氣管平滑肌松弛劑的制作方法

專利名稱：氣管平滑肌松弛劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以二苯并[b,f]氧雜七環(huán)以及二苯并[b,f]硫雜七環(huán)衍生物作為有效成分的氣管平滑肌松弛劑。
以往作為具有氣管平滑肌松弛作用的藥劑，有茶堿等黃嘌呤衍生物及舒喘靈等作用于β2受體的藥物。
但是，以往這些藥物在治療支氣管哮喘、急慢性支氣管炎、肺氣腫、上消化道炎等呼吸道疾病以及肺病等時(shí)，在氣管平滑肌的松弛作用與副作用的平衡方面還不能令人滿意。
本發(fā)明的目的是提供具有氣管平滑肌松弛作用的，對(duì)呼吸道疾病等具有良好療效的新型藥物。
為了解決上述課題，本發(fā)明提供了以通式(1)表示的化合物或其藥理學(xué)允許的鹽為有效成分的氣管平滑肌松弛劑。
〔式中的X、Y，當(dāng)X、Y間為單鍵時(shí)，X、Y分別獨(dú)立表示為從CH2、CHW1(W1表示為鹵素原子、羥基或低級(jí)烷氧基)、以及C=O的組中任選的基團(tuán)，當(dāng)X、Y間為雙鍵時(shí)，X、Y分別獨(dú)立表示為從CH、COW2(W2表示為低級(jí)烷基或低級(jí)烷羰基)組中任選的基團(tuán)，Z表示為O、S、S=O或SO2,R1～R8分別表示從氫原子、VR9(V為O、S、S=O或SO2,R9為氫原子、低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、低級(jí)?；?、三鹵甲基或羧基低級(jí)烷基)、羧基低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、羥基低級(jí)鏈烯基、羥基低級(jí)炔基、鹵原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷基酮、三鹵甲基、三甲基甲硅烷基乙炔基、硝基、氨基、N-羰基低級(jí)烷基、低級(jí)烷基苯基以及苯基的組中選擇的基團(tuán)〕。
本發(fā)明提供了由上述通式(1)表示的二苯并[b,f]氧雜七環(huán)以及二苯并[b,f]硫雜七環(huán)衍生物或其鹽為有效成分的氣管平滑肌松弛劑，式(1)中的R1～R8以及R9表示的“低級(jí)烷基”是指碳原子數(shù)不大于8的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基鏈，藥理學(xué)允許的鹽是指鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、鋁鹽等。
式(1)表示的化合物具有良好的氣管平滑肌松弛作用，毒性低，對(duì)治療支氣管哮喘、支氣管炎等呼吸道疾病、伴隨有可逆性氣管閉塞的疾病、急慢性支氣管炎、肺氣腫等慢性閉塞性肺部疾病等具有較好療效。
上述化合物及其鹽，可以通過(guò)各種化學(xué)合成的方法制得，并且，通過(guò)慣用的制劑技術(shù)可以制得各種劑型，例如散劑、顆粒劑、片劑、糖衣劑、安瓿劑、膠囊劑等口服制劑，皮下、肌肉內(nèi)以及靜脈內(nèi)給藥的制劑，栓劑等。在制劑化時(shí)，可以適當(dāng)加入常用的增量劑、粘合劑、崩解劑、PH調(diào)節(jié)劑、溶解劑等添加劑。另外，本發(fā)明的上述化合物及其鹽在治療患者時(shí)的給藥量，根據(jù)患者的年齡、疾病的類型以及癥狀不同而變化，通常成人一天的劑量為1～5000mg，分1～數(shù)次給藥。
下面，通過(guò)例子介紹作為本發(fā)明的氣管平滑肌松弛劑有效成分的上述通式(1)表示的二苯并[b,f]氧雜七環(huán)以及二苯并[b,f]硫雜七環(huán)衍生物的制備方法及、這些化合物對(duì)氣管平滑肌松弛試驗(yàn)的結(jié)果，詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施形態(tài)。
當(dāng)然，本發(fā)明并不局限于以下的例子。
制備例16,9-二羥基-7-甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物1)的制備第1階段將25g的5-溴香草醛混懸在700ml無(wú)水二氯甲烷中，加入間-氯過(guò)苯甲酸32g(純度為70％)，在50℃下加熱攪拌16小時(shí)。減壓餾去溶劑后，溶解在700ml乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌、水洗、再用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。在得到的殘?jiān)屑尤?6ml的二噁烷、3當(dāng)量的氫氧化鈉水溶液76ml，室溫下攪拌30分鐘，用稀鹽酸調(diào)成酸性，乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)層用水洗，然后用飽和食鹽水洗滌后，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑后，硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑己烷∶乙酸乙酯=1∶1)純化，得到2-溴-6-甲氧基-1,4-對(duì)苯二酚15g(收率63％)。該化合物的1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ(ppm)3.87(3H,s,OCH3)4.61(1H,s,OH)5.48(1H,s,OH)6.41(1H,d,J=2.8Hz,Ar-H)6.58(1H,d,J=2.8Hz,Ar-H)第2階段將上述第1階段得到的2-溴-6-甲氧基-1,4-對(duì)苯二酚15g溶解在乙腈400ml中，加入硝酸鈰銨56.4g，室溫下攪拌20分鐘，減壓餾去溶劑后，加入水和乙酸乙酯分層。將乙酸乙酯層用水洗，然后用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑，得到2-溴-6-甲氧基-1,4-苯醌14.7g(收率99％)。該化合物的1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ(ppm)3.86(3H,s,OCH3)5.96(1H,d,J=2.3Hz,Ar-H)7.21(1H,d,J=2.3Hz,Ar-H)第3階段在蒸餾的2-烯丙基苯酚8.4ml中加入N,N-二甲基甲酰胺240ml、碳酸銫42g，再滴加溶解在180mlN,N-二甲基甲酰胺中的上述第2階段得到的9.3g2-溴-6-甲氧基-1,4-苯醌，室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，水洗，然后用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(展開(kāi)溶劑己烷∶乙酸乙酯=1∶1)純化，得到2-(2-烯丙基苯氧基)6-甲氧基-1,4-苯醌8.4g(收率68％)。該化合物的1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ(ppm)3.29(2H,d,J=6.6Hz,Ar-CH2)3.86(3H,s,OCH3)4.9-5.2(2H,m,-CH=CH2)5.55(1H,d,J=2.1Hz,Ar-H)5.8-6.1(1H,m,-CH=CH2)5.81(1H,d,J=2.1Hz,Ar-H)6.9-7.3(4H,m,Ar-H)第4階段將上述第3階段得到的2-(2-烯丙基苯氧基)6-甲氧基-1,4-苯醌8.4g溶解在乙醇200ml中，然后加入溶解在100ml水中的抗壞血酸30g，室溫下攪拌至顏色消失。減壓餾去溶劑后，用乙酸乙酯萃取，水洗有機(jī)層，然后用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑，得到2-(2-烯丙基苯氧基)6-甲氧基-1,4-對(duì)苯二酚8.5g(收率100％)。該化合物的1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ(ppm)3.44(2H,d,J=6.6Hz,Ar-CH2)3.88(3H,s,OCH3)4.60(1H,s,OH)4.9-5.2(2H,m,-CH=CH2)5.16(1H,s,OH)5.8-6.1(1H,m,-CH=CH2)5.93(1H,d,J=2.8Hz,Ar-H)6.24(1H,d,J=2.8Hz,Ar-H)6.9-7.3(4H,m,Ar-H)第5階段在上述第4階段得到的2-(2-烯丙基苯氧基)6-甲氧基-1,4-對(duì)苯二酚8.5g中，加入50ml吡啶、20ml乙酸酐，在室溫下攪拌1小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋后，稀鹽酸洗滌，水洗，然后用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(展開(kāi)溶劑己烷∶乙酸乙酯=2∶1)純化，得到2-(2-烯丙基苯氧基)1,4-二乙酸基-6-甲氧基苯10.6g(收率96％)。該化合物的1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ(ppm)2.23(3H,s,COCH3)2.23(3H,s,COCH3)3.36(2H,d,J=6.6Hz,Ar-CH2)3.82(3H,s,OCH3)4.9-5.2(2H,m,-CH=CH2)5.8-6.1(1H,m,-CH=CH2)6.14(1H,d,J=2.4Hz,Ar-H)6.45(1H,d,J=2.4Hz,Ar-H)6.9-7.3(4H,m,Ar-H)第6階段將上述第5階段得到的2-(2-烯丙基苯氧基)1,4-二乙酸基-6-甲氧基苯10.6g溶解在二氯甲烷175ml、甲醇175ml、乙酸20ml中，在-78℃下攪拌20分鐘。然后，一邊通入臭氧氣發(fā)泡一邊攪拌3小時(shí)，至確認(rèn)溶液顏色變蘭后，加入二甲基硫醚11ml攪拌至室溫。減壓餾去溶劑后，用硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑己烷∶乙酸乙酯=2∶3)純化，得到2-(2,5-二乙酸基-3-甲氧基苯氧基)芐基醛8.6g(收率80％)。該化合物的1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ(ppm)2.23(3H,s,COCH3)2.23(3H,s,COCH3)3.74(2H,d,J=1.5Hz,Ar-CH2)3.84(3H,s,OCH3)6.21(1H,d,J=2.4Hz,Ar-H)6.51(1H,d,J=2.4Hz,Ar-H)
6.9-7.3(4H,m,Ar-H)9.72(1H,t,J=1.5Hz,CHO)第7階段將上述第6階段得到的2-(2,5-二乙酸基-3-甲氧基苯氧基)芐基醛8.6g溶解在叔丁醇∶2-甲基-2-丁烯=4∶1的混合溶液484ml中，然后加入溶解在156ml水中的8.2g次氯酸鈉，8.2g磷酸二氫鈉，室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液在乙酸乙酯、水中分層，用水洗滌有機(jī)層，然后用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。然后加入甲磺酸120ml，室溫下攪拌7天，用乙酸乙酯稀釋后，水洗，然后用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(展開(kāi)溶劑己烷∶乙酸乙酯=2∶3)純化，再用己烷、乙酸乙酯重結(jié)晶，得到下式所示的6,9-二羥基-7-甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物1)的黃色針狀結(jié)晶4.6g(收率70％)。
該化合物1的熔點(diǎn)為220.5-222.0℃。1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ(ppm)3.94(3H,s,OCH3)4.11(2H,s,Ar-CH2)5.49(1H,s,OH)6.28(1H,s,Ar-H)7.2-7.5(4H,m,Ar-H)12.67(1H,s,OH)
制備例26,7,9-三羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物2)的制備將上述制備例1得到的0.39g化合物1置于耐壓反應(yīng)容器中，加入吡啶鹽酸鹽4g,200℃下攪拌1.5小時(shí)，在乙酸乙酯和水中分層，將有機(jī)層用稀鹽酸洗滌，然后用水、飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑，將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑乙醚)純化，用己烷、乙酸乙酯重結(jié)晶，得到下式所示的6,7,9-三羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物2)的茶色板狀結(jié)晶285mg(收率77％)。
該化合物2的熔點(diǎn)為224.5～226.5℃。
制備例36,9-二羥基-7-甲氧基-4-甲基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物3)的制備用2-烯丙基-6-甲酚代替上述制備例1的制備工序第3階段中的2-烯丙基苯酚，按上述制備例1的第1-7階段同樣的工序反應(yīng)，得到下式所示的6,9-二羥基-7-甲氧基-4-甲基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物3)的淡黃色針狀結(jié)晶。
該化合物3的熔點(diǎn)為239.7～241.5℃。
制備例44-甲基-6,7,9-三羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物4)的制備用2-烯丙基-6-甲酚代替上述制備例1的制備工序第3階段中的2-烯丙基苯酚，按上述制備例1的第1-7階段以及上述制備例2同樣的工序反應(yīng)，得到下式所示的4-甲基-6,7,9-三羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物4)的赭黃色板狀結(jié)晶。
該化合物4的熔點(diǎn)為259.6～260.8℃。
制備例56,9-二羥基-4,7-二甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物5)的制備用2-烯丙基-6-甲氧基苯酚代替上述制備例1的制備工序第3階段中的2-烯丙基苯酚，按上述制備例1的第1-7階段同樣的工序反應(yīng)，得到下式所示的6,9-二羥基-4,7-二甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物5 )的黃色針狀結(jié)晶。
該化合物5的熔點(diǎn)為227.8～229.80℃。
制備例64,6,7,9-四羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物6)的制備用2-烯丙基-6-甲氧基苯酚代替上述制備例1的制備工序第3階段中的2-烯丙基苯酚，按上述制備例1的第l-7階段以及上述制備例2同樣的工序反應(yīng)，得到下式所示的4,6,7,9-四羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物6)的赭黃色不定形結(jié)晶。
該化合物6的熔點(diǎn)為235.4～236.70℃。
制備例76,9-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物7)的制備用2-氨-4-羥基苯甲醛代替上述制備例1的制備工序第1階段中的5-溴香草醛，按上述制備例1的第1-7階段同樣的工序反應(yīng)，得到下式所示的6,9-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物7)的黃色板狀結(jié)晶。
該化合物7的熔點(diǎn)為182.5～184.0℃。
