含芬太尼的透皮給藥膠帶制劑的制作方法

專利名稱：含芬太尼的透皮給藥膠帶制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及含有芬太尼(化學名1-苯乙基-4-N-丙酰-苯胺基-哌啶)或其鹽的透皮給藥的膠帶制劑(tape formulation)，該制劑具有極好的皮膚滲透性且具有低的皮膚刺激性。本發明的含芬太尼的透皮給藥的膠帶制劑被期望用作長效麻醉劑或止痛劑。
背景技術：
已知芬太尼，特別是芬太尼的檸檬酸鹽是具有高效止痛作用的藥物。但是，由于其半衰期短，即使在手術時或術后使用恒定速率滴注，其效果也不能維持較長時間，因此，它對于相對長時間的疼痛如癌癥疼痛等沒有實用的藥物給藥方式。
在美國，含有芬太尼堿的長效貼劑(商品名DURAGESIC)已上市。但是，其缺點是對給藥部位有很大的刺激性(貼劑的對兔皮膚初級刺激指數(prim ary irritant index)的PII值為2.2，與本發明制劑的0.3～0.8(參見表3)相比是相當高的)。
另外，盡管曾試圖將芬太尼的檸檬酸鹽制成透皮給藥的膠帶制劑，但因為芬太尼檸檬酸鹽在非水性基質中溶解度非常低，因此，含芬太尼在非水性基質中的制劑，其皮膚滲透性非常低，不能用于臨床。
因此，本發明的目的是解決上述現有技術中存在的問題，提供一種對皮膚刺激性低，芬太尼皮膚滲透性極好的，長時間穩定的含芬太尼的透皮給藥膠帶制劑。
本發明的發明者，為達到上述目的，經過深入研究，發現通過向含有芬太尼或其鹽的粘合劑中加入乙酸鈉可制備出具有極好皮膚滲透性且對皮膚刺激性低的透皮給藥膠帶制劑，從而完成了本發明。
發明的公開本發明涉及含有芬太尼或其鹽、粘合劑和乙酸鈉的芬太尼透皮給藥膠帶制劑。
本發明還涉及其中含有0.05～20重量％的芬太尼或其鹽，0.1～98重量％的粘合劑和0.01～15重量％的乙酸鈉的前述芬太尼透皮給藥膠帶制劑。
本發明還涉及其中芬太尼是芬太尼檸檬酸鹽的前述芬太尼透皮給藥膠帶制劑。
本發明還涉及其中芬太尼檸檬酸鹽和乙酸鈉的重量比為(1～5)∶(0.5～2.5)的前述芬太尼透皮給藥膠帶制劑。
本發明還涉及其中芬太尼檸檬酸鹽和乙酸鈉的重量比為(3～5)∶(1.5～2.5)的前述芬太尼透皮給藥膠帶制劑。
本發明還涉及其中芬太尼檸檬酸鹽和乙酸鈉的重量比為2∶1的前述芬太尼透皮給藥膠帶制劑。
本發明還涉及其中進一步含有油和/或增粘劑的前述芬太尼透皮給藥膠帶制劑。
本發明還涉及其中進一步含有透皮吸收促進劑的前述芬太尼透皮給藥膠帶制劑。
本發明還涉及其中粘合劑含有聚異丁烯和苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物兩種組分的前述芬太尼透皮給藥膠帶制劑。實施發明的最佳方案下面，將詳細說明本發明的芬太尼透皮給藥膠帶制劑。
本發明的芬太尼透皮給藥膠帶制劑的藥理活性物質是芬太尼本身或其鹽。作為芬太尼的鹽，沒有特別的限制，可使用其無機鹽或有機鹽。芬太尼的代表性的鹽可舉出如檸檬酸鹽，鹽酸鹽，延胡索酸鹽等。其中，特別優選芬太尼檸檬酸鹽。另外，芬太尼或其鹽可單獨使用或兩種以上混合使用。
另外，優選芬太尼或其鹽占本發明的芬太尼透皮給藥膠帶制劑的粘合劑層總重量的0.05-20重量％。如果芬太尼或其鹽的量少于0.05重量％，作為透皮給藥的膠帶制劑不能獲得足夠的滲透量，如果其含量超過20重量％，則對制劑本身的物理性質有壞影響，因此不優選。
