具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，具體例子有乙烯基、烯丙基、2-丙烯基、異丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-乙基-1-乙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、4-戊烯基等。
C2-C6炔基表示具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈炔基，具體例子有乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基等。
羥基C1-C6烷基羰基表示具有2-7個碳原子的直鏈或支鏈羥烷基羰基，例如，羥甲基羰基、1-羥乙基羰基、1-羥丙基羰基、1-羥丁基羰基、1-羥戊基羰基、1-羥已基羰基、2-羥乙基羰基、3-羥丙基羰基、2-羥丁基羰基、4-羥戊基羰基、3-羥己基羰基、2-羥基-2-甲基丙基羰基等。
C1-C6酰氧基C1-C6烷基羰基表示具有脂族或芳族酰氧基的C1-C6酰氧基C1-C6烷基羰基，例如，乙酰氧甲基羰基、1-乙酰氧乙基羰基、2-乙酰氧乙基羰基、1-乙酰氧丙基羰基、1-乙酰氧丁基羰基、1-乙酰氧戊基羰基、1-乙酰氧己基羰基、2-乙酰氧丙基羰基、丙酰氧甲基羰基、1-丙酰氧乙基羰基、丁酰氧甲基羰基、戊酰氧甲基羰基、已酰氧甲基羰基、苯甲酰氧甲基羰基、1-苯甲酰氧乙基羰基、2-苯甲酰氧乙基羰基、噻吩基羰基氧甲基羰基、糠酰氧甲基羰基、吡啶基羰基氧甲基羰基、咪唑基羰基氧甲基羰基等。
羧基C1-C6烷氧羰基表示3-10個碳原子的直鏈或支鏈的羧基C1-C6烷氧羰基，例如，羧甲氧基羰基、1-羧乙氧基羰基、1-羧丙氧基羰基、1-羧丁氧基羰基、2-羧乙氧基羰基、2-羧丁氧基羧基、2-羧戊氧基羰基、3-羧丙氧基羰基、3-羧丁氧基羰基、4-羧戊氧基羰基、3-羧己氧基羰基、2-羧基-2-甲基丙氧基羰基等。
羧基C1-C6烷氧羰基C1-C6烷氧羰基表示6-16個碳原子的直鏈或支鏈羧基C1-C6烷氧羰基C1-C6烷氧羰基，例如，羧甲氧羰基甲氧羰基、1-羧乙氧羰基甲氧羰基、1-羧丙氧羰基甲氧羰基、1-羧丁氧羰基甲氧羰基、2-羧乙氧羰基甲氧羰基、2-羧丁氧羰基乙氧羰基、2-羧戊氧羰基乙氧羰基、3-羧丙氧羰基乙氧羰基、3-羧丁氧羰基乙氧羰基、4-羧戊氧羰基乙氧羰基、3-羧己氧羰基甲氧羰基、2-羧基-2-甲基丙氧羰基甲氧羰基等。
C1-C6烷磺酰氨基羰基表示具有直鏈或支鏈的C1-C6烷基的烷磺酰氨基羰基，例如，甲磺酰氨基羰基、乙磺酰氨基羰基、丙磺酰氨基羰基、異丙磺酰氨基羰基、丁磺酰氨基羰基、異丁磺酰氨基羰基、叔丁磺酰氨基羰基、戊磺酰氨基羰基、異戊磺酰氨基羰基或己磺酰氨基羰基。可在本發明中使用的較佳化合物是那些其中的Ar1和Ar2獨立地為苯基、噻吩基或二氫苯并呋喃基的化合物，所述芳香環上的氫原子可被1-4個選自以下取代基的基團任意取代鹵原子、羥基、氨基、亞甲二氧基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯氧基、一或二C1-C6烷氨基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基(其條件是，所述C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯氧基、一或二C1-C6烷氨基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基可被1-3個選自以下取代基的基團取代苯基、吡啶基、咪唑基、羥基、C1-C6烷氧基、氨基、一或二C1-C6烷氨基、羥基C1-C6烷基羰基、C1-C6酰氧基C1-C6烷基羰基、羧基C1-C6烷氧羰基、羧基C1-C6烷氧羰基C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷氧羰基、一或二C1-C6氨基羰基、氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基氨基羰基、四唑-5-基氨基羰基、羧基、四唑-5-基、2-氧代-3H-1,2,3,5-氧硫雜二唑-4-基和5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基(其條件是，當選擇羥基和羧基作為取代基時，它們可一起形成內酯環))。
R1、R2和R3分別獨立地表示氫原子、羥基或C1-C6烷基，或R1與R2，或R2與R3一起形成一個單鍵。
這里C1-C6烷基表示具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具體例子有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基等。
當R1與R2，或R2與R3一起形成一個單鍵時，通式〔Ⅰ〕所示化合物為下述通式(Ⅰa)或(Ⅰb)所示的化合物。
(Ⅰa)
(Ⅰb)這里，Ar1、Ar2、A、R1和R3的定義同上。
另外，Y表示式-CO-R4(式中，R4表示羥基、氨基、C1-C6烷氧基、一或二C1-C6烷氨基、C1-C6烷磺酰基氨基、或芳環上的氫原子可被C1-C6烷基取代的芳基磺酰基氨基或芳基C1-C6烷磺酰基氨基)所示的基團、SO3H、PO3H2、四唑-5-基、2-氧代-3H-1,2,3,5-氧硫雜二唑-4-基或5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基。
這里，C1-C6烷氧基表示具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，具體例子有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
一或二C1-C6烷氨基表示在N上有1或2個具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷氨基，例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、異戊氨基、己氨基、二甲氨基、乙甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、丙甲氨基、乙丙氨基、二異丙氨基、二異丁氨基、乙異丁氨基、二叔丁氨基、二戊氨基、二異戊氨基、異戊甲氨基、二己氨基等。
C1-C6烷磺酰氨基表示具有碳原子數為1-6個的直鏈或支鏈烷基的烷磺酰氨基，例如，甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰氨基、異丙磺酰氨基、丁磺酰氨基、異丁磺酰氨基、叔丁磺酰氨基、戊磺酰氨基、異戊磺酰氨基、己磺酰氨基等。
芳環上的任意的氫原子可被C1-C6烷基取代的芳磺酰氨基表示芳環上的任意的氫原子可被C1-C6烷基取代的具有碳原子數為6-14個的芳香烴或含1-4個選自氧、氮、硫原子的雜原子的芳香雜環的芳磺酰氨基，例如，苯磺酰氨基、萘磺酰氨基、噻吩磺酰氨基、吡啶磺酰氨基、呋喃磺酰氨基、或在這些基團的芳環上有C1-C6烷基。
芳環上的任意的氫原子可被C1-C6烷基取代的芳基C1-C6烷磺酰氨基表示在上述定義的C1-C6烷磺酰氨基的烷基上具有6-14個碳原子的芳香烴環或含1-4個選自氧、氮、硫原子的雜原子的芳香雜環，的芳基烷磺酰氨基，例如，芐磺酰氨基、苯乙磺酰氨基、苯丙磺酰氨基、1-甲基-2-苯乙磺酰氨基、苯丁磺酰氨基、苯戊磺酰氨基、苯己磺酰氨基、萘甲磺酰氨基、萘乙磺酰氨基、萘丙磺酰氨基、噻吩甲磺酰氨基、吡啶甲磺酰氨基、呋喃甲磺酰氨基、噻吩乙磺酰氨基、吡啶乙磺酰氨基、呋喃乙磺酰氨基、噻吩丙磺酰氨基、吡啶丁磺酰氨基、呋喃戊磺酰氨基、噻吩己磺酰氨基等。
A是一個基團，它和鄰近的碳碳雙鍵一起形成一個包括1-4個雜原子的5或6員芳香雜環而其中的雜原子則選自氮、氧和硫(其條件是，該芳香雜環上的任意的1-2個氫原子可被下述基團取代羥基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、鹵原子、氰基、硝基、在烷基部分可有羥基取代的一或二C1-C6烷氨基、在烷基或亞烷基部分可有羥基取代的C3-C8環烷基氨基、在烷基或亞烷基部分可有羥基取代的C3-C7環烷基C1-C6烷氨基、在烷基或亞烷基部分可有羥基取代的N-(C1-C6烷基)-N-(C3-C8環烷基)氨基、在烷基部分可有羥基取代的N-(C1-C6烷基)-N-(芳酰基)氨基、在亞烷基部分可有羥基取代的C4-C7環狀亞氨基、羧基、C1-C6烷氧羰基、甲酰基、C2-C6烷酰基、芳酰基、或可被選自羥基、氨基、C1-C6烷氧基和一或二C1-C6烷氨基中的1-3個取代基取代的C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基；當該芳香雜環含至少1個以上的氮原子時，該氮原子可氧化成N-氧化物基團)。
這里，C1-C6烷氧基表示具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，具體例子有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
C1-C6烷硫基表示碳原子數為1-6個的直鏈或支鏈烷硫基，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等。
鹵原子表示氟、氯、溴、碘。
烷基部分可有羥基取代基的一或二C1-C6烷氨基表示烷基部分可有羥基取代基的在N上有1或2個具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷氨基，例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、異戊氨基、己氨基、二甲氨基、乙甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、丙甲氨基、乙丙氨基、二異丙氨基、二異丁氨基、乙異丁氨基、二叔丁氨基、二戊氨基、二異戊氨基、異戊甲氨基、二己氨基等。
烷基或亞烷基部分可有羥基取代基的C3-C8環烷基氨基表示烷基或亞烷基部分可有羥基取代基的碳原子數為3-8個的環烷基氨基，例如，環丙基氨基、環丁基氨基、環戊基氨基、環己基氨基、環辛基氨基、2-甲基環丙基氨基、1-甲基環丁基氨基、2-甲基環戊基氨基、2,2-二甲基環己基氨基等。
烷基或亞烷基部分可有羥基取代基的C3-C8環烷基C1-C6烷氨基表示烷基或亞烷基部分可有羥基取代基的4-14個碳原子的C3-C8環烷基C1-C6烷氨基，例如，環丙基甲氨基、環丁基甲氨基、環戊基甲氨基、環已基甲氨基、環庚基甲氨基、環辛基甲氨基、1-環丙基乙氨基、2-環丙基乙氨基、3-環丙基丙氨基、2-環丁基乙氨基、2-環戊基乙氨基等。
烷基或亞烷基部分可有羥基取代基的N-(C1-C6烷基)-N-(C3-C8環烷基)氨基表示烷基或亞烷基部分可有羥基取代基的碳原子數為4-15個的N-(C1-C6烷基)-N-(C3-C8環烷基)氨基，例如，N-甲基-N-環丙氨基、N-甲基-N-環丁氨基、N-甲基-N-環戊氨基、N-甲基-N-環己氨基、N-甲基-N-環辛氨基、N-乙基-N-環丙氨基、N-丁基-N-環丙氨基、N-戊基-N-環丙氨基、N-己基-N-環丙氨基、N-乙基-N-環丁氨基、N-乙基-N-環戊氨基、N-丙基-N-環丁氨基、N-戊基-N-環戊氨基等。
烷基部分可有羥基取代基的N-(C1-C6烷基)-N-(芳酰)氨基表示烷基部分可有羥基取代基的碳原子數為6-12個的N-(C1-C6烷基)-N-(芳酰)氨基，例如，N-甲基-N-苯甲酰氨基、N-(1-乙基)-N-苯甲酰氨基、N-(1-丙基)-N-苯甲酰氨基、N-(1-丁基)-N-苯甲酰氨基、N-(1-戊基)-N-苯甲酰氨基、N-(2-乙基)-N-苯甲酰氨基、N-(2-丙基)-N-苯甲酰氨基、N-(3-丁基)-N-苯甲酰氨基、N-(4-戊基)-N-苯甲酰氨基、N-甲基-N-萘甲酰氨基、N-甲基-N-噻吩基羰基氨基、N-甲基-N-糠酰氨基、N-甲基-N-吡啶基羰基氨基、N-甲基-N-咪唑基羰基氨基等。
亞烷基部分可有羥基取代基的C4-C7環狀亞氨基表示亞烷基部分可有羥基取代基的碳原子數為4-7個的環狀亞氨基，例如，1-吡咯烷基、2-甲基吡咯子基、2,6-二甲基哌啶子基、嗎啉代基、硫嗎啉代基、哌嗪子基、4-甲基哌嗪子基、六亞甲基亞氨基等。