制備例86,7-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物8)的制備第1階段在2,3-二甲氧基苯酚5g、2′-溴苯乙酮7g、碳酸鉀6.7g以及乙酸銅1.1g中加入戊醇44ml，在150℃下加熱攪拌反應(yīng)8小時(shí)。在反應(yīng)液中加入300ml乙酸乙酯，用稀鹽酸洗滌，水洗，然后用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑己烷∶乙酸乙酯=8∶1)純化，得到2-(2,3-二甲氧基苯氧基)苯乙酮7.6g(收率87％)。該化合物的1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ(ppm)2.73(3H,s,CH3)3.78(3H,s,OCH3)3.91(3H,s,OCH3)6.6-7.9(7H,m,Ar-H)第2階段在上述第1階段得到的2-(2,3-二甲氧基苯氧基)苯乙酮7.6g中，加入硫磺2.7g、嗎啉3.7ml，在150℃下加熱攪拌10分鐘，加入對(duì)-甲苯磺酸0.15g，在150℃下加熱攪拌8小時(shí)。加入乙酸乙酯300ml及稀鹽酸100ml分層，用水以及飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。在得到的殘?jiān)屑尤霛恹}酸100ml、濃乙酸100ml，在150℃下攪拌8小時(shí)，加入乙酸乙酯300ml、水100ml分層，用水以及飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。在得到的殘?jiān)屑尤爰谆撬?00ml，在室溫下攪拌3天，加入乙酸乙酯300ml，用水以及飽和食鹽水洗滌后，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(展開(kāi)溶劑己烷∶乙酸乙酯=5∶1)純化，得到6,7-二甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮2.8g(收率37％)。該化合物的1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ(ppm)3.94(3H,s,OCH3)4.04(3H,s,OCH3)4.08(2H,s,Ar-CH2)6.77(1H,d,J=9.2Hz,Ar-H)7.2-7.4(4H,m,Ar-H)7.83(1H,d,J=9.2Hz,Ar-H)第3階段將上述第2階段得到的6,7-二甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮2.8g放入耐壓容器中，加入吡啶鹽酸鹽28g、在200℃下加熱攪拌1.5小時(shí)，在乙酸乙酯和水中分層，用稀鹽酸洗滌有機(jī)層，然后用水和飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(展開(kāi)溶劑己烷∶乙酸乙酯=1∶1)純化，用己烷、乙酸乙酯重結(jié)晶，得到下式所示的6,7-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物8)的無(wú)色針狀結(jié)晶1.9g(收率77％)。
該化合物8的熔點(diǎn)為180.7～182.4℃。
制備例97,8,9-三羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物9)的制備用3,4,5-三甲氧基苯酚代替上述制備例8的制備工序第1階段中的2,3-二甲氧基苯酚，按上述制備例8的第1-3階段同樣的工序反應(yīng)，得到下式所示的7,8,9-三羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物9)的淺黃色針狀結(jié)晶。
該化合物9的熔點(diǎn)為166.5～168.5℃。
制備例106,7,8-三羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物10)的制備將2,3,4-三甲氧基苯甲醛5g在無(wú)水二氯甲烷50ml中混懸，加入間-氯過(guò)苯甲酸10g(純度70％)，在50℃下加熱攪拌3小時(shí)。減壓餾去溶劑后，溶解在100ml乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用水和飽和食鹽水洗滌后，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。在殘?jiān)屑尤攵f烷15ml、3當(dāng)量氫氧化鈉溶液15ml，在室溫下攪拌30分鐘，用稀鹽酸調(diào)成酸性，乙酸乙酯萃取3次。用水及飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥減壓餾去溶劑后，將殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑己烷∶乙酸乙酯=3∶1)純化，得2,3,4-三甲氧基苯酚2.4g(收率51％)。該化合物的1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ(ppm)3.81(3H,s,OCH3)3.89(3H,s,OCH3)3.96(3H,s,OCH3)6.54(1H,d,J=8.5Hz,Ar-H)
6.66(1H,d,J=8.5Hz,Ar-H)用該化合物代替上述制備例8的制備工序第1階段中的2,3-二甲氧基苯酚，按上述制備例8的第1-3階段同樣的工序反應(yīng)，得到下式所示的6,7,8-三羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物10)的奶油色不定形結(jié)晶。
該化合物10的熔點(diǎn)為199.3～195.3℃。
制備例117,9-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物11)的制備用3,5-二甲氧基苯酚代替上述制備例8的制備工序第1階段中的2,3-二甲氧基苯酚，按上述制備例8的第1-3階段同樣的工序反應(yīng)，得到下式所示的7,9-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物11)的淺黃色針狀結(jié)晶。
該化合物11的熔點(diǎn)為191.5～193.5℃。制備例1210,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-1,3-二醇(化合物12)的制備第1階段用3,5-二甲氧基苯酚代替上述制備例8的制備工序第1階段中的2,3-二甲氧基苯酚，按上述制備例8的第1、2階段同樣的工序反應(yīng)，得到7,9-二甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮0.72g，在該化合物中加入無(wú)水甲醇5ml，在氬氣氣流中，0℃下攪拌。加入硼氫化鈉0.2g，在室溫下攪拌1小時(shí)。用稀鹽酸將得到的溶液調(diào)成酸性，乙酸乙酯萃取3次。將得到的有機(jī)層用水和飽和食鹽水洗滌后，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。
第2階段將殘?jiān)糜谀蛪喝萜鳎尤脒拎}酸鹽3g，在200℃下攪拌1.5小時(shí)，在乙酸乙酯和水中分層，將得到的有機(jī)層用稀鹽酸洗滌，再用水和飽和食鹽水洗滌后，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。
第3階段將殘?jiān)芙庠谝宜嵋阴ブ?，在二氧化鉑催化劑作用下進(jìn)行加氫反應(yīng)，用硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑乙酸乙酯∶己烷=1∶2)純化，用氯仿、己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得到下式所示的10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-1,3-二醇(化合物12)的奶油色不定形結(jié)晶240mg(收率40％)。
該化合物12的熔點(diǎn)為145.3～147.2℃。
制備例137,8-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物13)的制備用3,4-二甲氧基苯酚代替上述制備例8的制備工序第1階段中的2,3-二甲氧基苯酚，按上述制備例8的第1-3階段同樣的工序反應(yīng)，得到下式所示的7,8-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物13)的淺黃色板狀結(jié)晶。
該化合物13的熔點(diǎn)為198.1～200.4℃。
制備例1410,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-2,3-二醇(化合物14)的制備在上述制備例12中，用上述制備例13的第2階段得到的7,8-二甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮作為原料，按上述制備例12的第1-3階段同樣的工序反應(yīng)，得到下式所示的10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-2,3-二醇(化合物14)的無(wú)色板狀結(jié)晶。
該化合物14的熔點(diǎn)為150.6～152.6℃。
制備例153-氯-7,9-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物15)的制備用3,5-二甲氧基苯酚以及2’,4’-二氯苯乙酮代替上述制備例8的制備工序第1階段中的2,3-二甲氧基苯酚以及2’-溴苯乙酮，按上述制備例8的第1-3階段同樣的工序反應(yīng)，得到下式所示的3-氯-7,9-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物15)的無(wú)色針狀結(jié)晶。
該化合物15的熔點(diǎn)為236.5～238.5℃。
制備例167-氯-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-1,3-二醇(化合物16)的制備在上述制備例12中，用上述制備例15的第2階段得到的3-氯-7,9-二甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮作為原料，按上述制備例12同樣反應(yīng)，得到下式所示的7-氯-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-1,3-二醇(化合物16)的奶油色板狀結(jié)晶。
該化合物16的熔點(diǎn)為185.5～187.5℃。
制備例173-氯-7,8-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物17)的制備用3,4-二甲氧基苯酚以及2’,4’-二氯苯乙酮代替上述制備例8的制備工序第1階段中的2,3-二甲氧基苯酚以及2’-溴苯乙酮，按上述制備例8的第1-3階段同樣的工序反應(yīng)，得到下式所示的3-氯-7,8-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物17)的奶油色針狀結(jié)晶。
該化合物17的熔點(diǎn)為248.1～250.1℃。
制備例187-氯-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-2,3-二醇(化合物18)的制備在上述制備例12中，用上述制備例17的第2階段得到的3-氯-7,8-二甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮作為原料，按上述制備例12同樣反應(yīng)，得到下式所示的7-氯-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-2,3-二醇(化合物18)的無(wú)色針狀結(jié)晶。
該化合物18的熔點(diǎn)為119.9～121.9℃。
制備例192-氯-7,9-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物19)的制備用3,5-二甲氧基苯酚以及2’,5’-二氯苯乙酮代替上述制備例8的制備工序第1階段中的2,3-二甲氧基苯酚以及2’-溴苯乙酮，按上述制備例8的第1-3階段同樣的工序反應(yīng)，得到下式所示的2-氯-7,9-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物19)的無(wú)色針狀結(jié)晶。
該化合物19的熔點(diǎn)為183.1～184.2℃。
制備例208-氯-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-1,3-二醇(化合物20)的制備在上述制備例12中，用上述制備例19的第2階段得到的2-氯-7,9-二甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮作為原料，按上述制備例12同樣反應(yīng)，得到下式所示的8-氯-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-1,3-二醇(化合物20)的淡橙色針狀結(jié)晶。
該化合物20的熔點(diǎn)為166.2～168.2℃。
制備例212-氯-7,8-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物21)的制備用3,4-二甲氧基苯酚以及2’,5’-二氯苯乙酮代替上述制備例8的制備工序第1階段中的2,3-二甲氧基苯酚以及2’-溴苯乙酮，按上述制備例8的第1-3階段同樣的工序反應(yīng)，得到下式所示的2-氯-7,8-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物21)的橙色針狀結(jié)晶。
該化合物21的熔點(diǎn)為236.0～238.0℃。
制備例228-氯-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-2,3-二醇(化合物22)的制備在上述制備例12中，用上述制備例21的第2階段得到的2-氯-7,8-二甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮作為原料，按上述制備例12同樣反應(yīng)，得到下式所示的8-氯-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-2,3-二醇(化合物22)的黃色板狀結(jié)晶。
該化合物22的熔點(diǎn)為168.2～170.2℃。制備例233-氟-7,9-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物23)的制備用3,5-二甲氧基苯酚以及2’,4’-二氟苯乙酮代替上述制備例8的制備工序第1階段中的2,3-二甲氧基苯酚以及2’-溴苯乙酮，按上述制備例8的第1-3階段同樣的工序反應(yīng)，得到下式所示的3-氟-7,9-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物23)的赭黃色板狀結(jié)晶。
該化合物23的熔點(diǎn)為178.5～180.5℃。
制備例247-氟-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-1,3-二醇(化合物24)的制備在上述制備例12中，用上述制備例23的第2階段得到的7,9-二甲氧基-3-氟-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮作為原料，按上述制備例12同樣反應(yīng)，得到下式所示的7-氟-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-1,3-二醇(化合物24)的無(wú)色針狀結(jié)晶。
該化合物24的熔點(diǎn)為177.7～179.7℃。制備例25
3-氟-7,8-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物25)的制備用3,4-二甲氧基苯酚以及2’,4’-二氟苯乙酮代替上述制備例8的制備工序第1階段中的2,3-二甲氧基苯酚以及2’-溴苯乙酮，按上述制備例8的第1-3階段同樣的工序反應(yīng)，得到下式所示的3-氟-7,8-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物25)的無(wú)色針狀結(jié)晶。
該化合物25的熔點(diǎn)為195.1～197.1℃。
制備例267-氟-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-2,3-二醇(化合物26)的制備在上述制備例12中，用上述制備例25的第2階段得到的7,8-二甲氧基-3-氟-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮作為原料，按上述制備例12同樣反應(yīng)，得到下式所示的7-氟-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-2,3-二醇(化合物26)的淡赭黃色板狀結(jié)晶。
該化合物26的熔點(diǎn)為105.8～107.4℃。
制備例273,4-二氯-7,9-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物27)的制備用3,5-二甲氧基苯酚以及2’,3’,4’-三氯苯乙酮代替上述制備例8的制備工序第1階段中的2,3-二甲氧基苯酚以及2’-溴苯乙酮，按上述制備例8的第1-3階段同樣的工序反應(yīng)，得到下式所示的3,4-二氯-7,9-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物27)的黃色板狀結(jié)晶。
該化合物27的熔點(diǎn)為222.2～224.2℃。
