專利名稱：口腔衛生用固體制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種用于口腔衛生的固體制劑，該制劑通過起泡實現口腔清潔，此外還增強了其中所含藥物組分的作用。
背景技術：
盡管迄今人們已經嘗試著將口腔用藥物組分如防口臭組分以口腔可溶形式摻入準藥物或藥物中，但是這些制劑不具備令人滿意的防口臭作用或類似功效。
對于含有起泡組分和藥物組分的制劑，已知的有公開在WO93/00886中的一種泡騰片和日本專利申請公開號平1-275521(USSN167504)所公開的一種含漱劑。然而，前者是一種當其藥物組分自消化道如腸道吸收時才顯現藥效的化學物質。通過將該制劑預先溶于水得到的水溶液經口給予。將起泡組分加入到該制劑中的作用僅僅是促使藥物組分溶解。后者是一種含漱劑，其使用形式是通過將該片劑溶解制得的水溶液，由此將其組分溶解在水中。
如上所述，迄今為止人們還未公開一種含有口腔用藥物組分和起泡組分且在口腔內部起泡并溶解的制劑，該制劑以將藥物組分釋放于口腔內作為目標，由此顯示其功效，同時通過起泡令呼吸清新且清潔。
發明公開所以，本發明人對含有起泡組分和可在口腔中起作用的藥物組分且在使用時于口腔內部起泡和溶解的口腔用固體制劑作了許多研究。結果發現，在使用以特定比例含有高濃度的起泡組分和口腔用藥物組分的制劑時，制劑通過在口腔內起泡使口腔清潔，特別是可有效除去舌背上的舌苔，并且口腔用藥物組分作用于通過該除去作用而暴露的舌背上的線狀乳突，因而藥物組分的藥效顯示出協同增強。我們還發現，如果將制劑設計為在藥物組分溶解之前實現起泡，則可以顯著提高藥物組分對舌背上線狀乳突的粘著作用，由此延長藥效，從而完成了本發明。
因此在本發明中，提供了一種口腔清潔處理的方法，該方法包括采用含有下列組分(a)、(b)和(c)的固體制劑(此后將稱作“本發明的固體制劑”)(a)泡騰組分15-90％(重量)，(b)口腔用藥物組分0.001-10％(重量)，和(c)賦形劑不超過84.999％(重量)，(a)∶(b)的重量比為10∶1-1000∶1，令該固體制劑與口腔內的水相接觸，由此使其在水中起泡并溶解；并且吞咽所得水溶液或將其從口內吐出。
在本發明的另一方面中，還提供上述的方法，其中通過控制所述固體制劑各部分中(a)∶(b)的組分比例，使口腔內組分(a)的起泡作用發生于在口內溶解的起始階段，并且使組分(b)的溶解作用甚至在起泡完畢后進行。
本發明的再一方面中，還提供了本發明的固體制劑在口腔衛生中的應用。
在本發明的又一個方面中，還提供了一種用于口腔衛生的固體制劑，該制劑在使用時溶解在口腔內部，其中組分(a)和組分(b)在該制劑各部分中的相對濃度有所不同；更具體地說，在其中在口腔內較早發生溶解作用的制劑部分中組分(a)的相對濃度較高，在其中稍后發生溶解作用的制劑部分中組分(b)的相對濃度較高。
附圖簡述
圖1是說明本發明固體制劑(片劑)的橫截面圖，該制劑被設計為組分(a)以高相對濃度含在外部，同時組分(b)以高相對濃度含于內部，其中小圓圈表示組分(b)；圖2是說明片劑的橫截面，該片劑由內層和外層形成，并且被設計為組分(a)以高相對濃度含在外層，同時組分(b)以高相對濃度含在內層，其中斜線部分表示含有高濃度組分(b)的部分；和圖3是說明三層片劑的橫截面圖，該片劑被設計為組分(b)以高相對濃度含在中間層內，并且組分(a)以高相對濃度含在各上層和下層，其中斜線部分表示含有高濃度組分(b)的部分。