C1-C6烷氧羰基表示具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基的烷氧羰基，例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、異戊氧羰基、己氧羰基等。
C2-C6烷酰基表示碳原子數為2-6個的直鏈或支鏈烷酰基，例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、異丙酰基、異丁酰基、戊酰基、己酰基等。
芳酰基表示具有1-3環芳烴環的或含1-4個選自氧、氮、硫原子的雜原子的芳香雜環的芳酰基，例如，苯甲酰基、萘甲酰基、吡啶基羰基、噻吩基羰基、糠酰基、噻唑基羰基、唑基羰基、咪唑基羰基、喹啉基羰基等。
C1-C6烷基表示具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具體例子有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基等。
C3-C8環烷基表示具有3-8個碳原子的環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。
C2-C6鏈烯基表示具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，具體例子有乙烯基、烯丙基、2-丙烯基、異丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-乙基-1-乙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、4-戊烯基等。
C3-C8環烷基C1-C6烷基表示具有3-8個碳原子的環烷基的碳原子數為1-6個的烷基，例如，環丙基甲基、1-環丙基乙基、2-環丙基乙基、2-環丙基丙基、3-環丙基丙基、4-環丙基丁基、5-環丙基戊基、6-環丙基已基、環丁基甲基、1-環丁基乙基、2-環丁基乙基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基、環辛基甲基等。
C2-C6炔基表示具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈炔基，具體例子有乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基等。
A是一個基團，它與相鄰的碳碳雙鍵一起形成一個含1-4個雜原子的5或6元芳香雜環，所述雜原子選自氮原子、氧原子和硫原子，所述5或6元芳香雜環的例子有呋喃環、吡咯環、噻吩環、二唑環、噻唑環、噁唑環、吡啶環、二嗪環、三嗪環等。
可在本發明中使用的較佳的化合物是那些其中的A為與相鄰的碳碳雙鍵一起形成含氮的5或6元芳香環或相應的N-氧化物環(其條件是，所述芳香雜環上任意的1或2個氫原子可被下述基團取代羥基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、其烷基部分可有羥基取代的一或二C1-C6烷氨基、其烷基或亞烷基部分可有羥基取代的C3-C8環烷基氨基、其烷基或亞烷基部分可有羥基取代的C3-C8環烷基C1-C6烷氨基、其烷基或亞烷基部分可有羥基取代的N-(C1-C6烷基)-N-(C3-C8環烷基)氨基、其烷基部分可有羥基取代的N-(C1-C6烷基)-N-(芳酰基)氨基、其亞烷基部分可有羥基取代的C4-C7環狀亞氨基、或可被1-3個選自羥基、氨基、C1-C6烷氧基和一或二C1-C6烷氨基的取代基取代的C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基)。
可在本發明中使用的內皮素拮抗劑的具體例子包括6-乙氧羰基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-5,7-二苯基環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5,7-二苯基環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-5,7-二(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5,7-二(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、
6-乙氧羰基-5,7-二(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡定、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5,7-二(3,4-亞甲二氧苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-7-(3,4-亞甲二氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(3,4-亞甲二氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-5-苯基-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-苯基-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-7-苯基-5-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-苯基-5-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-5-苯基-7-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-苯基-7-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-7-苯基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-苯基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(3,4-亞甲二氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-c〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-c〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-丙氧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-甲基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-丁基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-乙氨基甲基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、
(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶N-氧化物、(5RS,6SR,7SR)-6-氨基甲酰基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-甲磺酰基氨基羰基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-(4-異丙基苯磺酰基氨基羰基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-羧基-5-羥基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊-1,3-二烯并〔2,1-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7RS)-6-羧基-5-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-7-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羥基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-甲氨基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-乙氧甲基-7-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-2-丙基環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-異丁基-7-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-羧基-7-羥基-7-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊-1,3-二烯并〔1,2-b〕吡啶、6-羧基-5-羥基-7-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-2-丙基環戊-1,3-二烯并〔2,1-b〕吡啶、(5RS,6SR,7RS)-6-羧基-5-羥基-7-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(4-羥基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔4-(2-羥基乙氧基)苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、
(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔4-(2-甲氨基乙氧基)苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(4-羥甲基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(3-噻吩基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-6-(2-氧代-3H-1,2,3,5-氧硫雜二唑-4-基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-(四唑-5-基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-6-甲氧羰基-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(四唑-5-基氨基羰基甲氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(2-氨基甲酰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-甲磺酰基氨基羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(四唑-5-基甲氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-甲氧羰基丙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-甲氧羰基丙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基丙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基丙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-〔2-(1-乙氧羰基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-〔2-(2-羧基乙氧基羰基)乙氧基〕-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-〔2-〔2-(2-羧基乙氧基羰基)乙氧羰基〕乙氧基〕-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-芐氧基