制備例286,7-二氯-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-1,3-二醇(化合物28)的制備在上述制備例12中，用上述制備例27的第2階段得到的3,4-二氯-7,9-二甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮作為原料，按上述制備例12同樣反應(yīng)，得到下式所示的6,7-二氯-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-1,3-二醇(化合物28)的無(wú)色針狀結(jié)晶。
該化合物28的熔點(diǎn)為172.2～174.0℃。
制備例292-氟-7,9-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物29)的制備將2,5-二氟苯甲醛24.6g的四氫呋喃溶液(100ml)滴加至0.92當(dāng)量溴化甲基鎂的四氫呋喃溶液207ml中。在室溫下攪拌1.5小時(shí)，將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。在殘?jiān)屑尤霟o(wú)水二氯甲烷500ml、乙酸鈉14.2g、氯鉻酸吡啶鎓55.94g，在室溫下攪拌10分鐘，加入碳酸氫鈉飽和水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。用水及飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓餾去溶劑，殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑己烷∶乙酸乙酯=85∶15)純化，得到2’,5’-二氟苯乙酮22.73g(收率84％)。該化合物的1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ(ppm)2.63(3H,d,5JHF=5Hz,CH3)7.1-7.2(2H,m,Ar-H)7.4-7.5(1H,m,Ar-H)用該化合物代替上述制備例8的制備工序第1階段中的2’-溴苯乙酮，用3,5-二甲氧基苯酚代替2,3-二甲氧基苯酚，按上述制備例8的第1-3階段同樣的工序反應(yīng)，得到下式所示的2-氟-7,9-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物29)的淺黃色針狀結(jié)晶。
該化合物29的熔點(diǎn)為162.9～164.0℃。
制備例308-氟-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-1,3-二醇(化合物30)的制備在上述制備例12中，用上述制備例29的第2階段得到的2-氟-7,9-二甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮作為原料，按上述制備例12同樣反應(yīng)，得到下式所示的8-氟-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-1,3-二醇(化合物30)的無(wú)色不定形結(jié)晶。
該化合物30的熔點(diǎn)為148.2～150.5℃。
制備例312-氟-7,8-二甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物31)的制備在上述制備例29中，用3,4-二甲氧基苯酚代替3,5-二甲氧基苯酚，按上述制備例29的第1-3階段同樣反應(yīng)，得到下式所示的2-氟-7,8-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物31)的無(wú)色針狀結(jié)晶。
該化合物31的熔點(diǎn)為226.5～228.5℃。
制備例328-氟二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-2,3-二醇(化合物32)的制備在上述制備例12中，用上述制備例31的第2階段得到的2-氟-7,8-二甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮作為原料，按上述制備例12的第1-2階段同樣反應(yīng)，得到下式所示的8-氟二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-2,3-二醇(化合物32)的無(wú)色板狀結(jié)晶。
該化合物32的熔點(diǎn)為207.0～209.0℃。
制備例338-氟-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-2,3-二醇(化合物33)的制備在上述制備例12中，用上述制備例31的第2階段得到的2-氟-7,8-二甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮作為原料，按上述制備例12的第1-3階段同樣反應(yīng)，得到下式所示的8-氟-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-2,3-二醇(化合物33)的無(wú)色板狀結(jié)晶。
該化合物33的熔點(diǎn)為148.0～151.0℃。
制備例342,4-二氯-7,9-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物34)的制備在上述制備例29中，用2,3,5-三氯苯甲醛代替2,5-二氟苯甲醛，按上述制備例29同樣反應(yīng)，得到下式所示的2,4-二氯-7,9-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物34)的淡紅色針狀結(jié)晶。
該化合物34的熔點(diǎn)為224.0～225.7℃。
制備例356,8-二氯-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-1,3-二醇(化合物35)的制備在上述制備例12中，用上述制備例34的第2階段得到的2,4-二氯-7,9-二甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮作為原料，按上述制備例12同樣反應(yīng)，得到下式所示的6,8-二氯-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-1,3-二醇(化合物35)的無(wú)色針狀結(jié)晶。
該化合物35的熔點(diǎn)為160.5～161.5℃。
制備例364-氯-7,9-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物36)的制備在上述制備例29中，用2,3-二氯苯甲醛代替2,5-二氟苯甲醛，按上述制備例29同樣反應(yīng)，得到下式所示的4-氯-7,9-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物36)的無(wú)色針狀結(jié)晶。
該化合物36的熔點(diǎn)為163.0～163.8℃。
制備例376-氯-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-1,3-二醇(化合物37)的制備在上述制備例12中，用上述制備例36的第2階段得到的4-氯-7,9-二甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮作為原料，按上述制備例12同樣反應(yīng)，得到下式所示的6-氯-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-1,3-二醇(化合物37)的淡黃色板狀結(jié)晶。
該化合物37的熔點(diǎn)為202.5～203.0℃。
制備例387,9-二羥基-2-三氟甲基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物38)的制備在上述制備例29中，用2-氯-5-三氟甲基苯甲醛代替2,5-二氟苯甲醛，按上述制備例29同樣反應(yīng)，得到下式所示的7,9-二羥基-2-三氟甲基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物38)的淡赭黃色針狀結(jié)晶。
該化合物38的熔點(diǎn)為172.9～174.7℃。
制備例398-三氟甲基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-1,3-二醇(化合物39)的制備在上述制備例12中，用上述制備例38的第2階段得到的7,9-二甲氧基-2-三氟甲基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮作為原料，按上述制備例12同樣反應(yīng)，得到下式所示的8-三氟甲基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-1,3-二醇(化合物39)的淡粉色板狀結(jié)晶。
該化合物39的熔點(diǎn)為177.9～179.9℃。
制備例402,3,7,9-四羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物40)的制備在上述制備例29中，用2-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛代替2,5-二氟苯甲醛，按上述制備例29同樣反應(yīng)，得到下式所示的2,3,7,9-四羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物40)的褐色不定形結(jié)晶。
該化合物40的1H-NMR(90MHz,DMSO-d6)的峰值如下。
δ(ppm)3.85(2H,s,Ar-CH2)6.04(1H,d,J=2.3Hz,Ar-H)6.27(1H,d,J=2.3Hz,Ar-H)6.68(1H,s,Ar-H)6.68(1H,s,Ar-H)9.0-9.3(1H,br,OH)12.93(1H,s,OH)制備例414-丙基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-1,3-二醇(化合物41)的制備在2當(dāng)量氫化鈉/二甲基亞砜溶液11ml中加入溴化乙基三苯基膦4.1g，在50℃下攪拌30分鐘。加入4,6-二甲氧基-2-羥基苯甲醛1g，在50℃下攪拌一夜。反應(yīng)結(jié)束后，用乙酸乙酯、稀鹽酸分層，將乙酸乙酯層水洗，然后用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。將殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑己烷∶乙酸乙酯=3∶1)純化，加入二氧化鉑催化劑進(jìn)行加氫反應(yīng)，得到3,5-二甲氧基-2-丙基苯酚0.5g(收率46％)。該化合物的1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ(ppm)0.94(3H,t,J=7.2Hz,CH3)1.5-1.8(2H,m,CH2)2.52(2H,t,J=7.5Hz,Ar-CH2)3.76(3H,s,OCH3)3.77(3H,s,OCH3)6.04(1H,d,J=2.4Hz,Ar-H)6.08(1H,d,J=2.4Hz,Ar-H)用該化合物代替制備例12的制備工序第1階段的3,5-二甲氧基苯酚，按制備例12同樣反應(yīng)，得到下式所示的4-丙基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-1,3-二醇(化合物41)的紅色油狀物質(zhì)。
該化合物41的1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ(ppm)1.03(3H,t,J=7.2Hz,CH3)1.4-1.8(2H,m,CH2)2.6-2.8(2H,m,CH2)
2.9-3.2(2H,m,CH2)2.9-3.2(2H,m,CH2)4.71(1H,brs,OH)6.10(1H,s,Ar-H)6.9-7.2(4H,m,Ar-H)制備例422-丙基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-1,3-二醇(化合物42)的制備在溴化乙基三苯基膦12.3g中加入無(wú)水四氫呋喃36ml，在室溫下攪拌20分鐘。加入叔丁醇鉀4.5g，在室溫下攪拌30分鐘。然后加入2,6-二甲氧基-4-羥基苯甲醛3.0g，在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，用乙酸乙酯、稀鹽酸分層，將乙酸乙酯層水洗，然后用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。將殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑己烷∶乙酸乙酯=2∶1)純化，加入催化劑量的二氧化鉑催化劑進(jìn)行加氫反應(yīng)，得到3,5-二甲氧基-4-丙基苯酚1.8g(收率55％)。該化合物的1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。δ(ppm)0.89(3H,t,J=7.2Hz,CH3)1.3-1.6(2H,m,CH2)2.51(2H,t,J=7.5Hz,Ar-CH2)3.75(3H,s,OCH3)3.75(3H,s,OCH3)4.71(1H,s,OH)6.05(1H,s,Ar-H)6.05(1H,s,Ar-H)用該化合物代替制備例12的制備工序第1階段的3,5-二甲氧基苯酚，按制備例12同樣反應(yīng)，得到下式所示的2-丙基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-1,3-二醇(化合物42)的黃色針狀結(jié)晶。
該化合物42的熔點(diǎn)為109.4～111.4℃。
制備例437,8-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]硫雜七環(huán)-10-酮(化合物43)的制備將1,2-二甲氧基苯10g溶解在二氯甲烷50ml中，在0℃下攪拌。向其中滴加氯磺酸23.5ml，在45℃下攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)液滴加至0℃的150ml甲醇中，加入濃鹽酸29ml，氯化亞錫57g，在室溫下攪拌一夜。濃縮后加入12％鹽酸125ml，用甲苯萃取3次。用水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。用不經(jīng)過(guò)純化的殘?jiān)嫔鲜鲋苽淅?的第1階段中的2,3-二甲氧基苯酚，按制備例8同樣，得到下式所示的7,8-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]硫雜七環(huán)-10-酮(化合物43)的茶色板狀結(jié)晶。
該化合物43的熔點(diǎn)為247.0～248.5℃。
制備例4410,11-二氫二苯并[b,f]硫雜七環(huán)-2,3-二醇(化合物44)的制備在上述制備例12中，用上述制備例43的第2階段得到的7,8-二甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]硫雜七環(huán)-10-酮作為原料，按上述制備例12同樣反應(yīng)，得到下式所示的10,11-二氫二苯并[b,f]硫雜七環(huán)-2,3-二醇(化合物44)的淡粉色板狀結(jié)晶。
該化合物44的熔點(diǎn)為116.4～118.4℃。
制備例45(±)-2,3-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]硫雜七環(huán)-5-氧化物(化合物45)的制備將上述制備例44得到的10,11-二氫二苯并[b,f]硫雜七環(huán)-2,3-二醇100mg溶解在二氯甲烷1ml中，加入間氯過(guò)苯甲酸100mg，在室溫下攪拌10分鐘。用乙酸乙酯稀釋后，水洗，然后用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑己烷∶乙酸乙酯=1∶2)純化，用加熱甲醇重結(jié)晶，得到下式所示的(±)-2,3-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]硫雜七環(huán)-5-氧化物(化合物45)的赭黃色不定形結(jié)晶90mg(收率38％)。
該化合物45的熔點(diǎn)為218.4～219.9℃。該化合物的45的EI-MS測(cè)定結(jié)果如下。260(M+),212(Base)該化合物45的FT-IR測(cè)定結(jié)果如下。
1021cm-1(SO)制備例462-乙酰基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-1,3-二醇(化合物46)的制備在無(wú)水二氯甲烷0.5ml中，加入氯化鋁129mg、乙酰氯69μl，在室溫下攪拌至固體消失。加入上述制備例12得到的化合物0.2g，在室溫下攪拌1小時(shí)。將得到的反應(yīng)液在乙酸乙酯、稀鹽酸中分層，用水洗滌有機(jī)層，然后用飽和食鹽水洗滌。無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑乙酸乙酯∶己烷=1∶3)純化，用己烷、乙酸乙酯重結(jié)晶，得到下式所示的2-乙?；?10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-1,3-二醇(化合物46)的淡黃色針狀結(jié)晶0.05g(收率21％)。