實施本發明的最佳方式本發明的固體制劑的特征在于，該制劑以特定比例含有高濃度的起泡組分(a)和口腔用藥物組分(b)。這種組成足以使該制劑除去舌上的舌苔。此外，通過使藥物組分作用于除去舌苔的地方，該制劑的藥理學作用得到協同性增高。
在此，優選含有碳酸鹽和有機酸的二氧化碳氣體排放組分作為起泡組分(a)。有機酸的實例包括檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸和丙二酸。碳酸鹽的實例包括碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸銨和倍半碳酸鈉，其中特別優選碳酸鈉、碳酸氫鈉和碳酸鉀。
為了達到通過良好起泡性質充分除去舌上舌苔的目的，起泡組分的用量為15-90％(重量)，特別優選25-50％(重量)，以該制劑的重量計。
口腔用藥物組分的實例包括防口臭組分、抗菌劑、抗炎藥、血液循環促進劑、氟化合物和酶。防口臭組分的具體實例包括葉綠酸銅鈉(copper chlorophyllins sodium)、葉綠酸鐵鈉(iron chlorophyllinssodium)、異丙基甲基苯酚、日柏酚、甘草、肉桂、丁香、小茴香、黃酮、雙孢蘑菇提取物、羅勒提取物、烏龍茶提取物和八仙花茶(Hydrangea tea)提取物，其中更優選葉綠酸銅鈉、葉綠酸鐵鈉及其混合物。抗菌劑的實例包括氯化十六烷基吡啶鎓、苯扎氯銨、苯索氯銨、地喹氯銨、洗必泰和三氯森。抗炎藥的實例包括甘葡環烴、甘葡環烴磺酸鹽、甘草次酸、溶菌酶氯化物、黃柏皮(Phellodendri cortex)提取物、直根當歸軟質提取物(Angellicae Radix soft extract)和ε-氨基己酸。血液循環促進劑的實例包括生育酚。氟化合物的實例包括一氟磷酸鈉、一氟磷酸鉀和氟化鈉。酶的實例包括葡聚糖酶、齒斑葡聚糖酶(mutanase)、溶菌酶、淀粉酶、蛋白酶和溶菌的酶類。這些組分可以單獨或組合使用。
當將防口臭組分加至本發明的固體制劑中時，通過起泡，隨后通過使大量防口臭組分粘附在舌背上，特別是粘附在線狀乳突之間，可以除去引起呼吸異味的舌苔。因此，防口臭作用協同性地增強并且作用持續較長時間。本發明中這種優異的防口臭作用是特別優選的。
口腔用藥物組分的用量根據其種類的不同而改變。鑒于藥效或類似因素，其用量是制劑的0.001-10％(重量)。更具體地，優選葉綠酸銅鈉和葉綠酸鐵鈉的用量分別為0.01-5％(重量)和0.001-5％(重量)。
為了獲得協同藥效，組分(a)和組分(b)的比例處于10∶1-1000∶1的范圍內，優選100∶1-500∶1。
作為組分(c)，可以采用口腔用固體制劑所用的常規賦形劑，其實例包括乳糖、淀粉、糊精類、纖維素類、聚乙二醇、硬脂酸鎂和麥芽糖醇。
組分(c)的含量不超過84.999％(重量)，更優選不超過74.999％(重量)。
為了使口腔用藥物組分持續作用，優選這樣設計本發明固體制劑，以在組分(b)溶解之前使組分(a)溶解，即起泡。換言之，希望控制本發明固體制劑各部分中(a)∶(b)的組分比，由此使組分(a)在溶解的初始階段起泡，并且使組分(b)的溶解甚至在起泡完畢后進行。
起泡和溶解的發生時間之間差異源自于該固體制劑各部分中組分(a)或組分(b)的相對濃度的差異。優選將先在口腔內發生溶解的制劑部分設計為組分(a)的濃度較高，并且將此后發生溶解的制劑部分設計為組分(b)的濃度較高。