本發明的芬太尼透皮給藥膠帶制劑中粘合劑層含的粘合劑，無特別的限制。可使用優選的例子包括聚異丁烯(PIB)，苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)(例如，殼牌化學公司生產的Califlex D-1111，CaliflexTR-1107；日本合成橡膠公司制造的JSR 5000，JSR-5002，SR 5100；日本Zeon公司生產的Quintack3421等)，異戊二烯橡膠，苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)(例如，殼牌化學公司生產的Califlex TR-1101等)，丙烯酸型聚合物，(例如，至少兩種選自丙烯酸2-乙基己酯，乙酸乙烯酯，丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸酯，丙烯酸甲氧乙酯和丙烯酸的共聚物，如PE-300等(日本Carbide公司生產)。這些聚合物可單獨使用或使用它們中兩種以上的混合物。在它們中，優選使用含有PIB和SIS的2種組分。在這種情況下，所用PIB與SIS的重量比優選為1∶1到1∶4。
粘合劑優選占本發明的芬太尼透皮給藥膠帶制劑中粘合劑層總重量的0.1-98重量％，更優選0.1-70重量％，特優選0.1-50重量％。如果粘合劑的量少于0.1重量％，制劑本身的物理性質會很差，因此不優選。如果其含量超過98重量％，不會獲得對人皮膚滿意的粘合效果，因此不優選。
如果在本發明的芬太尼透皮給藥膠帶制劑的粘合劑層中加入乙酸鈉，則芬太尼或其鹽的皮膚滲透性會大大提高。優選含乙酸鈉的量占粘合劑層總量的0.01-15重量％，更優選0.01-10重量％，特優選0.01-5重量％。如果乙酸鈉的量少于0.01重量％，不能獲得明顯地增加皮膚滲透性的效果；如果其含量超過15重量％，對皮膚的刺激性將增加，因此不優選。
當芬太尼鹽是芬太尼檸檬酸鹽時，芬太尼檸檬酸鹽和乙酸鈉的重量比在(1～5)∶(0.5～2.5)，優選(3～5)∶(1.5～2.5)，特優選2∶1時，在物理性質和皮膚滲透性方面可達到最大的效果。如果乙酸鈉的配入重量少于上述比例，則皮膚滲透性明顯降低，而如果乙酸鈉的配入重量大于上述比例，膠帶制劑將不均勻，且物理性質如粘合性質很差，因此，不優選。
另外，由于粘合劑的粘合性低，為了增加制劑的粘合性，可在本發明制劑的粘合劑層中加入增粘劑。增粘劑的優選例子可舉出多萜樹脂類，石油樹脂類，松香，松香酯類，油溶性苯酚樹脂等。作為增粘劑的具體例子，可列舉的商品名為Clearon P-105，Foral 105，Arcon P-100，KE-311，KE-100，Super Ester S-100，Tamanol 521，YS Resin 75，KR-610。
增粘劑在本發明制劑中優選占粘合劑層總量的0.1-70重量％，更優選5-50重量％，特優選10-35重量％。
另外，為了改進本發明透皮給藥膠帶制劑的加工性能和控制其粘合性，可在粘合劑層中加入油作為軟化劑。作為油，優選例如，液體石蠟，角鯊烷，橄欖油，山茶子油，杏仁油和花生油，且特優選液體石蠟。
油的含量優選占本發明制劑粘合劑層總量的1-70重量％，更優選10-60重量％，且特優選20-50重量％。