該化合物46的熔點(diǎn)為146.3～147.8℃。
制備例474-乙酰基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-1,3-二醇(化合物47)的制備在上述制備例46的硅膠柱色譜法純化工序時(shí)，將比上述化合物46極性稍高的化合物(硅膠薄層色譜法中展開(kāi)溶劑為己烷∶乙酸乙酯=2∶1時(shí)化合物46的Rf值為0.53，化合物47的Rf值為0.47)在己烷、乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到下式所示的4-乙?；?10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-1,3-二醇(化合物47)的黃色針狀結(jié)晶。
該化合物47的熔點(diǎn)為169.1～170.6℃。
制備例484,8-二乙?；?10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-1,3-二醇(化合物48)的制備在上述制備例46的制備工序中，除相對(duì)于化合物12使用2當(dāng)量的反應(yīng)試劑之外，按上述制備例46同樣反應(yīng)，得到下式所示的4,8-二乙?；?10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-1,3-二醇(化合物48)的淡黃色板狀結(jié)晶。
該化合物48的熔點(diǎn)為220.3～222.1℃。
制備例491-氟-7,9-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物49)的制備在2-氯-6-氟乙酸苯酯3.77g、3,5-二甲氧基苯酚3.08g、碳酸鉀5.52g、碘化銅950mg、銅250mg中加入N,N-二甲基甲酰胺20ml,在120℃下攪拌20小時(shí)。將得到的反應(yīng)液在乙酸乙酯、稀鹽酸中分層，水洗有機(jī)層，然后用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑后，殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑己烷∶乙酸乙酯=7∶3)純化，得到2-(3,5-二甲氧基苯氧基)-6-氟乙酸苯酯5.27g(收率86％)。該化合物的1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ(ppm)3.72(3H,s,OCH3)3.72(3H,s,OCH3)3.75(2H,s,Ar-CH2)5.8-6.2(3H,m,Ar-H)6.5-7.2(3H,m,Ar-H)將該化合物按上述制備例8的第2階段制備工序以后的反應(yīng)進(jìn)行，得到下式所示的1-氟-7,9-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物49)的淡黃色針狀結(jié)晶。
該化合物49的熔點(diǎn)為217.9～219.4℃。
制備例509-氟-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-1,3-二醇(化合物50)的制備在上述制備例12中，用上述制備例49的合成過(guò)程中得到的1-氟-7,9-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮作為原料，按上述制備例12同樣反應(yīng)，得到下式所示的9-氟-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-1,3-二醇(化合物50)的無(wú)色不定形結(jié)晶。
該化合物50的熔點(diǎn)為184.9～186.0℃。
制備例511-氟-7,8-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物51)的制備在上述制備例49中，用3,4-二甲氧基苯酚代替3,5-二甲氧基苯酚，按上述制備例49同樣反應(yīng)，得到下式所示的1-氟-7,8-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物51)的奶油色針狀結(jié)晶。
該化合物51的熔點(diǎn)為215.4-217.4℃。
制備例529-氟-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-2,3-二醇(化合物52)的制備在上述制備例12中，用上述制備例51合成過(guò)程中得到的1-氟-7,8-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮作為原料，按上述制備例12同樣反應(yīng)，得到下式所示的9-氟-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-2,3-二醇(化合物52)的無(wú)色板狀結(jié)晶。
該化合物52的熔點(diǎn)為121.3～123.3℃。
制備例537-羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物53)的制備在上述制備例8的制備工序第1階段中，用3-甲氧基苯酚代替2,3-二甲氧基苯酚，按上述制備例8第1-3階段同樣反應(yīng)，得到下式所示的7-羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物53)的奶油色板狀結(jié)晶。
該化合物53的熔點(diǎn)為188.5-189.3℃。
制備例549-羥基-7-甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物53)的制備在上述制備例11的制備工序第2階段，在硅膠柱色譜法純化工序時(shí)，使用比上述化合物11極性低的化合物(展開(kāi)溶劑乙酸乙酯∶己烷=3∶1,Rf值為0.67)，通過(guò)乙酸乙酯、己烷重結(jié)晶，得到下式所示的9-羥基-7-甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物54)的無(wú)色板狀結(jié)晶。該化合物54的熔點(diǎn)為119.1-121.1℃。
制備例5510,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-1,3-二乙醇酸(化合物55)的制備在上述制備例12得到的化合物1250mg中加入N,N-二甲基甲酰胺0.6ml、碳酸鈣90mg、溴乙酸甲酯51μl，在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液在乙酸乙酯、稀鹽酸中分層，將乙酸乙酯層用水和飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。在殘?jiān)屑尤爰状肌?0％氫氧化鈉水溶液各0.5ml，室溫下攪拌1小時(shí)。將該溶液滴加至稀鹽酸中，室溫下攪拌1小時(shí)，得到下式所示的10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-1,3-二乙醇酸(化合物55)的無(wú)色不定形結(jié)晶50mg(收率66％)。該化合物55的熔點(diǎn)為212.3～217.4℃。
制備例561,3-雙(2-羥基乙氧基)-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)(化合物56)的制備在上述制備例12得到的化合物1250mg中加入N,N-二甲基甲酰胺0.6ml、碳酸鈣90mg、溴乙酸甲酯51μl，在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液在乙酸乙酯、稀鹽酸中分層，將乙酸乙酯層用水和飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。在殘?jiān)屑尤霟o(wú)水二乙醚0.5ml,0℃下攪拌，加入LiAlH420mg，在室溫下攪拌2小時(shí)。加入少量乙酸乙酯、飽和食鹽水，過(guò)濾后，減壓餾去溶劑。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑乙酸乙酯∶己烷=1∶2)純化，用乙酸乙酯、己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得到下式所示的1,3-雙(2-羥基乙氧基)-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)(化合物56)的無(wú)色針狀結(jié)晶40mg(收率58％)。該化合物56的熔點(diǎn)為111.5～113.5℃。
制備例576,7,9-三甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物57)的制備在上述制備例1第4階段得到的化合物2.0g中加入N,N-二甲基甲酰胺50ml、碳酸鉀3.0g、甲基碘1.1ml，在50℃下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)液在乙酸乙酯、稀鹽酸中分層，將乙酸乙酯層用水和飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑乙酸乙酯∶己烷=1∶2)純化，得到1-(2-烯丙基苯氧基)-2,3,5-三甲氧基苯2.2g(收率100％)。該化合物的1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ(ppm)3.48(2H,d,J=6.6Hz,Ar-CH2)
3.67(3H,s,OCH3)3.77(3H,s,OCH3)3.87(3H,s,OCH3)4.9-5.2(2H,m,-CH=CH2)5.8-6.2(1H,m,-CH=CH2)5.99(1H,d,J=2.9Hz,Ar-H)6.28(1H,d,J=2.9Hz,Ar-H)6.7-7.3(4H,m,Ar-H)將該化合物按制備例1的第6-7階段的操作同樣反應(yīng)，得到下式所示的6,7,9-三甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物57)的淺黃色板狀結(jié)晶。該化合物57的熔點(diǎn)為137.1～138.9℃。
制備例587-甲氧基-6,9,10-三乙氧基二苯并[b,f]氧雜七環(huán)(化合物58)的制備將1.25g上述制備例1得到的化合物1溶解在吡啶15ml中，加入乙酸酐10ml，在室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入200ml乙酸乙酯稀釋后，用稀鹽酸、水、飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。將殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑乙酸乙酯∶己烷=1∶1)純化，用乙酸乙酯、己烷重結(jié)晶，得到下式所示的標(biāo)題化合物58的無(wú)色針狀結(jié)晶1.83g(收率100％)。該化合物58的熔點(diǎn)為195.6～197.6℃。
制備例596-乙酸基-9-羥基-7-甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物59)的制備將100mg上述制備例58得到的化合物58溶解在甲醇1ml中，加入飽和碳酸氫鈉溶液0.5ml，加熱溶解后，在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液在10ml乙酸乙酯中稀釋后，用稀鹽酸、水、飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。將殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑乙酸乙酯∶己烷=1∶1)純化，得到下式所示的標(biāo)題化合物59(30mg)(收率40％)。該化合物59的1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ(ppm)2.46(3H,s,OCH3)3.86(3H,s,OCH3)4.08(2H,s,Ar-CH2)6.29(1H,s,Ar-H)7.1-7.4(4H,m,Ar-H)13.00(1H,s,OH)
制備例606,7,9,10-四甲氧基二苯并[b,f]氧雜七環(huán)(化合物60)的制備將70mg上述制備例57得到的化合物57溶解在甲醇2mg中，加入甲酸甲酯0.6ml、對(duì)甲苯磺酸10mg，加熱溶解后，室溫下攪拌20分鐘。將反應(yīng)液用乙酸乙酯10ml稀釋后，用水、飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑乙酸乙酯∶己烷=2∶1)純化，得到下式所示的標(biāo)題化合物60(70mg)(收率95％)。該化合物60的1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ(ppm)3.78(3H,s,OCH3)3.86(3H,s,OCH3)3.86(3H,s,OCH3)3.98(3H,s,OCH3)6.03(1H,s,Ar-CH)6.34(1H,s,Ar-H)7.1-7.3(4H,m,Ar-H)
制備例612-氟-8-羥基-7-甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物61)的制備將由上述制備例31制備工序第2階段硅膠柱色譜法純化工序中(展開(kāi)溶劑乙酸乙酯∶己烷=1∶1,Rf值為0.46)得到的化合物通過(guò)乙酸乙酯、己烷重結(jié)晶，得到下式所示的標(biāo)題化合物61的無(wú)色針狀結(jié)晶。該化合物61的熔點(diǎn)為171.5～172.5℃。
制備例621-氟-7,8-二甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物62)的制備將由上述制備例51制備工序第2階段得到的化合物通過(guò)硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑二氯甲烷)純化，通過(guò)乙酸乙酯、己烷重結(jié)晶，得到下式所示的標(biāo)題化合物62的無(wú)色板狀結(jié)晶。該化合物62的熔點(diǎn)為173.3～175.1℃。
制備例631,7,8-三氟-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物63)的制備在上述制備例49的制備工序中，用3,4-二氟苯酚代替3,5-二甲氧基苯酚，按上述制備例49的第1-2階段工序反應(yīng)，得到下式所示的標(biāo)題化合物63的無(wú)色針狀結(jié)晶。該化合物63的熔點(diǎn)為116.0-117.0℃。
制備例647,8-二甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]硫雜七環(huán)-10-酮(化合物64)的制備將由上述制備例43制備工序第2階段得到的化合物通過(guò)硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑乙酸乙酯∶己烷=3∶1)純化，通過(guò)乙酸乙酯、己烷重結(jié)晶，得到下式所示的標(biāo)題化合物64的無(wú)色針狀結(jié)晶。該化合物64的熔點(diǎn)為162.4-164.4℃。
制備例658-羥基-7-甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]硫雜七環(huán)-10-酮(化合物65)的制備將由上述制備例64制備工序第2階段硅膠柱色譜法純化工序中得到的比上述化合物64極性高的化合物(展開(kāi)溶劑乙酸乙酯∶己烷=3∶1,Rf值為0.26)通過(guò)乙酸乙酯、己烷重結(jié)晶，得到下式所示的標(biāo)題化合物65的赭黃色板狀結(jié)晶。該化合物65的熔點(diǎn)為219～221℃。
制備例667,8-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮-5,5-二氧化物(化合物66)的制備將100mg上述制備例43得到的化合物43溶解在二氯甲烷50ml中，加入間氯過(guò)苯甲酸100mg，室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液用乙酸乙酯100ml稀釋后，用水、飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑乙酸乙酯∶己烷=1∶1)純化，通過(guò)乙酸乙酯、己烷重結(jié)晶，得到下式所示的標(biāo)題化合物66的淡黃色不定形結(jié)晶0.07g(收率62％)。該化合物66的1H-NMR(90MHz,DMS0-d6)的峰值如下。