可以通過例如下列方法制得上述制劑(1)一種使固體制劑外部中組分(a)的相對濃度較高并且令制劑內部中組分(b)的相對濃度較高的方法(參見圖1)；(2)一種將制劑設計為具有內層和外層且使外層中組分(a)的相對濃度較高，同時使內層中組分(b)的相對濃度較高的方法(參見圖2)；或(3)一種將制劑設計為具有三個疊層并且使中間層中組分(b)的相對濃度較高，同時使上層和下層各層中組分(a)的相對濃度較高的方法(參見圖3)。應注意，組分(a)或組分(b)的相對濃度包括濃度為0。
對于本發明的固體制劑，可以加入薄荷醇使呼吸清新。薄荷醇可以被均勻地加入到制劑中，或在某些部分中根據組分(a)或組分(b)的濃度薄荷醇的加入量較高。在含有較高濃度組分(a)的部分中，可以加入大量薄荷醇以減輕其苦味。優選的薄荷醇含量為0.05-5％(重量)，以制劑重量計。在組分(a)的相對濃度較高的部分中和組分(b)的相對濃度較高的部分中，更優選薄荷醇的含量分別為0.05-1％(重量)和0.1-5％(重量)。
對于本發明的固體制劑，可以根據需要加入矯味劑以賦予制劑良好的氣味并且提高防口臭效果。特別優選向所述制劑中摻入至少一種選自下列的矯味劑百里香、芹菜、肉桂、鼠尾草、胡椒、歐芹、留蘭香、肉豆蔻、茴香腦、丁香、甘牛至、薄荷、羅勒和迷迭香，因為加入這些矯味劑可以使防口臭效果明顯增強。上述矯味劑的優選含量為0.001-5％(重量)，更優選0.1-2％(重量)。
對于本發明的固體制劑，除了上述組分以外，可以根據需要加入常用物質，例如潤滑劑，如蔗糖脂肪酸酯和細顆粒二氧化硅；符合本發明制劑目的的組分，如維生素和咖啡因；和甜味劑，如糖精鈉、蔗糖、山梨醇、天冬甜素和赤蘚醇。
盡管對本發明固體制劑的形式沒有特殊限定，但其實例包括片劑、丸劑和顆粒劑，并且特別優選片劑。
利用常規方法可以獲得本發明的固體制劑。通過形成一個含有起泡組分的層、再在其上形成含有口腔用藥物組分的層，隨后于其上形成含有起泡組分的層來制得疊層片劑。通過形成含有口腔用藥物組分的內層，然后用含有起泡組分的層覆蓋來制得具有內層和外層的片劑。
為了利用本發明固體制劑來進行口腔清潔處理，優選將該制劑直接攝入口腔而不是溶于水，使該制劑與口腔中的水接觸，由此引發起泡和溶解；并且進而在該制劑溶解后，吞咽該溶液或將其吐出口腔。
下文將通過實施例進一步詳細地說明本發明。但應懂得，本發明不局限在這些實施例或由其限定。實施例1-2，對比例1-2利用液壓多層片劑壓片機(Machina Co.，Ltd.制造)來制備組成如表1所示的多種片劑(1g，直徑為15mm)。分別將多名對象的呼氣收集在呼吸袋中。從那些對象中選出40名被兩名評審員(A和B)同時評價為具有“異味呼吸”的對象。將他們分為4組并且令其攝取如表1所示的樣品。攝入樣品后，再將呼氣收集在呼吸袋內并對其評估以研究各片劑的效果。評估是基于下列三個標準進行++呼吸無口臭，+呼氣中的口臭得到一定程度的改善，和-呼吸中的口臭未改善(具有口臭)。
結果從表1可以看出，本發明的制劑與無起泡組分的制劑(對比例1)和起泡組分含量低于15％(重量)的制劑(對比例2)相比具有優異的防口臭作用。
表1
實施例3-9按照與實施例1相同的方式，制備分別含有防口臭組分且組成如表2所示的片劑。
表2