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-甲氧羰基乙烯氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羥基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基-2-羥基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基乙烯氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-羥甲基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6RS,7SR)-2-乙氧甲基-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(2-乙氨基羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-乙氨基甲基-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-乙氨基甲基-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-丙氧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-乙基-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-環丙基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-戊基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-羧基-5-羥基-2-(3-丁烯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊-1,3-二烯并〔2,1-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-(3-丁烯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-丙硫基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-哌啶代基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-丁基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氨基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,7RS)-6-乙氧羰基-7-(2-羧甲基氨基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-吡啶基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3-氟苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(4-氟苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(2-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-〔2-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基甲氧基-4-甲氧基苯基〕-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、
6-羧基-5-羥基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊-1,3-二烯并〔2,1-d〕嘧啶、6-羧基-5-羥基-2-丁基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊-1,3-二烯并〔2,1-d〕嘧啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基戊氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-〔(E)-2-羧基乙烯基〕-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-〔2-(2-甲氧羰基乙基)-4-甲氧基苯基〕環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基乙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-〔2-(2-甲氧羰基丙基)-4-甲氧基苯基〕環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-6〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-〔2-(2-羧基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基〕環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1,2-二羥基-2-甲氧羰基乙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-1,2-二羥基乙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(3-羥基-1-丙炔基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(Z)-(3-羥基-1-丙烯基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-〔(E)-(3-羥基-1-丙烯基)〕-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(3-羥基丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-6〕吡啶、
(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1,2-二羥基乙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1,3-二羥基丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2,3-二羥基丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS、6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1,2,3-三羥基丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-6〕吡啶、(5RS、6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1,2,3-三羥基丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-6〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基-2-羥基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-2-丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基乙烯氧基)-4-甲氧基苯基〕-2-丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-羧基-2-(N-丙基-N-甲基氨基)5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(N-丙基-N-甲基氨基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(N,N-二甲基氨基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-5-叔丁基-4-甲氧基苯基)-2-甲氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-氨基-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-〔(N-苯甲酰基)-3-羥基丙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(3-羥基丙氨基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(2-羥基乙氨基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,5-二甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3-丙氧基-5-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基-5-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3-芐氧基-4-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-5-(4-吲哚基)-6-羧基-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(5-吲哚基)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(4-乙氧基苯基)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-〔2-(4-咪唑基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-〔2-(2-氧代-4,5-二氫呋喃氧基)-4-甲氧基苯基〕-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基-3-羥基丙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(2-乙酰氧基甲基羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-異丙氨基-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧苯基)環戊-1,2-二烯并〔1,2-b〕吡啶、6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊-1,2-二烯并〔2,1-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2,7-二甲基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-吡咯烷基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2,3-二氫-5-苯并呋喃基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羥基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-2-(N-甲基-3-羥基丙氨基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-環丙基氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-(N-甲基異丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-(N-甲基環丙基氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