δ(ppm)4.68(2H,s,Ar-CH2)7.36(1H,s,Ar-H)7.44(1H,s,Ar-H)7.5-8.1(4H,m,Ar-H)10.48(1H,brs,OH)10.77(1H,brs,OH)該化合物66的EI-MS的測(cè)定結(jié)果如下。290(M+),226(Base)。該化合物66的FT-IR的測(cè)定結(jié)果如下。
1622cm-1(CO),1310cm-1(SO2)。
制備例6711-溴-7,8-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物67)的制備將150mg上述制備例13得到的化合物13溶解于THF2ml中，加入溴31μl，在0℃下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入乙酸乙酯，將有機(jī)層用水洗滌后，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。將殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑乙酸乙酯∶己烷=1∶1)純化，用二氯甲烷-己烷重結(jié)晶，得到下式所示的標(biāo)題化合物67的奶油色板狀結(jié)晶103mg。該化合物67的熔點(diǎn)為178℃(dec)。
制備例682-氟-7-甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮-8-基三甲烷磺酸酯(化合物68)的制備將230mg上述制備例61得到的化合物61溶解在吡啶2ml中，在0℃下加入三氟乙酸酐155μl，在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入乙酸乙酯，用水洗滌有機(jī)層，然后用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。將殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑乙酸乙酯∶己烷=1∶4)純化，用二氯甲烷-己烷重結(jié)晶，得到下式所示的標(biāo)題化合物68的黃色不定形結(jié)晶103mg。該化合物68的熔點(diǎn)為119-120℃。
制備例692-氟-7-甲氧基-8-三甲基甲硅烷基乙炔基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物69)的制備將245mg上述制備例68得到的化合物68、三苯基膦12.3mg、12.2mg、三芐叉丙酮二鈀氯仿配位化合物12.2mg、二異丙基乙胺247μl、乙炔基三甲基硅烷100μl溶解在N-甲基吡咯烷2ml中，用氬氣置換后，在60℃下加熱攪拌4小時(shí)。反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋后，用水、飽和食鹽水洗滌，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。將殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑乙酸乙酯∶己烷=1∶5)純化，用二異丙基醚-己烷重結(jié)晶，得到下式所示的標(biāo)題化合物69的淡黃色板狀結(jié)晶165mg。該化合物69的熔點(diǎn)為204-206℃。
制備例702-硝基-7,9-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物70)的制備第1階段將2-氯-5-硝基苯甲醛(5.57g)、3,5-二甲氧基苯酚(4.62g)、碳酸鉀(8.29g)、銅粉(0.2g)、碘化銅(1)(0.6g)、N-甲基-2-吡咯烷酮(60ml)在120℃下加熱攪拌30分鐘。冷卻至室溫后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，將濾液用水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。將過(guò)濾、濃縮得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(展開(kāi)溶劑己烷∶乙酸乙酯=8∶2→6∶4)純化，得到2-(3,5-二甲氧基苯氧基)-5-硝基苯甲醛6.54g(收率72％)。1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ(ppm)10.54(d,1H,J=2Hz)8.73(dd,1H,J=3,2Hz)8.37(ddd,1H,J=9,2,2Hz)7.00(dd,1H,J=9,2Hz)6.41(dd,1H,J=2,2Hz)6.33(m,2H)3.80(s,6H)第2階段將上述第1階段得到的2-(3,5-二甲氧基苯氧基)-5-硝基苯甲醛(5.64g)溶解在乙醇(70ml)和THF(70ml)的混合溶劑中，在0℃下加入硼氫化鈉(1.40g)。在0℃下攪拌30分鐘，加入氯化銨飽和水溶液使反應(yīng)停止。減壓濃縮反應(yīng)液，加入鹽酸，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水、飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濃縮得到的殘?jiān)芙庠诙燃淄?140ml)中，加入三苯基膦(5.86g)與四溴化碳(9.26g)。在室溫下攪拌5分鐘，加入碳酸氫鈉飽和水溶液使反應(yīng)停止。用二氯甲烷萃取水層，將萃取液用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾、濃縮得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑己烷∶乙酸乙酯=8∶2→5∶5)純化，得到2-(3,5-二甲氧基苯氧基)-5-硝基芐基溴4.49g(收率66％)。該化合物為L(zhǎng)RMS(E1.70eV)m/z367,369(M+)。
第3階段將上述第2階段得到的2-(3,5-二甲氧基苯氧基)-5-硝基芐基溴(3.25g)溶解在二氯甲烷(120ml)中，加入四乙胺腈(1.65g)。40℃下攪拌1.5小時(shí)，冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物用水、飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。將過(guò)濾、濃縮得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(展開(kāi)溶劑己烷∶乙酸乙酯=7∶3→6∶4)純化，得到2-(3,5-二甲氧基苯氧基)-5-硝基芐基腈2.28g(收率66％)。1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ(ppm)8.39(d,1H,J=3Hz)8.15(dd,1H,J=9,3Hz)6.92(d,1H,J=9Hz)6.38(dd,1H,J=2,2Hz)6.23(d,1H,J=2Hz)3.89(s,2H)3.79(s,6H)第4階段將上述第3階段得到的2-(3,5-二甲氧基苯氧基)-5-硝基芐基腈(2.28g)在乙酸(22ml)中混懸，加入濃鹽酸(20ml)。130℃下加熱2小時(shí)，放置至室溫。過(guò)濾析出的結(jié)晶，水洗、干燥后，加入多磷酸(65ml)，在130℃下加熱20分鐘。將反應(yīng)物置于水中，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水、碳酸氫鈉飽和水溶液、飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾、濃縮，得到2-硝基-7,9-二甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮1.50g(收率66％)。1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ(ppm)8.13(d,1H,J=3Hz)
8.09(dd,1H,J=9,3Hz)7.30(d,1H,J=9Hz)6.46(dd,1H,J=2Hz)6.26(d,1H,J=2Hz)4.03(s,2H)3.87(s,3H)3.80(s,3H)第5階段將上述第4階段得到的2-硝基-7,9-二甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(0.31g)溶解在吡啶鹽酸鹽(7.5g)中，190℃下加熱攪拌2小時(shí)，冷卻至室溫后，加入2N鹽酸，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。將過(guò)濾、濃縮得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(展開(kāi)溶劑己烷∶乙酸乙酯=6∶4)純化，己烷-乙酸乙酯重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物70的淡黃色針狀結(jié)晶0.19g(收率70％)。該化合物70的熔點(diǎn)為193～196℃。
制備例712-氨基-7,9-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物71)的制備將2-硝基-7,9-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物70)1.40g、氯化錫(Ⅱ)2水合物4.40g在乙醇20ml、1,4-二噁烷20ml中混懸，加熱回流3小時(shí)。在反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水、飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾、濃縮，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(二氯甲烷∶甲醇=95∶5)純化，得到下式所示的標(biāo)題化合物710.64g(收率51％)。通過(guò)己烷-乙酸乙酯重結(jié)晶，得到無(wú)定形固體的熔點(diǎn)為227～229℃。
制備例721,7,9-三氟-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物72)的制備在上述制備例49中，用3,5-二氟苯酚代替3,5-二甲氧基苯酚，按上述制備例49的第1-2階段工序反應(yīng)，得到下式所示的標(biāo)題化合物72的無(wú)色針狀結(jié)晶。該化合物72的熔點(diǎn)為114～116℃。
制備例731,7,9-三氟-10,11-二氫-10-羥基二苯并[b,f]氧雜七環(huán)(化合物73)的制備在上述制備例12中，用上述制備例72得到的化合物72，按上述制備例12的第1階段工序反應(yīng)，得到下式所示的標(biāo)題化合物73的無(wú)色不定形結(jié)晶。該化合物73的熔點(diǎn)為104～106℃。
制備例741,3,9-三氟-二苯并[b,f]氧雜七環(huán)(化合物74)的制備在上述制備例12的制備工序中,用上述制備例72得到的化合物72，按上述制備例12的第1-2階段工序反應(yīng)，得到下式所示的標(biāo)題化合物74的無(wú)色板狀結(jié)晶。該化合物74的熔點(diǎn)為101～102℃。
制備例751,3,9-三氟-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)(化合物75)的制備在上述制備例12的制備工序中，用上述制備例72得到的化合物72，按上述制備例49的第1-3階段工序反應(yīng)，得到下式所示的標(biāo)題化合物75的無(wú)色板狀結(jié)晶。該化合物75的熔點(diǎn)為33～34℃。
制備例762-丙酰基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-1,3-二醇(化合物76)的合成在上述制備例46的制備工序中，用丙酰氯代替乙酰氯，按上述制備例46工序反應(yīng)，得到下式所示的標(biāo)題化合物76的黃色針狀結(jié)晶。該化合物76的熔點(diǎn)為121.6～123.6℃。
制備例778-氨基-1,3-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)(化合物77)的合成在上述制備例12的制備工序中，用上述制備例70的第4階段得到的化合物，按上述制備例12的第1-3階段工序反應(yīng)，得到下式所示的標(biāo)題化合物(化合物77)。該化合物77的熔點(diǎn)為176～179℃。
制備例787,8-二羥基-2-硝基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物78)的合成在上述制備例70的制備工序中，用3,4-二甲氧基苯酚代替3,5-二甲氧基苯酚，按上述制備例70的第1-5階段工序反應(yīng)，得到下式所示的標(biāo)題化合物(化合物78)。該化合物78的熔點(diǎn)為238～242℃。
制備例799-羥基-7-甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]硫雜七環(huán)-10-酮(化合物79)的合成第1階段將硫代水楊酸44g、5-氯-1,3-二甲氧基苯49.2g、碳酸鉀78g、銅4.3g、碘化銅4.3g在N-甲基-2-吡咯烷酮390ml中溶解，在190℃下攪拌10小時(shí)。將反應(yīng)液在乙酸乙酯和稀鹽酸中分層，過(guò)濾后用稀鹽酸洗滌有機(jī)層，然后用水和飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。在殘?jiān)屑尤霟o(wú)水四氫呋喃200ml，在0℃下滴加至16.24g氫化鋁鋰的無(wú)水四氫呋喃100ml的混懸液中。將反應(yīng)液在室溫下攪拌1夜，在反應(yīng)液中加入飽和氯化鈉水溶液至不產(chǎn)生氫氣為止，傾析后減壓餾去有機(jī)層。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(展開(kāi)溶劑己烷∶乙酸乙酯=3∶1)純化，得到2-(3,5-二甲氧基苯硫基)-芐基醇7.9g(收率10％)。該化合物的1H-NMR(90MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ(ppm)3.71(3H,s,OCH3)3.71(3H,s,OCH3)
4.78(2H,s,Ar-CH2)6.2-6.5(3H,m,Ar-H)7.3-7.5(4H,m,Ar-H)第2階段將2-(3,5-二甲氧基苯硫基)-芐基醇7.9g溶解在二氯甲烷40ml中，加入三苯基膦11.2g、四溴化碳11.2g，在室溫下攪拌10分鐘，用乙酸乙酯稀釋后，用飽和碳酸氫鈉洗滌、用水、飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑己烷∶乙酸乙酯=5∶1)純化，得到2-(3,5-二甲氧基苯硫基)-芐基溴9.53g(收率98％)。該化合物的1H-NMR(90MHz,CDCl3,δ(ppm))的峰值如下。
3.73(3H,s,OCH3)3.73(3H,s,OCH3)4.70(2H,s,Ar-CH2)6.3-6.4(3H,m,Ar-H)7.2-7.5(4H,m,Ar-H)第3階段將2-(3,5-二甲氧基苯硫基)-芐基溴9.53g溶解在二甲基亞砜90ml中，加入氰化鈉2.77g，在80℃下攪拌1.5小時(shí)，將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋后，用水、飽和食鹽水依次洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(展開(kāi)溶劑己烷∶乙酸乙酯=3∶1)純化，得到2-(3,5-二甲氧基苯硫基)-芐基腈4.91g(收率61％)。1H-NMR(90MHz,CDCl3,δ(ppm))的峰值如下。
3.72(3H,s,OCH3)3.72(3H,s,OCH3)3.87(2H,s,Ar-CH2)6.2-6.5(3H,m,Ar-H)7.3-7.7(4H,m,Ar-H)第4階段在2-(3,5-二甲氧基苯硫基)-芐基腈4.9g中加入濃鹽酸26ml、濃乙酸26ml,120℃下加熱攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋后，用水以及飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。在殘?jiān)屑尤爰谆撬?6ml，在室溫下攪拌2夜。將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋后水洗、飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑己烷∶乙酸乙酯=3∶1)純化，乙酸乙酯、己烷重結(jié)晶，得到下式所示的標(biāo)題化合物(化合物79)的淡黃色針狀結(jié)晶4.1g(收率88％)。該化合物79的熔點(diǎn)為134.5～136℃。