另外，根據需要，可在本發明制劑的粘合制層中加入透皮吸收促進劑。作為透皮吸收促進劑，可使用任何已知可增加皮膚滲透性的化合物。可列舉的有，例如，具有碳數為6-20的脂肪酸，脂肪醇，脂肪酸酯或醚，芳香有機酸，芳香醇，芳香有機酸酯或醚。另外，還可列舉乳酸酯，乙酸酯，單萜化合物，倍半萜化合物，Azone或其衍生物，甘油脂肪酸酯，脫水山梨醇脂肪酸酯，聚山梨酸酯，聚乙二醇脂肪酸酯，聚氧乙烯硬化的蓖麻油，蔗糖脂肪酸酯等等。作為促進劑具體的例子優選，辛酸，癸酸，己酸，十二烷酸，十四烷酸，十六烷酸，硬脂酸，油酸，亞油酸，亞麻酸，月桂醇，肉豆蔻醇，油醇，鯨蠟醇，月桂酸甲酯，肉豆蔻酸異丙酯，肉豆蔻酸肉豆蔻酯，肉豆蔻酸辛基十二烷基酯，十六烷酸鯨蠟酯，水楊酸，水楊酸甲酯，水楊酸乙二醇酯，肉桂酸，肉桂酸甲酯，甲酚，乳酸鯨蠟醇酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，香葉醇，百里酚，丁子香酚，松油醇，1-薄荷醇，冰片，d-檸檬烯，異丁子香酚，異冰片，橙花醇，d1-樟腦，甘油單月桂酸酯，甘油單油酸酯，脫水山梨糖醇單月桂酸酯，蔗糖單月桂酸酯，聚山梨酸酯20，聚乙二醇單月桂酸酯，聚乙二醇單硬脂酸酯，HC0-60(硬化蓖麻油)，1-[2-(癸硫基)乙基]氮雜環戊烷-2-酮(以下縮寫為“Pirotiodecane”)，且其中特優選月桂醇，肉豆蔻醇，水楊酸乙二醇酯和Pirotiodecane。這些透皮吸收促進劑的含量優選占本發明制劑粘合劑層總量的0.01-20重量％，更優選占0.1-10重量％，特優選占0.5-5重量％。如果透皮吸收促進劑的量超過20重量％，則會出現紅斑或水腫等對皮膚的刺激，如果其含量少于0.01重量％，則所加入的透皮吸收促進劑的效果顯示不出，因此，不優選。
另外，為了吸收皮膚產生的如汗等的含水物質，可根據需要，在本發明的制劑中加入親水聚合物。作為親水聚合物，優選的如，輕質硅酸酐，纖維素衍生物[羧甲基纖維素(CMC)，羧甲基纖維素鈉(CMANa)，甲基纖維素(MC)，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羥丙基纖維素(HPC)，羥乙基纖維素(HEC)]，淀粉衍生物(Pullulan)，聚乙烯醇(PVA)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，乙酸乙烯基酯(VA)，羧乙烯基聚合物(CVP)，乙酸乙基乙烯酯(EVA)，Eudragit，明膠，聚丙烯酸，聚丙烯酸鈉，聚異丁烯馬來酸酐共聚物，海藻酸，海藻酸鈉，角叉菜膠，阿拉伯膠，西黃蓍膠，梧桐膠，和聚甲基丙烯酸乙烯基酯，且其中更優選輕質硅酸酐，纖維素衍生物(CMCNa，HPMC，HPC，MC)和Eudragit。
親水聚合物優選的含量占本發明透皮給藥膠帶制劑粘合劑層總量的0.1-20重量％，更優選0.5-10重量％。
另外，本發明制劑的粘合劑層中還可加入交聯劑，防腐劑，抗氧化劑，和其他組分。
作為交聯劑，優選如氨基樹脂，苯酚樹脂，環氧樹脂，醇酸樹脂，不飽和聚酯等熱固性樹脂，異氰酸酯化合物，嵌段異氰酸酯化合物，有機交聯劑，金屬或金屬化合物等無機交聯劑。作為防腐劑，優選對羥基苯甲酸乙酯，對羥基苯甲酸丙酯，對羥基苯甲酸丁酯等。作為抗氧化劑，優選生育酚及其酯衍生物，抗壞血酸，硬脂酸酯，去甲二氫愈創木酸，二丁基羥基甲苯(BHT)，丁基羥基苯甲醚等。
本發明膠帶制劑的粘合劑層優選以非水性基質制成，使用非水性基質可有效發揮本發明的效果。
具有上述組成的粘合劑層可使用任意常規方法制備。例如，當使用溶劑法制備時，可通過向聚合物的有機溶液中加入其他組分，然后攪拌，涂抹于底層并干燥，制得本發明的制劑。另外，當所使用的聚合物要以熱熔法使用時，可通過在高溫時溶解聚合物組分，然后加入其他組分，攪拌，涂抹于基底層制得本發明的制劑。
本發明的膠帶制劑除含有按上述組分制成的粘合劑層外，還可含有其他層，且其他層的組分無特別限制。例如，本發明的透皮給藥的膠帶制劑可由除粘合劑層外還含有的支持粘合劑層的基底層，粘合劑層上的可剝離片層等制成。