-乙氨基-6-羧基-7-〔2-(2-羧乙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基〕-2-丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧苯基)-7-〔2-(3-甲氧丙基)-4-甲氧基苯基〕環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-〔2-(2-乙酰氧基甲基羰基乙基)-4-甲氧基苯基〕-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羥甲基羰基乙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(3-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(3-羧基-2-丙基甲基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-異丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-3-羥丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-乙氨基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-異丁氨基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-環戊基氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(甲基)丙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(甲基)異丙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(甲基)乙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-2-羥丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(甲基)丙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧乙基)-4-甲氧基苯基〕-2-(N,N-二乙基氨基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧乙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(乙基)丙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N,N-二乙基氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(乙基)丙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-吡咯烷基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-(4-羥基丁氨基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-6-甲氧基羰基-7-〔2-(2-甲氧基羰基丙基)-4-甲氧基苯基〕環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-并丁基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-丁基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-環戊基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(甲基)異丙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(乙基)異丙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-6-甲氧基羰基環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-3-羥丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-3-羥丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(甲基)丙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧乙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(甲基)乙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-仲丁氨基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(3-羧基-2-甲基丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、
(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧基羰基-7-〔2-(2-甲氧羰基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-(1-乙基丙氨基)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b)〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-叔丁氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶)、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基〕-2-異丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-環己基氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、以及它們的異構的純化合物和可藥用的鹽。
優選(5RS,6SR,7SR)-2-丁基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-異丙氨基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、以及它們的異構的純化合物和可藥用的鹽。
尤其優選的是選自以下化合物的最強效的內皮素拮抗劑(5R,6S,7S)-2-丁基-6-羧基-7-〔(R)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5R,6S,7S)-2-丁基-6-羧基-7-〔(S)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5S,6R,7R)-2-丁基-6-羧基-7-〔(R)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5S,6R,7R)-2-丁基-6-羧基-7-〔(S)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5R,6S,7S)-2-異丙氨基-6-羧基-7-〔(R)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5R,6S,7S)-2-異丙氨基-6-羧基-7-〔(S)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5S,6R,7R)-2-異丙氨基-6-羧基-7-〔(R)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶和(5S,6R,7R)-2-異丙氨基-6-羧基-7-〔(S)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶。
上述化合物與各種無機和有機酸及堿形成鹽，這些鹽也在本發明的范圍內。這些鹽包括銨鹽、堿金屬鹽(如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鈣鹽和鎂鹽)、與有機堿(如二環己基胺、N-甲基-D-葡糖胺)形成的鹽、與氨基酸(如精氨酸、賴氨酸等)形成的鹽。此外，可制備與有機酸和無機酸(如HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、甲磺酸、甲苯磺酸、馬來酸、富馬酸、樟腦磺酸)形成的鹽。
上述化合物在其公開的內容在此處引作參考的WO95/05374種有敘述，可用該文種描述的方法進行制備。其異構的純化合物可用相應的異構體混合物進行制備，例如，通過使用手性分離柱的色譜法。
上述式Ⅰ的內皮素拮抗劑化合物(包括其可藥用的鹽)對預防和/或治療心力衰竭(即充血性心力衰竭)和心室機能障礙(有癥狀的和無癥狀的)。在可用于治療心力衰竭和心室機能障礙的式Ⅰ化合物中，有(5RS,6SR,7SR)-2-丁基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶的異構體混合物。該異構體混合物通過使用手性分離柱的色譜法進行分離，從中鑒定和分離出最具活性的異構體即(+)-(5S*,6R*,7R*)-2-丁基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶(以下稱化合物1)。參見實施例1。
本發明涉及一種預防和治療溫血動物心力衰竭和心室機能障礙(包括但不限于失血性心力衰竭)的方法，它包括對需要進行此類治療的溫血動物施用治療有效量的式Ⅰ化合物。此外，施用用于治療心力衰竭和心室機能障礙的內皮素拮抗劑a)可導致心力衰竭和心室機能障礙的消退(即逆轉)；b)可預防終端器官(如與心力衰竭和心室機能障礙關聯的心、脈管系統和腎)的組織學/形態學變化；和c)還可間接地控制下述癥狀中的任一種腎衰竭、心房撲動、心房纖維性顫動和心室節率失常。
在本發明中，溫血動物是具有自我平衡機制的動物界成員，包括哺乳動物和鳥類。較好的是，溫血動物是人。在本發明中，治療有效量是可有效改善心臟功能和/或減少心臟血液動力學負擔和/或緩解心力衰竭和心室機能障礙的其他病理生理學表現。
將本發明化合物與本領域公知的固體或液體賦形劑載體混合，可制成適宜于胃腸外投藥、口服或外用的藥劑劑型而加以使用。藥劑劑型的例子有例如注射劑、吸入劑、糖漿劑或乳劑等液劑、如片劑、膠囊劑、粒劑等固形劑、如軟膏、栓劑等外用劑等。另外，還可以根據需要，在這些制劑中加入助劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、吸收促進劑或表面活性劑等通常使用的添加劑。添加劑的例子有注射用蒸餾水、林格氏溶液、葡萄糖、蔗糖糖漿、明膠、食用油、可可脂、乙二醇、蔗糖、玉米淀粉、硬脂酸鎂或滑石粉等。
作為內皮素拮抗物質的本發明化合物的投藥量視投藥方法、患者年齡、體重和被治療的患者的狀態等而異，對成人的代表性投藥方法是口服或胃腸外投藥，給成人患者口服時，劑量為每日0.1-100mg/kg體重，胃腸外投藥時，劑量為每日0.1-100mg/kg體重。
下面結合實施例對本發明作更詳細地說明。應明白，本發明并不僅限于這些實施例。實施例1(+)-(5S*,6R*,7R*)-2-丁基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶用HPLC分離柱(Daicel chiralpack AD)分離WO95/05374的實施例186種所含的(+)型和(-)型化合物；(+)型化合物的保留時間為39-58分鐘。