制備例807,9-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]硫雜七環(huán)-10-酮(化合物80)的合成在上述制備例8的第3階段中，用上述制備例79得到的化合物79，按上述制備例8反應(yīng)，得到下式所示的標(biāo)題化合物(化合物80)的赭黃色板狀結(jié)晶。該化合物80的熔點(diǎn)為248.1～250.0℃。
制備例8110,11-二氫二苯并[b,f]硫雜七環(huán)-1,3-二醇(化合物81)的合成在上述制備例12的制備工序中，用上述制備例79得到的化合物79，按上述制備例12的第1-3階段反應(yīng)，得到下式所示的標(biāo)題化合物(化合物81)的淡奶油色針狀結(jié)晶。該化合物81的熔點(diǎn)為167.0～169.2℃。
制備例822-乙?；?10,11-二氫二苯并[b,f]硫雜七環(huán)-1,3-二醇(化合物82)的合成在上述制備例46的制備工序中，用上述制備例81得到的化合物81代替化合物12，按上述制備例46反應(yīng)，得到下式所示的標(biāo)題化合物(化合物82)的黃色針狀結(jié)晶。該化合物82的熔點(diǎn)為181.5～183.2℃。
制備例837,9,10-三乙酸基-二苯并[b,f]硫雜七環(huán)(化合物83)的合成在上述制備例58的制備工序中，用上述制備例80得到的化合物80代替化合物1，按上述制備例58反應(yīng)，得到下式所示的標(biāo)題化合物(化合物83)的無(wú)色針狀結(jié)晶。該化合物83的熔點(diǎn)為154.5～156.2℃。
制備例842,4-二乙?；?10,11-二氫二苯并[b,f]硫雜七環(huán)-1,3-二醇(化合物84)的合成在上述制備例82的硅膠柱色譜法純化工序中，用展開(kāi)溶劑為乙酸乙酯∶己烷=3∶1純化Rf值為0.78的化合物，得到下式所示的標(biāo)題化合物(化合物84)的淡黃色針狀結(jié)晶。該化合物84的熔點(diǎn)為198.6～200.3℃。
制備例854-乙酰基-10,11-二氫二苯并[b,f]硫雜七環(huán)-1,3-二醇(化合物85)的合成在上述制備例82的硅膠柱色譜法純化工序中，用展開(kāi)溶劑為乙酸乙酯∶己烷=3∶1純化Rf值為0.33的化合物，得到下式所示的標(biāo)題化合物(化合物85)的赭黃色針狀結(jié)晶。該化合物85的熔點(diǎn)為198.6～200.3℃。
制備例868-乙?；?10,11-二氫二苯并[b,f]硫雜七環(huán)-1,3-二醇(化合物86)的合成在上述制備例82的硅膠柱色譜法純化工序中，用展開(kāi)溶劑為乙酸乙酯∶己烷=3∶1純化Rf值為0.33的化合物，得到下式所示的標(biāo)題化合物(化合物86)。該化合物86的1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ(ppm))的峰值如下。
2.53(3H,s,CH3)2.98-3.01(2H,m,CH2)3.24-3.27(2H,m,CH2)6.25(1H,d,J=2.3Hz,Ar-H)6.30(1H,d,J=2.3Hz,Ar-H)7.50(1H,d,J=8.1Hz,Ar-H)7.67(1H,dd,J=8.1,1.5Hz,Ar-H)7.79(1H,d,J=1.3Hz,Ar-H)9.26(1H,s,OH)9.51(1H,s,OH)
制備例872-丙酰基-10,11-二氫二苯并[b,f]硫雜七環(huán)-1,3-二醇(化合物87)的合成在上述制備例46的的制備工序中，用制備例81得到的化合物81代替化合物12，用丙酰氯代替乙酰氯，按制備例46同樣反應(yīng)，得到下式所示的標(biāo)題化合物(化合物87)的黃色針狀結(jié)晶。該化合物87的熔點(diǎn)為140.0-140.4℃。
制備例884-丙?；?1-丙酸基-10,11-二氫二苯并[b,f]硫雜七環(huán)-3-醇(化合物88)的合成在上述制備例87的硅膠柱色譜法純化工序中，用展開(kāi)溶劑為乙酸乙酯∶己烷=2∶1純化Rf值為0.34的化合物，得到下式所示的標(biāo)題化合物(化合物88)的淡黃色油狀物質(zhì)。該化合物88的1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ(ppm))的峰值如下。
1.27-1.33(6H,m,CH3)2.64(2H,q,J=7.5Hz,CH2)3.16-3.22(4H,m,CH2)3.34-3.37(2H,m,CH2)6.68(1H,s,Ar-H)7.08-7.11(2H,m,Ar-H)7.16-7.20(1H,m,Ar-H)7.34-7.36(1H,m,Ar-H)10.20(1H,brs,OH)
制備例892,4-二丙酰基-10,11-二氫二苯并[b,f]硫雜七環(huán)-1,3-二醇(化合物89)的合成在上述制備例87的硅膠柱色譜法純化工序中，用展開(kāi)溶劑為乙酸乙酯∶己烷=2∶1純化Rf值為0.91的化合物，得到下式所示的標(biāo)題化合物(化合物89)。該化合物89的1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ(ppm))的峰值如下。
1.17(3H,t,J=7.1Hz,CH3)1.30(3H,t,J=7.3Hz,CH3)3.18-3.27(6H,m,CH2)3.51(2H,d,J=6.6Hz,CH2)7.10-7.15(2H,m,Ar-H)7.18-7.20(1H,m,Ar-H)7.36(1H,d,J=7.5Hz,Ar-H)13.86(1H,s,OH)14.77(1H,s,OH)
制備例904-丙?；?10,11-二氫二苯并[b,f]硫雜七環(huán)-1,3-二醇(化合物90)的合成在上述制備例87的硅膠柱色譜法純化工序中，用展開(kāi)溶劑為乙酸乙酯∶己烷=2∶1純化Rf值為0.32的化合物，得到下式所示的標(biāo)題化合物(化合物90)。該化合物90的1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ(ppm))的峰值如下。
1.06(3H,t,J=7.2Hz,CH3)2.65(2H,q,J=7.2Hz,CH2)3.08-3.10(2H,m,CH2)3.18-3.21(2H,m,CH2)6.38(1H,s,Ar-H)7.10-7.12(1H,m,Ar-H)7.20-7.22(2H,m,Ar-H)7.27(1H,d,J=7.6Hz,Ar-H)9.62(1H,s,OH)9.73(1H,s,OH)
制備例918-丙?；?10,11-二氫二苯并[b,f]硫雜七環(huán)-1,3-二醇(化合物91)的合成在上述制備例87的硅膠柱色譜法純化工序中，用展開(kāi)溶劑為乙酸乙酯∶己烷=2∶1純化Rf值為0.13的化合物，得到下式所示的標(biāo)題化合物(化合物91)。該化合物91的1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ(ppm))的峰值如下。
1.04(3H,t,J=7.1Hz,CH3)2.96-3.01(4H,m,CH2)3.24-3.27(2H,m,CH2)6.25(1H,d,J=2.3Hz,Ar-H)6.30(1H,d,J=2.3Hz,Ar-H)
7.50(1H,d,J=8.1Hz,Ar-H)7.67(1H,d,J=8.1Hz,Ar-H)7.79(1H,s,Ar-H)9.26(1H,s,OH)9.50(1H,s,OH)
制備例928-乙?；?二苯并[b,f]硫雜七環(huán)-2,3-二醇(化合物92)的合成在上述制備例46的制備工序中，用上述制備例44的第2階段制備工序得到的化合物，按制備例46同樣反應(yīng)，得到下式所示的標(biāo)題化合物(化合物92)。該化合物92的1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ(ppm))的峰值如下。
2.53(3H,s,CH3)6.66(1H,s,Ar-H)6.87(1H,s,Ar-H)7.36-7.39(2H,m,Ar-H,CH=CH)7.48-7.54(2H,m,Ar-H,CH=CH)7.92(1H,s,Ar-H)9.00-9.50(2H,brs,OH)
制備例93N-乙?；?7-乙酸基-2-氨基-9-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物93)的合成在上述制備例58的制備工序中，用上述制備例71得到的化合物71，用碳酸氫鈉以及二氯甲烷代替吡啶，按制備例58同樣反應(yīng)，得到下式所示的標(biāo)題化合物(化合物93)的結(jié)晶。該化合物93熔點(diǎn)為196-198℃。
制備例94N-乙?；?2-氨基-7,9-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物94)的合成在上述制備例59的制備工序中，用上述制備例93得到的化合物93，按制備例59同樣反應(yīng)，得到下式所示的標(biāo)題化合物(化合物94)。該化合物94的1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ(ppm))的峰值如下。
2.01(3H,s)4.03(2H,s)6.05(1H,d,J=2Hz)6.32(1H,d,J=2Hz)7.23(1H,d,J=8Hz)7.41(1H,dd,J=8.2Hz)7.59(1H,d,J=2Hz)
9.99(1H,s)10.97(1H,brs)12.95(1H,s)
制備例958-乙?；?10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-1,3-二醇(化合物95)的合成第1階段在上述制備例12得到的化合物12.3g中加入吡啶50ml，在室溫下溶解。在室溫下滴加乙酸酐25ml，攪拌一夜。將反應(yīng)液在乙酸乙酯、稀鹽酸中分層，將有機(jī)層用水以及飽和氯化鈉溶液洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。在殘?jiān)屑尤霟o(wú)水二氯甲烷20ml，溶解。
在12g氯化鋁與乙酰氯10ml中加入100ml無(wú)水二氯甲烷，在室溫下攪拌至固體消失。將該混合溶液冷卻至0℃，在0℃下滴加至上述二氯甲烷溶液中。將滴加后的混合溶液恢復(fù)至室溫，攪拌一夜。將反應(yīng)液在乙酸乙酯、稀鹽酸中分層，用水以及飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑己烷∶乙酸乙醇=2∶1)純化，得到8-乙?；?1,3-二乙酸基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)的淡黃色油狀物4.0g(收率97％)。該化合物的1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ(ppm))的峰值如下。
2.26(3H,s,CH3)2.30(3H,s,CH3)2.55(3H,s,CH3)2.91-3.15(2H,m,CH2)3.12-3.15(2H,m,CH2)6.69(1H,d,J=2.3Hz,Ar-H)6.92(1H,d,J=2.3Hz,Ar-H)
7.17(1H,d,J=9.0Hz,Ar-H)7.75-7.78(2H,m,Ar-H)第2階段在8-乙?；?1,3-二乙酸基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)1.5g中加入甲醇100m1，溶解。加入飽和碳酸氫鈉溶液1ml，邊加熱邊攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入1當(dāng)量的鹽酸使反應(yīng)停止。減壓餾去甲醇后，加入乙酸乙酯分層。將有機(jī)層用水以及飽和氯化鈉溶液洗滌后，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑己烷∶乙酸乙酯=1∶1)純化。用氯仿-己烷重結(jié)晶，得到下式所示的標(biāo)題化合物(化合物95)的無(wú)色板狀結(jié)晶1.2g(收率95％)。該化合物95的熔點(diǎn)為209.9-211.9℃。
制備例968-(1-羥乙基)-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-1,3-二醇(化合物96)的合成將500mg上述制備例95得到的化合物95溶解在甲醇中。將溶液冷卻至0℃，少量多次加入硼氫化鈉500mg。將反應(yīng)液恢復(fù)至室溫，攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入1當(dāng)量鹽酸使反應(yīng)終止。減壓餾去甲醇后，加入乙酸乙酯分層。將有機(jī)層用水以及飽和氯化鈉水溶液洗滌后，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑己烷∶乙酸乙酯=1∶1)純化，得到下式所示的標(biāo)題化合物(化合物96)的淡橙色油狀物質(zhì)180mg(收率36％)。該化合物96的1H-NMR(90MHz,CDCl3,δ(ppm))的峰值如下。1.42(3H,d,J=6.4Hz,CH3)2.9-3.0(2H,m,CH2)3.0-3.1(2H,m,CH2)3.22(1H,s,OH)4.26(1H,q,J=,CH)4.99(2H,s,Ph-OH)6.07(1H,d,J=2.4Hz,Ar-H)6.31(1H,d,J=2.4Hz,Ar-H)7.09(3H,s,Ar-H)
制備例977,9-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-2-乙酸(化合物97)的合成第1階段在800mg上述制備例95得到的化合物95中加入無(wú)水丙酮50ml，溶解。加入甲基碘370μl與無(wú)水碳酸鉀400mg，在100℃下加熱回流3天。在反應(yīng)液中加入稀鹽酸使反應(yīng)終止。減壓餾去丙酮后，加入乙酸乙酯分層。將有機(jī)層用水及飽和氯化鈉溶液洗滌后，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。在殘?jiān)屑尤肓蚧?00mg、嗎啉500mg、對(duì)-甲苯磺酸100mg，在150℃下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)液在乙酸乙酯、稀鹽酸中分層。用水、飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層后，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑己烷∶乙酸乙酯=2∶1)純化，得到嗎啉體的黃色油狀物質(zhì)400mg(收率42％)。該化合物的1H-NMR(90MHz,CDCl3,δ(ppm))的峰值如下。
2.83-3.0(2H,m,CH2)3.0-3.2(2H,m,CH2)3.3-3.8(6H,m,CH2×3)
3.76(3H,s,CH3)3.79(3H,s,CH3)4.2-4.4(4H,m,CH2×2)6.21(1H,d,J=2.3MHz,Ar-H)6.37(1H,d,J=2.3MHz,Ar-H)7.0-7.2(3H,m,Ar-H)第2階段在嗎啉體400mg中，加入濃鹽酸和濃乙酸各5ml，在150℃下加熱回流2小時(shí)。反應(yīng)液中加水，在乙酸乙酯中分層，將有機(jī)層用水及飽和氯化鈉溶液洗滌后，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。加入吡啶·鹽酸鹽2g，在200℃下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)液在乙酸乙酯、稀鹽酸中分層，將有機(jī)層用水及飽和氯化鈉溶液洗滌后，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法(展開(kāi)溶劑己烷∶乙酸乙酯=1∶1)純化。乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到下式所示的標(biāo)題化合物(化合物97)的赭黃色不定形結(jié)晶163.3mg(收率57％)。該化合物97的熔點(diǎn)為222.0-224.0℃。
制備例987,8-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物13)的合成第1階段6-溴-3,4-二甲氧基苯甲醛的合成在3,4-二甲氧基苯甲醛(1.0g)的乙酸(4ml)中滴加溴(0.96g)的乙酸(1.0m1)溶液，攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入硫代硫酸鈉，然后加入碳酸氫鈉過(guò)濾。將過(guò)濾得到的粗結(jié)晶用氯仿-乙醚重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.83g,56％)。該化合物的1H-NMR(400MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ3.92(s,3H),3.96(s,3H),7.05(s,1H),7.42(s,1H),10.19(s,1H).