基底層可由例如，布，無紡布，聚氨酯，聚酯，聚乙酸乙烯酯，聚偏氯乙烯，聚乙烯，聚對苯二甲酸乙二醇酯，聚對苯二甲酸丁二醇酯，紙，鋁片等或它們的復合材料制成。
本發明的透皮給藥膠帶制劑，芬太尼或其鹽可經過皮膚連續吸收，對于不能口服麻醉性止痛劑的患者，是減輕疼痛的有力手段。另外，與侵襲性的持續皮內給藥的方法相比，本發明的制劑可非侵襲性地給藥，可減輕患者的負擔。另外，給藥量也很容易控制，例如，可根據患者的癥狀，年齡，體重，性別等因素，裁斷制劑控制給藥量。
實施例下面將用實施例進一步具體說明本發明，但本發明并不受這些實施例所限，凡未脫離本發明技術思想范圍的各種修飾和變化均應包括在本發明范圍內。另外，實施例中，除非另外說明，所用“％”均為重量％。實施例1乙酸鈉 2.5％丙烯酸型聚合物(PE-300) 88.5％甲苯二異氰酸酯 1.0％Pirotiodecane3.0％芬太尼檸檬酸鹽 5.0％總量 100％將乙酸鈉，Pirotiodecane和芬太尼檸檬酸鹽加入乙醇中，在室溫攪拌溶解。然后，向混合物中加入丙烯酸型聚合物在乙酸乙酯中的溶液和甲苯二異氰酸酯并攪拌。將混合物涂抹于聚對苯二甲酸乙二醇酯膜上(PET)(30μm)，在90℃熱交聯15分鐘，得到50μm厚的粘合劑層。使用此粘合劑層用常規方法制得本發明的透皮給藥膠帶制劑。實施例2乙酸鈉 1.5％Pirotiodecane 3.0％液體石蠟 38.0％多萜樹脂增粘劑 29.5％聚異丁烯 7.5％苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 16.5％抗氧化劑(BHT) 0.5％硅酸鋁 0.5％芬太尼檸檬酸鹽 3.0％總量 100％將除乙酸鈉，Pirotiodecane和芬太尼檸檬酸鹽以外的組分在180℃溶解并混合，然后加入剩余組分并分散制得均一混合物。將混合物涂抹在PET膜(30μm)上，得到100μm厚的粘合劑層。使用此粘合劑層用常規方法制得本發明的透皮給藥膠帶制劑。實施例3乙酸鈉 2.5％Pirotiodecane3.0％液體石蠟 39.5％多萜樹脂增粘劑 21.7％聚異丁烯 6.8％苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 20.4％抗氧化劑(BHT)0.5％硅酸鋁 0.6％芬太尼檸檬酸鹽 5.0％總量 100％將除乙酸鈉，Pirotiodecane和芬太尼檸檬酸鹽以外的組分在180℃溶解并混合，然后加入剩余組分并分散制得均一混合物。將混合物涂抹在PET膜(30μm)上，得到100μm厚的粘合劑層。使用此粘合劑層用常規方法制得本發明的透皮給藥膠帶制劑。實施例4乙酸鈉2.5％液體石蠟 12.5％油溶性苯酚樹脂增粘劑 39.5％聚異丁烯 7.5％苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 30.5％抗氧化劑(BHT) 0.5％月桂醇2.0％芬太尼檸檬酸鹽5.0％總量100％將除月桂醇，乙酸鈉和芬太尼檸檬酸鹽以外的組分在180℃溶解并混合，然后加入剩余組分并分散制得均一混合物。將混合物涂抹在PET膜(30μm)上，得到100μm厚的粘合劑層。使用此粘合劑層用常規方法制得本發明的透皮給藥膠帶制劑。