HPLC數據分離柱chiralpack AD(Daicel)，直徑50mm，長500mm；溶劑己烷∶異丙醇∶TFA(90∶10∶0.1)；流速100ml/min注射在異丙醇中的1.1g外消旋物檢測UV=260nm上述分離重復8次，將含所需化合物的組分合并，蒸干。往殘渣中加入乙酸乙酯和水。用3N NaOH將水相調整至pH4。用水、鹽水洗滌有機相，并用硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，通過硅膠柱色譜法(Wako GelC-300；洗脫液己烷(2)/乙酸乙酯(1)→乙酸乙酯)對殘渣進行純化，得到玻璃狀固體(2.91g)。將該固體在水中研碎，得到為白色無定形粉末的標題化合物(2.24g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3,δppm):0.84(3H,t,J=7.3Hz),1.18-1.35(2H,m),1.31(3H,d,J=6.3Hz),1.40-1.56(2H,m),2.55-2.72(3H,m),2.88-3.02(1H,m),3.36(1H,dd,J=5.6Hz,13.1Hz),3.60(1H,t,J=9.7Hz),3.75(3H,s),4.58(1H,d,J=9.7Hz),4.99(1H,d,J=9.7Hz),6.00(2H,br s),6.70(1H,d,J=2.7Hz),6.775(1H,d,J=1.4Hz),6.785(1H,dd,J=2.7Hz,8.6Hz),6.81(1H,dd,J=1.4Hz,7.9Hz),6.84(1H,d,J=7.9Hz),6.94(1H,d,J=6.8Hz),7.06(1H,d,J=7.9Hz),7.33(1H,d,J=7.9Hz)〔α〕D20=+46.1°(c=1,CH3OH)Rf值0.40(E.Merck,Kieselgel 60F254/氯仿)以下稱該異構的純化合物為化合物1。實施例2步驟A儀器的植入給5頭體重為34.5±2.5kg的雄性或雌性家豬施用鹽酸氯胺酮(25mg/kg,i.m.)和賽拉嗪(6mg/kg,i.m.)。在氣管插管后，用異氟烷(1.5-2.0體積％，在氧氣中)維持全身麻醉。用無菌外科技術，在第5肋間隙進行左胸廓切開手術。在將用Tygon管形材料(俄亥俄州Akron市Norton Performance Plastics公司產品)制成的導管植入降主動脈、左心房和右心房中以測定壓力。將小型的固態壓力表(加利福尼亞州Pasadena市Konigsberg Instruments公司產品)植入左心室(LV)腔內以得到LV壓和LV壓變化速率(LV dP/dt)。將流量探測器(紐約州Ithaca市Transonic System公司產品)置于主肺動脈周圍以測定血流量。將一對壓電超聲波尺度晶體(piezoelectric ultrasonic dimension crystal)嵌于LV的相面對的前心內膜和后心內膜區域上以測定短軸內徑。通過將晶體放置成能得到最大振幅和最短傳輸時間的信號，使心內膜晶體在外科植入過程中得到適當排列。將調搏引線(明尼蘇達州Minneapolis市Medtronic公司生產的5069型)連接在右心室游離壁上，將不銹鋼的調搏引線連接在左心耳上。分離出左冠狀旋動脈并將二個用Tygon管形材料制成的液壓閉合器緊靠著地在遠離第一鈍形邊緣束(first obtuse marginal branch)處植入。將引線和導管埋在肩胛骨之間，并將各層的切口封合，將空氣從胸腔排出。參見圖8。步驟B實驗測定用數據帶記錄器(加利福尼亞州Montebello市TEAC公司生產的RD-130TE型)和多波段示波器(羅得島West Warwick市Astro-Med公司生產的MT95K2型)進行血液動力學記錄。用應變儀壓力計(加利福尼亞州Oxnard市StathamInstruments公司產品)測定大動脈和左心房壓，用與充滿流體的導管連接的水銀壓力計進行體外校準。將固態LV壓計與大動脈與左心房壓測定值相互校準。利用電路求LV壓信號的微分，得到LV dP/dt。用體積流量計(紐約州Ithaca市Transonic System公司生產的T208型)測定血流量。以心輸出量與心率之商算出心搏〔排血〕量。用體重對心輸出量進行歸一化，得到心指數。用超聲波傳輸-時間尺度計量器(ultrasonic transit-time dimension gauge，加利福尼亞州SanDiego市Triton Technology公司生產的203型)測定LV大小。以平均動脈壓與心輸出量之商算出總外周阻力。在LV dP/dt信號開始上行運動時測定LV短軸舒張末期體積(EDD)。在最大負dP/dt時測定LV收縮末期體積(ESD)。以(EDD-ESD)/EDD×100算出LV內徑縮短百分比。用下式(EDD-ESD)/EDD/排出時間(秒-1)算出周緣纖維縮短的LV平均速率。測得的排出時間為最大和最小的LV dP/dt之間的間隔。由LV壓脈沖觸發的心動計數計提供心率的即時和連續的記錄。步驟C心力衰竭模型實驗在手術后10-14日開始，此時豬已完全從手術中痊愈。在術后期的過程中，把豬引進懸帶中進行訓練。將二個冠狀動脈閉塞引發進行性的心肌缺血并接著進行間歇性的心室調搏，由此制造心力衰竭。簡而言之，在進行術后血液動力學對照監測之后，對在遠側植入的液壓閉合器增壓，將左冠狀旋動脈閉塞。在第一次閉塞后約48小時，對最接近的冠狀動脈閉合器進行增壓。在第二次心肌梗塞后1-2日，用可編程的心臟外起搏器(馬薩諸塞州Waltham市Pace Medical公司生產的EV4543型)將右心室調搏至190-210拍/分。持續調搏1周，然后停止3日。再重復該步驟1-2次，直至心力衰竭變得明顯且血液動力學參數穩定。步驟D實驗方案在動物已達到心力衰竭的穩定狀態后，在存在心肌缺血損傷的情況下心動過速地調搏2次，然后進行血液動力學實驗。在實驗過程中，將豬有知覺地和平靜地束縛在懸帶中。將試驗化合物溶解在飽和的碳酸氫鈉(10體積％)和0.9％鹽水(90體積％)中，濃度為2mg/ml，用4頭心力衰竭的有知覺的豬進行研究。用2分鐘的時間靜脈注射0.5mg/kg劑量，在對所有4頭豬注射試驗化合物之前和注射后90分鐘，連續進行血液動力學記錄。對其中的2頭豬，記錄持續至注射試驗化合物后3小時。在另外的日子里對載體進行試驗。在另外的日子里，還給正出現心力衰竭的3頭豬每次注射0.1μg內皮素-1(日本大阪府Peptide Institute株式會社產品)/kg，在注射試驗化合物之前和注射后90分鐘，檢測0.1-0.5μg/kg累積快速濃注劑量的效果，以給出試驗化合物對內皮素阻斷程度的特征。ET-1系溶解在0.1N碳酸氫鈉(95體積％)和0.9％鹽水(95體積％)中，濃度為20μg/ml。步驟E數據分析所有數據貯存在AST4/d計算機中。用Student氏t檢驗對出現心力衰竭前后的成對數據進行比較。還用Student氏t檢驗對經Bonferroni氏校正的成對的基準數據和注射試驗化合物后的試驗數據進行比較。所有數值均以平均值±標準誤表示。可接受的統計顯著性水平為p＜0.05。實施例3使用內皮素拮抗劑(化合物1)的實驗方案步驟A使用化合物1的血液動力學研究在動物已達到心力衰竭的穩定狀態后，在存在心肌缺血損傷的情況下心動過速地調搏2次，然后進行血液動力學實驗。在實驗過程中，將豬有知覺地和平靜地束縛在懸帶中。將化合物1溶解在飽和的碳酸氫鈉(10體積％)和0.9％鹽水(90體積％)中，濃度為2mg/ml，用4頭心力衰竭的有知覺的豬進行研究。用2分鐘的時間靜脈注射0.5mg/kg劑量，在對所有4頭豬注射試驗化合物1之前和注射后90分鐘，連續進行血液動力學記錄。對其中的2頭豬，記錄持續至注射化合物1后3小時。在另外的日子里對載體進行試驗。在另外的日子里，還給正出現心力衰竭的3頭豬每次注射0.1μg內皮素-1(日本大阪府Peptide Institute株式會社產品)/kg，在注射化合物1之前和注射后90分鐘，檢測0.1-0.5μg/kg累積藥丸劑量的效果，以給出化合物1對內皮素阻斷程度的特征。ET-1系溶解在0.1N碳酸氫鈉(95體積％)和0.9％鹽水(95體積％)中，濃度為20μg/m1。為進行比較，在不同的日子里，對用來研究化合物2的豬中的3頭和另外1頭豬靜脈注射化合物2(依那普利拉)，劑量為1mg/kg和4mg/kg，研究其效果。化合物2系溶解在0.9％鹽水中。標準B心力衰竭出現前后的基準血液動力學表1和表2歸納了有知覺的豬在由連續心肌梗塞與間歇性心動過速應激反應引發的心力衰竭之前(即，外科手術后對照)和之后的基準LV機能和全身血管動力學。由在心肌損傷的情況下進行的至少2次心動過速地調搏而導致的心力衰竭通過LV舒張末期直徑、收縮末期直徑和平均左心房壓的顯著增加(分別從40.2±3.6mm增加10.7±0.4mm、從31.2±2.7mm增加14.6±1.1mm和從4±2mmHg增加19±3mmHg)以及LVdP/dt、LV部分縮短、Vcf和心指數的顯著減少(分別為45±4、54±6和29±8％)而得到證明。此外，總外周阻力顯著增加(增加46±14％)，而平均動脈壓和心率未變。除圖1和2中所示的這些血液動力學變化之外，心力衰竭(尤其在深度期)的特點是食欲減退、外周水腫和肺水腫以及活力下降。
表1對照組與有知覺的心力衰竭的豬的基準左心室機能
>*與對照組有顯著差異，p＜0.05數據為平均值±標準誤，n=3，但LV dP/dt的n=4。
表2對照組與有知覺的心力衰竭的豬的基準心臟血液動力學和全身血液動力學
與對照組有顯著差異，p＜0.05數據為平均值±標準誤，n=4。步驟C化合物1對心力衰竭的血液動力學效果靜脈注射化合物1(0.5mg/kg)后的血液動力學變化的時間經過見圖3和4。表3和4歸納了注射化合物1后15分鐘和60分鐘的LV機能和對化合物1的全身血液動力學應答。圖1和圖2說明的是在出現心力衰竭前后以及在心力衰竭期中注射化合物1后60分鐘進行的心臟和全身血液動力學測定。
化合物1主要引發心指數的持續增加以及平均動脈壓和總外周阻力的持續減少。例如，在注射化合物1后60分鐘，平均動脈壓顯著減少(減少10±2％)，而心指數增加(增加17±4％)。因此，注射化合物1后，總外周阻力顯著減少(減少22±3％)，這主要構成心力衰竭的升高的血管阻力向心力衰竭前的對照值的完全復原(圖1)。雖然化合物1也使左心房壓減少和使心率增加，但這些變化不具有統計顯著性。Vcf減少12±2％，而LV dP/dt、LV舒張末期直徑、LV收縮末期直徑和LV部分縮短則不受化合物1的影響。在整個180分鐘的觀察期中，載體未引發任何顯著變化(圖3和4)。
由于升高的血管阻力的逆轉，在該心力衰竭模型中急性施用化合物1的有益效果是主要的。
表3靜脈注射化合物1(0.5mg/kg)對有知覺的心力衰竭的豬的LV機能的影響
<p>*與基準值有顯著差異，p＜0.025數據為平均值±標準誤，n=3，但LV dP/dt的n=4。
表4靜脈注射化合物1(0-5mg/kg)對有知覺的心力衰竭的豬的心臟和全身血液動力學影響
*與基準值有顯著差異，p＜0.025數據為平均值±標準誤，n=4。步驟D化合物1與化合物2對心力衰竭的效果的比較圖5是靜脈注射化合物1(0.5mg/kg)和化合物2(依那普利拉，1mg/kg或4mg/kg)對有知覺的心力衰竭的豬的總外周阻力的效果的比較。雖然效果不是劑量依賴性的，但提示有最大效果，二種劑量的化合物2在整個90分鐘的觀察期中均未將總外周阻力顯著降低至類似的水平。施用化合物1(0.5mg/kg)產生的總外周阻力下降大于任一種劑量的化合物2產生的同一下降。圖6是施用化合物1或2后60分鐘平均動脈壓、LV dP/dt、心輸出量和總外周阻力的變化的比較。步驟E在有或無化合物1存在的情況下ET-1對心力衰竭的效果圖7顯示的是累積靜脈快速濃注ET-1(總劑量為0.5μg/kg)對靜脈注射0.5mg/kg劑量的化合物1前后的平均動脈壓、平均左心房壓、總外周阻力和心率的影響。ET-1產生平均動脈壓、平均左心房壓和總外周阻力的顯著的劑量依賴性增加。心率下降，但非劑量依賴性的。對ET-1的血液動力學應答在施用化合物1后被顯著削弱，提示化合物1的0.5mg/kg靜注劑量可顯著阻斷外源性ET-1的效果。
0.5mg/kg靜注劑量的化合物1將升高的血管阻力降低，但并不影響有知覺的心力衰竭的豬的心肌收縮性。化合物1的該急性效果大于1mg/kg或4mg/kg靜注劑量的化合物2的同一效果。在該心力衰竭模型中的化合物1的有益效果歸因于ET受體拮抗作用，因為對ET-1激發的血液動力學應答被同一劑量的化合物1顯著削弱。
權利要求
1．預防和治療溫血動物心力衰竭和心室機能障礙的方法，它包括對需要進行此類治療的溫血動物施用治療有效量的下式的內皮素拮抗劑或其可藥用的鹽