實施例10按照與實施例1相同的方式制備組成如下的片劑。所得片劑的防口臭和呼吸清新作用顯著。(組分)(％重量)玉米淀粉 48.6碳酸氫鈉 9抗壞血酸 3檸檬酸3酒石酸3麥芽糖醇 30糖精鈉 1.5蔗糖脂肪酸酯1薄荷醇 0.8類黃酮 0.1實施例11按照與實施例1相同的方式制備組成如下的片劑。所得片劑的防口臭和呼吸清新作用顯著。(組分) (％重量)玉米淀粉49.52碳酸氫鈉9檸檬酸 3蘋果酸 3抗壞血酸3麥芽糖醇30糖精鈉 0.5蔗糖脂肪酸酯1葉綠酸銅鈉 0.12葉綠酸鐵鈉 0.06薄荷醇 0.8實施例12按照與實施例1相同的方式制備組成如下的片劑。所得片劑的防口臭和呼吸清新作用顯著。(組分) (％重量)玉米淀粉43.02碳酸氫鈉12檸檬酸 4蘋果酸 4抗壞血酸4麥芽糖醇30糖精鈉 0.5蔗糖脂肪酸酯1葉綠酸銅鈉 0.12葉綠酸鐵鈉 0.06薄荷醇 0.8矯味劑(百里香) 0.5實施例13利用液壓多層片劑壓片機(Machina Co.，Ltd.制造)來制備組成如表3所示的多種三層片劑(各重1g，直徑15mm，重量比外層/內層/外層＝1/1/1)。將14名有舌苔的人員的呼氣收集在呼吸袋中。將上述人員分為2組，每組7人，并要求他們攝取2種如表3所示的三層片劑。3小時后，再次將呼氣收集在呼吸袋中。由兩名專家組成的評議小組對攝取三層片劑前后是否存在呼吸異味作出評估。評估基于下列三個標準◎代表呼吸無異味，○代表呼吸異味得到一定程度的改善，和×代表呼吸異味未得到改善(有口臭)。結果如表4所示。
表3
實施例14利用成芯旋轉式壓片機(由Kikusui Seisakujo Co.，Ltd.制造)來制備直徑為15mm且厚度為5mm的有芯片劑。首先，利用液壓壓片機制備直徑為10mm且厚度為3mm的片劑作為片芯。制備的片劑具有實施例13的外層作為外層并且具有實施例13的內層作為片芯。
與實施例13相類似，將7名有舌苔的對象的呼氣收集在呼吸袋中。使用了含芯片劑3小時后，將呼氣收集到呼吸袋中并由兩名專家組成的評議小組對攝取該片劑前后是否存在口臭作出評估。評估基于下列三個標準◎代表呼吸無異味，○代表呼吸異味得到一定程度的改善，和×代表呼吸異味未得到改善(有口臭)。結果如表5所示。表5評估 專家A 專家B◎ 5 4○ 2 3× 0 0實施例15按照類似于實施例13的方式制備含有如表6所示藥物組分的多種三層片劑(各重1g，直徑15mm，重量比外層/內層/外層＝1/1/1)。結果發現，所得片劑在防口臭效果和作用持久性方面都表現優異。
表6(％重量)
實施例16按照類似于實施例13的方式制備含有如表7所示薄荷醇的三層片劑(重1g，直徑15mm，重量比外層/內層/外層＝1/1/1)并且評估所得片劑的呼吸清新作用。結果發現，當使用該片劑時，呼吸清新作用和作用的持久性都很良好。
表7
實施例17按照類似于實施例13的方式，利用葉綠酸銅鈉和葉綠酸鐵鈉作為藥物組分來制備如表8所示的三層片劑(重1g，直徑15mm，重量比外層/內層/外層＝1/1/1)。結果發現，該片劑的呼吸清新作用和作用的持久性都很好。
表8
實施例18按照類似于實施例13的方式，利用葉綠酸銅鈉和葉綠酸鐵鈉作為藥物組分來制備如表9所示的三層片劑(重1g，直徑15mm，重量比外層/內層/外層＝1/1/1)。結果發現，該片劑的呼吸清新作用和作用的持久性都很好。
表9
試驗1對于實施例13中所得的三層片劑和配方如下的片劑，評估其是否存在呼吸異味。結果發現，實施例13所得的片劑在防口臭和作用持久性中表現良好。表10