實施例5乙酸鈉 1.5％Crotamiton 3.0％液體石蠟 38.5％多萜樹脂增粘劑 29.5％聚異丁烯 7.5％苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 16.5％抗氧化劑(BHT) 0.5％芬太尼檸檬酸鹽 3.0％總量 100％將乙酸鈉，Crotamiton，芬太尼檸檬酸鹽和液體石蠟在80℃攪拌溶解，然后與事先溶有苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，聚異丁烯，多萜樹脂增粘劑和抗氧化劑的己烷溶液混合。將混合物涂抹在PET膜(30μm)上，并在85℃干燥30分鐘，得到50μm厚的粘合劑層。使用此粘合劑層用常規方法制得本發明的透皮給藥膠帶制劑。實施例6乙酸鈉 2.5％液體石蠟35.0％多萜樹脂增粘劑 25.5％聚異丁烯7.0％苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物24.0％抗氧化劑(BHT) 0.5％硅酸鋁 0.5％芬太尼 5.0％總量 100％將除乙酸鈉和芬太尼以外的組分在180℃溶解混合，然后加入剩余組分并分散制得均一混合物。將混合物涂抹在PET膜(30μm)上，得到100μm厚的粘合劑層。使用此粘合劑層用常規方法制得本發明的透皮給藥膠帶制劑。實施例7乙酸鈉0.5％Pirotiodecane 3.0％液體石蠟 29.0％多萜樹脂增粘劑 42.1％聚異丁烯 7.0％苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 16.4％抗氧化劑(BHT) 0.5％硅酸鋁 0.5％芬太尼檸檬酸鹽 1.0％總量 100％使用上述組分(芬太尼檸檬酸鹽∶乙酸鈉＝2∶1)，按照實施例2中描述的同樣方法制得本發明的透皮給藥膠帶制劑。實施例8乙酸鈉 1.5％Pirotiodecane 3.0％液體石蠟28.9％多萜樹脂增粘劑 41.5％聚異丁烯6.9％苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物16.2％抗氧化劑(BHT) 0.5％硅酸鋁 0.5％芬太尼檸檬酸鹽 1.0％總量 100％使用上述組分(芬太尼檸檬酸鹽∶乙酸鈉＝2∶3)，按照實施例2中描述的同樣方法制得本發明的透皮給藥膠帶制劑。實施例9乙酸鈉 2.5％Pirotiodecane 3.0％液體石蠟28.7％多萜樹脂增粘劑 41.0％聚異丁烯 6.8％苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 16.0％抗氧化劑(BHT)0.5％硅酸鋁 0.5％芬太尼檸檬酸鹽 1.0％總量 100％使用上述組分(芬太尼檸檬酸鹽∶乙酸鈉＝2∶5)，按照實施例2中描述的同樣方法制得本發明的透皮給藥膠帶制劑。實施例10乙酸鈉 0.5％Pirotiodecane 3.0％液體石蠟28.7％多萜樹脂增粘劑 41.0％聚異丁烯6.8％苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物16.0％抗氧化劑(BHT) 0.5％硅酸鋁 0.5％芬太尼檸檬酸鹽 3.0％總量 100％使用上述組分(芬太尼檸檬酸鹽∶乙酸鈉＝6∶1)，按照實施例2中描述的方法制得本發明的透皮給藥膠帶制劑。實施例11乙酸鈉 1.5％Pirotiodecane 3.0％液體石蠟28.5％多萜樹脂增粘劑 40.5％聚異丁烯6.8％苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 15.7％抗氧化劑(BHT) 0.5％硅酸鋁 0.5％芬太尼檸檬酸鹽 3.0％總量 100％使用上述組分(芬太尼檸檬酸鹽∶乙酸鈉＝2∶1)，按照實施例2中描述的方法制得本發明的透皮給藥膠帶制劑。