(Ⅰ)式中，Ar1和Ar2各獨立地表示其芳香環上的任意的氫原子可被1至4個選自以下基團的取代基所取代的苯基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基或二氫苯并呋喃基鹵原子、羥基、氨基、羧基、C1-C6烷氧羰基、一或二C1-C6烷氨基羰基、氨基甲酰基、四唑-5-基、亞甲二氧基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯氧基、一或二C1-C6烷氨基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基及C2-C6炔基(其條件是，該C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯氧基、一或二C1-C6烷氨基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基及C2-C6炔基可被1至3個選自苯基、吡啶基、咪唑基、羥基、C1-C6烷氧基、氨基、一或二C1-C6烷氨基、羥基C1-C6烷基羰基、C1-C6酰氧基C1-C6烷基羰基、羧基C1-C6烷氧羰基、羧基C1-C6烷氧羰基C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷氧羰基、一或二C1-C6烷氨基羰基、氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基氨基羰基、四唑-5-基氨基羰基、羧基、SO3H、PO3H2、四唑-5-基、2-氧代-3H-1,2,3,5-氧氮雜二唑-4-基和5-氧代-4-H-1,2,4-噁二唑-3-基的取代基所取代(其條件是，當選擇羥基和羧基作為取代基時，它們可一起形成內酯環))；R1、R2和R3各獨立地表示氫原子、羥基或C1-C6烷基，或R1與R2，或R2與R3一起形成一個單鍵；Y是-CO-R4基團(其中，R4表示羥基、氨基、C1-C6烷氧基、一或二C1-C6烷氨基、C1-C6烷磺酰基氨基、或其芳環上的任意的氫原子可被C1-C6烷基取代的芳基磺酰基氨基或芳基C1-C6烷磺酰基氨基)、SO3H、PO3H2、四唑-5-基、2-氧代-3H-1,2,3,5-氧氮雜二唑-4-基或5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基；A是一個基團，它和鄰近的碳碳雙鍵一起形成一個包括1-4個雜原子的5或6元芳香雜環，所述雜原子選自氮原子、氧原子和硫原子(其條件是，該芳香雜環上的任意的1或2個氫原子可被下述基團取代羥基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、鹵原子、氰基、硝基、其烷基部分可有羥基取代的一或二C1-C6烷氨基、其烷基或亞烷基部分可有羥基取代的C3-C8環烷基氨基、其烷基或亞烷基部分可有羥基取代的C3-C8環烷基C1-C6烷氨基、其烷基或亞烷基部分可有羥基取代的N-(C1-C6烷基)-N-(C3-C8環烷基)氨基、其烷基部分可有羥基取代的N-(C1-C6烷基)-N-(芳酰基)氨基、其亞烷基部分可有羥基取代的C4-C7環狀亞氨基、羧基、C1-C6烷氧羰基、甲酰基、C2-C6烷酰基、芳酰基、或可被1-3個選自羥基、氨基、C1-C6烷氧基和一或二C1-C6烷氨基的取代基取代的C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基，當該芳香雜環含1個或多個氮原子時，所述氮原子可氧化成N-氧化物基團)。
2．如權利要求1所述的方法，其特征在于，A是一個基團，它和鄰近的碳碳雙鍵一起形成一個含氮的5或6元芳香雜環或其相應的N-氧化物環(其條件是，該芳香雜環上的任意的1或2個氫原子可被下述基團取代羥基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、其烷基部分可有羥基取代的一或二C1-C6烷氨基、其烷基或亞烷基部分可有羥基取代的C3-C8環烷基氨基、其烷基或亞烷基部分可有羥基取代的C3-C8環烷基C1-C6烷氨基、其烷基或亞烷基部分可有羥基取代的N-(C1-C6烷基)-N-(C3-C8環烷基)氨基、其烷基部分可有羥基取代的N-(C1-C6烷基)-N-(芳酰基)氨基、其亞烷基部分可有羥基取代的C4-C7環狀亞氨基、或可被1-3個選自羥基、氨基、C1-C6烷氧基和一或二C1-C6烷氨基的取代基取代的C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基)。
3．如權利要求1所述的方法，其特征在于，A是一個基團，它和鄰近的碳碳雙鍵一起形成吡啶環、嘧啶環、噠嗪環、吡嗪環或噻唑環，Ar1和Ar2各獨立地表示其芳香環上的任意的氫原子可被1至4個選自以下基團的取代基所取代的苯基、噻吩基或二氫苯并呋喃基鹵原子、羥基、氨基、亞甲二氧基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯氧基、一或二C1-C6烷氨基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基(其條件是，所述C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯氧基、一或二C1-C6烷氨基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基可被1至3個選自苯基、吡啶基、咪唑基、羥基、C1-C6烷氧基、氨基、一或二C1-C6烷氨基、羥基C1-C6烷基羰基、C1-C6酰氧基C1-C6烷基羰基、羧基C1-C6烷氧羰基、羧基C1-C6烷氧羰基C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷氧羰基、一或二C1-C6烷氨基羰基、氨基甲酰基、C1-C6烷磺酰基氨基羰基、四唑-5-基氨基羰基、羧基、四唑-5-基、2-氧代-3H-1,2,3,5-氧氮雜二唑-4-基和5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基的取代基所取代(其條件是，當選擇羥基和羧基作為取代基時，它們可一起形成內酯環))。
4．如權利要求1所述的方法，其特征在于，A是一個基團，它與鄰近的碳碳雙鍵一起形成吡啶環。
5．如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述內皮素拮抗劑是6-乙氧羰基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-5,7-二苯基環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5,7-二苯基環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-5,7-二(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5,7-二(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-5,7-二(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5,7-二(3,4-亞甲二氧苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-7-(3,4-亞甲二氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(3,4-亞甲二氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-5-苯基-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-苯基-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-7-苯基-5-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-苯基-5-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-5-苯基-7-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-苯基-7-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-乙氧羰基-7-苯基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-苯基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(3,4-亞甲二氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-c〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-c〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-丙氧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-甲基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-丁基-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-乙氨基甲基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶N-氧化物、(5RS,6SR,7SR)-6-氨基甲酰基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-甲磺酰基氨基羰基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-(4-異丙基苯磺酰基氨基羰基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-羧基-5-羥基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊-1,3-二烯并〔2,1-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7RS)-6-羧基-5-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-7-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羥基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-甲氨基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-乙氧甲基-7-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-2-丙基環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-異丁基-7-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-羧基-7-羥基-7-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊-1,3-二烯并〔1,2-b〕吡啶、6-羧基-5-羥基-7-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-2-丙基環戊-1,3-二烯并〔2,1-b〕吡啶、(5RS,6SR,7RS)-6-羧基-5-羥基-7-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(4-羥基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔4-(2-羥基乙氧基)苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔4-(2-甲氨基乙氧基)苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(4-羥甲基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(3-噻吩基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-6