第2階段6-溴-3,4-二甲氧基乙酰苯的合成在6-溴-3,4-二甲氧基苯甲醛(18g)的四氫呋喃(50ml)溶液中，0℃下滴加用二乙醚(80ml)稀釋的碘化甲基鎂的二乙醚溶液(1M,80ml)，攪拌5分鐘。將反應(yīng)液用乙醚稀釋后，加入飽和氯化銨水溶液，分取有機(jī)層。將有機(jī)層用水、飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。將餾去溶劑后得到的殘?jiān)?g溶解在二氯甲烷(75ml)中，加入分子篩4A(10g)、吡啶嗡二鉻酸鹽(10.8g)，攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，硅藻土過(guò)濾后，餾去溶劑。將得到的粗結(jié)晶用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到橙紅色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(4.4g,88％)。
該化合物的1H-NMR(400MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ2.67(s,3H),3.90(s,3H),7.05(s,1H),7.14(s,1H).
第3階段2-(2-溴苯氧基)-4,5-二甲氧基乙酰苯的合成在2-溴苯酚(380mg)的N,N-二甲氧基甲酰胺(2.5ml)溶液中，加入碳酸鉀(15mg)、銅(19.5mg)、碘化銅(15mg)以及6-溴-3,4-二甲氧基乙酰苯(化合物4)(130mg)，在100℃下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙醚稀釋后，加入5％氫氧化鈉水溶液，攪拌5分鐘。用乙醚-己烷混合液稀釋后，用5％氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水依次洗滌。分取有機(jī)層，用硫酸鎂干燥后，餾去溶劑。將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙醚3∶1)純化，得到黃色油狀物質(zhì)的標(biāo)題化合物(345mg,80％)。
該化合物的1H-NMR(400MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ2.61(s,3H),3.79(s,3H),3.94(s,3H),6.37(s,1H),6.78(dd,1H,J=2.5,8.2Hz),
7.01(dt,1H,J=1.5,8.0Hz),7.25(dt,1H,J=1.8,7.2Hz),7.50(s,1H),7.66(dd,1H,J=1.8,8.0Hz).
第4階段7,8-二甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮的合成在氬氣氣流下，在2-(2-溴苯氧基)-4,5-二甲氧基乙酰苯5mg中，加入液氨(0.8ml)、叔丁醇鉀(20mg)，光照射30分鐘。在反應(yīng)混合物中加入乙醚、氯化銨，分取乙醚層。用硫酸鎂干燥后，過(guò)濾硫酸鈉。餾去溶劑，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(4mg,80％)。該化合物的1H-NMR(400MHz,CDCl3)的峰值如下。δ3.89(s,3H),3.99(s,3H),4.06(s,2H),6.85(s,1H),7.16-7.31(m,4H),7.48(s,1H).
第5階段7,8-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮的合成將7,8-二甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮5mg與吡啶鹽酸鹽(20mg)的混合物在190℃下加熱2小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。用水洗滌，硫酸鎂干燥后，餾去溶劑，得到茶色板狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物(化合物13)(3mg,60％)。
該化合物13的1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)的峰值如下。δ4.23(s,2H),6.97(s,1H),7.2-7.5(m,3H),7.51(s,1H),7.6-7.7(m,1H),9.9(br,2H).
制備例997,8-二羥基-2-甲基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物98)的合成在上述制備例98的第3階段中，用2-溴-4-鄰甲酚代替2-溴苯酚，按上述制備例98的第1-5階段，得到下式所示的標(biāo)題化合物(化合物98)。該化合物98的1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)的峰值如下。δ2.25(s,3H),4.24(s,2H),6.90(d,1H,J=8Hz),6.96(s,1H),7.15(brs,1H),7.41(d,1H,J=8Hz),7.51(s,1H).
制備例1002-環(huán)己基-7,8-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物99)的合成在上述制備例98的第3階段中，用2-溴-4-環(huán)己基苯酚代替2-溴苯酚，按上述制備例98的第1-5階段，得到下式所示的標(biāo)題化合物(化合物99)。該化合物99的1H-NMR(400MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ1.24-1.40(m,5H),1.71-1.81(m,5H),2.6(m,1H),4.02(s,2H),6.90(s,1H),7.06-7.08(m,2H),7.15(d,1H,J=8Hz),7.71(s,1H).
7.71(s,1H)
制備例1012-(1-丁基)-7,8-二甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物100)的合成在上述制備例98的第3階段中，用2-溴-4-(1-丁基)苯酚代替2-溴苯酚，按上述制備例98的第1-5階段，得到下式所示的標(biāo)題化合物(化合物100)。該化合物100的1H-NMR(400MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ0.77(t,3H,J=7Hz),1.25(m,2H),1.40(m,2H),2.36(m,2H),3.82(s,2H),6.70(s,1H),6.86(d,1H,J=8Hz),6.92(s,1H),6.97(d,1H,J=8Hz),7.32(s,1H),7.72(br,2H).
制備例1022-叔丁基-7,8-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物101)的合成在上述制備例98的第3階段中，用2-溴-4-叔丁基苯酚代替2-溴苯酚，按上述制備例98的第1-5階段，得到下式所示的標(biāo)題化合物(化合物101)。該化合物101的1H-NMR(400MHz,CDCl3)的峰值如下。
δ1.16(s,9H),3.89(s,2H),6.76(1H,s),7.02(d,1H,J=8Hz),7.10-7.17(m,2H),7.39(1H,s).
制備例1037,8-二羥基-1,3-二甲基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物102)的合成在上述制備例98的第3階段中，用2-溴-3,5-二甲基苯酚代替2-溴苯酚，按上述制備例98的第1-5階段，得到下式所示的標(biāo)題化合物(化合物102)。該化合物102的1H-NMR(400MHz,CDCl3)的峰值如下。δ2.19(s,3H),2.30(s,3H),3.96(s,2H),6.78(1H,s),6.80(s,1H),6.85(s,1H),7.41(s,1H),7.46(br,2H).
制備例1047,8-二羥基-2-苯基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物103)的合成在上述制備例98的第3階段中，用2-溴-4-苯基苯酚代替2-溴苯酚，按上述制備例98的第1-5階段，得到下式所示的標(biāo)題化合物(化合物103)。該化合物103的1H-NMR(400MHz,CDCl3)的峰值如下。
制備例1057,8-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]硫雜七環(huán)-10-酮(化合物43)的合成第1階段2-(2-溴苯硫基)-4,5-二甲氧基乙酰苯在2-溴硫代苯酚(380mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2.5ml)溶液中，加入碳酸鉀(276mg)、乙酸銅(540mg)、6-溴-3,4-二甲氧基乙酰苯(130mg)，在100℃下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，加入5％氫氧化鈉水溶液攪拌5分鐘。用乙醚-己烷混合液稀釋后，用5％氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水依次洗滌。分取有機(jī)層，用硫酸鎂干燥后，餾去溶劑。將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙醚=2∶1)純化，得到黃色油狀物質(zhì)的標(biāo)題化合物(250mg,56％)。該化合物的1H-NMR(400MHz,CDCl3)的峰值如下。δ2.63(s,3H),3.90(s,3H),3.94(s,3H),6.48(s,1H),
7.18(dt,1H,J=1.5,7.0Hz),7.31(dt,1H,J=1.8,7.2Hz),7.66(dd,1H,J=1.8,8.1Hz)．第2階段7,8-二甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]硫雜七環(huán)-10-酮的合成在氬氣氣流下，在2-(2-溴苯硫基)-4,5-二甲氧基乙酰苯(化合物20)15mg中，加入液氨(1ml)、叔丁醇鉀(20mg)，光照射30分鐘。在反應(yīng)混合物中加入乙醚、氯化銨，分取乙醚層。用硫酸鎂干燥后，過(guò)濾硫酸鈉。餾去溶劑，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(4.6mg,42％)。該化合物的1H-NMR(400MHz,CDCl3)的峰值如下。δ3.89(s,3H),3.96(s,3H),4.37(s,2H),7.04(s,1H),7.20(dt,1H,J=7.3Hz),7.35(dt,1H,J=7.7Hz),7.44(dd,1H,J=7.3Hz),7.64(dd,1H,J=7.3Hz),7.73(s,1H)．第3階段7,8-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]硫雜七環(huán)-10-酮(化合物22)的合成在上述制備例98的第5階段中，用7,8-二甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]硫雜七環(huán)-10-酮代替7,8-二甲氧基-10,1l-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮，按上述制備倒98的第5階段，得到下式所示的標(biāo)題化合物(化合物43)。該化合物43的1H-NMR(400MHz,CDCl3)的峰值如下。δ4.23(s,2H),6.97(s,1H),7.2-7.5(m,3H),
7.51(s,1H),7.6-7.7(m,1H),9.9(br,2H).
制備例1067,8-二羥基-2-甲基-10,11-二氫二苯并[b,f]硫雜七環(huán)-10-酮(化合物104)的合成在上述制備例98的第3階段中，用2-溴-4-甲基硫代苯酚代替2-溴苯酚，按上述制備例1的第1-5階段，得到下式所示的標(biāo)題化合物(化合物104)。該化合物104的1H-NMR(400MHz,CDCl3-CD3OD)的峰值如下。δ2.25(s,3H),4.12(brs,2H),6.91(d,1H,J=8Hz),6.96(s,1H),7.15(brs,1H),7.41(d,1H,J=8Hz),7.51(s,1H).
制備例1072-乙基-7,8-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]硫雜七環(huán)-10-酮(化合物105)的合成在上述制備例98的第3階段中，用2-溴-4-乙基硫代苯酚代替2-溴苯酚，按上述制備例98的第1-5階段，得到下式所示的標(biāo)題化合物(化合物105)。該化合物105的1H-NMR(400MHz,CDCl3)的峰值如下。δ1.20(t,3H,J=7Hz),2.61(q,2H,J=7Hz),4.31(brs,2H),
7.00(d,1H,J=8Hz),7.08(s,1H),7.24(s,1H),7.51(d,1H,J=8Hz),7.64(s,1H).
制備例1087,8-二羥基-2-(2-丙基)-10,11-二氫二苯并[b,f]硫雜七環(huán)-10-酮(化合物106)的合成在上述制備例98的第3階段中，用2-溴-4-(2-丙基)硫代苯酚代替2-溴苯酚，按上述制備例98的第1-5階段，得到下式所示的標(biāo)題化合物(化合物106)。該化合物106的1H-NMR(400MHz,CDCl3)的峰值如下。δ1.19(d,6H,J=7Hz),2.89(sept,1H,J=7Hz),4.30(brs,2H),7.02(dd,1H,J=8,2Hz),7.05(s,1H),7.24(d,1H,J=2Hz),7.51(d,1H,J=8Hz),7.61(s,1H).