實施例12乙酸鈉 2.5％Pirotiodecane3.0％液體石蠟 28.2％多萜樹脂增粘劑 40.0％聚異丁烯 6.7％苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 15.6％抗氧化劑(BHT)0.5％硅酸鋁 0.5％芬太尼檸檬酸鹽 3.0％總量100％使用上述組分(芬太尼檸檬酸鹽∶乙酸鈉＝6∶5)，按照實施例2中描述的方法制得本發明的透皮給藥膠帶制劑。實施例13乙酸鈉0.5％Pirotiodecane 3.0％液體石蠟 28.2％多萜樹脂增粘劑40.0％聚異丁烯 6.7％苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 15.6％抗氧化劑(BHT) 0.5％硅酸鋁0.5％芬太尼檸檬酸鹽5.0％總量 100％使用上述組分(芬太尼檸檬酸鹽∶乙酸鈉＝1 0∶1)，按照實施例2中描述的方法制得本發明的透皮給藥膠帶制劑。實施例14乙酸鈉1.5％Pirotiodecane 3.0％液體石蠟 28.2％多萜樹脂增粘劑39.5％聚異丁烯 6.5％苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 15.3％抗氧化劑(BHT) 0.5％硅酸鋁0.5％芬太尼檸檬酸鹽5.0％總量 100％使用上述組分(芬太尼檸檬酸鹽∶乙酸鈉＝10∶3)，按照實施例2中描述的方法制得本發明的透皮給藥膠帶制劑。實施例15乙酸鈉2.5％Pirotiodecane 3.0％液體石蠟 28.0％多萜樹脂增粘劑38.9％聚異丁烯 6.5％苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 15.1％抗氧化劑(BHT) 0.5％硅酸鋁 0.5％芬太尼檸檬酸鹽 5.0％總量 100％使用上述組分(芬太尼檸檬酸鹽∶乙酸鈉＝2∶1)，按照實施例2中描述的方法制得本發明的透皮給藥膠帶制劑。對比實施例1-5對比實施例1-5分別對應于實施例1-5。在每個對比實施例中，每個透皮給藥膠帶制劑按照相應的實施例制備，只是不加入在實施例1-5中使用的乙酸鈉。試驗例1(體外皮膚滲透性試驗)使用裸鼠皮膚測定實施例1-5，7-15和對比實施例1-5中所得透皮制劑的皮膚滲透性。
選取裸鼠(6-9周齡)的背部皮膚，小心除去真皮層一側的脂肪。將皮膚安置在循環室中(flow-through cell)，使真皮層側變為受體層，其中水溫為37℃并圍繞受體層外周循環。將從實施例1-5，7-15和對比實施例1-5得到的透皮給藥膠帶制劑貼于皮膚角質層側，且受體層用生理鹽水以5ml/小時的速率每隔1小時取樣1次，共進行24小時。然后，精確測定每小時的流量，并使用高效液相色譜法測定藥物濃度。按照下列方程計算每小時的滲透率，并測定穩定態的滲透率。所得結果列于表1。皮膚滲透速率(μg/cm2/hr)＝[藥物濃度(μg/ml)×流量(ml)]/制劑應用面積(cm2)表1皮膚滲透速率(μg/cm2/hr)實施例115.5實施例225.3
實施例3 36.8實施例4 35.2實施例5 22.3實施例7 8.8實施例8 8.2實施例9 7.6實施例109.4實施例1122.2實施例1220.5實施例1312.2實施例1429.4實施例1535.8對比實施例1 1.2對比實施例2 1.0對比實施例3 1.2對比實施例4 1.5對比實施例5 1.1從表1可明顯看出，從實施例1-5，7-15得到的透皮給藥膠帶制劑比從對比實施例1-5得到的透皮給藥膠帶制劑有更高的皮膚滲透率。