-(2-氧代-3H-1,2,3,5-氧硫雜二唑-4-基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-(四唑-5-基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-6-甲氧羰基-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(四唑-5-基氨基羰基甲氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(2-氨基甲酰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-甲磺酰基氨基羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(四唑-5-基甲氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-甲氧羰基丙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-甲氧羰基丙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基丙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基丙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-〔2-(1-乙氧羰基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-〔2-(2-羧基乙氧基羰基)乙氧基〕-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-〔2-〔2-(2-羧基乙氧基羰基)乙氧羰基〕乙氧基〕-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-芐氧基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-甲氧羰基乙烯氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羥基-1-甲氧羰基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基-2-羥基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基乙烯氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-羥甲基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6RS,7SR)-2-乙氧甲基-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(2-乙氨基羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-乙氨基甲基-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-乙氨基甲基-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-丙氧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-乙基-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-環丙基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-戊基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-羧基-5-羥基-2-(3-丁烯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊-1,3-二烯并〔2,1-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-(3-丁烯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-丙硫基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-哌啶代基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-丁基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氨基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,7RS)-6-乙氧羰基-7-(2-羧甲基氨基-4-甲氧基苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-吡啶基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3-氟苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(4-氟苯基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(2-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-〔2-(5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基甲氧基-4-甲氧基苯基〕-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-羧基-5-羥基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊-1,3-二烯并〔2,1-d〕嘧啶、6-羧基-5-羥基-2-丁基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊-1,3-二烯并〔2,1-d〕嘧啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基戊氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-〔(E)-2-羧基乙烯基〕-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-〔2-(2-甲氧羰基乙基)-4-甲氧基苯基〕環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基乙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-〔2-(2-甲氧羰基丙基)-4-甲氧基苯基〕環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-6〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-〔2-(2-羧基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基〕環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1,2-二羥基-2-甲氧羰基乙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-1,2-二羥基乙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(3-羥基-1-丙炔基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(Z)-(3-羥基-1-丙烯基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-〔(E)-(3-羥基-1-丙烯基)〕-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(3-羥基丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-6〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1,2-二羥基乙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1,3-二羥基丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2,3-二羥基丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS、6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1,2,3-三羥基丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-6〕吡啶、(5RS、6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1,2,3-三羥基丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-6〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基-2-羥基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-2-丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基乙烯氧基)-4-甲氧基苯基〕-2-丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-羧基-2-(N-丙基-N-甲基氨基)5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(N-丙基-N-甲基氨基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(N,N-二甲基氨基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-5-叔丁基-4-甲氧基苯基)-2-甲氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-氨基-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-〔(N-苯甲酰基)-3-羥基丙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(3-羥基丙氨基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(2-羥基乙氨基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,5-二甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3-丙氧基-5-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基-5-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3-芐氧基-4-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-5-(4-吲哚基)-6-羧基-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(5-吲哚基)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(4-乙氧基苯基)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-〔2-(4-咪唑基