制備例1092-甲硫基-9-羥基-7-甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物107)的合成在上述制備例79中，用2-氯-5-(甲硫基)苯甲酸以及3,5-二甲氧基苯酚代替硫代水楊酸以及5-氯-1,3-二甲氧基苯，按上述制備例79的第1-4階段，得到下式所示的標(biāo)題化合物(化合物107)。該化合物107的熔點(diǎn)為124.0-126.0℃。
制備例1102-甲硫基-7,9-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物108)的合成在上述制備例8的第3階段中，用上述制備例109得到的化合物107，按上述制備例8的第3階段，得到下式所示的標(biāo)題化合物(化合物108)。該化合物108的熔點(diǎn)為113.0-116.0℃。
制備例1112-甲硫基-7,9-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮S-氧化物(化合物109)的合成在100mg上述制備例110得到的化合物108中(F.W.288,323,0.327mmol)中加入甲醇2ml,2mlH2O中加入過(guò)碘酸76.6mg(F.W.鈉213.89,0.36mmol)。將該溶液在室溫下攪拌2小時(shí)后，緩慢加入冰水。用乙酸乙酯萃取，用水、飽和食鹽水依次洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下完全餾去溶劑。用硅膠柱色譜法純化(展開(kāi)溶劑乙酸乙酯/己烷=1/2)。然后，通過(guò)乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到下式所示的標(biāo)題化合物(化合物109)90mg(F.W.304.322,86％)。該化合物109的熔點(diǎn)為233-236℃。
制備例1122-溴-7,9-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物110)的合成第1階段2-溴-7,9-二甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮的合成用2-氯-5-溴-苯甲酸以及3,5-二甲氧基苯酚代替上述制備例79中的硫代水楊酸以及5-氯-1,3-二甲氧基苯，按上述制備例79的第1至4階段同樣反應(yīng)，合成標(biāo)題化合物。該化合物的1H-NMR(400MHz,CDCl3)的峰值如下。
3.84(3H,s,CH3),3.88(3H,s,CH3),3.96(2H,s,CH2),6.27(1H,d,J=2.5Hz,Ar-H),6.46(1H,d,J=2.5Hz,Ar-H),
7.09(1H,d,J=2.4Hz,Ar-H),7.33(2H,dd,J=8.5,2.4Hz,Ar-H),7.42(1H,d,J=2.4Hz,Ar-H)第2階段2-溴-7,9-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮的合成在上述制備例8的第3階段，用2-溴-7,9-二甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮，按上述制備例8的第3階段同樣反應(yīng)，得到下式所示的標(biāo)題化合物(化合物110)。該化合物110的熔點(diǎn)為113-116℃。
制備例1132-乙基-9-羥基-7-甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物111)的合成第1階段7,9-二甲氧基-2-三甲基甲硅烷基乙炔基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮的合成將上述制備例79的第1階段得到的2-溴-7,9-二甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮500mg(F.W.349.18,1.43mmol)、三苯基膦75mg(F.W.262.29,0.062mmol)、三芐叉丙酮二鈀氯仿配合物74mg(F.W.1035.08,0.015mmol)、二異丙基乙胺575μl(F.W.98.22,d=0.742,2.86mmol)、乙炔基三甲基硅烷350μl(F.W.98,22,d=0.742,2.86mmol)、碘化銅27.5mg(F.W.190.44,0.143mmol)溶解在N-甲基吡咯烷酮5ml中，用氬氣置換后在80℃下加熱攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、飽和食鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥后濃縮，得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物420mg(F.W.367.491,66％)。該化合物的1H-NMR(400MHz,CDCl3)的峰值如下。
1.21(3H,t,J=7.1HZ,CH3),2.60(2H,q,J=7.1Hz,CH2),3.82(3H,s,CH3),3.85(3H,s,CH3),3,95(2H,s,CH2),6.24(1H,d,J=2.5Hz,Ar-H),6.47(1H,d,J=2.5Hz,Ar-H),7.05-7.25(3H,m,Ar-H)第2階段2-乙基-7,9-二甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮的合成將7,9-二甲氧基-2-三甲基甲硅烷基乙炔基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮220mg溶解在THF11ml中，在0℃下加入1MTBAF-THF0.35ml(0.35mmol)，在同溫度下攪拌15分鐘。
常法處理后，再通過(guò)Pd-C(12mg)進(jìn)行催化還原反應(yīng)，過(guò)濾后，濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物。該化合物的1H-NMR(400MHz,CDCl3)的峰值如下。
1.21(3H,t,J=7.1Hz,CH3),2.60(2H,q,J=7.1Hz,CH2),3.82(3H,s,CH3),3.85(3H,s,CH3),3.95(2H,s,CH2),6.24(1H,d,J=2.5Hz,Ar-H),6.47(1H,d,J=2.5Hz,Ar-H),7.05-7.25(3H,m,Ar-H)第3階段2-乙基-9-羥基-7-甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮的合成用上述第2階段得到的2-乙基-7,9-二甲氧基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮，按上述制備例8的第3階段同樣反應(yīng)，得到下式所示的標(biāo)題化合物(化合物111)。
該化合物的1H-NMR(400MHz,CDCl3)的峰值如下。
1.20(3H,t,J=7.1Hz,CH3)2.61(2H,q,J=7.1Hz,CH2)3.83(3H,s,CH3)4.03(2H,s,CH2)6.16(1H,d,J=2.5Hz,Ar-H)6.38(1H,d,J=2.5Hz,Ar-H)7.05-7.25(3H,m,Ar-H)13.05(1H,s,OH)
制備例1142-乙基-7,9-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物112)的合成在上述制備例113的第3階段硅膠柱色譜法純化過(guò)程中，純化比化合物111極性高的化合物，得到下式所示的標(biāo)題化合物(化合物112)。該化合物的1H-NMR(400MHz,CDCl3)的峰值如下。
1.20(3H,t,J=7.1Hz,CH3)2.61(2H,q,J=7.1Hz,CH2)4.03(2H,s,CH2)6.16(1H,d,J=2.5Hz,Ar-H)6.38(1H,d,J=2.5Hz,Ar-H)6.55(1H,brs,OH)
7.05-7.25(3H,m,Ar-H)13.05(1H,s,OH)
制備例1152-(1-苯基-2-乙炔基)-7,9-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物113)的合成在上述制備例113中，用苯乙炔代替乙炔基三甲基硅烷，按上述制備例113的第1至第3階段同樣反應(yīng)，得到下式所示的標(biāo)題化合物(化合物113)。該化合物113的1H-NMR(400MHz,CDCl3)的峰值如下。1.20(3H,t,J=7.1Hz,CH2),2.2(4H,m,CH2),4.03(2H,s,CH2),6.16(1H,d,J=2.5Hz,Ar-H),6.38(1H,d,J=2.5Hz,Ar-H),6.55(1H,brs,OH),7.0-7.7(8H,m,Ar-H),13.02(1H,s,OH)
制備例1162-(3-羥基-1-丙基)-7,9-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物114)的合成將100mg(F.W.321.126,0.31mmol)的上述制備例112中得到的化合物110、三苯基膦16.2mg(F.W.262.29,0.062mmol)、三芐叉丙酮二鈀氯仿配合物16.2mg(F.W.1035.08,0.015 mmol)、二異丙基乙胺125μl(F.W.98.22,d=0.742,0.94mmol)、炔丙醇76.3μl(F.W.73.14,d=0.963,1.31mmol)、碘化銅8.1mg(F.W.190.44,0.043mmol)、雙三甲基甲硅烷基乙酰胺0.5ml(F.W.203.43,d=0.836,2.05mmol)溶解在N-甲基吡咯烷酮5ml中。用氬氣置換后，室溫下攪拌2分鐘后，80℃下加熱攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、飽和食鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥后濃縮，得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法純化，得到下式所示的標(biāo)題化合物(化合物114)33.8mg(F.W.296.278,37％)。該化合物114的1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)的峰值如下。
2.2(4H,m,CH2),4.01(2H,s,CH2),4.28(2H,s,CH2),5.55(1H,brs,OH),6.08(1H,d,J=2.5Hz,Ar-H),6.36(1H,d,J=2.5Hz,Ar-H),7.0-7.7(3H,m,Ar-H),12.96(1H,s,OH)
制備例1172-(4-羥基-1-丁炔基)-7,9-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物115)的合成在上述制備例116中，用3-丁炔-1-醇代替炔丙醇，按上述制備例116同樣反應(yīng)，得到下式所示的標(biāo)題化合物(化合物115)的黃色不定形結(jié)晶。該化合物115的熔點(diǎn)為174.1-176.1℃。
制備例1182-(5-羥基-1-戊炔基)-7,9-二羥基-10,11-二氫二苯并[b,f]氧雜七環(huán)-10-酮(化合物116)的合成在上述制備例116中，用4-戊炔-1-醇代替炔丙醇，按上述制備例116同樣反應(yīng)，得到下式所示的標(biāo)題化合物(化合物116)的淡黃色不定形結(jié)晶。該化合物116的熔點(diǎn)為174.9-176.6℃。
實(shí)施例1(對(duì)氣管平滑肌收縮具有擴(kuò)張作用)從每只豚鼠(Hartley系，雄性，7周齡)中摘出氣管，制成2個(gè)長(zhǎng)度約6毫米的長(zhǎng)方形標(biāo)本。將該標(biāo)本懸垂在加入了營(yíng)養(yǎng)液并通有混合氣(95％氧氣和5％二氧化碳)的馬格納斯管中。加上1克負(fù)荷，該標(biāo)本的緊張穩(wěn)定后，換成72.7mM的氯化鉀溶液，引起收縮。由氯化鉀引起的收縮緊張一定后，添加通式(1)的化合物作為被檢物質(zhì)，測(cè)定緊張的變化。被檢物質(zhì)溶于二甲亞砜至一定濃度后添加。添加時(shí)二甲亞砜的最終濃度為0.3％以下。緊張變化如下測(cè)定，通過(guò)FD拾波傳感器(TB-611T，日本光電工業(yè)制)導(dǎo)入應(yīng)變壓力用放大器(AP-621G，日本光電工業(yè)制)，記錄在記錄儀上(R-64V，理化電機(jī)制)。將添加氯化鉀之前的緊張作為0，氯化鉀添加后的收縮緊張作為100，用相對(duì)百分率表示被檢物質(zhì)添加后的氯化鉀收縮抑制率，按下述基準(zhǔn)研究活性。
-30μM時(shí)未顯示出50％以上的抑制作用；+30μM時(shí)顯示出50％以上的抑制作用。
結(jié)果在表1中給出。表中化合物的序號(hào)與制備例中化合物序號(hào)一致。
表1化合物序號(hào)活性化合物序號(hào)活性2 -70 +7 +71 +8 -77 -9 -80 +11 +81 +12 +82 +13 -84 +14 -85 +15 +86 +16 -89 +19 +90 +20 -91 +23 +92 +24 +94 +27 +95 +28 -96 +29 +97 -30 +104 +34 +106 +35 -108 +36 +109 -37 +110 +38 +111 +39 +112 +40 -113 +44 +114 +47 +115 +49 +116 +63 +毒性試驗(yàn)使用大鼠進(jìn)行一次經(jīng)口給藥毒性試驗(yàn)，只對(duì)化合物11,43和80進(jìn)行。使用動(dòng)物 雄3只給藥量 2000mg/kg結(jié)果未見(jiàn)有動(dòng)物死亡，推定最小致死量為2000mg/kg以上。
產(chǎn)業(yè)上的實(shí)用性本發(fā)明可以提供作為醫(yī)藥品有效的氣管平滑肌松馳劑。
權(quán)利要求
1.以通式(1)表示的化合物或其藥理學(xué)允許的鹽為有效成分的氣管平滑肌松弛劑，
式中的X、Y，當(dāng)X、Y間為單鍵時(shí)，X、Y分別獨(dú)立表示為從CH2、CHW1(W1表示為鹵素原子、羥基或低級(jí)烷氧基)、以及C=O的組中任選的基團(tuán)，當(dāng)X、Y間為雙鍵時(shí)，X、Y分別獨(dú)立表示為從CH、COW2(W2表示為低級(jí)烷基或低級(jí)烷羰基)組中任選的基，Z表示為O、S、S=O或SO2,R1～R8分別表示從氫原子、VR9(V為O、S、S=O或SO2,R9為氫原子、低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、低級(jí)酰基、三鹵甲基基或羧基低級(jí)烷基)、羧基低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、羥基低級(jí)鏈烯基、羥基低級(jí)炔基、鹵原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷基酮、三鹵甲基、三甲基甲硅烷基乙炔基、硝基、氨基、N-羰基低級(jí)烷基、低級(jí)烷基苯基以及苯基的組中選擇的基團(tuán)。
全文摘要
本發(fā)明提供了以通式(1)表示的化合物或其藥理學(xué)允許的鹽為有效成分的氣管平滑肌松弛劑,式中的X、Y,當(dāng)X、Y間為單鍵時(shí),X、Y分別獨(dú)立表示為從CH
文檔編號(hào)A61K31/352GK1212621SQ97192632
公開(kāi)日1999年3月31日 申請(qǐng)日期1997年1月20日 優(yōu)先權(quán)日1996年1月19日
發(fā)明者山下伸也, 竹尾仁良, 神野修次, 木暮彌壽代, 大貫裕之, 沖田高明, 秦淳一郎, 福田康廣, 大塚尚美 申請(qǐng)人:日本水產(chǎn)株式會(huì)社