特別可見，芬太尼檸檬酸鹽與乙酸鈉的比例在(3～5)∶(1.5～2.5)范圍內的實施例1-5，實施例7、11、12、14、15的透皮給藥膠帶制劑的皮膚滲透速率特別高。
其中，芬太尼檸檬酸鹽與乙酸鈉的比例為2∶1的實施例1-5，11和15的透皮給藥膠帶制劑，具有特別高的皮膚滲透速率。試驗例2(對兔皮膚初級刺激試驗)使用兔皮膚對實施例1-5獲得的透皮給藥膠帶制劑進行體內初級刺激試驗。
將實施例1-5得到的透皮給藥膠帶制劑貼于兔皮膚上，檢測貼后24小時和48小時皮膚紅斑和水腫的情況，與列于表2中的對皮膚刺激性的標準對照進行判定。每次兩個值的總和被認為是刺激值。另外，每次刺激值的平均值被認為是PII值。另外，作為對照組，使用藥典日本產植物的粘性貼劑和商業可得的美國產貼劑(DURAGESIC)。其結果列于表3。
表2對皮膚刺激標準值 紅斑 水腫0無 無1極輕度紅斑 極輕度浮腫2明顯的紅斑 明顯的浮腫3 中～強的紅斑 中～強的浮腫4猩紅色的，強的紅斑強的浮腫表3對皮膚的刺激(PII值)實施例10.5實施例20.7實施例30.5實施例40.7實施例50.3日本藥局方絆創膏 0.3DURAGESIC(美國市售品) 2.2**摘自FDA申請材料。
如表2所示可見，實施例1-5記載的透皮給藥膠帶制劑與現有產品(DURAGESIC)相比，其皮膚刺激性非常低，與刺激性少的日本藥局方絆創膏具有同等程度的皮膚刺激性。工業實用性應用本發明，可將芬太尼或其鹽制備成低刺激性且具有極好的皮膚滲透性的透皮給藥制劑，這是現有技術不能達到的。
因此，通過使用本發明的芬太尼透皮給藥膠帶制劑可長時間連續有效地向機體提供芬太尼或其鹽并發揮其藥理作用。
因此，本發明的芬太尼透皮給藥膠帶制劑對于不能口服麻醉性止痛劑的患者是非常有效地減輕疼痛的手段。
權利要求
1.芬太尼透皮給藥膠帶制劑，其中含有芬太尼或其鹽，粘合劑和乙酸鈉。
2.權利要求1的芬太尼透皮給藥膠帶制劑，其中含有0.05-20重量％的芬太尼或其鹽，0.1-98重量％的粘合劑和0.01-15％的乙酸鈉。
3.權利要求1或2的芬太尼透皮給藥膠帶制劑，其中，芬太尼鹽是檸檬酸鹽。
4.權利要求3的芬太尼透皮給藥膠帶制劑，其中芬太尼檸檬酸鹽與乙酸鈉的重量比是(1～5)∶(0.5～2.5)。
5.權利要求3的芬太尼透皮給藥膠帶制劑，其中芬太尼檸檬酸鹽與乙酸鈉的重量比是(3～5)∶(1.5～2.5)。
6.權利要求3的芬太尼透皮給藥膠帶制劑，其中芬太尼檸檬酸鹽與乙酸鈉的重量比是2∶1。
7.權利要求1-6的任一芬太尼透皮給藥膠帶制劑，其中進一步含有油和/或增粘劑。
8.權利要求1-7的任一芬太尼透皮給藥膠帶制劑，其中進一步含有透皮吸收促進劑。
9.權利要求1-8的任一芬太尼透皮給藥膠帶制劑，其中粘合劑含有聚異丁烯和苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段聚合物兩個組分。
全文摘要
本發明公開了芬太尼透皮給藥膠帶制劑,其含有芬太尼或其鹽,粘合劑和乙酸鈉。優選芬太尼的鹽為檸檬酸鹽。本發明的膠帶制劑對皮膚刺激性小且芬太尼的皮膚滲透性極好,且經過長時間仍有高度的穩定性。
文檔編號A61L15/58GK1193275SQ9719052
公開日1998年9月16日 申請日期1997年5月13日 優先權日1996年5月13日
發明者長野英治, 寺原孝明, 鈴木達明, 肥后成人 申請人:久光制藥株式會社