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-〔2-(2-氧代-4,5-二氫呋喃氧基)-4-甲氧基苯基〕-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(1-羧基-3-羥基丙氧基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-(2-乙酰氧基甲基羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-異丙氨基-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧苯基)環戊-1,2-二烯并〔1,2-b〕吡啶、6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊-1,2-二烯并〔2,1-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2,7-二甲基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-吡咯烷基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-(2,3-二氫-5-苯并呋喃基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羥基乙氧基)-4-甲氧基苯基〕-2-(N-甲基-3-羥基丙氨基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-環丙基氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-(N-甲基異丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-2-(N-甲基環丙基氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-乙氨基-6-羧基-7-〔2-(2-羧乙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基〕-2-丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧苯基)-7-〔2-(3-甲氧丙基)-4-甲氧基苯基〕環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-〔2-(2-乙酰氧基甲基羰基乙基)-4-甲氧基苯基〕-6-羧基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羥甲基羰基乙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(3-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(3-羧基-2-丙基甲基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-異丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-3-羥丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-乙氨基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-異丁氨基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-環戊基氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(甲基)丙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(甲基)異丙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(甲基)乙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-2-羥丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(甲基)丙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧乙基)-4-甲氧基苯基〕-2-(N,N-二乙基氨基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧乙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(乙基)丙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N,N-二乙基氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(乙基)丙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-吡咯烷基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-(4-羥基丁氨基)-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-6-甲氧基羰基-7-〔2-(2-甲氧基羰基丙基)-4-甲氧基苯基〕環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-異丁基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-丁基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-環戊基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(甲基)異丙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(乙基)異丙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)-6-甲氧基羰基環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-3-羥丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-3-羥丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(甲基)丙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧乙基)-4-甲氧基苯基〕-2-〔N-(甲基)乙氨基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-仲丁氨基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(3-羧基-2-甲基丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-叔丁氧基羰基-7-〔2-(2-甲氧羰基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-2-(1-乙基丙氨基)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b)〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-叔丁氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶)、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧基-2-丙烯基)-4-甲氧基苯基〕-2-異丙氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-環己基氨基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、或者它們的異構的純化合物或可藥用的鹽。
6．如權利要求1所述的方法,其特征在于,所述內皮素拮抗劑是(5RS,6SR,7SR)-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-2-丁基-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶和(5RS,6SR,7SR)-2-異丙氨基-6-羧基-7-〔2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、或它們的異構的純化合物。
7．如權利要求1所述的方法,其特征在于,所述內皮素拮抗劑是(5R,6S,7S)-2-丁基-6-羧基-7-〔(R)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5R,6S,7S)-2-丁基-6-羧基-7-〔(S)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5S,6R,7R)-2-丁基-6-羧基-7-〔(R)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5S,6R,7R)-2-丁基-6-羧基-7-〔(S)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5R,6S,7S)-2-異丙氨基-6-羧基-7-〔(R)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5R,6S,7S)-2-異丙氨基-6-羧基-7-〔(S)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶、(5S,6R,7R)-2-異丙氨基-6-羧基-7-〔(R)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶或(5S,6R,7R)-2-異丙氨基-6-羧基-7-〔(S)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶。
8．預防和/或治療心力衰竭的藥學組合物,它含權利要求1中定義的式(Ⅰ)的內皮素拮抗劑或它們的可藥用的鹽和賦形劑載體。
9．預防和/或治療溫血動物心力衰竭和心室機能障礙的方法,它包括對需要此類治療的溫血動物施用治療有效量的下述內皮素拮抗劑(5R,6S,7S)-2-丁基-6-羧基-7-〔(R)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶；(5R,6S,7S)-2-丁基-6-羧基-7-〔(S)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶；(5S,6R,7R)-2-丁基-6-羧基-7-〔(R)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶；和(5S,6R,7R)-2-丁基-6-羧基-7-〔(S)-2-(2-羧丙基)-4-甲氧基苯基〕-5-(3,4-亞甲二氧基苯基)環戊烯并〔1,2-b〕吡啶。
10．如權利要求9所述的方法，其特征在于，所述心力衰竭是充血性心力衰竭。
11．如權利要求10所述的方法，其特征在于，所述動物是哺乳動物。
12．如權利要求11所述的方法，其特征在于，所述動物是人。
13．如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述心力衰竭是充血性心力衰竭。
14．如權利要求13所述的方法，其特征在于，所述動物是哺乳動物。
15．如權利要求14所述的方法，其特征在于，所述動物是人。
全文摘要
本發明涉及用為內皮素拮抗劑的化合物預防和/或治療心力衰竭。
文檔編號A61K31/495GK1215335SQ97193645
公開日1999年4月28日 申請日期1997年3月19日 優先權日1996年4月4日
發明者小J·J·林奇, 沈幼棠 申請人:萬有制藥株式會社