權利要求
1.一種用于口腔衛生處理的方法，其包括攝取含有下列組分(a)、(b)和(c)的固體制劑(a)泡騰組分15-90％(重量)，(b)口腔用藥物組分0.001-10％(重量)，和(c)賦形劑不超過84.999％(重量)，(a)∶(b)的重量比為10∶1-1000∶1，令該固體制劑與口腔內的水相接觸，由此使該制劑在水中起泡并溶解；并且吞咽所得水溶液或將其從口內吐出。
2.如權利要求1所述的方法，其中通過控制該固體制劑各部分中組分(a)∶(b)的比例，使組分(a)的起泡發生于在口腔內溶解的起始階段，并且使組分(b)的溶解甚至在起泡完畢后進行。
3.如權利要求1或2所述的方法，其中組分(a)含有碳酸鹽和有機酸。
4.如權利要求1-3任一項所述的方法，其中組分(b)是至少一種選自防口臭組分、抗菌劑、抗炎藥、血液循環促進劑、氟化合物和酶的組分。
5.含有下列組分(a)、(b)和(c)且在使用時在口腔內溶解的固體制劑在口腔衛生中的應用(a)泡騰組分15-90％(重量)，(b)口腔用藥物組分0.001-10％(重量)，和(c)賦形劑不超過84.999％(重量)，(a)∶(b)的重量比為10∶1-1000∶1。
6.一種口腔衛生用固體制劑，該制劑含有下列組分(a)、(b)和(c)(a)泡騰組分15-90％(重量)，(b)口腔用藥物組分0.001-10％(重量)，和(c)賦形劑不超過84.999％(重量)，(a)∶(b)的重量比為10∶1-1000∶1，其中組分(a)和組分(b)在該制劑各部分中的相對濃度有所不同；更具體地說，在口腔內較早發生溶解作用的制劑部分中組分(a)的相對濃度較高，在稍后發生溶解作用的制劑部分中組分(b)的相對濃度較高。
7.如權利要求6所述的固體制劑，該固體制劑具有至少兩個組分(a)和(b)的比例不相同的層。
8.如權利要求7所述的固體制劑，該固體制劑具有至少三層的疊層結構或具有至少兩個內層和一個外層。
9.如權利要求6-8任一項所述的固體制劑，其中組分(a)包括碳酸鹽和有機酸。
10.如權利要求6-9任一項所述的固體制劑，其中組分(b)包括至少一種選自防口臭組分、抗菌劑、抗炎藥、血液循環促進劑、氟化合物和酶的組分。
11.如權利要求6-9任一項所述的固體制劑，其中組分(b)包括葉綠酸銅鈉和/或葉綠酸鐵鈉。
12.如權利要求6-11任一項所述的固體制劑，還含有薄荷醇。
13.如權利要求6-12任一項所述的固體制劑，其中薄荷醇被摻入各自含有組分(a)的層中和含有組分(b)的層中，并且薄荷醇的濃度在含有組分(b)的層中高于含有組分(a)的層。
14.如權利要求6-12任一項所述的固體制劑，其中該制劑還含有至少一種選自百里香、芹菜、肉桂、鼠尾草、胡椒、歐芹、留蘭香、肉豆蔻、茴香腦、丁香、甘牛至、薄荷、羅勒和迷迭香的矯味劑。
全文摘要
本發明涉及用于口腔衛生的固體制劑,該固體制劑含有15—90%(重量)起泡組分和0.001—10%(重量)藥物組分,二者的比例為10∶1—1000∶1。該制劑通過起泡使用,以顯著增強藥效,并且通過起泡還可以令口氣清新。
文檔編號A61K9/46GK1275905SQ97182466
公開日2000年12月6日 申請日期1997年12月3日 優先權日1997年12月3日
發明者茅根滋人, 矢納義高, 喜治信次, 藤中英剛, 柏木光義, 舛木惠子, 江口泰輝 申請人:花王株式會社